Tablette pelliculée rimstar / tablette pelliculée voractiv


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1. Nom du médicament

Rimstar ® , comprimé pelliculé

Voractiv ® Comprimé pelliculé

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de rifampicine, 75 mg d’isoniazide, 400 mg de pyrazinamide et 275 mg de chlorhydrate d’éthambutol.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Le comprimé pelliculé est brun, ovaloïde et biconvexe, uni des deux côtés.

Dimensions:

– Longueur (22,2 ± 0,5 mm) 21,7-22,7 mm

– Largeur (9,6 ± 0,3 mm) 9,3-9,9 mm

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Pour le traitement initial de la tuberculose selon les directives de l’Organisation mondiale de la santé (OMS).

Il faudrait également envisager d’autres directives officielles sur l’utilisation appropriée des agents antituberculeux.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Rimstar doit être administré sous la supervision d’un médecin formé à la prise en charge de la tuberculose.

La dose recommandée et les schémas posologiques de Rimstar sont basés sur les directives de l’OMS:

– Comprimés à dose fixe pour le traitement de la tuberculose; WHO / CDS / CPC / TB / 99.267, 1999.

– Justification de la recommandation de comprimés à dose fixe pour le traitement de la tuberculose; Bulletin de l’Organisation mondiale de la Santé, 2001, 79: 61-68.

– Consultation informelle sur la combinaison à 4 doses fixes de médicaments, Genève 2001.

– Traitement de la ligne directrice sur la tuberculose, 4e éd. WHO / HTM / TB / 2009.420.

Ces schémas posologiques et posologiques peuvent différer des recommandations sur l’utilisation des agents antituberculeux données dans d’autres guides officiels.

Rimstar est un produit à combinaison fixe destiné à être utilisé dans la phase intensive initiale du traitement antituberculeux. Rimstar doit être administré quotidiennement pendant la phase initiale de traitement de 2 mois. Lorsque cela est indiqué, d’autres médicaments antituberculeux tels que la streptomycine peuvent être ajoutés dans la phase initiale du traitement.

Rimstar est un produit à association fixe qui ne doit être utilisé que si le ratio fixe de 150 mg de rifampicine, 75 mg d’isoniazide, 400 mg de pyrazinamide et 275 mg d’hydrochlorure d’éthambutol permet le traitement d’un patient individuel conformément aux recommandations et pratiques officielles.

Tableau 1: Médicaments antituberculeux essentiels recommandés par l’OMS

Médicament essentiel

Abréviation

Dosage recommandé (gamme de doses), mg / kg

du quotidien

Isoniazide

H

5 (4-6)

Rifampicine

R

10 (8-12)

Pyrazinamide

Z

25 (20-30)

Streptomycine

S

15 (12-18)

Ethambutol

E

15 (15-20)

Méthode d’administration

Les comprimés de Rimstar sont administrés par voie orale. Les comprimés doivent être administrés en une seule dose (nombre de comprimés en fonction du poids corporel du patient, voir tableau 2), à jeun au moins 1 heure avant un repas.

Tableau 2: Nombre de comprimés recommandés par l’OMS avec des associations de médicaments antituberculeux à dose fixe chez les adultes

Durée

Poids corporel du patient (en kg)

30-39

40-54

55-70

> 70

Phase initiale – quotidienne

non plus

Rimstar

HRZE (75 mg + 150 mg + 400 mg + 275 mg)

2 mois

2

3

4

5

ou ( 1 )

Rimcure

HRZ (75 mg + 150 mg + 400 mg) 1

2 mois

2

3

4

5

ou ( 2 )

Rimstar + S

HRZE (75 mg + 150 mg + 400 mg + 275 mg)

2 mois

2

3

4

5

+ S (flacon 1 g) 2

0.5

0,75

1

1

Et subséquente)

Rimstar

HRZE (75 mg + 150 mg + 400 mg + 275 mg) 2

1 mois

2

3

4

5

Phase de continuation – quotidien

non plus

Rimactazide

HR (75 mg + 150 mg)

4 mois

2

3

4

5

ou

Séparer les drogues

HE (150 mg + 400 mg)

6 mois

1,5

2

3

3

ou ( 2 )

Rimactazide + E

HR (75 mg + 150 mg)

5 mois

2

3

4

5

+ E (400 mg) 2

1,5

2

3

3

1Chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire à bacilloscopie négative et non cavitaire, dont on sait qu’ils sont séronégatifs, on sait que les patients sont infectés par des bacilles entièrement sensibles aux médicaments et par de jeunes enfants atteints de tuberculose primaire.

2Chez les patients ayant déjà été traités pour tuberculose pulmonaire à bacilloscopie positive: rechute, traitement après interruption, échec thérapeutique, selon la catégorie II des recommandations de l’OMS.

En cas de tuberculose chronique et de tuberculose multirésistante aux médicaments (toujours positifs à l’expectoration après un nouveau traitement supervisé), des schémas standardisés ou individualisés spécialement conçus sont proposés pour cette catégorie de patients (catégorie IV des recommandations de l’OMS).

Utilisez chez les patients ayant un poids corporel inférieur à 30 kg:

Rimstar n’est pas une forme posologique appropriée pour le traitement de patients pesant moins de 30 kg (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Rimstar n’est pas une forme posologique appropriée pour le traitement des enfants dont le poids corporel est inférieur à 30 kg. Rimstar n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 8 ans en raison du risque d’aspiration et des difficultés éventuelles d’évaluation des modifications de l’acuité visuelle (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées :

Aucune posologie particulière n’est nécessaire, mais une insuffisance hépatique et / ou rénale concomitante doit être prise en compte. Une supplémentation en pyridoxine (vitamine B6) peut être utile.

Insuffisance hépatique

Rimstar doit être utilisé avec prudence et sous surveillance médicale stricte en cas d’insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4). Rimstar est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d’hépatite induite par des médicaments et chez les patients atteints de maladies hépatiques aiguës (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale:

Rimstar doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml / min, voir rubrique 4.4). Rimstar est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min, voir rubrique 4.3).

Interruption du traitement

Si le traitement de phase intensif initial avec Rimstar est interrompu pour une raison quelconque, y compris la non-conformité, un produit de combinaison de médicaments fixe tel que Rimstar est contre-indiqué pour la reprise du traitement.

La rifampicine, l’isoniazide, le pyrazinamide et le chlorhydrate d’éthambutol doivent être administrés séparément pour la reprise du traitement, car la rifampicine doit être réintroduite à une dose plus faible. Il convient de mentionner les directives officielles sur la reprise appropriée du traitement par des agents antituberculeux.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité connue ou soupçonnée aux rifamycines, à l’isoniazide, au pyrazinamide, au chlorhydrate d’éthambutol et / ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Antécédents d’hépatite induite par des médicaments et de maladies hépatiques aiguës, quelle que soit leur origine.

• Porphyrie.

• Arthrite goutteuse aiguë.

• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml / min) (voir rubrique 4.4).

• Utilisation concomitante avec le voriconazole et les inhibiteurs de la protéase, à l’exception du ritonavir lorsqu’il est administré à la dose complète ou à raison de 600 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avertissements

Dans les cas de phénotypes d’acétylation connus, les patients ayant une capacité d’acétylation extrêmement rapide ou extrêmement lente devraient recevoir les quatre composants séparément afin de faciliter l’ajustement de la dose d’isoniazide.

Rimstar doit être retiré immédiatement si des réactions d’hypersensibilité sévères aiguës telles que thrombocytopénie, purpura, anémie hémolytique, dyspnée et crises d’asthme, choc ou insuffisance rénale sont des effets secondaires que la rifampicine peut provoquer dans des cas exceptionnels. Les patients développant de telles réactions ne doivent plus jamais être traités avec de la rifampicine.

Rimstar doit être retiré si d’autres signes d’hypersensibilité apparaissent, comme de la fièvre ou des réactions cutanées. Pour des raisons de sécurité, le traitement ne doit pas être poursuivi ou repris avec la rifampicine.

Rimstar doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des défauts visuels. Les examens oculaires, y compris l’acuité, la discrimination des couleurs et le champ visuel sont recommandés avant le début du traitement et périodiquement pendant le traitement, surtout si des doses élevées sont utilisées. Les patients doivent être interrogés à chaque visite au sujet de leur vision et conseillé d’arrêter Rimstar si une perturbation visuelle se produit en attendant l’évaluation clinique.

Rimstar n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 8 ans en raison du risque d’aspiration et du composant chlorhydrate d’éthambutol. Les troubles visuels qui peuvent survenir à la suite de l’utilisation de l’éthambutol et qui nécessitent l’arrêt immédiat du traitement peuvent être difficiles à diagnostiquer chez les jeunes enfants.

Rimstar n’est pas une forme posologique appropriée pour le traitement de patients pesant moins de 30 kg.

Précautions

Les précautions d’emploi de Rimstar sont les mêmes que celles qui s’appliquent à l’administration de rifampicine, d’isoniazide, de pyrazinamide et d’éthambutol en tant que médicaments individuels.

Les patients doivent être informés contre l’interruption du traitement.

Fonction hépatique altérée, sous-alimentation, alcoolisme

La rifampicine, l’isoniazide, le pyrazinamide et l’éthambutol sont métabolisés dans le foie. Des taux élevés de transaminases, au-dessus de la limite supérieure de la normale (LSN), surviennent fréquemment. La dysfonction hépatique qui peut survenir au cours des premières semaines de traitement revient habituellement spontanément à la normale, sans interruption du traitement, et généralement au troisième mois de traitement.

Avec la rifampicine, bien que de légères élévations des enzymes hépatiques soient fréquentes, la jaunisse clinique ou les signes d’hépatite sont rares. Chez les patients prenant à la fois de l’isoniazide et de la rifampicine, un schéma cholestatique avec une phosphatase alcaline élevée suggère que la rifampicine est l’agent causal, alors qu’une augmentation des transaminases peut être provoquée par l’isoniazide ou la rifampicine ou le pyrazinamide ou la combinaison des trois agents.

Les patients présentant une insuffisance hépatique doivent être traités avec prudence et sous surveillance médicale stricte.

Chez ces patients, une surveillance attentive de la fonction hépatique, en particulier de la transaminase sérique glutamique pyruvique (SGPT / ALAT) et de la transaminase sérique glutamique oxaloacétique (SGOT / ASAT), doit être effectuée avant le traitement et répétée chaque semaine ou chaque quinzaine pendant le traitement. Si des signes de dommages hépatocellulaires apparaissent, Rimstar doit être retiré.

Une élévation modérée des taux de bilirubine et / ou de transaminase n’est pas en soi une indication pour interrompre le traitement; la décision devrait plutôt être prise après avoir répété ces tests de la fonction hépatique, en notant les tendances dans les niveaux, et en les considérant conjointement avec l’état clinique du patient.

L’interruption du traitement par l’isoniazide est recommandée en cas d’ictère clinique ou de transaminases excédant 3 fois la LSN. La combinaison de médicaments fixe, Rimstar, devrait être remplacée par des formulations individuelles de rifampicine, d’isoniazide, de pyrazinamide et de chlorhydrate d’éthambutol afin de faciliter le traitement dans ces circonstances cliniques.

Il est recommandé de retirer la rifampicine, le pyrazinamide et l’éthambutol si la fonction hépatique ne revient pas à la normale ou si les transaminases dépassent 5 fois la LSN. La combinaison de médicaments fixe, Rimstar, devrait être remplacée par des formulations de composants individuels afin de faciliter le traitement dans ces circonstances cliniques.

L’utilisation de l’isoniazide doit être surveillée attentivement chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique. Une hépatite grave et parfois fatale causée par l’isoniazide peut survenir et se développer même après plusieurs mois de traitement. L’hépatotoxicité associée au traitement à l’isoniazide (que l’on pense être causé par le métabolite diacétylhydrazine) est rare chez les patients de moins de 20 ans, mais plus fréquente avec l’âge et affectant jusqu’à 3% des patients âgés de plus de 50 ans. L’incidence de l’hépatotoxicité sévère peut être minimisée par une surveillance attentive de la fonction hépatique. Les patients doivent être surveillés en ce qui concerne l’apparition des symptômes prodromiques de l’hépatite, tels que la fatigue, la faiblesse, le malaise, l’anorexie, la nausée ou les vomissements. Si ces symptômes apparaissent ou si des signes de lésions hépatiques sont détectés, le traitement doit être arrêté rapidement. L’utilisation continue de Rimstar chez ces patients peut causer une forme plus grave de dommages au foie.

Chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique, ainsi que chez les alcooliques chroniques et les patients sous-alimentés, les avantages thérapeutiques du traitement par Rimstar doivent être évalués par rapport aux risques possibles. Si un traitement antituberculeux est jugé nécessaire, le dosage de la rifampicine, de l’isoniazide, du pyrazinamide et de l’éthambutol pourrait devoir être modifié et Rimstar ne devrait pas être utilisé chez ces patients car il est seulement possible d’ajuster la posologie en administrant de la rifampicine, de l’isoniazide et du pyrazinamide. éthambutol séparément.

Pour les patients sous-alimentés ou âgés, une supplémentation en pyridoxine (vitamine B6) peut être utile, car l’isoniazide administré à fortes doses peut entraîner une carence en pyridoxine (vitamine B6).

Altération de la fonction rénale

En cas d’insuffisance rénale sévère, l’élimination de l’isoniazide, du pyrazinamide et de l’éthambutol peut être retardée, entraînant une exposition systémique plus élevée pouvant entraîner une augmentation des événements indésirables. Rimstar doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 30 et 60 ml / min).

Goutte

Le pyrazinamide et l’éthambutol doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant des antécédents de goutte. Une surveillance régulière de l’acide urique sérique doit être entreprise. Le traitement Rimstar doit être arrêté dans l’arthrite goutteuse.

Hématologie

L’hémogramme doit être surveillé pendant un traitement prolongé et chez les patients présentant des troubles hépatiques. La rifampicine doit être retirée de façon permanente en cas de thrombocytopénie ou de purpura. La possibilité de pyrazinamide ayant un effet indésirable sur le temps de coagulation ou l’intégrité vasculaire doit être prise en compte chez les patients hémoptysiques.

Diabète sucré

Une difficulté accrue a été rapportée dans le contrôle du diabète sucré lorsque ces patients reçoivent de l’isoniazide.

Épilepsie

Les patients souffrant de troubles convulsifs doivent être maintenus sous observation spéciale pendant le traitement par Rimstar en raison des effets neurotoxiques de l’isoniazide et du chlorhydrate d’éthambutol.

Neuropathie

La prudence devrait être exercée chez les sujets atteints de névrite périphérique ou optique. Un examen neurologique régulier est nécessaire avec une attention particulière chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool. L’utilisation de la pyridoxine (vitamine B6) peut prévenir ou réduire la neuropathie due au traitement à l’isoniazide, en particulier chez les personnes âgées et chez les patients souffrant de malnutrition. La pyridoxine doit être administrée conformément aux directives officielles.

La contraception

Des moyens contraceptifs non hormonaux supplémentaires doivent être utilisés pour prévenir la possibilité d’une grossesse pendant le traitement par la rifampicine (voir rubrique 4.5).

De l’alcool

Les patients doivent s’abstenir de l’alcool pendant le traitement avec Rimstar.

Tests de laboratoire

L’hémogramme, les tests de la fonction hépatique (SGPT / ALAT, SGOT / ASAT), les tests de la fonction rénale et la surveillance de l’acide urique sérique doivent être effectués avant le traitement et à intervalles réguliers pendant le traitement. L’examen oculaire est recommandé pendant le traitement par le chlorhydrate d’éthambutol.

Médicaments concomitants

La rifampicine est un puissant inducteur du système cytochrome P450 et peut augmenter le métabolisme des médicaments administrés en concomitance, ce qui entraîne des taux plasmatiques sous-thérapeutiques et un manque d’effet. Les médicaments éliminés par métabolisme hépatique ne doivent être utilisés en association avec Rimstar que si le taux plasmatique ou la réponse clinique / les effets indésirables peuvent être surveillés et que la dose peut être ajustée de manière adéquate (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante des médicaments suivants avec Rimstar n’est pas recommandée: la névirapine, la simvastatine, les contraceptifs oraux et le ritonavir (une diminution marquée de la concentration plasmatique peut survenir à faible dose) (voir rubrique 4.5).

La rifampicine possède des propriétés d’induction enzymatique qui peuvent améliorer le métabolisme des substrats endogènes, notamment les hormones surrénales, les hormones thyroïdiennes et la vitamine D. Des cas isolés d’exacerbation de la porphyrie associée à l’administration de rifampicine ont été rapportés.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Influence d’autres médicaments sur Rimstar

Les antiacides réduisent la biodisponibilité de la rifampicine, de l’isoniazide et de l’éthambutol. Pour éviter cette interaction, Rimstar doit être pris au moins 1 heure avant les antiacides. Les corticostéroïdes peuvent réduire les taux plasmatiques d’isoniazide en augmentant sa clairance métabolique et / ou rénale.

Influence de Rimstar sur d’autres médicaments

La rifampicine est l’inducteur le plus puissant du système du cytochrome P450 (CYP450), notamment des deux sous-familles CYP3A et CYP2C, qui représentent plus de 80% des isoenzymes du CYP450. Ainsi, la rifampicine peut augmenter le métabolisme de nombreux médicaments administrés en concomitance, partiellement ou totalement métabolisés par ces deux sous-familles du CYP450. De plus, la rifampicine induit également l’UDP-glucuronyltransférase, une autre enzyme impliquée dans le métabolisme de plusieurs médicaments. Cela peut entraîner des taux plasmatiques sous-thérapeutiques des médicaments administrés simultanément, avec une diminution voire une perte d’effet. L’isoniazide inhibe le métabolisme de certains médicaments entraînant une augmentation des concentrations plasmatiques.

De plus, certains médicaments sont affectés en sens inverse par la rifampicine et l’isoniazide, par exemple la phénytoïne, la warfarine et la théophylline. L’effet net ne peut pas être prédit et peut changer avec le temps.

Les médicaments éliminés par métabolisme ne doivent être utilisés en concomitance avec Rimstar que si les concentrations plasmatiques ou la réponse clinique / les effets indésirables peuvent être surveillés et si la dose peut être ajustée de manière adéquate. La surveillance doit être effectuée régulièrement pendant le traitement par Rimstar et pendant 2 à 3 semaines après l’arrêt du traitement.

Les effets inducteurs enzymatiques de la rifampicine atteignent un pic dans les 10 jours et diminuent graduellement sur une période de 2 semaines ou plus après l’arrêt du traitement par la rifampicine, facteurs à prendre en compte si la dose d’autres médicaments augmente avec Rimstar.

Lorsque l’on considère l’impact de Rimstar sur les concentrations d’autres médicaments administrés simultanément, les recommandations sont les suivantes:

Interactions avec la rifampicine:

L’utilisation concomitante des médicaments suivants avec Rimstar est contre-indiquée: le voriconazole et les inhibiteurs de la protéase, à l’exception du ritonavir lorsqu’il est administré à la dose complète ou à raison de 600 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante des médicaments suivants avec Rimstar n’est pas recommandée: la névirapine, la simvastatine, les contraceptifs oraux et le ritonavir (une diminution marquée de la concentration plasmatique peut être observée à faible dose en rappel) (voir rubrique 4.4).

L’utilisation concomitante des médicaments suivants avec Rimstar nécessite une précaution d’utilisation en surveillant des paramètres spécifiques ou par une surveillance clinique:

– Analgésiques (par exemple: méthadone, analgésiques narcotiques, morphine, étoricoxib, rofécoxib)

– Antiarythmiques (disopyramide, mexilétine, quinidine, propafénone, tocaïnide, lorcaïnide)

– Antibactériens (par exemple chloramphénicol, clarithromycine, dapsone, doxycycline, fluoroquinolones, télithromycine, linézolide, acide p-aminosalicylique)

– Anticoagulants (ex. Coumarines)

– Antidiabétiques

– Antiépileptiques (par exemple phénytoine, tiagabine, carbamazépine)

– Antifongiques (p. Ex. Fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole, terbinafine)

– Antipsychotiques (par exemple halopéridol, clozapine, aripiprazole)

– Antiviraux (par exemple saquinavir, indinavir, éfavirenz, amprénavir, nilfinavir, atazanavir, lopinavir, névirapine, zidovudine)

– Anxiolytiques et hypnotiques (par ex. Diazépam, benzodiazépines, buspirone, zopiclone, zolpidem, zaleplon)

– Atovaquone

– Barbituriques (par exemple hexobarbital)

– Bêta-bloquants (par exemple bisoprolol, propranolol, métoprolol, carvédilol (en raison de son utilisation en cas d’insuffisance cardiaque et de sa faible marge thérapeutique dans cette indication))

– Bloqueurs des canaux calciques (par exemple diltiazem, nifédipine, vérapamil, nimodipine, isradipine, nicardipine, nisoldipine)

– Corticostéroïdes

– Glycosides cardiaques (digitoxine, digoxine)

– Cimetidine

– Clofibrate

– Cytotoxiques (par exemple imatinib, gefitinib, irinotecan)

– Diurétiques (par exemple éplérénone)

– Estrogène, progestatifs

– Fexofénadine

– Antagonistes hormonaux (anti-œstrogènes, par exemple tamoxifène, torémifène, gestrinone)

– Agents immunosuppresseurs (par exemple ciclosporine, sirolimus, tacrolimus, léflunomide, azathioprine)

– Losartan, imidapril, énalapril

– Praziquantel

– Quinine

– Antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3 (par exemple ondansétron, tropisétron)

– Statines métabolisées par le CYP 3A4 (ex: simvastatine)

– Fluvastatine

– Contraceptifs hormonaux systémiques

Théophylline

– Hormone thyroïdienne (par exemple lévothyroxine)

– antidépresseurs tricycliques (par exemple amitriptyline, nortriptyline)

Interactions avec l’isoniazide:

L’utilisation concomitante des médicaments suivants avec Rimstar nécessite une précaution d’utilisation en surveillant des paramètres spécifiques ou par une surveillance clinique: anesthésiques volatils halogénés, glucocorticoïdes, kétoconazole, phénytoïne, pyrazinamide, stavudine, carbamazépine, benzodiazépines, éthosuximide, théophylline.

Interactions avec le pyrazinamide:

L’utilisation concomitante des médicaments suivants avec Rimstar nécessite une précaution d’utilisation en surveillant des paramètres spécifiques ou par une surveillance clinique: probénécide, sulfinpyrazon.

La rifampicine peut réduire l’efficacité des contraceptifs oraux et les patients traités avec Rimstar devraient utiliser une méthode de contraception non hormonale.

Le vaccin oral contre la typhoïde pourrait être inactivé par l’administration concomitante d’antibiotiques.

Les aliments à forte teneur en tyramine ou en histamine doivent être évités. L’isoniazide peut inhiber la monoamine oxydase et la diamine oxydase. L’ingestion d’aliments contenant de la tyramine (par exemple du fromage, du vin rouge) ou de l’histamine (par exemple du thon) peut entraîner des maux de tête, des palpitations, des bouffées de chaleur, etc.

La rifampicine peut retarder l’excrétion biliaire des produits de contraste au cours de l’examen radiographique de la vésicule biliaire.

Les méthodes microbiologiques utilisées pour déterminer les concentrations plasmatiques d’acide folique et de cyanocobalamine (vitamine B12) ne peuvent pas être utilisées pendant le traitement par la rifampicine, car la rifampicine est en compétition avec la bilirubine et la BSP. Pour éviter les réactions faussement positives, le test BSP doit être effectué le matin avant l’administration de rifampicine.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le traitement doit être envisagé au cas par cas après évaluation de l’association médicamenteuse. En conséquence, Rimstar pourrait être administré pendant la grossesse si l’on estime que le bénéfice potentiel pour la mère l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Rifampicine

À des doses très élevées chez les animaux, il a été démontré que la rifampicine a des effets tératogènes (voir rubrique 5.3). Il n’y a pas d’études bien contrôlées avec la rifampicine chez les femmes enceintes. Bien que l’on ait signalé que la rifampicine traversait la barrière placentaire et apparaissait dans le sang de cordon, l’effet de la rifampicine, seule ou en association avec d’autres médicaments antituberculeux, sur le fœtus humain n’est pas connu. Par conséquent, la rifampicine ne doit être utilisée chez les femmes enceintes ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus. L’administration de rifampicine pendant les dernières semaines de grossesse peut provoquer une hémorragie postnatale chez la mère et le nouveau-né. .

Isoniazide

Sur des données limitées, les malformations congénitales n’ont pas été observées plus fréquentes que ce que l’on peut attendre d’une population normale. L’isoniazide traverse le placenta. L’isoniazide peut exercer des effets neurotoxiques sur l’enfant. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Pyrazinamide

Aucune étude sur la reproduction animale n’a été menée avec le pyrazinamide. On ne sait pas non plus si le pyrazinamide peut causer des dommages au fœtus lorsqu’il est administré à une femme enceinte.

Ethambutol

L’éthambutol traverse le placenta et peut entraîner des concentrations plasmatiques fœtales d’environ 30% des concentrations plasmatiques maternelles. Des données cliniques limitées sur les grossesses exposées n’indiquent aucune augmentation du taux de malformations fœtales chez les humains. Des études chez l’animal ont montré un potentiel tératogène (voir rubrique 5.3).

– En cas d’exposition au troisième trimestre, l’administration de phytoménadione orale (vitamine K) par voie orale au cours du dernier mois de grossesse et d’administration néonatale à l’accouchement est recommandée, car la rifampicine peut entraîner une hémorragie maternelle ou néonatale.

– La supplémentation en pyridoxine (vitamine B6) est recommandée pendant la grossesse car l’isoniazide peut exercer des effets neurotoxiques chez l’enfant.

Allaitement maternel

La rifampicine, l’isoniazide, le pyrazinamide et l’éthambutol passent dans le lait maternel, mais aucun effet indésirable n’a été observé chez les nourrissons allaités. L’allaitement maternel n’est cependant pas recommandé compte tenu de la possibilité théorique d’effets neurotoxiques dus à l’isoniazide et à l’éthambutol.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Rimstar a une influence mineure à modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les effets indésirables de l’éthambutol, comme la confusion, la désorientation, les hallucinations, les étourdissements, le malaise et les troubles visuels (vision floue, daltonisme rouge-vert, perte de la vision) peuvent nuire à la capacité du patient de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Estimations de fréquence

Commun:

Rare:

Rare:

Très rare:

Pas connu:

≥ 1/100

≥ 1/1 000 et <1/100

≥ 1/10 000 et <1/1 000

<1/10 000

ne peut pas être estimé à partir des données disponibles

Effets indésirables de la rifampicine pouvant survenir lors d’un traitement continu ou quotidien par intermittence

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare:

Leucopénie transitoire, éosinophilie, agranulocytose. La thrombocytopénie et le purpura thrombocytopénique sont plus fréquents avec un traitement intermittent qu’avec un traitement quotidien continu, au cours duquel ils ne surviennent que dans des cas très soignants. Lorsque l’administration de rifampicine a été poursuivie après l’apparition du purpura, des hémorragies cérébrales et des décès ont été signalés. (voir section 4.4). Hémolyse, anémie hémolytique. Une coagulation intravasculaire disséminée a également été rapportée.

Troubles endocriniens

Rare:

Les troubles menstruels (dans les cas extrêmes d’aménorrhée); induction de crise chez les patients d’Addison (voir rubrique 4.5)

Troubles psychiatriques

Rare:

Confusion mentale, psychose.

Troubles du système nerveux

Commun:

Fatigue, somnolence, mal de tête, vertiges, vertiges

Rare:

Ataxie, faiblesse musculaire, myopathie

Troubles oculaires

Commun:

Rougissement des yeux, décoloration permanente des lentilles de contact souples

Rare:

Troubles visuels, Signes et symptômes graves, comme par exemple une conjonctivite exsudative

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Anorexie, nausée, douleur abdominale, ballonnement

Rare:

Vomissements ou diarrhée, occurrences isolées de gastrite érosive et de colite pseudomembraneuse, pancréatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Rinçage, démangeaisons avec ou sans éruption cutanée, urticaire

Rare:

Réactions cutanées sévères telles que le syndrome de Stevens-Johnson et les réactions d’hypersensibilité généralisées, p.ex. dermatite exfoliative, syndrome de Lyell et réactions pemphigoïdes

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Augmentation asymptomatique des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.4)

Rare:

Hépatite ou jaunisse, induction de la porphyrie (voir rubrique 4.3)

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

Des élévations de l’azote uréique sanguin (BUN) et de l’acide urique sérique ont été rapportées. Une insuffisance rénale aiguë due à une hémoglobinurie, une hématurie, une néphrite interstitielle, une glomérulonéphrite et une nécrose tubulaire a été rapportée.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Décoloration rougeâtre des fluides corporels et des sécrétions tels que l’urine, les expectorations, le liquide lacrymal, les fèces, la salive et la sueur.

Rare:

Effondrement, choc, œdème

Effets indésirables de la rifampicine survenant principalement lors d’un traitement intermittent ou lors de la reprise du traitement après une interruption temporaire

Chez les patients prenant de la rifampicine autrement que sur une base quotidienne ou chez ceux qui reprennent le traitement avec le médicament après une interruption temporaire, un syndrome pseudogrippal peut survenir, ce qui est très probablement d’origine immunopathologique. Elle est caractérisée par de la fièvre, des frissons et éventuellement des maux de tête, des vertiges et des douleurs musculo-squelettiques. Dans de rares cas, ce «syndrome grippal» peut être suivi d’une thrombocytopénie, d’un purpura, d’une dyspnée, d’une crise d’asthme, d’une anémie hémolytique, d’un choc et d’une insuffisance rénale aiguë. Ces complications graves peuvent toutefois également se manifester soudainement sans précéder le «syndrome pseudo-grippal», principalement lorsque le traitement reprend après une interruption temporaire ou lorsque la rifampicine est administrée seulement une fois par semaine à forte dose (≥ 25 mg / kg) (voir section 4.4). Lorsque la rifampicine est administrée à des doses plus faibles (600 mg) 2 à 3 fois par semaine, le syndrome est moins fréquent, son incidence étant alors comparable à celle observée lors de la prise quotidienne de médicaments (voir rubrique 4.4).

Les effets indésirables de l’isoniazide

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare:

Éosinophilie, thrombocytopénie, anémie (hémolytique, sidéroblastique)

Très rare:

Agranulocytose

Troubles endocriniens

Rare:

L’isoniazide peut interférer avec le métabolisme hépatique de plusieurs hormones, entraînant des troubles menstruels, la gynécomastie, le syndrome de Cushing, le poubertas praecox et un diabète difficile à contrôler, une hyperglycémie (voir rubrique 4.4) et une acidose métabolique.

Troubles psychiatriques

Rare:

Psychoses, hyperactivité, euphorie, insomnie

Troubles du système nerveux

Commun:

Neuropathie périphérique (dose dépendante et plus fréquente chez les patients sous-alimentés, les alcooliques, les acétyleurs lents et les diabétiques), généralement précédée de paresthésies des pieds et des mains (voir rubrique 4.4)

Rare:

Dommages au nerf optique (voir rubrique 4.4), convulsions, vertiges, vertiges, céphalées, encéphalopathie toxique. Des doses élevées peuvent augmenter la fréquence des crises chez les épileptiques (voir rubrique 4.4)

Troubles vasculaires

Pas connu:

Vascularite

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Nausées, vomissements, détresse épigastrique

Pas connu:

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Perturbations de la fonction hépatique (élévation généralement légère et transitoire du taux de transaminases sériques). Les symptômes prodromiques les plus fréquents sont l’anorexie, la nausée, les vomissements, la fatigue, le malaise et la faiblesse (voir rubrique 4.4).

Rare:

Hépatite

Rare:

Hépatite sévère

Très rare:

Hépatite fulminante

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare:

Nécrolyse épidermique toxique, symptômes systémiques de l’éosinophilie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Réactions allergiques et autres, comme l’exanthème et la fièvre

Rare:

Les réactions allergiques et autres, comme la sécheresse de la bouche, les brûlures d’estomac, les troubles de la miction, le syndrome rhumatismal, les signes et les symptômes du lupus érythémateux, la pellagre, la lymphadénopathie, l’acné.

Effets indésirables du pyrazinamide

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare:

Thrombocytopénie, anémie sidéroblastique, effets indésirables sur les mécanismes de la coagulation sanguine, splénomégalie

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Nausées, vomissements, anorexie, douleurs abdominales

Troubles hépatobiliaires

Commun:

Hausse modérée et transitoire du taux de transaminases sériques au cours de la phase initiale du traitement (voir rubrique 4.4). Porphyrie (voir la section 4.3)

Rare:

L’hépatotoxicité sévère semble être liée à la dose; hépatomégalie, jaunisse

Troubles rénaux et urinaires

Commun:

Hyperuricémie (souvent asymptomatique), goutte nécessitant un traitement (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.4).

Rare:

Néphrite interstitielle, dysurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

Réactions allergiques et autres, comme l’arthalgie légère et la myalgie

Rare:

Réactions allergiques et autres, comme les éruptions cutanées, la photosensibilité, l’urticaire, le prurit, la fièvre, l’acné

Effets indésirables de l’éthambutol

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare:

Thrombocytopénie, leucopénie

Troubles psychiatriques

Rare:

Hallucinations

Troubles du système nerveux

Rare:

Vertiges, désorientation, confusion, mal de tête, malaise

Rare:

Névrite périphérique (engourdissement, picotement, douleur brûlante ou faiblesse des mains ou des pieds) (voir rubrique 4.4).

Troubles oculaires

Rare:

Névrite optique rétrobulbaire dose-dépendante (vision floue, douleur oculaire, daltonisme rouge-vert, perte de vision) (voir rubrique 4.4).

Problèmes gastro-intestinaux

Rare:

Douleurs abdominales, perte d’appétit, nausées et vomissements, anorexie

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare:

Prurit, urticaire, éruption cutanée

Troubles rénaux et urinaires

Rare:

Hyperuricémie pouvant entraîner une arthrite goutteuse aiguë (frissons, gonflement des articulations, en particulier gros orteil, cheville ou genou, peau chaude et serrée sur les articulations touchées) (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare:

Hypersensibilité (éruption cutanée, fièvre, douleurs articulaires), réactions anaphylactiques

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

4.9 Surdosage

Rifampicine

Signes et symptômes:

Des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, un prurit, des maux de tête et une augmentation de la léthargie se produiront probablement peu de temps après l’ingestion aiguë; l’inconscience peut survenir en cas de maladie hépatique grave. Des augmentations transitoires des enzymes hépatiques et / ou de la bilirubine peuvent survenir. Une coloration brunâtre ou orange de la peau, de l’urine, de la sueur, de la salive, des larmes et des fèces se produira, et son intensité est proportionnelle à la quantité ingérée. Un œdème facial ou périorbitaire a également été rapporté chez des patients pédiatriques. Une hypotension, une tachycardie sinusale, des arythmies ventriculaires, des convulsions et un arrêt cardiaque ont été signalés dans certains cas mortels.

La dose létale aiguë ou toxique minimale n’est pas bien établie. Cependant, des cas de surdosage aigu non mortel chez l’adulte ont été rapportés avec des doses allant de 9 à 12 g de rifampicine. Des surdoses aiguës mortelles chez les adultes ont été rapportées avec des doses comprises entre 14 et 60 g. L’alcool ou des antécédents d’abus d’alcool ont été impliqués dans certains des rapports mortels et non fatals.

Des surdosages non fatals chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 4 ans de 100 mg / kg pour une à deux doses ont été rapportés.

La gestion:

Des mesures de soutien intensif devraient être instituées et les symptômes individuels devraient être traités au fur et à mesure qu’ils surviennent. Comme des nausées et des vomissements sont susceptibles d’être présents, le lavage gastrique est probablement préférable à l’induction de vomissements. Après l’évacuation du contenu gastrique, l’instillation de boue de charbon actif dans l’estomac peut aider à absorber tout médicament restant du tractus gastro-intestinal. Des médicaments antiémétiques peuvent être nécessaires pour contrôler les nausées et vomissements sévères. Une diurèse active (avec un apport et un débit mesurés) aidera à favoriser l’excrétion du médicament. L’hémodialyse peut être utile chez certains patients

Isoniazide

Toxicité: La toxicité est potentialisée par l’alcool. Dose létale 80-150 mg / kg de poids corporel. 5 à 15 ans a entraîné une intoxication létale. De 900 mg à 8 ans a entraîné une intoxication modérée. 2-3 g à 3 ans a entraîné une intoxication sévère. De 3 g à 15 ans et de 5 à 7,5 g chez les adultes ont entraîné une intoxication extrêmement grave.

Symptômes: Les symptômes typiques sont les crises et l’acidose métabolique, la cétonurie, l’hyperglycémie. En outre, myoclonie périorbitaire, vertiges, acouphènes, tremblements, hyperréflexie, paresthésies, hallucinations, altération de la conscience. Dépression respiratoire, apnée. Tachycardie, arythmies, hypotension. Nausées Vomissements. Fièvre, rhabdomyolyse, CIVD, hyperglycémie, hyperkaliémie. Implication hépatique.

Les doses d’isoniazide supérieures à 10 mg / kg peuvent avoir un effet néfaste sur le système nerveux, par exemple sous la forme d’une neuropathie périphérique, et compromettre ainsi la capacité du patient à conduire ou à faire fonctionner des machines.

Prise en charge: Si autorisé, évacuation de l’estomac (à condition que le patient ne soit pas victime de crises d’épilepsie), charbon de bois. Des échantillons de sang doivent être prélevés pour la détermination immédiate des gaz du sang, des électrolytes, de l’azote uréique sanguin, du glucose, etc. En cas de crises épileptiques et d’acidose métabolique, la pyridoxine est administrée à raison de 1 g par g d’isoniazide. En cas de convulsions et de dose inconnue, 5 g de pyridoxine sont administrés iv. En l’absence de crises, 2 à 3 g de pyridoxine sont administrés par voie prophylactique par voie intraveineuse. La pyridoxine doit être diluée pour réduire l’irritation vasculaire et est administrée pendant 30 minutes à l’aide d’une pompe à perfusion ou d’une pompe à seringue. La dose est répétée si nécessaire. Le diazépam potentialise l’effet de la pyridoxine. Une dose élevée de diazépam peut également être essayée pour combattre les crises si la pyridoxine n’est pas disponible. Dans les cas graves, la thérapie respiratoire. Correction de l’acidose métabolique et des troubles électrolytiques. Assure une bonne diurèse. Hémodialyse ou hémoperfusion en cas d’intoxication extrêmement sévère. Traitement symptomatique.

Pyrazinamide

Tests anormaux de la fonction hépatique, hyperuricémie.

Ethambutol

Perte d’appétit, troubles gastro-intestinaux, fièvre, céphalées, étourdissements, confusion, hallucinations.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Combinaisons de médicaments pour le traitement de la tuberculose (rifampicine, pyrazinamide, éthambutol et isoniazide).

Code ATC: J04A M06.

La rifampicine est un antibiotique de la rifamycine. L’isoniazide, le pyrazinamide et l’éthambutol sont des agents antituberculeux bactéricides.

Mécanisme d’action

La rifampicine exerce des effets bactéricides in vitro et in vivo sur Mycobacterium tuberculosis . Il présente également une activité variable contre d’autres espèces atypiques de Mycobacterium .

La rifampicine in vivo exerce son effet bactérien non seulement sur les micro-organismes dans les espaces extracellulaires mais également sur ceux situés de manière intracellulaire.

La rifampicine inhibe l’ARN polymérase ADN-dépendante des souches bactériennes sensibles, mais sans affecter les systèmes enzymatiques de l’hôte.

L’isoniazide exerce un effet bactéricide principalement sur les populations à croissance rapide de Mycobacterium tuberculosis . Son mécanisme d’action est probablement basé principalement sur l’inhibition de la synthèse de l’acide mycolique, l’acide mycolique étant un constituant important de la paroi cellulaire mycobactérienne.

Pyrazinamide: Le mécanisme d’action exact est inconnu. Des études in vitro et in vivo ont démontré que le pyrazinamide n’est actif qu’à un pH légèrement acide (pH 5,5).

Ethambutol : Le mécanisme d’action n’est pas entièrement connu. Il diffuse dans les mycobactéries et semble supprimer la multiplication en interférant avec la synthèse de l’ARN. Il n’est efficace que contre les mycobactéries qui se divisent activement.

Susceptibilité

La rifampicine à des concentrations de 0,005 à 0,2 μg / ml inhibe la croissance de M. tuberculosis in vitro . La rifampicine augmente l’activité in vitro de la streptomycine et de l’isoniazide contre M. tuberculosis , mais pas celle de l’éthambutol.

L’isoniazide est bactériostatique pour les bactéries «dormantes» mais bactéricide pour les microorganismes à division rapide. La concentration tuberculostatique minimale est de 0,025 à 0,05 μg / ml.

La CMI du pyrazinamide pour M. tuberculosis se situe entre 12,5 et 20 μg / ml.

La CMI de l’éthambutol pour M. tuberculosis déterminée dans divers types de milieux liquides et solides a été rapportée entre 0,5 et 2 μg / ml. L’effet antimicrobien de l’éthambutol est retardé d’au moins 24 heures et le degré d’inhibition peut être attribué plutôt au temps d’exposition qu’à des concentrations croissantes dans le milieu.

Une fois la phase initiale intensive du traitement terminée, le traitement peut être poursuivi quotidiennement avec l’association rifampicine-isoniazide.

Ce régime (phase intensive initiale suivie d’un traitement en phase de continuation) est approprié en cas de nouveaux cas de tuberculose, en cas de rechute, en cas de traitement après interruption ou échec du traitement.

Les taux de résistance suivants ont été observés dans les nouveaux cas de tuberculose pulmonaire (jamais traités) dans les pays de l’UE et de l’EEE (données selon le rapport de surveillance de l’ECDC, 2012):

Agent

La résistance

Isoniazide

7,8% (de 0 à 31,3%)

Rifampicine

3,0% (de 0 à 19,1%)

Isoniazide et rifampicine (multirésistance aux médicaments)

2,6% (fourchette: 0 – 18,6%)

Ethambutol

Aucune donnée fournie

Pyrazinamide

Aucune donnée fournie

Tuberculose extrapulmonaire

Le traitement de la tuberculose extrapulmonaire par chimiothérapie de courte durée est recommandé par l’OMS, l’IUATLD et plusieurs comités nationaux comme l’American Thoracic Society, bien qu’il n’y ait pas eu les mêmes types d’essais soignés pour la tuberculose extrapulmonaire que pour la tuberculose pulmonaire.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Rifampicine

La rifampicine est bien absorbée lorsqu’elle est prise à jeun. Le taux et l’ampleur de l’absorption sont diminués lorsqu’ils sont pris avec de la nourriture. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 2 heures après l’administration. La rifampicine est rapidement distribuée dans tout le corps. La concentration dans le liquide céphalo-rachidien est cependant généralement faible, sauf en cas de méningite. Le volume de distribution est d’environ 55 L. La liaison protéique est élevée (80%). La rifampicine est désacétylée en métabolite actif, la désacétylrifampicine. La rifampicine et la désacétylrifampicine sont excrétées dans la bile et la rifampicine subit un recyclage entéro-hépatique. Environ 10% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine.

La demi-vie d’élimination est initialement de 3 à 5 heures, diminuant jusqu’à 2-3 heures après administration répétée. Le taux d’élimination est augmenté au cours des 6 à 10 premiers jours de traitement, en raison de l’auto-induction des enzymes oxydatives microsomales hépatiques. Après des doses élevées, l’excrétion peut être plus lente en raison de la saturation de l’excrétion biliaire.

Isoniazide

L’isoniazide est rapidement absorbé après l’administration orale. Le taux et l’ampleur de l’absorption sont diminués lorsqu’ils sont pris avec de la nourriture. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 1-2 heures après une dose. L’isoniazide est largement distribué dans la plupart des fluides corporels et des tissus. Le volume de distribution est d’environ 43 L. La liaison protéique est très faible, de l’ordre de 0 à 10%. L’isoniazide est acétylé par la N-acétyltransférase en N-acétylisoniazide. Il est ensuite biotransformé en acide isonicotinique et en monoacétylhydrazine. La monoacétylhydrazine est associée à l’hépatotoxicité par la formation d’un métabolite intermédiaire réactif. Le taux d’acétylation est déterminé génétiquement; Les acétyleurs lents sont caractérisés par un manque relatif de N-acétyltransférase hépatique. Environ 50% des Caucasiens et des Afro-Américains sont des acétylateurs lents. La majorité des Esquimaux et des Asiatiques d’ethnie mongole tels que le Japonais, le Chinois et le Vietnamien sont des acétylateurs rapides.

La demi-vie est généralement comprise entre 1 et 4 heures, mais peut varier entre 0,5 et 6 heures, en fonction du taux d’acétylation. Environ 75 à 95% de la dose est excrétée par les reins dans les 24 heures, principalement sous forme de métabolites inactifs, le N-acétylisoniazide et l’acide isonicotinique.

Pyrazinamide

Le pyrazinamide est bien absorbé par le tractus gastro-intestinal. L’absorption n’est pas affectée par l’apport alimentaire concomitant. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après 1 à 2 heures chez les adultes et environ 3 heures chez les enfants. Le pyrazinamide est rapidement distribué dans tout le corps. Le pyrazinamide est hydrolysé par une désaminase microsomique en acide pyrazinoïque, un métabolite actif, puis hydroxylé par la xanthine oxydase en acide 5-hydroxypyrazinoïque. Le pyrazinamide est excrété par voie rénale, principalement sous forme de métabolites. Seulement 3% de la dose est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. La demi-vie est d’environ 10 heures.

Ethambutol

L’éthambutol est bien absorbé après l’administration orale. La biodisponibilité est d’environ 80%. L’absorption n’est pas affectée par l’apport alimentaire concomitant. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 2-4 heures après la dose. L’éthambutol est largement distribué dans la plupart des tissus. Il n’est pas distribué au liquide céphalo-rachidien. Cependant, chez les patients atteints de méningite tuberculeuse, la concentration dans le liquide céphalorachidien peut atteindre des niveaux thérapeutiques. Les concentrations dans les érythrocytes sont 2 à 3 fois plus élevées que dans le sérum. La liaison aux protéines est faible (20 à 30%). Le volume de distribution est d’environ 20 L. L’éthambutol est métabolisé dans le foie, jusqu’à 15% en métabolites inactifs. La demi-vie de l’éthambutol est de 3 à 4 heures, mais augmente jusqu’à 8 heures chez les patients présentant une insuffisance rénale. Jusqu’à 80% ont été excrétés par voie rénale dans les 24 heures (au moins 50% inchangé et jusqu’à 15% sous forme de métabolites inactifs). Environ 20% sont excrétés inchangés dans les fèces.

Caractéristiques dans les groupes à risque particuliers

Rifampicine

En cas d’insuffisance rénale, la demi-vie d’élimination devient prolongée à des doses supérieures à 600 mg par jour (10 mg / kg). La rifampicine n’est pas éliminée du sang par hémodialyse.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques sont augmentées et la demi-vie d’élimination prolongée. Pour le traitement des patients présentant une insuffisance hépatique, voir rubrique 4.4.

Isoniazide

Dans les acétyleurs lents avec une fonction rénale sévèrement altérée, une accumulation d’isoniazide peut survenir. Dans de tels cas, la concentration sérique d’isoniazide doit être étroitement surveillée et, si nécessaire, la dose réduite.

En présence d’insuffisance hépatique, la demi-vie d’élimination de l’isoniazide est prolongée. Pour l’utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique, voir rubrique 4.4.

Pyrazinamide

Les patients présentant une insuffisance hépatique cirrhotique présentent une réduction marquée de la clairance du pyrazinamide et une augmentation de la demi-vie. L’aire sous la courbe de l’acide pyrazinoïque (principal métabolite) est multipliée par trois (voir également rubrique 4.4).

Il n’y a pas d’information concernant la pharmacocinétique du pyrazinamide dans l’insuffisance rénale. Le pyrazinamide est éliminé du sang par hémodialyse.

Ethambutol

La demi-vie d’élimination de l’éthambutol est augmentée chez les patients présentant une insuffisance rénale, ce qui peut nécessiter un ajustement de la posologie. L’éthambutol n’est pas éliminé du sang par hémodialyse.

5.3 Données de sécurité précliniques

Rifampicine

Chez les souris femelles, une augmentation significative des hépatomes a été observée après 1 an de traitement par la rifampicine en quantités équivalentes à 2-10 fois les doses cliniques maximales. Chez les souris d’une autre souche et chez les rats, les études de cancérogénicité étaient négatives.

On pense que la rifampicine n’est pas mutagène chez les bactéries, Drosophilia melanogaster ou les souris in vivo . Une augmentation des ruptures de chromatides a été notée lorsque des cultures de cellules sanguines entières ont été traitées avec de la rifampicine. On a signalé que la rifampicine possède un potentiel immunosuppresseur chez les lapins, les souris, les rats, les cobayes, les lymphocytes humains in vitro et chez les humains.

Chez les rates, les souris et les lapines gravides, un effet embryotoxique non spécifique s’est produit après des doses supérieures à 150 mg / kg par jour. Chez les rats et les souris, une fréquence accrue de spina bifida et de fente palatine a été observée dans les mêmes doses.

Isoniazide

L’isoniazide a un faible effet génotoxique direct et est une substance promutagène par la formation des métabolites toxiques hydrazine et acétylhydrazine via l’activation métabolique. Les changements chromosomiques n’ont pas été documentés dans les lymphocytes des patients qui ont été traités avec l’isoniazide, alors qu’une augmentation de la fréquence des changements chromosomiques a été documentée en rapport avec le traitement combiné.

Des données contradictoires sont rapportées sur le potentiel de l’isoniazide à induire des effets tératogènes dans des modèles animaux. L’isoniazide peut exercer un effet embryocide. Aucun effet sur la fertilité n’a été noté.

Des preuves limitées montrent que l’isoniazide produit des tumeurs pulmonaires chez la souris après différents modes d’administration. Les preuves disponibles de l’exposition humaine n’ont pas suggéré que l’isoniazide est cancérogène chez l’homme à des doses applicables au traitement et à la prophylaxie de la tuberculose.

Pyrazinamide

Le pyrazinamide n’a pas été reconnu cancérigène chez le rat ou la souris mâle alors qu’aucune conclusion n’a été possible pour les souris femelles. Le pyrazinamide n’était pas mutagène dans le test bactérien d’Ames, mais induisait des aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains.

Ethambutol

Des résultats contradictoires sont disponibles sur la génotoxicité (négatif dans les cultures de cellules lymphocytaires humaines, positif dans le micronoyau chez la souris). Chez les souris, l’éthambutol administré avec du nitrite de sodium a entraîné une augmentation de la fréquence des lymphomes et des tumeurs pulmonaires, tandis que l’éthambutol seul n’a pas entraîné d’augmentation de la fréquence des tumeurs.

Des anomalies de la fente palatine, de l’exencéphalie et de la colonne vertébrale ont été observées avec des doses élevées dans des études sur la toxicité de la reproduction chez la souris. Des études chez le rat et le lapin ont montré que l’éthambutol à fortes doses provoque des anomalies mineures des vertèbres cervicales et de la monophtalmie, des défauts de réduction des membres, une lèvre du lièvre et une fente palatine chez les descendants.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Amidon de maïs prégélatinisé

Amidon de maïs

Laurylsulfate de sodium

La cellulose microcristalline

Povidone K 30

Crospovidone

Stéarate de magnésium

Talc

Film-revêtement:

Copovidone

Hypromellose

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 400

Macrogol 6000

Oxyde de fer rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ampoules: Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

Contenants: Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C. Conserver le récipient hermétiquement fermé afin de le protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Boîte contenant 30, 60, 120, 240, 672 ou 1000 comprimés pelliculés dans un blister PVC / PE / PVDC-aluminium.

Boîte contenant 30, 60, 120, 240 ou 1000 comprimés pelliculés dans un blister en aluminium-aluminium.

Boîtier blanc en polypropylène opaque avec capuchon en polyéthylène contenant 500 comprimés pelliculés.

Récipient blanc en polyéthylène opaque avec capuchon en polypropylène contenant 500 comprimés pelliculés

Les conditionnements de 500 et 1000 comprimés pelliculés sont destinés à un usage clinique.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières ..

7. Titulaire de l’autorisation

Sandoz Ltd

Frimley Business Park,

Frimley,

Camberley,

Surrey,

GU16 7SR.

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04416/1142

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 18 juin 2009

Date du dernier renouvellement: 17 décembre 2013

10. Date de révision du texte

02/2016