Symbicort, 200 microgrammes / 6 microgrammes par actionnement, inhalation pressurisée, suspension


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1. Nom du médicament

Symbicort, 200 microgrammes / 6 microgrammes par actionnement, inhalation pressurisée, suspension

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque dose délivrée (ex-actionneur) contient: budésonide 160 microgrammes / actionnement et formotérol fumarate dihydraté 4,5 microgrammes / actionnement.

Cela équivaut à une dose mesurée contenant du budésonide à 200 microgrammes / activation et du fumarate de formotérol dihydraté à 6 microgrammes / activation.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Inhalation sous pression, suspension.

Suspension blanche dans une cartouche en aluminium montée dans un actionneur rouge avec un capuchon anti-poussière gris.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

Symbicort est indiqué chez les adultes âgés de 18 ans et plus pour le traitement symptomatique des patients atteints de BPCO avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (VEMS) <70% de la normale (post-bronchodilatateur) et une exacerbation malgré un traitement bronchodilatateur régulier (voir aussi section 4.4).

4.2 Posologie et mode d’administration

Voie d’administration: Utilisation par inhalation.

MPOC

Dose recommandée:

Adultes: 2 actionnements deux fois par jour.

informations générales

Groupes de patients spéciaux:

Il n’y a pas d’exigences de dosage particulières pour les patients âgés. Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation de Symbicort chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou rénale. Comme le budésonide et le formotérol sont principalement éliminés par métabolisme hépatique, on peut s’attendre à une augmentation de l’exposition chez les patients atteints d’une cirrhose grave du foie.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Symbicort 200 microgrammes / 6 microgrammes chez les enfants de 11 ans et moins ou chez les adolescents de 12 à 17 ans dans le traitement symptomatique de la BPCO.

Instructions pour l’utilisation correcte de Symbicort

Lors de l’actionnement de Symbicort, un volume de la suspension est expulsé de la cartouche à grande vitesse. Lorsque le patient inhale à travers l’embout en même temps que l’inhalateur, la substance suit l’air inspiré dans les voies respiratoires.

Remarque: Les patients doivent recevoir des instructions sur la bonne technique d’inhalation. Il est important d’indiquer au patient:

– Lisez attentivement les instructions d’utilisation de la notice d’information du patient qui est emballée avec chaque inhalateur.

– Si l’agent de séchage, qui se trouve à l’intérieur de l’emballage, s’est échappé de son emballage, n’utilisez pas l’inhalateur.

– Bien agiter l’inhalateur pendant au moins 5 secondes avant chaque utilisation pour bien mélanger son contenu.

– Amorcer l’inhalateur en l’actionnant deux fois dans l’air lorsque l’inhalateur est neuf, qu’il n’a pas été utilisé depuis plus d’une semaine ou qu’il a été abandonné.

– Enlever le couvercle de l’embouchure.

– Tenez l’inhalateur à la verticale.

– Placez l’embouchure dans la bouche. En inspirant lentement et profondément, appuyez fermement sur l’appareil pour libérer le médicament. Continuez à inspirer et retenez votre souffle pendant environ 10 secondes ou le plus longtemps possible. L’inhalation en même temps que l’actionnement de l’inhalateur assure que les substances actives atteignent les poumons.

– Secouez à nouveau l’inhalateur et répétez.

– Replacez le couvercle de l’embout buccal après utilisation.

– Rincer la bouche avec de l’eau après avoir inhalé la dose prescrite pour minimiser le risque de muguet oropharyngé.

– Nettoyez régulièrement l’embout de l’inhalateur, au moins une fois par semaine, avec un chiffon propre et sec.

– Ne pas mettre l’inhalateur dans l’eau.

Pour obtenir un dépôt pulmonaire adéquat des substances actives, l’activation doit être coordonnée avec l’inhalation. Il n’y a pas suffisamment de données disponibles pour appuyer l’utilisation d’un espaceur pour faciliter l’administration.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

On devrait conseiller aux patients d’avoir leur inhalateur de secours disponible à tout moment.

Il faut rappeler aux patients de prendre la dose d’entretien de Symbicort prescrite, même lorsqu’elle est asymptomatique.

Il est recommandé de ne pas interrompre le traitement par Symbicort sans la supervision d’un médecin.

Si les patients trouvent le traitement inefficace, une attention médicale doit être recherchée. La détérioration soudaine et progressive du contrôle de la BPCO est potentiellement mortelle et le patient doit subir une évaluation médicale urgente. Dans cette situation, il faut envisager la nécessité d’un traitement accru par des corticostéroïdes, par exemple un corticostéroïde par voie orale, ou un traitement antibiotique en cas d’infection.

Il n’existe aucune donnée d’étude clinique sur Symbicort disponible chez les patients atteints de BPCO présentant un VEMS pré-bronchodilatateur supérieur à 50% de la normale et un VEMS post-bronchodilatateur inférieur à 70% de la normale (voir rubrique 5.1).

Comme pour toute autre thérapie par inhalation, un bronchospasme paradoxal peut survenir, avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante et de l’essoufflement, après l’administration. Si le patient présente un bronchospasme paradoxal Symbicort doit être arrêté immédiatement, le patient doit être évalué et un traitement alternatif doit être instauré, si nécessaire. Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur inhalé à action rapide et doit être traité immédiatement (voir rubrique 4.8).

Des effets systémiques peuvent survenir avec tout corticostéroïde inhalé, en particulier à fortes doses prescrites pendant de longues périodes. Ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire avec un traitement par inhalation qu’avec les corticostéroïdes oraux. Le syndrome de Cushing, la suppression surrénalienne, le retard de croissance chez les enfants et les adolescents, la diminution de la densité minérale osseuse, la cataracte et le glaucome, et plus rarement une gamme d’effets psychologiques ou comportementaux, y compris l’hyperactivité psychomotrice, les troubles du sommeil, l’anxiété, dépression ou agression (en particulier chez les enfants) (voir rubrique 4.8).

Les effets potentiels sur la densité osseuse doivent être envisagés en particulier chez les patients recevant de fortes doses pendant des périodes prolongées présentant des facteurs de risque coexistant d’ostéoporose. Des études à long terme sur le budésonide inhalé chez des enfants à des doses quotidiennes moyennes de 400 microgrammes (dose mesurée) ou chez des adultes à des doses quotidiennes de 800 microgrammes (dose mesurée) n’ont pas montré d’effets significatifs sur la densité minérale osseuse. Aucune information concernant l’effet de Symbicort à des doses plus élevées n’est disponible.

S’il y a des raisons de supposer que la fonction surrénalienne est altérée par un traitement stéroïdien systémique antérieur, il faut faire attention lors du transfert des patients vers la thérapie Symbicort.

Les avantages de la thérapie au budésonide par inhalation réduiraient normalement le besoin de stéroïdes oraux, mais les patients qui passent de stéroïdes par voie orale peuvent demeurer à risque d’avoir une réserve surrénalienne altérée pendant un temps considérable. Le rétablissement peut prendre beaucoup de temps après l’arrêt de la corticothérapie orale et, par conséquent, les patients sous corticoïdes oraux transférés vers le budésonide inhalé peuvent demeurer à risque d’une altération de la fonction surrénalienne pendant un temps considérable. Dans de telles circonstances, la fonction d’axe HPA doit être surveillée régulièrement.

Le traitement prolongé par de fortes doses de corticoïdes inhalés, en particulier par rapport aux doses recommandées, peut également entraîner une suppression surrénalienne cliniquement significative. Par conséquent, une couverture corticostéroïde systémique supplémentaire doit être envisagée pendant les périodes de stress telles que les infections sévères ou les interventions chirurgicales programmées. La réduction rapide de la dose de stéroïdes peut induire une crise surrénale aiguë. Les symptômes et les signes qui peuvent être observés dans la crise surrénalienne aiguë peuvent être vagues mais peuvent inclure: anorexie, douleurs abdominales, perte de poids, fatigue, maux de tête, nausées, vomissements, diminution du niveau de conscience, convulsions, hypotension et hypoglycémie.

Le traitement avec des stéroïdes systémiques supplémentaires ne doit pas être arrêté brusquement.

Au cours du transfert de la thérapie orale à Symbicort, une action stéroïdique systémique généralement plus faible sera observée, ce qui peut entraîner l’apparition de symptômes allergiques ou arthritiques tels que la rhinite, l’eczéma et les douleurs musculaires et articulaires. Un traitement spécifique doit être initié pour ces conditions. Un effet glucocorticostéroïde général insuffisant doit être suspecté si, dans de rares cas, des symptômes tels que la fatigue, des maux de tête, des nausées et des vomissements surviennent. Dans ces cas, une augmentation temporaire de la dose de glucocorticostéroïdes par voie orale est parfois nécessaire.

Afin de minimiser le risque d’infection à Candida oropharyngée (voir rubrique 4.8), le patient doit être averti de se rincer la bouche à l’eau après avoir inhalé la dose.

Un traitement concomitant par l’itraconazole, le ritonavir ou d’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évité (voir rubrique 4.5). Si cela n’est pas possible, l’intervalle de temps entre l’administration des médicaments en interaction doit être aussi long que possible.

Symbicort doit être administré avec prudence chez les patients atteints de thyréotoxicose, de phéochromocytome, de diabète sucré, d’hypokaliémie non traitée, de cardiomyopathie obstructive hypertrophique, de sténose aortique sous-valvulaire idiopathique, d’hypertension sévère, d’anévrisme ou d’autres troubles cardiovasculaires sévères tels que cardiopathie ischémique, tachyarythmie ou insuffisance cardiaque grave.

La prudence devrait être observée en traitant des patients avec l’allongement de l’intervalle QTc. Le formotérol lui-même peut induire un allongement de l’intervalle QTc.

Le besoin de corticostéroïdes inhalés doit être réévalué chez les patients atteints de tuberculose pulmonaire active ou quiescente, d’infections fongiques et virales dans les voies respiratoires.

Une hypokaliémie potentiellement grave peut résulter de fortes doses d’agonistes des récepteurs bêta- 2 adrénergiques. Un traitement concomitant des agonistes β2-adrénergiques avec des médicaments pouvant induire une hypokaliémie ou potentialiser un effet hypokaliémique, par exemple des dérivés de xanthine, des stéroïdes et des diurétiques, peut ajouter à un éventuel effet hypokaliémique de l’agoniste β2-adrénergique. Il est recommandé de surveiller les taux sériques de potassium dans ces circonstances.

Comme pour tous les agonistes des récepteurs β2-adrénergiques, des contrôles supplémentaires de la glycémie doivent être envisagés chez les patients diabétiques.

Des troubles visuels peuvent être signalés avec l’utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques. Si un patient présente des symptômes tels qu’une vision floue ou d’autres troubles visuels, le patient doit être référé à un ophtalmologiste pour évaluation des causes possibles, notamment la cataracte, le glaucome ou des maladies rares telles que la choriorétinopathie séreuse centrale (CSCR). ont été rapportés après l’utilisation de corticostéroïdes systémiques et topiques.

Pneumonie chez les patients atteints de BPCO

Une augmentation de l’incidence de la pneumonie, y compris la pneumonie nécessitant une hospitalisation, a été observée chez les patients atteints de BPCO recevant des corticostéroïdes inhalés. Il y a des preuves d’un risque accru de pneumonie avec l’augmentation de la dose de stéroïdes, mais cela n’a pas été démontré de manière concluante dans toutes les études.

Il n’y a aucune preuve clinique concluante pour les différences intra-classe dans l’ampleur du risque de pneumonie entre les corticostéroïdes inhalés.

Les médecins doivent rester vigilants face au développement possible d’une pneumonie chez les patients atteints de MPOC, car les caractéristiques cliniques de ces infections chevauchent les symptômes d’exacerbation de la MPOC.

Les facteurs de risque de pneumonie chez les patients atteints de MPOC comprennent le tabagisme actuel, âge avancé, faible indice de masse corporelle (IMC) et BPCO sévère.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacocinétiques

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Le kétoconazole, l’itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les inhibiteurs de protéase du VIH) sont susceptibles d’augmenter considérablement les concentrations plasmatiques de budésonide et d’éviter l’utilisation concomitante. Si cela n’est pas possible, l’intervalle de temps entre l’administration de l’inhibiteur et le budésonide doit être aussi long que possible (section 4.4).

Le puissant inhibiteur du CYP3A4, le kétoconazole, 200 mg une fois par jour, a augmenté les concentrations plasmatiques de budésonide administré par voie orale en concomitance (dose unique de 3 mg) en moyenne six fois. Lorsque le kétoconazole a été administré 12 heures après le budésonide, la concentration n’était en moyenne augmentée que de trois fois, ce qui montre que la séparation des temps d’administration peut réduire l’augmentation des taux plasmatiques. Des données limitées sur cette interaction pour le budésonide inhalé à forte dose indiquent qu’une augmentation marquée des concentrations plasmatiques (en moyenne quatre fois) peut survenir si l’itraconazole, 200 mg une fois par jour, est administré en concomitance avec le budésonide inhalé (dose unique de 1000 μg).

Interactions pharmacodynamiques

Les bloqueurs bêta-adrénergiques peuvent affaiblir ou inhiber l’effet du formotérol. Symbicort ne doit donc pas être administré en même temps que les bêta-bloquants (y compris les gouttes ophtalmiques) à moins de raisons impérieuses.

Un traitement concomitant par la quinidine, le disopyramide, le procaïnamide, les phénothiazines et les antidépresseurs tricycliques peut prolonger l’intervalle QTc et augmenter le risque d’arythmie ventriculaire.

En outre, la L-Dopa, la L-thyroxine, l’ocytocine et l’alcool peuvent altérer la tolérance cardiaque vis-à-vis des ß2-sympathomimétiques.

Un traitement concomitant avec des inhibiteurs de la monoamine oxydase, y compris des agents ayant des propriétés similaires, telles que la furazolidone et la procarbazine, peut déclencher des réactions hypertensives.

Il existe un risque élevé d’arythmies chez les patients recevant une anesthésie concomitante avec des hydrocarbures halogénés.

L’utilisation concomitante d’autres médicaments bêta-adrénergiques ou de médicaments anticholinergiques peut avoir un effet bronchodilatateur potentiellement additif.

L’hypokaliémie peut augmenter la prédisposition aux arythmies chez les patients traités avec des glycosides digitaliques.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Pour Symbicort ou le traitement concomitant avec le formotérol et le budésonide, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible. Les données d’une étude de développement embryo-fœtal chez le rat n’ont montré aucun signe d’effet supplémentaire de la combinaison.

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du formotérol chez les femmes enceintes. Lors d’études chez l’animal, le formotérol a provoqué des effets indésirables dans les études de reproduction à des niveaux d’exposition systémique très élevés (voir rubrique 5.3).

Les données sur environ 2000 grossesses exposées n’indiquent aucun risque tératogène associé à l’utilisation du budésonide inhalé. Dans les études animales, il a été démontré que les glucocorticostéroïdes induisent des malformations (voir rubrique 5.3). Ceci n’est probablement pas pertinent pour les humains, étant donné les doses recommandées.

Des études animales ont également identifié une augmentation des risques de retard de croissance intra-utérin, de maladie cardiovasculaire chez l’adulte et de modification permanente de la densité des récepteurs glucocorticoïdes, du renouvellement des neurotransmetteurs et du comportement à des expositions inférieures à la dose tératogène.

Pendant la grossesse, Symbicort ne doit être utilisé que lorsque les avantages l’emportent sur les risques potentiels.

Allaitement maternel

Le budésonide est excrété dans le lait maternel. Cependant, à doses thérapeutiques, aucun effet sur l’enfant allaité n’est anticipé. On ne sait pas si le formotérol passe dans le lait maternel humain. Chez le rat, de petites quantités de formotérol ont été détectées dans le lait maternel. L’administration de Symbicort aux femmes allaitantes ne devrait être envisagée que si le bénéfice attendu pour la mère est supérieur à tout risque possible pour l’enfant.

La fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur l’effet potentiel du budésonide sur la fertilité. Des études de reproduction animale avec le formotérol ont montré une fertilité quelque peu réduite chez les rats mâles à forte exposition systémique (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Symbicort n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Étant donné que Symbicort contient à la fois du budésonide et du formotérol, le même schéma d’effets indésirables que ceux signalés pour ces substances peut se produire. Aucune incidence accrue d’effets indésirables n’a été observée après l’administration concomitante des deux composés. Les réactions indésirables les plus fréquentes liées au médicament sont les effets secondaires pharmacologiquement prévisibles du traitement par agoniste des récepteurs β2-adrénergiques, tels que les tremblements et les palpitations. Ceux-ci tendent à être doux et disparaissent habituellement dans quelques jours de traitement.

Les effets indésirables qui ont été associés au budésonide ou au formotérol sont énumérés ci-dessous, classés par classe de systèmes d’organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1 000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et très rare (<1/10 000).

Tableau 1

SOC

La fréquence

Réaction indésirable

Infections et infestations

Commun

Infections à Candida dans l’oropharynx, Pneumonie (chez les patients atteints de BPCO)

Troubles du système immunitaire

Rare

Réactions d’hypersensibilité immédiates et différées, ex: exanthème, urticaire, prurit, dermatite, angio-œdème et réaction anaphylactique

Troubles endocriniens

Très rare

Syndrome de Cushing, suppression des surrénales, retard de croissance, diminution de la densité minérale osseuse

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Hypokaliémie

Très rare

Hyperglycémie

Troubles psychiatriques

Rare

Agression, hyperactivité psychomotrice, anxiété, troubles du sommeil

Très rare

Dépression, changements de comportement (principalement chez les enfants)

Troubles du système nerveux

Commun

Maux de tête, tremblements

Rare

Vertiges

Très rare

Perturbations du goût

Troubles oculaires

Rare

Vision floue (voir aussi section 4.4)

Très rare

Cataracte et glaucome

Troubles cardiaques

Commun

Palpitations

Rare

Tachycardie

Rare

Arythmies cardiaques, p.ex. fibrillation auriculaire, tachycardie supraventriculaire, extrasystoles

Très rare

Angine de poitrine, prolongation de l’intervalle QTc

Troubles vasculaires

Très rare

Variations de la pression artérielle

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Légère irritation de la gorge, toux, enrouement

Rare

Bronchospasme

Problèmes gastro-intestinaux

Rare

La nausée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare

Contusions

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Crampes musculaires

L’infection à Candida dans l’oropharynx est due au dépôt de médicaments. Conseiller au patient de se rincer la bouche avec de l’eau après chaque dose minimisera le risque. L’infection à Candida oropharyngée répond habituellement à un traitement antifongique topique sans qu’il soit nécessaire d’interrompre le corticostéroïde inhalé.

Comme pour les autres traitements par inhalation, le bronchospasme paradoxal peut survenir très rarement, touchant moins de 1 personne sur 10 000, avec une augmentation immédiate de la respiration sifflante et de l’essoufflement après l’administration. Le bronchospasme paradoxal répond à un bronchodilatateur inhalé à action rapide et doit être traité immédiatement. Symbicort doit être arrêté immédiatement, le patient doit être évalué et un traitement alternatif doit être instauré si nécessaire (voir rubrique 4.4).

Les effets systémiques des corticostéroïdes inhalés peuvent survenir, en particulier à des doses élevées prescrites pendant des périodes prolongées. Ces effets sont beaucoup moins susceptibles de se produire qu’avec les corticostéroïdes oraux. Les effets systémiques possibles comprennent le syndrome de Cushing, les caractéristiques cushingoïdes, la suppression des surrénales, le retard de croissance chez les enfants et les adolescents, la diminution de la densité minérale osseuse, la cataracte et le glaucome. Une susceptibilité accrue aux infections et une altération de la capacité d’adaptation au stress peuvent également survenir. Les effets dépendent probablement de la dose, du temps d’exposition, de l’exposition concomitante et antérieure aux stéroïdes et de la sensibilité individuelle.

Le traitement par des agonistes des récepteurs β2-adrénergiques peut entraîner une augmentation des taux sanguins d’insuline, d’acides gras libres, de glycérol et de corps cétoniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune, site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Un surdosage de formotérol entraînerait probablement des effets typiques des agonistes des récepteurs β2-adrénergiques: tremblements, céphalées, palpitations. Les symptômes rapportés dans des cas isolés sont: tachycardie, hyperglycémie, hypokaliémie, intervalle QTc prolongé, arythmie, nausées et vomissements. Un traitement de soutien et symptomatique peut être indiqué. Une dose de 90 microgrammes de formotérol administrée pendant trois heures chez des patients présentant une obstruction bronchique aiguë n’a soulevé aucun problème de sécurité.

Un surdosage aigu avec le budésonide, même à des doses excessives, ne devrait pas poser de problème clinique. Lorsqu’il est utilisé de façon chronique à des doses excessives, les effets systémiques des glucocorticostéroïdes, tels que l’hypercorticisme et la suppression des surrénales, peuvent apparaître.

Si le traitement par Symbicort doit être interrompu en raison d’un surdosage du composant formotérol du médicament, l’administration d’une corticothérapie inhalée appropriée doit être envisagée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Médicaments contre les maladies obstructives des voies respiratoires: Adrénergiques, Inhalants.

Code ATC: R03AK07

Mécanismes d’action et effets pharmacodynamiques

Symbicort contient du formotérol et du budésonide, qui ont différents modes d’action et montrent des effets additifs en termes de réduction des exacerbations de la MPOC.

Budesonide

Le budésonide est un glucocorticostéroïde qui, lorsqu’il est inhalé, a une action anti-inflammatoire dose-dépendante dans les voies respiratoires, entraînant une réduction des symptômes et une diminution des exacerbations de la MPOC. Le budésonide inhalé a des effets indésirables moins graves que les corticostéroïdes systémiques. Le mécanisme exact responsable de l’effet anti-inflammatoire des glucocorticostéroïdes est inconnu.

Formoterol

Le formotérol est un agoniste β2-adrénergique sélectif qui, lorsqu’il est inhalé, entraîne une relaxation rapide et prolongée du muscle lisse bronchique chez les patients présentant une obstruction des voies respiratoires. L’effet bronchodilatateur dépend de la dose, avec un début d’effet dans les 1-3 minutes. La durée de l’effet est d’au moins 12 heures après une dose unique.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité et la tolérance de Symbicort (inhalation sous pression, suspension) de 160 microgrammes / 4,5 microgrammes dans le traitement symptomatique des patients atteints de BPCO ont été évaluées dans deux études de 12 mois (études 001 et 003) et une étude de 6 mois (étude 002) . Symbicort 160 microgrammes / 4,5 microgrammes, 2 inhalations deux fois par jour, a été comparé à la dose correspondante de formotérol fumarate dihydraté (4,5 μg, 2 inhalations deux fois par jour) dans les études 001, 002 et 003 et la dose correspondante de budésonide (160 μg, 2 inhalations deux fois par jour) dans l’étude 002.

Les critères d’évaluation principaux étaient le VEMS avant l’administration du VEMS et les exacerbations de la MPOC (étude 003) une heure après l’administration du VEMS (étude 001 et 002) et l’exacerbation de la MPOC. Un total de 4887 patients atteints de BPCO modérée à sévère ont été randomisés dans les 3 essais dont 1178 étaient sur Symbicort 160 microgrammes / 4,5 microgrammes. Les critères d’inclusion pour les trois études étaient pré-bronchodilatateur FEV1 <50% prédits normaux. Le VEMS post-bronchodilatateur médian lors du dépistage dans les essais était de 39% normal.

Dans les études 001 et 002, Symbicort 160 microgrammes / 4,5 microgrammes était supérieur au placebo pour le VEMS post-dose 1 (180 ml et 170 ml respectivement) et le VEMS 1 (90 ml et 80 ml respectivement) ).

Dans les études 001 et 002, Symbicort 160 microgrammes / 4,5 microgrammes était également supérieur au formotérol pour le VEMS post-dose 1 (30 ml et 40 ml respectivement) et le VEMS 1 (40 ml et 40 ml respectivement).

Dans l’étude de 12 mois (001), Symbicort 160 microgrammes / 4,5 microgrammes a entraîné des réductions statistiquement significatives et cliniquement significatives des exacerbations graves (définies comme une aggravation de la MPOC nécessitant l’utilisation de stéroïdes oraux et / ou l’hospitalisation), avec une réduction de 37%. taux d’exacerbation (p <0,001) par rapport au placebo et une réduction de 25% du taux d’exacerbation (p = 0,004) par rapport au formotérol. Symbicort a significativement réduit le risque de première exacerbation sévère de 34% par rapport au placebo (p <0,001) et de 23% par rapport au formotérol (p = 0,015).

Symbicort 160 microgrammes / 4,5 microgrammes réduit significativement l’essoufflement, l’utilisation quotidienne de médicaments de secours, les réveils nocturnes et une meilleure qualité de vie liée à la santé (mesurée par le score total du questionnaire respiratoire de St. George) par rapport au placebo dans les deux études.

Des mesures du VEMS en série de 12 heures ont été obtenues chez des sous-groupes de patients dans les deux études 001 et 002. Le délai médian d’apparition de la bronchodilatation (amélioration> 15% du VEMS) a été observé à 5 minutes chez les patients recevant Symbicort 160 microgrammes / 4,5 microgrammes. Une amélioration maximale du VEMS s’est produite environ 2 heures après l’administration et l’effet bronchodilatateur post-dose était généralement maintenu pendant 12 heures.

Dans une deuxième étude de 12 mois (003), Symbicort 160 microgrammes / 4,5 microgrammes a entraîné une réduction statistiquement significative des exacerbations graves par rapport au formotérol, avec une réduction de 35% du nombre d’exacerbations (P <0,001) et une réduction de 21% du risque de première exacerbation (p = 0,026).

Le traitement a été bien toléré. L’évaluation de l’innocuité dans les 3 essais a révélé un profil d’innocuité pour Symbicort conforme aux profils établis pour Symbicort Turbohaler et les monoproduits au budésonide et au formotérol inhalés.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Symbicort 160 microgrammes / 4,5 microgrammes chez les enfants ou les adolescents dans le traitement symptomatique de la MPOC.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration de Symbicort (inhalation sous pression, suspension) à raison de 160 microgrammes / 4,5 microgrammes (deux ou quatre inhalations deux fois par jour) pendant 5 jours chez des sujets en bonne santé, la concentration plasmatique de budésonide a généralement augmenté proportionnellement à la dose. L’indice d’accumulation pour le groupe ayant reçu deux inhalations deux fois par jour était de 1,32 pour le budésonide et de 1,77 pour le formotérol.

Dans une étude à dose unique, 12 inhalations de Symbicort (inhalation sous pression, suspension) 80 microgrammes / 4,5 microgrammes (dose totale 960/54 μg) ont été administrées à des patients atteints de BPCO. Une concentration plasmatique maximale moyenne de budésonide de 3,3 nmol / L est survenue 30 minutes après l’administration, alors qu’une concentration plasmatique maximale moyenne de formotérol de 167 pmol / L a été rapidement atteinte 15 minutes après l’administration.

Dans une étude à dose unique, 8 inhalations de Symbicort (inhalation sous pression, suspension) 160 microgrammes / 4,5 microgrammes (dose totale 1280/36 μg) et Symbicort Turbuhaler 160 microgrammes / 4,5 microgrammes (dose totale 1280/36 μg) ont été administrées à bénévoles. Symbicort (inhalation pressurisée, suspension) a délivré une quantité comparable de médicament actif à la circulation systémique comme Symbicort Turbuhaler. L’ASC pour le composant budésonide dans Symbicort (inhalation pressurisée, suspension) était de 90% du comparateur Turbuhaler. L’ASC pour le composant formotérol dans Symbicort (inhalation sous pression, suspension) était de 116% du comparateur Turbuhaler.

Il n’y a aucune preuve d’interactions pharmacocinétiques entre le budésonide et le formotérol.

Distribution et biotransformation

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 50% pour le formotérol et de 90% pour le budésonide. Le volume de distribution est d’environ 4 l / kg pour le formotérol et de 3 l / kg pour le budésonide. Le formotérol est inactivé par des réactions de conjugaison (des métabolites O déméthylés et déformylés actifs sont formés, mais ils sont principalement vus sous forme de conjugués inactivés). Le budésonide subit un degré important (environ 90%) de biotransformation lors du premier passage dans le foie vers des métabolites à faible activité glucocorticostéroïde. L’activité glucocorticostéroïde des principaux métabolites, le 6-bêta-hydroxy-budésonide et la 16-alfa-hydroxy-prednisolone, est inférieure à 1% de celle du budésonide. Il n’y a aucune indication d’interactions métaboliques ou de réactions de déplacement entre le formotérol et le budésonide.

Élimination

La majeure partie d’une dose de formotérol est transformée par le métabolisme hépatique suivi de l’élimination rénale. Après inhalation, 8% à 13% de la dose administrée de formotérol est excrétée non métabolisée dans l’urine. Le formotérol a une clairance systémique élevée (environ 1,4 l / min) et la demi-vie d’élimination terminale est en moyenne de 17 heures.

Le budésonide est éliminé par métabolisme principalement catalysé par l’enzyme CYP3A4. Les métabolites du budésonide sont éliminés dans l’urine en tant que telle ou sous forme conjuguée. Seules des quantités négligeables de budésonide inchangé ont été détectées dans l’urine. Le budésonide a une clairance systémique élevée (environ 1,2 l / min) et la demi-vie d’élimination plasmatique après administration intraveineuse est en moyenne de 4 heures.

La pharmacocinétique du budésonide ou du formotérol chez les patients atteints d’insuffisance rénale est inconnue. L’exposition au budésonide et au formotérol peut être augmentée chez les patients atteints d’une maladie du foie.

Linéarité / non-linéarité

L’exposition systémique au budésonide et au formotérol est corrélée de façon linéaire à la dose administrée.

5.3 Données de sécurité précliniques

La toxicité observée dans les études chez l’animal avec le budésonide et le formotérol, administrés en association ou séparément, étaient des effets associés à une activité pharmacologique exagérée.

Dans les études sur la reproduction chez l’animal, il a été démontré que les corticostéroïdes tels que le budésonide induisent des malformations (fente palatine, malformations du squelette). Cependant, ces résultats expérimentaux chez l’animal ne semblent pas pertinents chez l’homme aux doses recommandées. Des études de reproduction animale avec le formotérol ont montré une diminution de la fertilité chez les rats mâles à forte exposition systémique et des pertes d’implantation ainsi qu’une diminution de la survie postnatale précoce et du poids de naissance à des expositions systémiques considérablement plus élevées que celles atteintes en clinique. Cependant, ces résultats expérimentaux chez l’animal ne semblent pas pertinents chez l’homme.

Les données précliniques sur le propulseur sans CFC HFA 227 ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de potentiel carcinogène et de toxicité pour la reproduction et le développement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Apaflurane (HFA 227)

Povidone

Macrogol 1000

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

La durée de conservation de Symbicort tel que conditionné pour la vente est de 2 ans. La durée de conservation après la première ouverture est de 3 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pour de meilleurs résultats, ce médicament doit être à température ambiante avant utilisation. Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur. Protéger du gel et de la lumière directe du soleil.

Replacez le couvercle de l’embout buccal fermement et enclenchez-le en position après utilisation.

Comme avec la plupart des médicaments inhalés dans des récipients sous pression, l’effet thérapeutique de ce médicament diminue lorsque le récipient est froid. Ce médicament doit être à température ambiante avant utilisation. Le canister contient un liquide sous pression. Ne pas exposer à des températures supérieures à 50 ° C. Ne pas percer le canister. La cartouche ne doit pas être cassée, perforée ou brûlée, même si elle semble vide.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Récipient sous pression comprenant une boîte en aluminium revêtue intérieurement, scellée avec une soupape de dosage et fixée à un indicateur de dose. La boîte est montée dans un actionneur en plastique rouge incorporant un embout en plastique blanc et un capuchon anti-poussière en plastique gris intégré. Chaque inhalateur délivre 120 déclenchements de budésonide / fumarate de formotérol dihydraté 200/6 microgrammes après l’amorçage initial. Chaque inhalateur est emballé individuellement dans un sachet en feuille d’aluminium contenant un dessiccatif.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca UK Limited,

600 Capability Green,

Luton, LU1 3LU, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 17901/0293

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 30 mars 2016

10. Date de révision du texte

27 octobre 2017