Starlix 120mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

STARLIX ® 120 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 120 mg de natéglinide.

Excipient à effet connu:

Lactose monohydraté: 283 mg par comprimé.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés jaunes ovaloïdes de 120 mg avec «STARLIX» marqué d’un côté et «120» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le natéglinide est indiqué en association avec la metformine chez les patients diabétiques de type 2 insuffisamment contrôlés malgré une dose maximale tolérée de metformine seule.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Natéglinide doit être pris dans les 1 à 30 minutes avant les repas (généralement le petit déjeuner, le déjeuner et le dîner).

Le dosage du natéglinide doit être déterminé par le médecin en fonction des besoins du patient.

La dose initiale recommandée est de 60 mg trois fois par jour avant les repas, en particulier chez les patients qui sont près de l’objectif HbA 1c . Cela peut être porté à 120 mg trois fois par jour.

Les ajustements de dose doivent être basés sur des mesures périodiques d’hémoglobine glycosylée (HbA 1c ). Puisque l’effet thérapeutique primaire de Starlix est de réduire le glucose au moment des repas (contribuant à l’HbA 1c ), la réponse thérapeutique à Starlix peut également être surveillée avec du glucose après le repas, 1 à 2 heures plus tard.

La dose quotidienne maximale recommandée est de 180 mg trois fois par jour à prendre avant les trois repas principaux.

Populations spéciales

Personnes âgées

L’expérience clinique chez les patients de plus de 75 ans est limitée.

Population pédiatrique

Il n’y a pas de données disponibles sur l’utilisation du natéglinide chez les patients de moins de 18 ans et, par conséquent, son utilisation dans ce groupe d’âge n’est pas recommandée.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Comme les patients atteints d’une maladie hépatique sévère n’ont pas été étudiés, le natéglinide est contre-indiqué dans ce groupe.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Bien que la C max du natéglinide ait diminué de 49% chez les patients dialysés, la disponibilité systémique et la demi-vie chez les diabétiques présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine 15-50 ml / min) étaient comparables entre les sujets rénaux nécessitant une hémodialyse et sujets sains. Bien que la sécurité n’ait pas été compromise dans cette population, un ajustement de la dose peut être nécessaire en raison de la faible C max .

Autres

Chez les patients débilités ou sous-alimentés, la posologie initiale et d’entretien doit être prudente et une titration prudente est nécessaire pour éviter les réactions hypoglycémiques.

4.3 Contre-indications

Starlix est contre-indiqué chez les patients présentant:

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• Diabète de type 1 (peptide C négatif)

• L’acidocétose diabétique, avec ou sans coma

• Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6)

• Insuffisance hépatique sévère

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Natéglinide ne doit pas être utilisé en monothérapie.

Comme les autres sécrétagogues de l’insuline, le natéglinide est capable de produire une hypoglycémie.

Une hypoglycémie a été observée chez les patients diabétiques de type 2 suivant un régime et un exercice, et chez ceux traités par des antidiabétiques oraux (voir rubrique 4.8). Les patients âgés, souffrant de malnutrition et ceux souffrant d’insuffisance surrénalienne ou hypophysaire ou d’insuffisance rénale sévère sont plus sensibles à l’effet hypoglycémiant de ces traitements. Le risque d’hypoglycémie chez les patients diabétiques de type 2 peut être augmenté par un exercice physique intense ou l’ingestion d’alcool.

Des symptômes d’hypoglycémie (non confirmés par la glycémie) ont été observés chez des patients dont l’HbA 1c initiale était proche de la cible thérapeutique (HbA 1c <7,5%).

L’association avec la metformine est associée à un risque accru d’hypoglycémie par rapport à la monothérapie.

L’hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les sujets recevant des bêta-bloquants.

Lorsqu’un patient stabilisé par un hypoglycémiant oral est exposé à un stress tel qu’une fièvre, un traumatisme, une infection ou une intervention chirurgicale, une perte de contrôle glycémique peut survenir. Dans de tels cas, il peut être nécessaire d’interrompre le traitement hypoglycémiant par voie orale et de le remplacer temporairement par de l’insuline.

Starlix contient du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Populations spéciales

Le natéglinide doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Aucune étude clinique n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou chez des enfants et des adolescents. Le traitement n’est donc pas recommandé dans ces groupes de patients.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Un certain nombre de médicaments influencent le métabolisme du glucose et les interactions possibles doivent donc être prises en compte par le médecin:

Les agents suivants peuvent augmenter l’effet hypoglycémiant du natéglinide: inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), anti-inflammatoires non stéroïdiens, salicylés, inhibiteurs de la monoamine oxydase, inhibiteurs bêta-adrénergiques non sélectifs et hormones anabolisantes (par exemple méthandrosténolone) .

Les agents suivants peuvent réduire l’effet hypoglycémiant du natéglinide: diurétiques, corticostéroïdes, agonistes bêta2, somatropine, analogues de la somatostatine (p. Ex. Lanréotide, octréotide), rifampicine, phénytoïne et millepertuis.

Lorsque ces médicaments – qui améliorent ou réduisent l’effet hypoglycémiant du natéglinide – sont administrés aux patients recevant du natéglinide ou retirés de ceux-ci, le patient doit être étroitement surveillé pour tout changement dans le contrôle glycémique.

Les données disponibles provenant d’expériences in vitro et in vivo indiquent que le natéglinide est principalement métabolisé par le CYP2C9 avec une implication plus faible du CYP3A4.

Dans une étude d’interaction avec la sulfinpyrazone, un inhibiteur du CYP2C9, une légère augmentation de l’ASC du natéglinide (~ 28%) a été observée chez des volontaires sains, sans modification de la C max moyenne et de la demi-vie d’élimination. Un effet plus prolongé et éventuellement un risque d’hypoglycémie ne peut être exclu chez les patients lorsque le natéglinide est co-administré avec des inhibiteurs du CYP2C9.

Une attention particulière est recommandée lorsque le natéglinide est co-administré avec d’autres inhibiteurs plus puissants du CYP2C9 (p. Ex. Fluconazole, gemfibrozil ou sulfinpyrazone) ou chez des patients connus pour être de mauvais métaboliseurs du CYP2C9.

Des études d’interaction avec un inhibiteur 3A4 n’ont pas été réalisées in vivo.

In vivo , le natéglinide n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique des médicaments métabolisés par le CYP2C9 et le CYP3A4. La pharmacocinétique de la warfarine (substrat du CYP3A4 et du CYP2C9), du diclofénac (substrat du CYP2C9) et de la digoxine n’a pas été modifiée par l’administration concomitante de natéglinide. À l’inverse, ces médicaments n’ont eu aucun effet sur la pharmacocinétique du natéglinide. Ainsi, aucun ajustement posologique n’est requis pour la digoxine, la warfarine ou d’autres médicaments qui sont des substrats du CYP2C9 ou du CYP3A4 lors de l’administration concomitante de Starlix. De même, il n’y avait aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative de Starlix avec d’autres agents antidiabétiques oraux tels que la metformine ou le glibenclamide.

Le natéglinide a montré un faible potentiel de déplacement des protéines dans des études in vitro .

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour le développement (voir rubrique 5.3). Il n’y a pas d’expérience chez les femmes enceintes, par conséquent, l’innocuité de Starlix chez les femmes enceintes ne peut être évaluée. Starlix, comme les autres antidiabétiques oraux, ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement maternel

Le natéglinide est excrété dans le lait à la suite d’une dose perorale administrée aux rates en lactation. Bien que l’on ignore si le natéglinide est excrété dans le lait maternel, le potentiel d’hypoglycémie chez les nourrissons allaités peut exister et, par conséquent, le natéglinide ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’effet de Starlix sur la capacité de conduire ou d’utiliser des machines n’a pas été étudié.

Les patients doivent être avisés de prendre des précautions pour éviter l’hypoglycémie en conduisant. Ceci est particulièrement important chez les personnes qui ont une conscience réduite ou absente des signes avant-coureurs d’hypoglycémie ou qui ont de fréquents épisodes d’hypoglycémie. L’opportunité de conduire devrait être considérée dans ces circonstances.

4.8 Effets indésirables

Sur la base de l’expérience avec le natéglinide et d’autres agents hypoglycémiants, les effets indésirables suivants ont été observés. Les fréquences sont définies comme: très courantes (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Hypoglycémie

Comme avec d’autres antidiabétiques, des symptômes évocateurs d’hypoglycémie ont été observés après l’administration de natéglinide. Ces symptômes comprenaient la transpiration, le tremblement, le vertige, l’augmentation de l’appétit, les palpitations, la nausée, la fatigue et la faiblesse. Ceux-ci étaient généralement de nature légère et facilement manipulés par l’apport de glucides lorsque cela était nécessaire. Dans les essais cliniques terminés, des symptômes d’hypoglycémie ont été signalés chez 10,4% des patients traités par natéglinide en monothérapie, 14,5% des patients traités par association natéglinide + metformine, 6,9% des patients traités par metformine seule, 19,8% des patients glibenclamiques seuls et 4,1% des patients recevant un placebo.

Troubles du système immunitaire

Rares: Les réactions d’hypersensibilité telles que les éruptions cutanées, les démangeaisons et l’urticaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: Symptômes évocateurs d’hypoglycémie.

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: Douleur abdominale, diarrhée, dyspepsie, nausée.

Peu fréquent: Vomissements.

Troubles hépatobiliaires

Rares: élévations des enzymes hépatiques.

Autres événements

Les autres effets indésirables observés dans les études cliniques étaient similaires chez les patients traités par Starlix et ceux recevant un placebo.

Les données post-commercialisation ont révélé de très rares cas d’érythème polymorphe.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Dans une étude clinique chez des patients, Starlix a été administré en doses croissantes jusqu’à 720 mg par jour pendant 7 jours et a été bien toléré. Il n’y a aucune expérience d’un surdosage de Starlix dans les essais cliniques. Cependant, un surdosage peut entraîner un effet hypoglycémiant exagéré, avec l’apparition de symptômes hypoglycémiques. Les symptômes hypoglycémiques sans perte de conscience ou les résultats neurologiques doivent être traités avec du glucose oral et des ajustements dans la posologie et / ou les habitudes alimentaires. Les réactions hypoglycémiques sévères avec coma, convulsions ou autres symptômes neurologiques doivent être traitées par du glucose intraveineux. Comme le natéglinide est fortement lié aux protéines, la dialyse n’est pas un moyen efficace de l’éliminer du sang.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: D-phénylalanine, code ATC: A10 BX 03

Le natéglinide est un dérivé d’acide aminé (phénylalanine) qui est chimiquement et pharmacologiquement distinct des autres agents antidiabétiques. Le natéglinide est un sécrétagogue oral rapide à action brève. Son effet dépend du fonctionnement des cellules bêta dans les îlots du pancréas.

La sécrétion précoce d’insuline est un mécanisme pour le maintien d’un contrôle glycémique normal. Le natéglinide, lorsqu’il est pris avant un repas, rétablit la sécrétion d’insuline précoce ou de première phase, qui est perdue chez les patients atteints de diabète de type 2, entraînant une réduction de la glycémie post-repas et de l’HbA 1c .

Le natéglinide ferme les canaux potassiques ATP-dépendants dans la membrane des cellules bêta avec des caractéristiques qui le distinguent des autres ligands des récepteurs des sulfonylurées. Cela dépolarise la cellule bêta et conduit à une ouverture des canaux calciques. L’afflux de calcium résultant améliore la sécrétion d’insuline. Des études électrophysiologiques démontrent que le natéglinide a une sélectivité de 45 à 300 fois pour les cellules bêta du pancréas par rapport aux canaux K +ATP cardiovasculaires.

Chez les patients diabétiques de type 2, la réponse insulinotrope à un repas survient dans les 15 minutes suivant l’administration d’une dose orale de natéglinide. Cela entraîne un effet hypoglycémiant tout au long de la période de repas. Les taux d’insuline reviennent au point de départ en 3 à 4 heures, ce qui réduit l’hyperinsulinémie post-repas.

La sécrétion d’insuline induite par le natéglinide par les cellules bêta du pancréas est sensible au glucose, de sorte que moins d’insuline est sécrétée lorsque les niveaux de glucose diminuent. Inversement, la coadministration d’aliments ou une perfusion de glucose entraîne une augmentation de la sécrétion d’insuline.

En association avec la metformine, qui affectait principalement le glucose plasmatique à jeun, l’effet du natéglinide sur l’HbA 1c était additif par rapport à l’un ou l’autre agent seul.

L’efficacité du natéglinide était inférieure à celle de la metformine en monothérapie (diminution de l’HbA 1c (%) avec la metformine 500 mg trois fois par jour en monothérapie: -1,23 [IC 95%: -1,48-0,99] et avec le natéglinide 120 mg trois fois par jour en monothérapie. 0,90 [IC à 95%: -1,14; -0,66]).

L’efficacité du natéglinide en association avec la metformine a été comparée à la combinaison de gliclazide et de metformine dans un essai randomisé en double aveugle de 6 mois chez 262 patients utilisant un modèle de supériorité. La diminution du taux d’HbA 1c par rapport aux valeurs initiales était de -0,41% dans le groupe natéglinide plus metformine et de -0,57% dans le groupe gliclazide plus metformine (différence 0,17%, [IC 95% -0,03, 0,36]). Les deux traitements ont été bien tolérés.

Une étude des résultats n’a pas été réalisée avec le natéglinide, par conséquent, les avantages à long terme associés à un meilleur contrôle glycémique n’ont pas été démontrés.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le natéglinide est rapidement absorbé après l’administration orale de comprimés de Starlix avant un repas, la concentration maximale moyenne de médicament étant généralement atteinte en moins d’une heure. Le natéglinide est absorbé rapidement et presque complètement (≥ 90%) par une solution buvable. La biodisponibilité orale absolue est estimée à 72%. Chez les patients diabétiques de type 2 ayant reçu Starlix à raison de 60 à 240 mg avant trois repas par jour pendant une semaine, le natéglinide a montré une pharmacocinétique linéaire pour l’ASC et la C max , et t max était indépendant de la dose.

Distribution

Le volume de distribution du natéglinide à l’état d’équilibre à partir des données intraveineuses est estimé à environ 10 litres. Des études in vitro montrent que le natéglinide est fortement lié (97-99%) aux protéines sériques, principalement à la sérumalbumine et, dans une moindre mesure, à la glycoprotéine alpha-acide. L’étendue de la liaison aux protéines sériques est indépendante de la concentration du médicament dans l’intervalle de test de 0,1 à 10 μg de Starlix / ml.

Biotransformation

Le natéglinide est largement métabolisé. Les principaux métabolites retrouvés chez l’homme résultent de l’hydroxylation de la chaîne latérale isopropyle, soit sur le carbone méthinique, soit sur l’un des groupes méthyle; l’activité des principaux métabolites est d’environ 5-6 et 3 fois moins puissante que celle du natéglinide, respectivement. Les métabolites mineurs identifiés étaient un diol, un isopropène et un (des) glucuronide (s) d’acyle du natéglinide; seul le métabolite mineur de l’isopropène possède une activité presque aussi puissante que le natéglinide. Les données disponibles provenant d’expériences in vitro et in vivo indiquent que le natéglinide est principalement métabolisé par le CYP2C9 avec une implication plus faible du CYP3A4.

Élimination

Le natéglinide et ses métabolites sont rapidement et complètement éliminés. La plus grande partie du natéglinide [14C] est excrétée dans l’urine (83%) et 10% supplémentaires sont éliminés dans les fèces. Environ 75% du [ 14 C] natéglinide administré est retrouvé dans l’urine dans les six heures suivant l’administration. Environ 6 à 16% de la dose administrée ont été excrétés dans l’urine sous forme inchangée. Les concentrations plasmatiques diminuent rapidement et la demi-vie d’élimination du natéglinide est en moyenne de 1,5 heure dans toutes les études sur Starlix chez des volontaires et chez des patients diabétiques de type 2. Conformément à sa demi-vie d’élimination courte, il n’y a pas d’accumulation apparente de natéglinide lors de multiples doses allant jusqu’à 240 mg trois fois par jour.

Effet alimentaire

Lorsqu’il est administré après le prandial, l’étendue de l’absorption du natéglinide (AUC) demeure inchangée. Cependant, il existe un retard dans la vitesse d’absorption caractérisé par une diminution de la Cmax et un retard dans le temps jusqu’à la concentration plasmatique maximale ( tmax ). Il est recommandé d’administrer Starlix avant les repas. Il est généralement pris immédiatement (1 minute) avant un repas, mais peut être pris jusqu’à 30 minutes avant les repas.

Populations spéciales

Personnes âgées

L’âge n’a pas influencé les propriétés pharmacocinétiques du natéglinide.

Insuffisance hépatique

La disponibilité systémique et la demi-vie du natéglinide chez les sujets non diabétiques présentant une insuffisance hépatique légère à modérée ne différaient pas de façon cliniquement significative de celles observées chez les sujets sains.

Insuffisance rénale

La disponibilité systémique et la demi-vie du natéglinide chez les patients diabétiques présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine 31-50 ml / min) et sévère (clairance de la créatinine 15-30 ml / min) (non dialysée) ne différaient pas d’une degré cliniquement significatif de ceux chez les sujets sains. Il y a une diminution de 49% de la Cmax du natéglinide chez les patients diabétiques dialysés. La disponibilité systémique et la demi-vie chez les patients diabétiques dépendants de la dialyse étaient comparables à celles des sujets sains. Bien que la sécurité n’ait pas été compromise dans cette population, un ajustement de la dose peut être nécessaire en raison de la faible C max .

Le genre

Aucune différence cliniquement significative dans la pharmacocinétique du natéglinide n’a été observée entre les hommes et les femmes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité, de cancérogénèse et de toxicité sur la fertilité et le développement postnatal n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Le natéglinide n’était pas tératogène chez le rat. Chez les lapins, le développement embryonnaire a été altéré et l’incidence de l’agénésie vésiculaire ou de la vésicule biliaire a été augmentée à des doses de 300 et 500 mg / kg (environ 24 et 28 fois l’exposition thérapeutique humaine avec une dose maximale recommandée de 180 mg de natéglinide tous les jours avant les repas), mais pas à 150 mg / kg (environ 17 fois l’exposition thérapeutique humaine avec une dose maximale recommandée de natéglinide de 180 mg, trois fois par jour avant les repas).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline

Povidone

Croscarmellose sodique

Stéarate de magnésium

Oxyde de fer jaune (E172)

Hypromellose

Dioxyde de titane (E171)

Talc

Macrogol

Silice colloïdale anhydre

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Stocker dans l’emballage d’origine.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blisters: Feuille moulée en PVC / PE / PVDC avec feuille de couverture en aluminium.

Les boîtes contiennent 12, 24, 30, 60, 84, 120 et 360 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/01/174 / 008-014

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 03 avril 2001

Date du dernier renouvellement: 03 avril 2006

10. Date de révision du texte

16 juin 2015

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu

Catégorie juridique

POM