Spiriva respimat 2,5 microgrammes, solution pour inhalation


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1. Nom du médicament

Spiriva Respimat 2,5 microgrammes, solution pour inhalation

2. Composition qualitative et quantitative

La dose administrée est de 2,5 microgrammes de tiotropium par bouffée (2 bouffées comprennent une dose médicinale) et est équivalente à 3,124 microgrammes de bromure de tiotropium monohydraté.

La dose délivrée est la dose disponible pour le patient après avoir passé l’embout buccal.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution d’inhalation

Solution limpide et incolore pour inhalation

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

MPOC

Le tiotropium est indiqué comme traitement bronchodilatateur d’entretien pour soulager les symptômes des patients atteints d’une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC).

Asthme

Spiriva Respimat est indiqué comme traitement bronchodilatateur d’entretien complémentaire chez les patients âgés de 6 ans et plus souffrant d’asthme sévère et ayant présenté une ou plusieurs exacerbations sévères de l’asthme au cours de l’année précédente (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Le médicament est destiné à une utilisation par inhalation uniquement. La cartouche ne peut être insérée et utilisée que dans l’inhalateur Respimat (voir 4.2).

Deux bouffées de l’inhalateur Respimat comprennent une dose médicinale.

La dose recommandée pour les adultes est de 5 microgrammes de tiotropium administrés sous forme de deux bouffées de l’inhalateur Respimat, une fois par jour, au même moment de la journée.

La dose recommandée ne doit pas être dépassée.

Dans le traitement de l’asthme, le bénéfice complet sera évident après plusieurs doses du médicament. Chez les patients adultes atteints d’asthme sévère, le tiotropium doit être utilisé en plus des corticostéroïdes inhalés (≥ 800 μg de budésonide / jour ou équivalent) et d’au moins un contrôleur.

Populations spéciales

Les patients gériatriques peuvent utiliser le bromure de tiotropium à la dose recommandée.

Les patients présentant une insuffisance rénale peuvent utiliser le bromure de tiotropium à la dose recommandée. Pour les patients présentant une atteinte modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml / min, voir 4.4 et 5.2).

Les patients atteints d’insuffisance hépatique peuvent utiliser le bromure de tiotropium à la dose recommandée (voir 5.2).

Population pédiatrique

Asthme

La dose recommandée pour les patients âgés de 6 à 17 ans est de 5 microgrammes de tiotropium administré sous forme de deux bouffées de l’inhalateur Respimat, une fois par jour, à la même heure de la journée.

Chez les adolescents (12-17 ans) atteints d’asthme sévère, le tiotropium doit être utilisé en plus des corticostéroïdes inhalés (> 800 – 1600 μg de budésonide / jour ou équivalent) et d’un contrôleur ou en complément des corticoïdes inhalés (400 – 800 μg de budésonide / jour). ou équivalent) avec deux contrôleurs.

Chez les enfants (6-11 ans) atteints d’asthme sévère, le tiotropium doit être utilisé en plus des corticostéroïdes inhalés (> 400 μg de budésonide / jour ou équivalent) et d’un contrôleur ou en complément des corticoïdes inhalés (200 – 400 μg de budésonide / jour ou équivalent). ) avec deux contrôleurs.

L’innocuité et l’efficacité de Spiriva Respimat chez les enfants de 6 à 17 ans atteints d’asthme modéré n’ont pas été établies. L’innocuité et l’efficacité de Spiriva Respimat chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites dans les sections 5.1 et 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

MPOC

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Spiriva Respimat chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Fibrose kystique

L’efficacité et l’innocuité de Spiriva Respimat n’ont pas été établies (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Méthode d’administration

Pour assurer une administration correcte du médicament, le médecin doit montrer au patient comment utiliser l’inhalateur par un médecin ou d’autres professionnels de la santé.

Instructions du patient pour l’utilisation et la manipulation

introduction

Spiritu Respimat (bromure de tiotropium). Lisez ces instructions d’utilisation avant de commencer à utiliser Spiriva Respimat. Les enfants devraient utiliser Spiriva Respimat avec l’aide d’un adulte.

Vous devrez utiliser cet inhalateur seulement une fois par jour. Chaque fois que vous l’utilisez, prenez deux PUFFS.

• Si Spiriva Respimat n’a pas été utilisé pendant plus de 7 jours, relâchez une bouffée vers le sol.

• Si Spiriva Respimat n’a pas été utilisé pendant plus de 21 jours, répétez les étapes 4 à 6 sous «Préparer la première utilisation» jusqu’à ce qu’un nuage soit visible. Puis répétez les étapes 4 à 6 trois fois de plus.

• Ne touchez pas l’élément perforant à l’intérieur de la base transparente.

Comment prendre soin de votre Spiriva Respimat

Nettoyez l’embouchure, y compris la partie métallique à l’intérieur de l’embout, avec un chiffon ou un tissu humide seulement, au moins une fois par semaine.

Toute décoloration mineure dans l’embouchure n’affecte pas la performance de votre inhalateur Spiriva Respimat.

Si nécessaire, essuyez l’extérieur de votre inhalateur Spiriva Respimat avec un chiffon humide.

Quand obtenir un nouveau Respima Spiriva

• Votre inhalateur Spiriva Respimat contient 60 bouffées (30 doses) s’il est utilisé selon les indications (deux bouffées / une fois par jour).

• L’indicateur de dose indique à peu près combien de médicament reste.

• Lorsque l’indicateur de dose entre dans la zone rouge de l’échelle, vous devez obtenir une nouvelle prescription; il reste environ 7 jours de médicament (14 bouffées).

• Une fois que l’indicateur de dose atteint la fin de l’échelle rouge, votre Spiriva Respimat se bloque automatiquement – plus aucune dose ne peut être libérée. À ce stade, la base claire ne peut plus être tournée.

• Spiriva Respimat doit être jeté trois mois après l’avoir préparé pour la première utilisation, même s’il n’a pas été complètement utilisé ou utilisé.

Préparer pour la première utilisation

1. Enlevez la base claire

• Gardez le bouchon fermé.

• Appuyez sur le loquet de sécurité tout en tirant fermement la base transparente avec votre autre main.

2. Insérer une cartouche

• Insérez l’extrémité étroite de la cartouche dans l’inhalateur.

• Placez l’inhalateur sur une surface ferme et poussez fermement jusqu’à ce qu’il s’enclenche.

• Ne retirez pas la cartouche une fois qu’elle a été insérée dans l’inhalateur.

3. Remplacer la base claire

• Remettez la base transparente en place jusqu’à ce qu’elle s’enclenche.

• Ne retirez pas la base transparente.

4. Tourner

• Gardez le bouchon fermé.

• Tournez la base transparente dans le sens des flèches sur l’étiquette jusqu’à ce qu’elle s’enclenche (un demi-tour).

5. Ouvert

• Ouvrez le bouchon jusqu’à ce qu’il s’enclenche complètement.

6. Presse

• Dirigez l’inhalateur vers le sol.

• Appuyez sur le bouton de libération de dose.

• Fermez le bouchon.

• Répétez les étapes 4 à 6 jusqu’à ce qu’un nuage soit visible.

• Une fois le nuage visible , répétez les étapes 4 à 6 trois fois de plus.

Votre inhalateur est maintenant prêt à utiliser. Ces étapes n’affecteront pas le nombre de doses disponibles. Après la préparation, votre inhalateur pourra délivrer 60 bouffées (30 doses).

Usage quotidien

TOUR

• Gardez le bouchon fermé.

TOURNEZ la base transparente dans le sens des flèches sur l’étiquette jusqu’à ce qu’elle s’enclenche (un demi-tour).

OUVRIR

OUVRIR le capuchon jusqu’à ce qu’il s’enclenche complètement.

PRESSE

• Expirez lentement et complètement.

• Fermez vos lèvres autour de l’embouchure sans couvrir les bouches d’aération. Pointez votre Inhalateur à l’arrière de votre gorge.

• Tout en respirant lentement et profondément par la bouche, APPUYEZ sur le bouton de libération de dose et continuez à inspirer lentement tant que vous êtes à l’aise.

• Retenez votre souffle pendant 10 secondes ou aussi longtemps que confortable.

• Répétez tour, ouvrez, appuyez sur pour un total de 2 bouffées.

• Fermez le bouchon jusqu’à ce que vous utilisiez à nouveau votre inhalateur.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au bromure de tiotropium ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à l’atropine ou à ses dérivés, p.ex. ipratropium ou oxitropium.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le bromure de tiotropium, en tant que bronchodilatateur d’entretien une fois par jour, ne doit pas être utilisé pour le traitement initial des épisodes aigus de bronchospasme ou pour le soulagement des symptômes aigus. En cas d’attaque aiguë, un bêta-2-agoniste à action rapide doit être utilisé.

Spiriva Respimat ne doit pas être utilisé en monothérapie pour l’asthme. Il faut conseiller aux patients asthmatiques de continuer à prendre un traitement anti-inflammatoire, c’est-à-dire des corticostéroïdes inhalés, inchangés après l’introduction de Spiriva Respimat, même si leurs symptômes s’améliorent.

Des réactions d’hypersensibilité immédiates peuvent survenir après l’administration de la solution d’inhalation de bromure de tiotropium.

Conformément à son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints de glaucome à angle fermé, d’hyperplasie prostatique ou d’obstruction du col vésical.

Les médicaments inhalés peuvent provoquer un bronchospasme induit par inhalation.

Le tiotropium doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un infarctus du myocarde récent <6 mois; une arythmie cardiaque instable ou menaçant la vie ou une arythmie cardiaque nécessitant une intervention ou un changement de traitement médicamenteux au cours de la dernière année; l’hospitalisation de l’insuffisance cardiaque (classe III ou IV de la NYHA) au cours de l’année écoulée. Ces patients ont été exclus des essais cliniques et ces conditions peuvent être affectées par le mécanisme d’action anticholinergique.

Lorsque la concentration plasmatique augmente avec la diminution de la fonction rénale chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine ≤ 50 ml / min), le bromure de tiotropium ne doit être utilisé que si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque potentiel. Il n’y a pas d’expérience à long terme chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir 5.2).

Les patients doivent être avertis d’éviter d’introduire le spray dans leurs yeux. Ils doivent être avisés que cela peut entraîner une précipitation ou une aggravation du glaucome à angle fermé, de la douleur ou de l’inconfort oculaire, un flou temporaire de la vision, des halos visuels ou des images colorées associées aux yeux rouges de la congestion conjonctivale et de l’œdème cornéen. Si une combinaison de ces symptômes oculaires se développe, les patients doivent cesser d’utiliser le bromure de tiotropium et consulter immédiatement un spécialiste.

La bouche sèche, qui a été observée avec un traitement anti-cholinergique, peut à long terme être associée à des caries dentaires.

Le bromure de tiotropium ne doit pas être utilisé plus d’une fois par jour (voir 4.9).

Spiriva Respimat n’est pas recommandé dans la fibrose kystique (FK). S’il est utilisé chez les patients atteints de mucoviscidose, Spiriva Respimat peut augmenter les signes et les symptômes de la mucoviscidose (p. Ex. Événements indésirables graves, exacerbations pulmonaires, infections des voies respiratoires).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Bien qu’aucune étude formelle d’interaction médicamenteuse n’ait été réalisée, le bromure de tiotropium a été utilisé en concomitance avec d’autres médicaments couramment utilisés pour traiter la MPOC et l’asthme, notamment les bronchodilatateurs sympathomimétiques, les méthylxanthines, les stéroïdes oraux et inhalés, les antihistaminiques, les mucolytiques, les leucotriènes, les cromones, -IgE traitement sans preuve clinique d’interactions médicamenteuses.

L’utilisation de BALA ou de CSI n’a pas semblé modifier l’exposition au tiotropium.

La co-administration de bromure de tiotropium avec d’autres médicaments contenant des anticholinergiques n’a pas été étudiée et n’est donc pas recommandée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La quantité de données provenant de l’utilisation du tiotropium chez les femmes enceintes est très limitée. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction à des doses cliniquement pertinentes (voir 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Spiriva Respimat pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le bromure de tiotropium est excrété dans le lait maternel humain. Malgré des études chez les rongeurs qui ont démontré que l’excrétion du bromure de tiotropium dans le lait maternel ne se produit qu’en petites quantités, l’utilisation de Spiriva Respimat n’est pas recommandée pendant l’allaitement. Le bromure de tiotropium est un composé à action prolongée. La décision de continuer ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre / arrêter le traitement par Spiriva Respimat doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par Spiriva Respimat pour la femme.

La fertilité

Les données cliniques sur la fertilité ne sont pas disponibles pour le tiotropium. Une étude non clinique réalisée avec le tiotropium n’a montré aucun effet indésirable sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. L’apparition de vertiges ou d’une vision floue peut influencer l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Bon nombre des effets indésirables énumérés peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques du bromure de tiotropium.

Résumé tabulé des effets indésirables

Les fréquences attribuées aux effets indésirables énumérés ci-dessous sont basées sur les taux bruts d’effets indésirables (c.-à-d. Événements attribués au tiotropium) observés dans le groupe tiotropium provenant de 7 essais cliniques contrôlés par placebo sur la MPOC (3 282 patients) et de 12 témoins contrôlés par placebo. essais cliniques chez des patients adultes et enfants souffrant d’asthme (1 930 patients) avec des périodes de traitement allant de quatre semaines à un an.

La fréquence est définie en utilisant la convention suivante:

Très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles )

System Organ Class / Terme privilégié MedDRA

La fréquence

MPOC

La fréquence

Asthme

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Déshydratation

Pas connu

Pas connu

Troubles du système nerveux

Vertiges

Rare

Rare

Mal de tête

Rare

Rare

Insomnie

Rare

Rare

Troubles oculaires

Glaucome

Rare

Pas connu

Pression intraoculaire augmentée

Rare

Pas connu

Vision floue

Rare

Pas connu

Troubles cardiaques

La fibrillation auriculaire

Rare

Pas connu

Palpitations

Rare

Rare

Tachycardie supraventriculaire

Rare

Pas connu

Tachycardie

Rare

Pas connu

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux

Rare

Rare

Pharyngite

Rare

Rare

Dysphonie

Rare

Rare

Épistaxis

Rare

Rare

Bronchospasme

Rare

Rare

Laryngite

Rare

Pas connu

Sinusite

Pas connu

Pas connu

Problèmes gastro-intestinaux

Bouche sèche

Commun

Rare

Constipation

Rare

Rare

Candidose oropharyngée

Rare

Rare

Dysphagie

Rare

Pas connu

Reflux gastro-oesophagien

Rare

Pas connu

Caries dentaires

Rare

Pas connu

Gingivite

Rare

Rare

Glossite

Rare

Pas connu

Stomatite

Pas connu

Rare

Obstruction intestinale, y compris l’iléus paralytique

Pas connu

Pas connu

La nausée

Pas connu

Pas connu

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés, troubles du système immunitaire

Téméraire

Rare

Rare

Prurit

Rare

Rare

Œdème angioneurotique

Rare

Rare

Urticaire

Rare

Rare

Infection cutanée / ulcère cutané

Rare

Pas connu

Peau sèche

Rare

Pas connu

Hypersensibilité (y compris les réactions immédiates)

Pas connu

Rare

Réaction anaphylactique

Pas connu

Pas connu

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Gonflement des articulations

Pas connu

Pas connu

Troubles rénaux et urinaires

Rétention urinaire

Rare

Pas connu

Dysurie

Rare

Pas connu

Infection urinaire

Rare

Rare

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans les études cliniques contrôlées sur la MPOC, les effets indésirables observés couramment étaient des effets indésirables anticholinergiques tels que la sécheresse de la bouche, survenant chez environ 2,9% des patients. Dans l’asthme, l’incidence de la bouche sèche était de 0,83%.

Dans 7 essais cliniques sur la MPOC, la bouche sèche a entraîné l’arrêt du traitement chez 3 des 3 282 patients traités par le tiotropium (0,1%). Aucune interruption due à la sécheresse de la bouche n’a été rapportée dans 12 essais cliniques sur l’asthme (1 930 patients).

Les effets indésirables graves compatibles avec les effets anticholinergiques comprennent le glaucome, la constipation, l’obstruction intestinale, y compris la rétention paralytique de l’iléus et la rétention urinaire.

Population pédiatrique

La base de données sur l’innocuité comprend 560 patients pédiatriques (296 patients âgés de 1 à 11 et 264 patients âgés de 12 à 17 ans) provenant de 5 essais cliniques contrôlés par placebo avec des périodes de traitement allant de 12 semaines à un an. La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables dans la population pédiatrique sont similaires à ceux observés chez les adultes.

Autre population spéciale

Une augmentation des effets anticholinergiques peut survenir avec l’âge.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de cartes jaunes: Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou rechercher MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Des doses élevées de bromure de tiotropium peuvent entraîner des signes et des symptômes anticholinergiques.

Cependant, aucun effet indésirable anticholinergique systémique n’a été observé après une seule dose inhalée de bromure de tiotropium pouvant atteindre 340 microgrammes chez des volontaires sains. De plus, aucun effet indésirable significatif, au-delà de la sécheresse de la bouche / gorge et de la muqueuse nasale sèche, n’a été observé après 14 jours d’administration de solution injectable de tiotropium jusqu’à 40 microgrammes chez des volontaires sains, à l’exception d’une réduction prononcée du flux salivaire.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Autres médicaments contre les maladies obstructives des voies respiratoires, inhalants, anticholinergiques

Code ATC: R03B B04

Mécanisme d’action

Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique à longue durée d’action des récepteurs muscariniques. Il a une affinité similaire aux sous-types, M 1 à M 5 . Dans les voies respiratoires, le bromure de tiotropium se lie de manière compétitive et réversible aux récepteurs M 3 de la musculature lisse bronchique, antagonisant les effets cholinergiques (bronchoconstricteurs) de l’acétylcholine, entraînant une relaxation des muscles lisses bronchiques. L’effet dépendait de la dose et durait plus de 24h. En tant qu’anticholinergique N-quaternaire, le bromure de tiotropium est topiquement (broncho-) sélectif lorsqu’il est administré par inhalation, ce qui démontre une plage thérapeutique acceptable avant que des effets anticholinergiques systémiques puissent survenir.

Effets pharmacodynamiques

La dissociation du tiotropium à partir de récepteurs M 3 est très lente et présente une demi-vie de dissociation significativement plus longue que celle de l’ipratropium. La dissociation des récepteurs M 2 est plus rapide qu’à partir de M 3 , ce qui, dans les études fonctionnelles in vitro, a induit une sélectivité des sous-types de récepteurs M 3 sur M 2 . La puissance élevée, la dissociation très lente des récepteurs et la sélectivité inhalée locale ont trouvé leur corrélation clinique dans la bronchodilatation significative et à action prolongée chez les patients atteints de BPCO et d’asthme.

Efficacité clinique et innocuité dans la BPCO

Le programme clinique de développement de phase III comprenait deux études randomisées, à double insu de 1 an, deux de 12 semaines et deux de 4 semaines chez 2901 patients atteints de BPCO (1038 recevant la dose de 5 μg de tiotropium). Le programme d’un an consistait en deux essais contrôlés contre placebo. Les deux essais de 12 semaines étaient tous deux actifs (ipratropium) – et contrôlés contre placebo. Les six études comprenaient des mesures de la fonction pulmonaire. En outre, les deux études d’un an comprenaient des mesures de la santé liées à la dyspnée, à la qualité de vie liée à la santé et à l’effet sur les exacerbations.

Etudes contrôlées par placebo

Fonction pulmonaire

La solution pour inhalation de tiotropium, administrée une fois par jour, a entraîné une amélioration significative de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal en une seconde et capacité vitale forcée) dans les 30 minutes suivant la première dose comparativement au placebo (VEMS 1 : 30 minutes: 0,113 litres; % intervalle de confiance (IC): 0,102 à 0,125 litres, p <0,0001). L’amélioration de la fonction pulmonaire a été maintenue pendant 24 heures à l’état d’équilibre par rapport au placebo (amélioration moyenne du VEMS: 0,122 litre, IC à 95%: 0,106 à 0,138 litre, p <0,0001).

L’état d’équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine.

Spiriva Respimat a significativement amélioré le PEFR du matin et du soir (débit expiratoire maximal) mesuré par les enregistrements quotidiens du patient par rapport au placebo (amélioration moyenne du PEFR: amélioration moyenne le matin à 22 L / min, IC à 95%: 18 à 55 L / min, p <0,0001, soir 26 L / min, IC 95%: 23 à 30 L / min, p <0,0001). L’utilisation de Spiriva Respimat a entraîné une réduction de l’utilisation du bronchodilatateur de secours par rapport au placebo (réduction moyenne de l’utilisation de secours 0,66 fois par jour, IC à 95%: 0,51 à 0,81 fois par jour, p <0,0001).

Les effets bronchodilatateurs de Spiriva Respimat ont été maintenus tout au long de la période d’administration de 1 an sans preuve de tolérance.

Dyspnée, qualité de vie liée à la santé, exacerbations de MPOC dans les études de 1 an à long terme

Dyspnée

Spiriva Respimat a significativement amélioré la dyspnée (évaluée en utilisant l’indice de dyspnée de transition) par rapport au placebo (amélioration moyenne de 1,05 unités, IC à 95%: 0,73 à 1,38 unités, p <0,0001). Une amélioration a été maintenue tout au long de la période de traitement.

Qualité de vie liée à la santé

L’amélioration du score total moyen de l’évaluation de la qualité de vie du patient (mesurée par le questionnaire respiratoire de St. George) entre Spiriva Respimat et le placebo à la fin des deux études d’un an était de 3,5 unités (IC à 95%: 2,1 à 4,9, p <0,0001). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement pertinente.

Exacerbations de la MPOC

Au cours de trois essais cliniques randomisés, à double insu et contrôlés contre placebo d’un an, le traitement par Spiriva Respimat a entraîné une réduction significative du risque d’exacerbation de la MPOC par rapport au placebo. Les exacerbations de MPOC étaient définies comme «un ensemble d’au moins deux événements / symptômes respiratoires d’une durée de trois jours ou plus nécessitant un changement de traitement (prescription d’antibiotiques et / ou de corticostéroïdes systémiques et / ou changement significatif des médicaments respiratoires prescrits ) “. Le traitement par Spiriva Respimat a entraîné une réduction du risque d’hospitalisation en raison d’une exacerbation de la MPOC (importante dans le cadre de l’essai d’exacerbation de grande taille à alimentation appropriée).

L’analyse groupée de deux essais de phase III et l’analyse séparée d’un autre essai d’exacerbation sont présentées au tableau 1. Tous les médicaments respiratoires, à l’exception des anticholinergiques et des bêta-agonistes à action prolongée, ont été administrés en concomitance: bêta-agonistes à action rapide, corticostéroïdes inhalés et xanthines. Les bêta-agonistes à action prolongée ont été autorisés en plus dans l’essai d’exacerbation.

Tableau 1: Analyse statistique des exacerbations de la MPOC et des exacerbations de la MPOC hospitalisées chez les patients atteints de MPOC modérée à très grave

Étude

(N Spiriva , N placebo )

Endpoint

Spiriva Respimat

Placebo

% Réduction de risque

(IC 95%) a

valeur p

Études de Ph III d’un an,

analyse groupée d

(670, 653)

Jours avant l’exacerbation de la MPOC

160 a

86 a

29

(16 à 40 ans) b

<0.0001 b

Taux moyen d’incidence d’exacerbation par année-patient

0,78 c

1,00 c

22

(8 à 33) c

0,002 c

Temps avant la première exacerbation de la MPOC hospitalisée

25

(-16 à 51) b

0.20 b

Taux moyen d’incidence d’exacerbation hospitalisée par année-patient

0,09 c

0,11 c

20

(-4 à 38) c

0,096 c

Étude d’exacerbation de Ph IIIb d’un an

(1939, 1953)

Jours avant l’exacerbation de la MPOC

169 a

119 a

31

(23 à 37) b

<0.0001 b

Taux moyen d’incidence d’exacerbation par année-patient

0,69 c

0,87 c

21

(13 à 28) c

<0,0001 c

Temps avant la première exacerbation de la MPOC hospitalisée

27

(10 à 41) b

0,003 b

Taux moyen d’incidence d’exacerbation hospitalisée par année-patient

0,12 c

0,15 c

19

(7 à 30) c

0,004 c

a Temps avant le premier événement: jours de traitement lorsque 25% des patients ont eu au moins une exacerbation de la MPOC / exacerbation de la MPOC hospitalisée. Dans l’étude A, 25% des patients sous placebo présentaient une exacerbation au jour 112, alors que pour Spiriva Respimat, 25% avaient une exacerbation au jour 173 (p = 0,09) et 25% des patients sous placebo avaient une exacerbation au jour 74, tandis que Spiriva Respimat 25% avait une exacerbation au jour 149 (p <0,0001).

b Les rapports de risque ont été estimés à partir d’un modèle de risque proportionnel de Cox. Le pourcentage de réduction du risque est de 100 (1 – hazard ratio).

c Régression de Poisson. La réduction du risque est de 100 (ratio de 1).

d La mise en commun a été spécifiée lors de la conception des études. Les critères d’exacerbation ont été significativement améliorés dans les analyses individuelles des deux études d’un an.

Etude à long terme contrôlée par le tiotropium

Une étude de longue durée randomisée, en double aveugle, à contrôle actif avec une période d’observation allant jusqu’à 3 ans a été réalisée pour comparer l’efficacité et la tolérance de Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler (5 711 patients recevant Spiriva Respimat et 5 694 patients recevant Spiriva). HandiHaler). Les critères d’évaluation primaires étaient le délai avant l’exacerbation de la BPCO, le délai de mortalité toutes causes confondues et une sous-étude (906 patients) par le VEMS (pré-dose).

Le délai avant l’exacerbation de la MPOC était numériquement similaire au cours de l’étude avec Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler (ratio de risque (Spiriva Respimat / Spiriva HandiHaler) 0,98 avec un IC à 95% de 0,93 à 1,03). Le nombre médian de jours avant la première exacerbation de la MPOC était de 756 jours pour Spiriva Respimat et de 719 jours pour Spiriva HandiHaler.

L’effet bronchodilatateur de Spiriva Respimat a été maintenu pendant 120 semaines et était similaire à Spiriva HandiHaler. La différence moyenne dans le creux FEV1 pour Spiriva Respimat contre Spiriva HandiHaler était de -0,010 L (IC à 95% de -0,038 à 0,018 L).

Dans l’étude post-marketing TIOSPIR comparant Spiriva Respimat et Spiriva HandiHaler, la mortalité toutes causes confondues (incluant le suivi de l’état civil) était similaire avec le hazard ratio (Spiriva Respimat / Spiriva HandiHaler) = 0,96, IC 95% 0,84 -1,09). L’exposition au traitement a été de 13 135 et de 13 050 patients-années.

Dans les études contrôlées par placebo avec suivi de l’état vital jusqu’à la fin de la période de traitement prévue, Spiriva Respimat a montré une augmentation numérique de la mortalité toutes causes confondues par rapport au placebo (rapport de taux (intervalle de confiance 95%) de 1,33 (0,93, 1,92 ) avec une exposition au Spiriva Respimat de 2 574 années-patients, l’excès de mortalité a été observé chez des patients présentant des troubles du rythme connus, et une réduction de 13% du risque de décès (rapport de risque incluant le suivi de l’état placebo) = 0,87, IC à 95%, 0,76 à 0,99) .L’exposition au traitement par Spiriva HandiHaler était de 10 927 années-patients, et aucun risque de mortalité supplémentaire n’a été observé dans le sous-groupe de patients atteints de troubles du rythme connus. comme dans la comparaison TIOSPIR Spiriva Respimat to HandiHaler.

Efficacité clinique et innocuité dans l’asthme

Le programme clinique de phase III pour l’asthme persistant chez l’adulte comprenait deux études randomisées, à double insu et contrôlées contre placebo d’un an chez un total de 907 patients asthmatiques (453 recevant Spiriva Respimat) sur une combinaison de CSI (≥ 800 μg de budésonide / jour). ou équivalent) avec un BALA. Les études comprenaient des mesures de la fonction pulmonaire et des exacerbations graves comme paramètres principaux.

PrimoTinA-études sur l’asthme

Dans les deux études d’un an chez des patients symptomatiques d’un traitement d’entretien d’au moins ICS (≥800 μg de budésonide / jour ou équivalent) associé à l’ABLA, Spiriva Respimat a montré des améliorations cliniquement significatives de la fonction pulmonaire par rapport au placebo. traitement de fond.

À la semaine 24, les améliorations moyennes du VEMS maximal et minimal étaient de 0,110 litre (IC à 95%: 0,063 à 0,158 litre, p <0,0001) et 0,093 litre (IC à 95%: 0,050 à 0,137 litre, p <0,0001), respectivement. L’amélioration de la fonction pulmonaire par rapport au placebo a été maintenue pendant 24 heures.

Dans les études PrimoTinA-asthme, le traitement des patients symptomatiques (N = 453) avec ICS plus LABA plus tiotropium a réduit le risque d’exacerbations graves de l’asthme de 21% par rapport au traitement des patients symptomatiques (N = 454) avec ICS plus LABA plus placebo . La réduction du risque du nombre moyen d’exacerbations sévères de l’asthme / année-patient était de 20%.

Cela a été soutenu par une réduction de 31% du risque d’aggravation de l’asthme et de 24% de réduction du risque du nombre moyen d’aggravation de l’asthme / année-patient (voir tableau 2).

Tableau 2: Exacerbations chez les patients symptomatiques de l’ICS (≥ 800 μg de budésonide / jour ou équivalent) plus de BALA (études PrimoTinA-asthme)

Étude

Endpoint

Spiriva Respimat, ajouté au moins à ICS a / LABA

(N = 453)

Placebo, ajouté à au moins ICS a / LABA

(N = 454)

% Réduction de risque

(IC à 95%)

valeur p

deux études de phase III d’un an, analyse groupée

Jours à 1 er exacerbation sévère de l’asthme

282 c

226 c

21 b

(0, 38)

0.0343

Nombre moyen d’exacerbations sévères de l’asthme / année du patient

0,530

0,663

20 j

(0, 36)

0.0458

Jours à 1 ère aggravation de l’asthme

315 c

181 c

31 b

(18, 42)

<0.0001

Nombre moyen d’aggravation de l’asthme / année du patient

2.145

2.835

24 j

(9, 37)

0,0031

a ≥ 800 μg de budésonide / jour ou équivalent

b Rapport de risque, intervalle de confiance et valeur p obtenus à partir d’un modèle à risques proportionnels de Cox avec seulement le traitement comme effet. Le pourcentage de réduction du risque est de 100 (1 – hazard ratio).

c Temps écoulé jusqu’au premier événement: jours de traitement lorsque 25% / 50% des patients ont eu au moins un épisode d’exacerbation de l’asthme grave / aggravation de l’asthme

d Le ratio de taux a été obtenu à partir d’une régression de Poisson avec une exposition logarithmique (en années) compensée. Le pourcentage de réduction du risque est de 100 (ratio 1 taux).

Population pédiatrique

MPOC

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Spiriva Respimat dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique atteints de BPCO (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Asthme

Toutes les études du programme clinique de phase III pour l’asthme persistant chez les patients pédiatriques (1 à 17 ans) ont été randomisées, en double aveugle et contre placebo. Tous les patients étaient sous traitement de fond incluant un ICS.

Asthme sévère

Adolescents (12 – 17 ans)

Dans l’étude PensieTinA-asthme de 12 semaines, un total de 392 patients (130 recevant Spiriva Respimat) symptomatiques d’une dose élevée de CSI avec un contrôleur ou une dose moyenne de CSI avec 2 contrôleurs ont été inclus.

Pour les patients âgés de 12 à 17 ans, une dose élevée de CSI a été définie comme une dose de> 800 – 1 600 μg de budésonide par jour ou l’équivalent; une dose moyenne de CSI de 400 à 800 μg de budésonide par jour ou l’équivalent. En outre, les patients âgés de 12 à 14 ans pourraient recevoir une dose de CSI> 400 μg de budésonide / jour ou équivalent et au moins un contrôleur ou ≥ 200 μg de budésonide / jour ou équivalent et au moins deux contrôleurs.

Dans cette étude, Spiriva Respimat a montré des améliorations de la fonction pulmonaire par rapport au placebo lorsqu’il était utilisé en complément d’un traitement de fond, mais les différences de VEMS maximum et creux n’étaient pas statistiquement significatives.

• À la semaine 12, les améliorations moyennes du VEMS maximal et minimal étaient de 0,090 litre (IC à 95%: -0,019 à 0,198 litre, p = 0,1039) et de 0,054 litre (IC à 95%: -0,061 à 0,168 litre, p = 0,3605), respectivement.

• À la semaine 12, Spiriva Respimat a significativement amélioré le DEP matin et soir (17,4 L / min le matin, IC 95%: 5,1 à 29,6 L / min et 17,6 L / min le soir, IC à 95%: 5,9 à 29,6 L / min).

Enfants (6 – 11 ans)

Dans l’étude VivaTinA-asthme de 12 semaines, un total de 400 patients (130 recevant Spiriva Respimat) symptomatiques sur un ICS à forte dose avec un contrôleur ou un ICS à dose moyenne avec 2 contrôleurs ont été inclus. Une dose élevée de CSI a été définie par une dose de> 400 μg de budésonide par jour ou l’équivalent, une dose moyenne de 200 à 400 μg de budésonide par jour ou l’équivalent.

Dans cette étude, Spiriva Respimat a montré des améliorations significatives de la fonction pulmonaire par rapport au placebo lorsqu’il était utilisé en complément d’un traitement de fond.

• À la semaine 12, les améliorations moyennes du VEMS maximal et minimal étaient de 0,139 litre (IC à 95%: 0,075 à 0,203 litre, p <0,0001) et 0,087 litre (IC à 95%: 0,019 à 0,154 litre, p = 0,0117), respectivement.

Asthme modéré

Adolescents (12 – 17 ans)

Dans l’étude RubaTinA-asthme d’un an sur un total de 397 patients (134 recevant Spiriva Respimat) symptomatiques sur une CSI à dose moyenne (200 – 800 μg de budésonide / jour ou équivalent pour les patients âgés de 12 à 14 ans ou 400 – 800 μg de budésonide / jour ou équivalent pour les patients âgés de 15 à 17 ans),

Spiriva Respimat a montré des améliorations significatives de la fonction pulmonaire par rapport au placebo lorsqu’il était utilisé en complément d’un traitement de fond.

Enfants (6 – 11 ans)

Au cours de l’étude CanoTinA-asthme d’un an sur un total de 401 patients (135 recevant Spiriva Respimat) symptomatiques sur un CSI à dose moyenne (200 à 400 μg de budésonide / jour ou équivalent), Spiriva Respimat a montré des améliorations significatives de la fonction pulmonaire. placebo lorsqu’il est utilisé en complément d’un traitement de fond.

Enfants (1 – 5 ans)

Une étude clinique de phase II / III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (NinoTinA-asthma) a été menée sur un total de 101 enfants (31 ont reçu Spiriva Respimat) souffrant d’asthme sur des traitements de fond incluant un CSI. Une chambre de retenue à valve Aerochamber Plus Flow-Vu ® avec masque facial a été utilisée pour administrer le médicament expérimental chez 98 patients.

L’objectif principal de l’étude était la sécurité; les évaluations de l’efficacité étaient exploratoires.

Le nombre et le pourcentage de patients déclarant des événements indésirables (EI) indépendamment de la parenté sont montrés dans le Tableau 3. Le nombre d’événements défavorables d’asthme était plus bas pour Spiriva Respimat comparé au placebo. Les évaluations exploratoires de l’efficacité n’ont pas montré de différences pour Spiriva Respimat par rapport au placebo.

Tableau 3: Fréquence des patients avec EI signalés chez ≥ 5 patients dans l’étude NinoTinA-asthme (enfants âgés de 1 à 5 ans)

Placebo N (%)

Spiriva Respimat N (%)

Nombre de patients

34 (100,0)

31 (100,0)

Les patients avec un AE

25 (73,5)

18 (58,1)

Nasopharyngite

5 (14,7)

2 (6,5)

Infection des voies respiratoires supérieures

1 (2,9)

5 (16,1)

Asthme*

10 (29,4)

2 (6,5)

Pyrexie

6 (17,6)

3 (9,7)

* Les termes de bas niveau de MedDRA sous le terme préféré «Asthme» étaient «Asthme aggravé» ou «Exacerbation de l’asthme»

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats d’études réalisées avec Spiriva Respimat dans le sous-groupe de patients pédiatriques âgés de moins d’un an (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Efficacité clinique et innocuité dans la fibrose kystique (FK):

Le programme de développement clinique de la mucoviscidose comprenait 3 études multicentriques chez 959 patients âgés de 5 mois et plus. Les patients de moins de 5 ans ont utilisé un dispositif d’espacement (AeroChamber Plus ® ) avec un masque facial et ont été inclus pour l’évaluation de la sécurité seulement. Les deux études pivots (une étude de phase II et une étude de confirmation de phase III) ont comparé les effets de la fonction pulmonaire (pourcentage d’AUC 0-4h prédites et VEMS) de Spiriva Respimat (tiotropium 5 μg: 469 patients) versus placebo ( 315 patients) en 12 semaines randomisées, en double aveugle; l’étude de phase III comprenait également une prolongation ouverte à long terme, jusqu’à 12 mois. Dans ces études, tous les médicaments respiratoires, à l’exception des anticholinergiques, étaient autorisés en traitement concomitant, par exemple les bêta-agonistes à longue durée d’action, les mucolytiques et les antibiotiques.

Les effets sur la fonction pulmonaire sont présentés au tableau 4. Aucune amélioration significative des symptômes et de l’état de santé (exacerbations par le questionnaire sur les symptômes respiratoires et systémiques et la qualité de vie par le questionnaire sur la fibrose kystique) n’a été observée.

Tableau 4: Différence moyenne ajustée du placebo pour les changements absolus par rapport aux valeurs de référence après 12 semaines

Phase II

Phase III

Tous les patients

(N Spiriva = 176, N placebo = 168)

Tous les patients

(N Spiriva = 293, N placebo = 147)

≤11 ans

≥12 ans

(N Spiriva = 95, N placebo = 47)

(N Spiriva = 198, N placebo = 100)

signifier

(IC à 95%)

valeur p

signifier

(IC à 95%)

valeur p

signifier

(IC à 95%)

signifier

(IC à 95%)

FEV 1 AUC 0-4h (% prévu) a

changements absolus

3,39

(1,67, 5,12)

<0,001

1,64

(-0,27, 3,55)

0,092

-0,63

(-4,58, 3,32)

2,58

(0,50, 4,65)

FEV 1 AUC 0-4h

(litres)

changements absolus

0,09

(0,05, 0,14)

<0,001

0,07

(0,02, 0,12)

0,010

0,01

(-0,07, 0,08)

0,10

(0,03, 0,17)

Réduire le VEMS (% prévu) a

changements absolus

2,22

(0,38, 4,06)

0,018

1,40

-0.50, 3.30

0.150

-1,24

(-5,20, – 271)

2,56

(0,49, 4,62)

Auvents FEV 1

(litres)

changements absolus

0,06

(0,01, 0,11)

0,028

0,07

(0,02, 0,12)

0,012

-0.01

(-0,08, 0,06)

0,10

(0,03, 0,17)

a Points de terminaison co-primaires

Toutes les réactions indésirables au médicament (RIM) observées dans les études sur la FK sont des effets indésirables connus du tiotropium (voir 4.8). Les effets indésirables les plus fréquemment observés pendant la période de double aveugle de 12 semaines étaient la toux (4,1%) et la bouche sèche (2,8%).

Le tableau 5 montre le nombre et le pourcentage de patients présentant des effets indésirables (EI) présentant un intérêt particulier pour la fibrose kystique, indépendamment de leur parenté. Les signes et symptômes considérés comme des manifestations de fibrose kystique ont augmenté numériquement, mais pas de manière statistiquement significative, avec le tiotropium. patients âgés de moins de 11 ans.

Tableau 5: Pourcentage de patients présentant des EI présentant un intérêt particulier pour la fibrose kystique selon le groupe d’âge pendant plus de 12 semaines de traitement, sans égard à la parenté (phase II et phase III regroupées)

≤11 ans

≥12 ans

N placebo = 96

N Spiriva = 158

N placebo = 215

N Spiriva = 307

Douleur abdominale

7.3

7.0

5.1

6.2

Constipation

1.0

1,9

2,3

2,6

Syndrome d’obstruction intestinale distale

0.0

0.0

1,4

1,3

Infections des voies respiratoires

34,4

36,7

28,4

28,3

Expectoration augmentée

1.0

5.1

5,6

6.2

Exacerbations

10,4

14,6

18,6

17,9

Le “syndrome d’obstruction intestinale distale” et “l’augmentation de l’expectoration” sont des termes préférés de MedDRA. “Les infections des voies respiratoires” est le terme de groupe de niveau supérieur MedDRA. “Douleurs abdominales”, “Constipation” et “Exacerbations” sont des collections de termes préférés de MedDRA.

Trente-quatre (10,9%) des patients randomisés sous placebo et 56 (12,0%) des patients randomisés sous Spiriva Respimat ont présenté un événement indésirable grave.

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Spiriva Respimat dans le sous-groupe de patients pédiatriques âgés de moins d’un an.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

a) Introduction générale

Le bromure de tiotropium est un composé d’ammonium quaternaire non chiral et est peu soluble dans l’eau. Le bromure de tiotropium est disponible sous forme de solution d’inhalation administrée par l’inhalateur Respimat. Environ 40% de la dose inhalée est déposée dans les poumons, l’organe cible, la quantité restante étant déposée dans le tractus gastro-intestinal. Certaines des données pharmacocinétiques décrites ci-dessous ont été obtenues avec des doses plus élevées que celles recommandées pour le traitement.

b) Caractéristiques générales de la substance active après l’administration du médicament

Absorption: Suite à l’inhalation de jeunes volontaires sains, les données d’excrétion urinaire suggèrent qu’environ 33% de la dose inhalée atteint la circulation systémique. Les solutions orales de bromure de tiotropium ont une biodisponibilité absolue de 2 à 3%. La nourriture ne devrait pas influencer l’absorption de ce composé d’ammonium quaternaire.

Les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium ont été observées 5 à 7 minutes après l’inhalation.

À l’état d’équilibre, les concentrations plasmatiques maximales de tiotropium chez les patients atteints de MPOC de 10,5 pg / ml ont été atteintes et ont diminué rapidement de façon multi-compartimentale. Les concentrations plasmatiques minimales à l’état d’équilibre étaient de 1,60 pg / ml.

Une concentration plasmatique maximale maximale de tiotropium de 5,15 pg / ml a été atteinte 5 minutes après l’administration de la même dose à des patients asthmatiques.

L’exposition systémique au tiotropium suite à l’inhalation de tiotropium par l’inhalateur Respimat était semblable à celle du tiotropium inhalé par le dispositif HandiHaler.

Distribution: Le médicament a une liaison aux protéines plasmatiques de 72% et un volume de distribution de 32 l / kg. Les concentrations locales dans les poumons ne sont pas connues, mais le mode d’administration suggère des concentrations sensiblement plus élevées dans les poumons. Des études chez le rat ont montré que le tiotropium ne pénètre pas dans la barrière hémato-encéphalique de façon significative.

Biotransformation: L’étendue de la biotransformation est faible. Ceci est évident à partir d’une excrétion urinaire de 74% de substance inchangée après une dose intraveineuse à de jeunes volontaires sains. Le bromure d’ester tiotropium est clivé de manière non-enzymatique en l’alcool (N-méthylscopine) et en acide (acide dithiénylglycolique) qui sont inactifs sur les récepteurs muscariniques. Des expériences in vitro avec des microsomes hépatiques humains et des hépatocytes humains suggèrent qu’un autre médicament (<20% de la dose après administration intraveineuse) est métabolisé par l’oxydation dépendante du cytochrome P450 (CYP) et la conjugaison subséquente du glutathion à divers métabolites de phase II.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques révèlent que la voie enzymatique peut être inhibée par les inhibiteurs du CYP 2D6 (et 3A4), la quinidine, le kétoconazole et le gestodène. Ainsi, les CYP 2D6 et 3A4 sont impliqués dans la voie métabolique responsable de l’élimination d’une plus petite partie de la dose.

Le bromure de tiotropium, même dans des concentrations supra-thérapeutiques n’inhibe pas les CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A dans les microsomes hépatiques humains.

Elimination: La demi-vie effective du tiotropium varie de 27 à 45 h après l’inhalation par des volontaires sains et des patients atteints de BPCO. La demi-vie effective était de 34 heures chez les patients asthmatiques. La clairance totale était de 880 ml / min après une dose intraveineuse chez de jeunes volontaires sains. Le tiotropium administré par voie intraveineuse est principalement excrété sous forme inchangée dans l’urine (74%).

Après l’inhalation de la solution par les patients BPCO à l’état d’équilibre, l’excrétion urinaire est de 18,6% (0,93 μg) de la dose, le reste étant principalement un médicament non absorbé dans l’intestin qui est éliminé par les fèces. Après l’inhalation de la solution par des volontaires sains, l’excrétion urinaire est de 20,1 à 29,4% de la dose, le reste étant principalement un médicament non absorbé dans l’intestin qui est éliminé par les fèces.

Chez les patients asthmatiques, 11,9% (0,595 μg) de la dose sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine plus de 24 heures après l’administration à l’état d’équilibre. La clairance rénale du tiotropium dépasse la clairance de la créatinine, indiquant une sécrétion dans l’urine.

Après une inhalation chronique une fois par jour par les patients atteints de BPCO, l’état d’équilibre pharmacocinétique a été atteint au jour 7 sans accumulation par la suite.

Linéarité / Non linéarité: Le tiotropium démontre une pharmacocinétique linéaire dans la plage thérapeutique indépendante de la formulation.

c) Caractéristiques chez les patients

Patients gériatriques : Comme prévu pour tous les médicaments principalement excrétés rénalement, l’âge avancé était associé à une diminution de la clairance rénale du tiotropium (347 ml / min chez les patients BPCO <65 ans à 275 ml / min chez les patients BPCO ≥ 65 ans). Cela n’a pas entraîné une augmentation correspondante des valeurs AUC 0-6, ss ou C max, ss . L’exposition au tiotropium ne diffère pas avec l’âge chez les patients asthmatiques.

Patients avec une insuffisance rénale: Après une administration quotidienne inhalée de tiotropium à l’état d’équilibre chez des patients atteints de MPOC, une insuffisance rénale légère (CL CR 50 – 80 ml / min) a entraîné une AUC 0-6, ss légèrement plus élevée (entre 1,8 et 30%). et des valeurs similaires de Cmax, ss par rapport aux patients avec une fonction rénale normale (CL CR > 80 ml / min). Chez les patients atteints de MPOC présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (CL CR <50 ml / min), l’administration intraveineuse d’une dose unique de tiotropium a entraîné un doublement de l’exposition totale (82% AUC 0-4h et 52% C max ) par rapport aux patients atteints de BPCO avec une fonction rénale normale, ce qui a été confirmé par les concentrations plasmatiques après inhalation de poudre sèche. Chez les patients asthmatiques présentant une insuffisance rénale légère (CL CR 50-80 ml / min), le tiotropium inhalé n’a pas entraîné d’augmentation significative de l’exposition par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale.

Patients atteints d’ insuffisance hépatique: L’insuffisance hépatique ne devrait pas avoir d’influence significative sur la pharmacocinétique du tiotropium. Le tiotropium est principalement éliminé par élimination rénale (74% chez les jeunes volontaires sains) et par un simple clivage d’ester non enzymatique sur des produits pharmacologiquement inactifs.

Patients japonais atteints de MPOC : Les concentrations plasmatiques moyennes de tiotropium 10 minutes après l’administration à l’état d’équilibre étaient supérieures de 20% à 70% en japonais comparativement aux patients BPCO caucasiens après l’inhalation de tiotropium, mais il n’y avait aucun signal de mortalité ou de mortalité plus élevée. risque cardiaque chez les patients japonais par rapport aux patients caucasiens. Des données pharmacocinétiques insuffisantes sont disponibles pour d’autres ethnies ou races.

Patients pédiatriques :

Asthme

L’exposition maximale et totale (ASC et excrétion urinaire) au tiotropium est comparable chez les patients asthmatiques de 6 à 11 ans, de 12 à 17 ans et de 18 ans et plus. D’après l’excrétion urinaire, l’exposition totale au tiotropium chez les patients de 1 à 5 ans était de 52 à 60% inférieure à celle des autres groupes d’âge plus avancé. Les données d’exposition totale ajustées pour la surface corporelle se sont révélées comparables dans tous les groupes d’âge. Spiriva Respimat a été administré avec une chambre de retenue valvée avec masque facial chez les patients de 1 à 5 ans.

MPOC

Il n’y avait pas de patients pédiatriques dans le programme de MPOC (voir 4.2).

Fibrose kystique

Après inhalation de 5 μg de tiotropium, le taux plasmatique de tiotropium chez les patients atteints de mucoviscidose ≥ 5 ans était de 10,1 pg / ml 5 minutes après l’administration à l’état d’équilibre et diminuait rapidement par la suite. La fraction de la dose disponible chez les patients FK <5 ans qui utilisaient l’espaceur et le masque était environ 3 à 4 fois inférieure à celle observée chez les patients FK de 5 ans et plus. L’exposition au tiotropium était liée au poids corporel chez les patients FK <5 ans.

d) Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

Il n’y a pas de relation directe entre pharmacocinétique et pharmacodynamique.

5.3 Données de sécurité précliniques

De nombreux effets observés dans les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de toxicité pour la reproduction pourraient s’expliquer par les propriétés anticholinergiques du bromure de tiotropium. Typiquement chez les animaux, une consommation réduite de nourriture, un gain de poids corporel inhibé, une sécheresse de la bouche et du nez, une diminution du larmoiement et de la salivation, une mydriase et une augmentation de la fréquence cardiaque ont été observés. Les autres effets observés dans les études de toxicité à doses répétées étaient: légère irritation des voies respiratoires chez les rats et les souris, rhinite et changements épithéliaux des fosses nasales et du larynx, et prostatite accompagnée de dépôts protéiniques et de lithiase dans la vessie chez le rat.

Chez les rats juvéniles exposés du septième jour postnatal à la maturité sexuelle, les mêmes changements pharmacologiques directs et indirects ont été observés que dans les études de toxicité à doses répétées ainsi que la rhinite. Aucune toxicité systémique n’a été notée et aucun effet toxicologique pertinent sur les paramètres clés du développement, trachéale ou le développement des organes clés ont été observés.

Des effets nocifs en rapport avec la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal n’ont pu être démontrés qu’à des doses toxiques pour la mère. Le bromure de tiotropium n’était pas tératogène chez le rat ou le lapin. Dans une étude générale de reproduction et de fertilité chez le rat, il n’y avait aucune indication d’effet négatif sur la fertilité ou la performance d’accouplement des parents traités ou de leur progéniture à n’importe quel dosage.

Les modifications respiratoires (irritation) et urogénitales (prostatite) et la toxicité pour la reproduction ont été observées à des expositions locales ou systémiques plus de cinq fois l’exposition thérapeutique. Les études sur la génotoxicité et le potentiel cancérogène n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de benzalkonium

Edétate disodique

Eau purifiée

Acide chlorhydrique 3,6% (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

Durée de conservation en cours d’utilisation: 3 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas congeler.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Type et matériau du récipient en contact avec le médicament:

Solution remplie dans une cartouche en polyéthylène / polypropylène avec un capuchon en polypropylène avec bague d’étanchéité en silicone intégrée. La cartouche est enfermée dans un cylindre en aluminium.

Conditionnements et dispositifs fournis:

Emballage individuel: 1 inhalateur Respimat et 1 cartouche, fournissant 60 bouffées (30 doses médicinales)

Double pack: 2 packs simples contenant chacun 1 inhalateur Respimat et 1 cartouche, fournissant 60 bouffées (30 doses médicinales)

Pack triple: 3 packs simples, contenant chacun 1 inhalateur Respimat et 1 cartouche, fournissant 60 bouffées (30 doses médicinales)

Huit pack: 8 packs simples contenant chacun 1 inhalateur Respimat et 1 cartouche, fournissant 60 bouffées (30 doses médicinales)

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 14598/0084

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

24/07/2017

10. Date de révision du texte

Mars 2018