Spedra 100 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Spedra 50 mg comprimés

Spedra 100 mg comprimés

Spedra 200 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 50 mg, 100 mg ou 200 mg d’avanafil.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette.

Comprimés ovales jaune pâle, gravés «50», «100» ou «200» sur une face.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de la dysfonction érectile chez les hommes adultes.

Pour que Spedra soit efficace, une stimulation sexuelle est requise.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Utilisation chez les hommes adultes

La dose recommandée est de 100 mg, au besoin, environ 15 à 30 minutes avant l’activité sexuelle (voir rubrique 5.1). En fonction de l’efficacité individuelle et de la tolérabilité, la dose peut être augmentée jusqu’à une dose maximale de 200 mg ou réduite à 50 mg. La dose maximale recommandée est d’une par jour. Une stimulation sexuelle est requise pour une réponse au traitement.

Populations spéciales

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Des ajustements de dose ne sont pas requis chez les patients âgés. Des données limitées sont disponibles chez les patients âgés de 70 ans ou plus.

Insuffisance rénale

Des ajustements posologiques ne sont pas nécessaires chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 mL / min). Spedra est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min) (voir rubriques 4.3 et 5.2). Les patients ayant une insuffisance rénale légère ou modérée (clairance de la créatinine ≥30 mL / min mais <80 mL / min) qui ont été inclus dans les études de phase 3 ont montré une efficacité réduite par rapport à ceux ayant une fonction rénale normale.

Insuffisance hépatique

Spedra est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh classe C) (voir rubriques 4.3 et 5.2). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (classe A ou B de Child-Pugh) doivent commencer le traitement avec la dose efficace minimale et ajuster la posologie en fonction de la tolérance.

Utilisez chez les hommes atteints de diabète

Ajustements de dose ne sont pas nécessaires chez les patients diabétiques.

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de Spedra dans la population pédiatrique dans l’indication de la dysfonction érectile.

Utilisation chez les patients utilisant d’autres médicaments

Utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’avanafil et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (y compris le kétoconazole, le ritonavir, l’atazanavir, la clarithromycine, l’indinavir, l’itraconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le saquinavir et la télithromycine) est contre-indiquée (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Chez les patients recevant un traitement concomitant par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (érythromycine, amprénavir, aprépitant, diltiazem, fluconazole, fosamprénavir et vérapamil), la dose maximale recommandée d’avanafil ne doit pas dépasser 100 mg, avec un intervalle d’au moins 48 heures entre les doses ( voir la section 4.5).

Méthode d’administration

Pour usage oral. Si Spedra est pris avec de la nourriture, le début de l’activité peut être retardé par rapport à l’état à jeun (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Les patients qui utilisent une forme quelconque de donneur de nitrate organique ou d’oxyde nitrique (tel que le nitrite d’amyle) (voir rubrique 4.5).

La co-administration d’inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5), y compris l’avanafil, avec des stimulateurs de la guanylate cyclase, tels que le riociguat, est contre-indiquée, car elle peut potentiellement entraîner une hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5).

Les médecins devraient tenir compte du risque cardiaque potentiel d’activité sexuelle chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire préexistante avant de prescrire Spedra.

L’utilisation de l’avanafil est contre-indiquée dans:

– Patients ayant souffert d’un infarctus du myocarde, d’un accident vasculaire cérébral ou d’une arythmie menaçant le pronostic vital au cours des 6 derniers mois;

– Patients présentant une hypotension au repos (pression artérielle <90/50 mmHg) ou une hypertension (pression artérielle> 170/100 mmHg);

– Les patients présentant une angine de poitrine instable, une angine avec des rapports sexuels, ou une insuffisance cardiaque congestive classée par catégorie de New York Heart Association 2 ou plus.

Patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Patients atteints d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min).

Patients présentant une perte de la vision d’un œil en raison d’une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN), que cet épisode ait été associé ou non à une exposition antérieure à un inhibiteur de la PDE5 (voir rubrique 4.4).

Les patients atteints de troubles rétiniens dégénératifs héréditaires connus.

Les patients qui utilisent des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (y compris le kétoconazole, le ritonavir, l’atazanavir, la clarithromycine, l’indinavir, l’itraconazole, la néfazodone, le nelfinavir, le saquinavir et la télithromycine) (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des antécédents médicaux et un examen physique doivent être entrepris pour diagnostiquer la dysfonction érectile et déterminer les causes sous-jacentes potentielles, avant d’envisager un traitement pharmacologique.

État cardiovasculaire

Avant d’instaurer un traitement contre la dysfonction érectile, les médecins doivent tenir compte de l’état cardiovasculaire de leurs patients, car il existe un risque cardiaque associé à l’activité sexuelle (voir rubrique 4.3). L’Avanafil possède des propriétés vasodilatatrices, entraînant des diminutions légères et transitoires de la pression artérielle (voir rubrique 4.5), et potentialise ainsi l’effet hypotenseur des nitrates (voir rubrique 4.3). Les patients présentant une obstruction du flux ventriculaire gauche, par exemple une sténose aortique et une sténose sous-aortique hypertrophique idiopathique, peuvent être sensibles à l’action des vasodilatateurs, y compris les inhibiteurs de la PDE5.

Priapisme

Les patients qui éprouvent des érections pendant 4 heures ou plus (priapisme) devraient être invités à demander une assistance médicale immédiate. Si le priapisme n’est pas traité immédiatement, des lésions du tissu pénien et une perte permanente de puissance peuvent en résulter. Avanafil doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une déformation anatomique du pénis (angulation, fibrose caverneuse ou maladie de La Peyronie) ou chez les patients présentant des conditions pouvant les prédisposer au priapisme (anémie falciforme, myélome multiple ou leucémie). ).

Problèmes visuels

Des anomalies visuelles et des cas de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) ont été rapportés en rapport avec la prise d’autres inhibiteurs de la PDE5. Le patient doit être informé qu’en cas d’effets visuels soudains, il doit arrêter de prendre Spedra et consulter un médecin immédiatement (voir rubrique 4.3).

Effet sur le saignement

Des études in vitro avec des plaquettes humaines indiquent que les inhibiteurs de la PDE5 n’ont pas d’effet sur l’agrégation plaquettaire par eux-mêmes, mais à des doses suprathérapeutiques, ils potentialisent l’effet anti-agrégation du donneur d’oxyde nitrique nitroprussiate de sodium. Chez l’homme, les inhibiteurs de la PDE5 ne semblent pas affecter le temps de saignement seul ou en association avec l’acide acétylsalicylique.

Il n’y a aucune information de sécurité sur l’administration d’avanafil aux patients avec des désordres de saignement ou l’ulcération peptique active. Par conséquent, l’avanafil ne doit être administré à ces patients qu’après une évaluation minutieuse des avantages et des risques.

Perte d’audition réduite ou soudaine

Il faut conseiller aux patients d’arrêter de prendre les inhibiteurs de la PDE5, y compris l’avanafil, et de consulter rapidement un médecin en cas de diminution soudaine ou de perte auditive. Ces événements, qui peuvent être accompagnés par des acouphènes et des étourdissements, ont été rapportés dans l’association temporelle à la prise d’inhibiteurs de la PDE5. Il n’est pas possible de déterminer si ces événements sont directement liés à l’utilisation d’inhibiteurs de la PDE5 ou à d’autres facteurs.

L’utilisation concomitante d’alpha-bloquants

L’utilisation concomitante d’alpha-bloquants et d’avanafil peut entraîner une hypotension symptomatique chez certains patients en raison d’effets vasodilatateurs additifs (voir rubrique 4.5). Il convient de prendre en considération les points suivants:

• Les patients doivent être stables sous alpha-bloquant avant d’initier Spedra. Les patients qui présentent une instabilité hémodynamique sous alpha-bloquant seul présentent un risque accru d’hypotension symptomatique lors de l’utilisation concomitante d’avanafil.

• Chez les patients stables sous alpha-bloquants, l’avanafil doit être initié à la dose la plus faible de 50 mg.

• Chez les patients prenant déjà une dose optimisée de Spedra, un traitement par alpha-bloquant doit être instauré à la dose la plus faible. Une augmentation progressive de la dose d’alpha-bloquant peut être associée à une baisse supplémentaire de la pression artérielle lors de la prise d’avanafil.

• La sécurité de l’utilisation combinée de l’avanafil et des alpha-bloquants peut être affectée par d’autres variables, y compris l’épuisement du volume intravasculaire et d’autres médicaments antihypertenseurs.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A4

L’administration concomitante d’avanafil et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que le kétoconazole ou le ritonavir, est contre-indiquée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5).

L’utilisation concomitante d’autres traitements pour la dysfonction érectile

L’innocuité et l’efficacité des associations de Spedra et d’autres inhibiteurs de la PDE5 ou d’autres traitements de la dysfonction érectile n’ont pas été étudiées. Les patients doivent être informés de ne pas prendre Spedra dans de telles combinaisons.

L’utilisation concomitante de l’alcool

La consommation d’alcool en association avec l’avanafil peut augmenter le risque d’hypotension symptomatique (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés que l’utilisation simultanée d’avanafil et d’alcool peut augmenter la probabilité d’hypotension, d’étourdissement ou de syncope. Les médecins devraient également conseiller les patients sur ce qu’il faut faire en cas de symptômes hypotensifs posturaux.

Populations non étudiées

L’Avanafil n’a pas été évalué chez les patients présentant une dysfonction érectile due à une lésion de la moelle épinière ou à d’autres troubles neurologiques et chez les sujets présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Potentiel d’interactions pharmacodynamiques avec l’avanafil

Nitrates

Avanafil a été montré pour augmenter les effets hypotenseurs des nitrates par rapport au placebo chez les sujets en bonne santé. On pense que cela résulte des effets combinés des nitrates et de l’avanafil sur la voie de l’oxyde nitrique / cGMP. Par conséquent, l’administration d’avanafil à des patients qui utilisent une forme quelconque de donneur de nitrate organique ou d’oxyde nitrique (comme le nitrite d’amyle) est contre-indiquée. Chez un patient qui a pris de l’avanafil dans les 12 heures, lorsque l’administration de nitrate est jugée médicalement nécessaire dans une situation potentiellement mortelle, la probabilité d’une baisse significative et potentiellement dangereuse de la pression artérielle est augmentée. Dans de telles circonstances, les nitrates ne doivent toujours être administrés que sous surveillance médicale étroite avec surveillance hémodynamique appropriée (voir rubrique 4.3).

Médicaments réduisant la pression artérielle systémique

En tant que vasodilatateur, l’avanafil peut réduire la pression artérielle systémique. Si Spedra est utilisé en association avec un autre médicament qui réduit la pression artérielle systémique, les effets additifs peuvent entraîner une hypotension symptomatique (par exemple des étourdissements, des vertiges, une syncope ou une quasi-syncope). Dans les essais cliniques de phase III, aucun événement «d’hypotension», mais des épisodes occasionnels de «vertige» ont été observés (voir rubrique 4.8). Un épisode de «syncope» a été observé dans le groupe placebo et un épisode sur 100 mg d’avanafil dans les essais cliniques de phase III.

Les patients présentant une obstruction de la ventricule gauche (par exemple, sténose aortique, sténose hypertrophique idiopathique sous-aortique) et ceux dont le contrôle autonome de la tension artérielle est sévèrement altéré peuvent être particulièrement sensibles aux effets des vasodilatateurs, y compris l’avanafil (voir rubrique 4.4).

Alpha-bloquants

Les interactions hémodynamiques avec la doxazosine et la tamsulosine ont été étudiées chez des sujets sains dans le cadre d’un essai de croisement en deux phases. Chez les patients recevant un traitement stable par doxazosine, les diminutions maximales moyennes sous placebo soustraites de la pression artérielle systolique debout et en position couchée après l’administration d’avanafil étaient de 2,5 mmHg et de 6,0 mmHg, respectivement. Au total, 7/24 sujets ont présenté des valeurs ou des diminutions par rapport aux valeurs initiales qui étaient potentiellement significatives sur le plan clinique après l’administration d’avanafil (voir rubrique 4.4).

Chez les patients recevant un traitement stable par tamsulosine, les diminutions maximales moyennes sous placebo et sous – systolique après administration d ‘avanafil ont été respectivement de 3,6 mmHg et 3,1 mmHg et chez 5/24 sujets ont présenté des valeurs de tension artérielle ou des diminutions par rapport aux valeurs initiales potentiellement cliniques. significative après l’administration d’avanafil (voir rubrique 4.4).

Antihypertenseurs autres que les alpha-bloquants

Une étude clinique a été menée pour évaluer l’effet de l’avanafil sur la potentialisation des effets hypotenseurs de certains médicaments antihypertenseurs (amlodipine et énalapril). Les résultats ont montré une diminution maximale moyenne de la pression artérielle en décubitus dorsal de 2/3 mmHg par rapport au placebo avec l’énalapril et de 1 / -1 mmHg avec l’amlodipine lorsque l’avanafil était co-administré. Il y avait une différence statistiquement significative dans la diminution maximale de la pression artérielle diastolique en décubitus dorsal avec l’énalapril et l’avanafil seulement, qui est revenue à la valeur initiale 4 heures après la dose d’avanafil. Dans les deux cohortes, un sujet a présenté une diminution de la tension artérielle sans symptômes d’hypotension, qui se sont résorbés dans l’heure qui a suivi son apparition. L’avanafil n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’amlodipine, mais l’amlodipine a augmenté l’exposition maximale et totale de l’avanafil de 28% et 60%, respectivement (voir rubrique 4.4).

De l’alcool

La consommation d’alcool en association avec l’avanafil peut augmenter le potentiel d’hypotension symptomatique. Dans une étude croisée unidirectionnelle à dose unique évaluant des sujets sains, la réduction maximale moyenne de la pression artérielle diastolique était significativement plus élevée après avanafil administré en association avec de l’alcool qu’après l’avanafil seul (3,2 mmHg) ou l’alcool seul (5,0 mmHg) (voir section 4.4).

Autres traitements pour la dysfonction érectile

L’innocuité et l’efficacité des associations d’avanafil et d’autres inhibiteurs de la PDE5 ou d’autres traitements de la dysfonction érectile n’ont pas été étudiées (voir rubrique 4.4).

Effets d’autres substances sur l’avanafil

Avanafil est un substrat de et principalement métabolisé par CYP3A4. Des études ont montré que les médicaments inhibant le CYP3A4 peuvent augmenter l’exposition à l’avanafil (voir rubrique 4.2).

Inhibiteurs du CYP3A4

Le kétoconazole (400 mg par jour), un inhibiteur sélectif et très puissant du CYP3A4, a augmenté la C max et l’exposition uniques (AUC) de 50 mg d’avanafil respectivement de 3 et de 14 et prolongé la demi-vie de l’avanafil 9 heures. Le ritonavir (600 mg deux fois par jour), un inhibiteur puissant du CYP3A4, qui inhibe également le CYP2C9, augmente la Cmax et l’ASC d’une dose unique de 50 mg d’avanafil d’environ 2 fois et 13 fois et prolonge la demi-vie de l’avanafil. environ 9 heures. D’autres inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple l’itraconazole, le voriconazole, la clarithromycine, la néfazodone, le saquinavir, le nelfinavir, l’indinavir, l’atazanavir et la télithromycine) devraient avoir des effets similaires. En conséquence, l’administration concomitante d’avanafil et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

L’érythromycine (500 mg deux fois par jour), un inhibiteur modéré du CYP3A4, a augmenté la Cmax et l’ASC d’une dose unique de 200 mg d’avanafil respectivement d’environ 2 et 3 fois et a prolongé la demi-vie de l’avanafil à environ 8 heures. D’autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par exemple l’amprénavir, l’aprépitant, le diltiazem, le fluconazole, le fosamprénavir et le vérapamil) devraient avoir des effets similaires. En conséquence, la dose maximale recommandée d’avanafil est de 100 mg, ne dépassant pas une fois toutes les 48 heures chez les patients prenant des inhibiteurs modérés concomitants du CYP3A4 (voir rubrique 4.2).

Bien que les interactions spécifiques n’aient pas été étudiées, d’autres inhibiteurs du CYP3A4, y compris le jus de pamplemousse, augmenteraient probablement l’exposition à l’avanafil. On devrait conseiller aux patients d’éviter le jus de pamplemousse dans les 24 heures avant de prendre avanafil.

Substrat du CYP3A4

L’amlodipine (5 mg par jour) a augmenté la C max et l’ASC de l’avanafil à 200 mg d’environ 28% et 60%, respectivement. Ces changements d’exposition ne sont pas considérés cliniquement significatifs. Il n’y avait pas d’effet d’une dose unique d’avanafil sur les taux plasmatiques d’amlodipine.

Bien que les interactions spécifiques de l’avanafil avec le rivaroxaban et l’apixaban (les deux substrats du CYP3A4) n’aient pas été étudiées, une interaction n’est pas attendue.

Inducteurs de cytochrome P450

L’effet potentiel des inducteurs du CYP, en particulier des inducteurs du CYP3A4 (p. Ex. Bosentan, carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital et rifampicine) sur la pharmacocinétique et l’efficacité de l’avanafil n’a pas été évalué. L’utilisation concomitante d’avanafil et d’un inducteur du CYP n’est pas recommandée car elle peut diminuer l’efficacité de l’avanafil.

Effets de l’avanafil sur d’autres médicaments

Inhibition du cytochrome P450

Dans des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains, l’avanafil a montré un potentiel négligeable d’interactions médicamenteuses avec CYP1A1 / 2, 2A6, 2B6 et 2E1. De plus, les métabolites de l’avanafil (M4, M16 et M27) ont également démontré une inhibition minimale des CYP 1A1 / 2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. Sur la base de ces données, l’avanafil ne devrait pas avoir d’effet significatif sur les autres médicaments métabolisés par ces enzymes.

Puisque les données in vitro ont identifié des interactions potentielles avec les CYP 2C19, 2C8 / 9, 2D6 et 3A4, d’autres études cliniques utilisant l’oméprazole, la rosiglitazone et la désipramine n’ont pas révélé d’interactions cliniquement pertinentes avec les CYP 2C19, 2C8 / 9 et 2D6.

Induction du cytochrome P450

L’induction potentielle du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4 par l’avanafil, évaluée in vitro chez des hépatocytes humains primaires, n’a révélé aucune interaction potentielle à des concentrations cliniquement pertinentes.

Transporteurs

Les résultats in vitro ont montré pour l’avanafil un potentiel modeste d’agir comme substrat de la P-gp et un inhibiteur de la P-gp avec la digoxine comme substrat à des concentrations inférieures à la concentration intestinale calculée. Le potentiel de l’avanafil à interférer avec le transport d’autres médicaments à médiation par la P-gp n’est pas connu.

D’après les données in vitro, l’avanafil pourrait être un inhibiteur de la BCRP à des concentrations cliniquement pertinentes.

Aux concentrations cliniquement pertinentes, l’avanafil n’est pas un inhibiteur des OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 et BSEP.

L’impact de l’avanafil sur les autres transporteurs est inconnu.

Riociguat

Les études précliniques ont montré un effet systémique additif sur la diminution de la pression artérielle lorsque les inhibiteurs de la PDE5 étaient associés au riociguat. Dans les études cliniques, riociguat a montré augmenter les effets hypotenseurs des inhibiteurs de la PDE5. Il n’y avait aucune preuve d’effet clinique favorable de la combinaison dans la population étudiée. L’utilisation concomitante de riociguat avec des inhibiteurs de la PDE5, y compris l’avanafil, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Spedra n’est pas indiqué pour une utilisation chez les femmes.

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’avanafil chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

Allaitement maternel

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’avanafil pendant l’allaitement.

La fertilité

Il n’y avait pas d’effet sur la motilité ou la morphologie des spermatozoïdes après administration orale unique de 200 mg d’avanafil chez des volontaires sains.

Dans un essai clinique réalisé chez des volontaires sains et des hommes adultes souffrant de dysfonction érectile légère, l’administration quotidienne de doses orales d’avanafil 100 mg sur une période de 26 semaines n’a été associée à aucun effet indésirable sur la concentration, le nombre, la motilité ou la morphologie.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Spedra a une influence mineure sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Étant donné que des étourdissements et une altération de la vision ont été signalés lors d’essais cliniques sur l’avanafil, les patients doivent savoir comment ils réagissent à Spedra avant de conduire ou d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil d’innocuité de Spedra est basé sur 2 566 sujets exposés à l’avanafil au cours du programme de développement clinique. Les réactions défavorables les plus communes annoncées dans les études cliniques étaient la céphalée, la rougeur, la congestion nasale et de sinus et le mal de dos. Les effets indésirables globaux et les effets indésirables observés chez les sujets traités par l’avanafil étaient plus fréquents chez les sujets ayant un indice de masse corporelle (IMC) <25 (sujets IMC normaux).

Dans l’étude clinique à long terme, le pourcentage de patients ayant présenté des effets indésirables a diminué avec l’augmentation de la durée d’exposition.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau ci-dessous énumère les effets indésirables observés dans les essais cliniques contrôlés contre placebo selon la convention de fréquence MedDRA: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1 000 à <1/100), rares (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000) et non connues (ne peuvent être estimées à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Réaction indésirable (terme privilégié MedDRA)

System Organ Class

Commun

Rare

Rare

Infections et infestations

Grippe

Nasopharyngite

Troubles du système immunitaire

Allergie saisonnière

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Goutte

Troubles psychiatriques

Insomnie

Éjaculation prématurée

Effet inapproprié

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Somnolence

Mal de tête sinus

Hyperactivité psychomotrice

Troubles oculaires

Vision floue

Troubles cardiaques

Palpitations

Angine de poitrine

Tachycardie

Troubles vasculaires

Flushing

Bouffées de chaleur

Hypertension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Congestion nasale

Congestion des sinus

Dyspnée d’effort

Rhinorrhée

La congestion des voies respiratoires supérieures

Épistaxis

Problèmes gastro-intestinaux

Dyspepsie

La nausée

Vomissement

Inconfort à l’estomac

Bouche sèche

Gastrite

Douleur abdominale inférieure

La diarrhée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Mal au dos

L’étanchéité musculaire

Point de côté

Myalgie

Spasmes musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Pollakiurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Trouble du pénis

Érection spontanée du pénis

Prurit génital

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Asthénie

Douleur de poitrine

Maladie pseudogrippale

Oedème périphérique

Enquêtes

Enzyme hépatique augmentée

Électrocardiogramme anormal

La fréquence cardiaque a augmenté

La pression artérielle a augmenté

Présence d’urine de sang

Murmure cardiaque

Antigène spécifique de la prostate augmenté

Poids augmenté

Bilirubine sanguine augmentée

La créatinine sanguine a augmenté

La température du corps a augmenté

Description de certains effets indésirables observés avec d’autres inhibiteurs de la PDE5

Une neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) et une perte soudaine de l’ouïe ont été rapportées dans un petit nombre de cas post-marketing et d’essais cliniques avec d’autres inhibiteurs de la PDE5. Aucun cas n’a été signalé au cours des essais cliniques sur l’avanafil (voir rubrique 4.4).

Le priapisme a été rapporté dans un petit nombre de cas de post-commercialisation et d’essais cliniques avec d’autres inhibiteurs de la PDE5. Aucun cas n’a été signalé au cours des essais cliniques sur l’avanafil.

Une hématurie, une hématospermie et une hémorragie pénienne ont été signalées dans un petit nombre de cas après commercialisation et d’essais cliniques avec d’autres inhibiteurs de la PDE5.

Une hypotension a été rapportée après la commercialisation avec d’autres inhibiteurs de la PDE5, et des étourdissements, un symptôme fréquemment causé par une baisse de la pression artérielle, ont été rapportés lors d’essais cliniques avec l’avanafil (voir rubrique 4.5).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune.

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Une dose unique allant jusqu’à 800 mg d’avanafil a été administrée à des sujets sains et plusieurs doses quotidiennes allant jusqu’à 300 mg ont été administrées à des patients. Les réactions défavorables étaient semblables à ceux vus aux doses plus faibles mais les taux et les sévérités d’incidence ont été augmentés.

En cas de surdosage, des mesures de soutien standard doivent être adoptées selon les besoins. La dialyse rénale ne devrait pas accélérer la clairance car l’avanafil est fortement lié aux protéines plasmatiques et il n’est pas éliminé dans l’urine.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Urologicals; Les médicaments utilisés dans la dysfonction érectile.

Code ATC: G04BE10.

Mécanisme d’action

L’avanafil est un inhibiteur réversible très puissant et sélectif de la phosphodiestérase spécifique du guanosine monophosphate cyclique (GMPc). Lorsque la stimulation sexuelle provoque la libération locale d’oxyde nitrique, l’inhibition de la PDE5 par l’avanafil entraîne une augmentation des taux de GMPc dans le corps caverneux. pénis. Cela entraîne une relaxation des muscles lisses et un afflux de sang dans les tissus du pénis, produisant ainsi une érection. Avanafil n’a aucun effet en l’absence de stimulation sexuelle.

Effets pharmacodynamiques

Des études in vitro ont montré que l’avanafil est hautement sélectif pour la PDE5. Son effet est plus puissant sur la PDE5 que sur les autres phosphodiestérases connues (> 100 fois pour PDE6;> 1 000 fois pour PDE4, PDE8 et PDE10;> 5 000 fois pour PDE2 et PDE7;> 10 000 fois pour PDE1, PDE3, PDE9 et PDE11). L’Avanafil est> 100 fois plus puissant pour la PDE5 que la PDE6, qui se trouve dans la rétine et est responsable de la phototransduction. La sélectivité d’environ 20 000 fois pour la PDE5 par rapport à la PDE3 et l’enzyme trouvée dans le coeur et les vaisseaux sanguins est importante car la PDE3 est impliquée dans le contrôle de la contractilité cardiaque.

Dans une étude de pléthysmographie pénienne (RigiScan), l’avanafil 200 mg a produit des érections jugées suffisantes pour la pénétration (rigidité de 60% par RigiScan) chez certains hommes dès 20 minutes après l’administration et la réponse globale de ces sujets à l’avanafil était statistiquement significative. , dans l’intervalle de temps de 20 à 40 minutes.

Efficacité clinique et sécurité

Dans les essais cliniques, l’avanafil a été évalué pour son effet sur la capacité des hommes atteints de dysfonction érectile (DE) à atteindre et maintenir une érection suffisante pour une activité sexuelle satisfaisante. L’Avanafil a été évalué dans 4 essais randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo, en groupes parallèles d’une durée allant jusqu’à 3 mois dans la population générale avec ED, chez des patients atteints de diabète de type 1 ou 2 et ED, et chez des patients prostatectomie radicale bilatérale nerveuse-épargnant. La quatrième étude a examiné le début de l’action de l’avanafil à deux doses (100 et 200 mg) en termes de proportion par sujet de tentatives sexuelles aboutissant à des rapports sexuels satisfaisants. Un total de 1774 patients ont reçu de l’avanafil, qui a été pris au besoin à des doses de 50 mg (une étude), 100 mg et 200 mg (quatre études), respectivement. Les patients ont reçu l’ordre de prendre 1 dose de médicament à l’étude environ 30 minutes avant le début de l’activité sexuelle. Dans la quatrième étude, les patientes ont été encouragées à essayer d’avoir des rapports sexuels environ 15 minutes après l’administration pour évaluer le début de l’effet érectogène de l’avanafil, pris au besoin, à des doses de 100 et 200 mg.

En outre, un sous-groupe de patients a été inclus dans un essai d’extension en ouvert avec 493 patients recevant de l’avanafil pendant au moins 6 mois et 153 patients pendant au moins 12 mois. Les patients ont été initialement assignés à 100 mg d’avanafil et à n’importe quel moment durant l’essai, ils pouvaient demander que leur dose d’avanafil soit augmentée à 200 mg ou diminuée à 50 mg en fonction de leur réponse individuelle au traitement.

Dans tous les essais, une amélioration statistiquement significative de toutes les mesures d’efficacité primaire a été observée pour les trois doses d’avanafil par rapport au placebo. Ces différences ont été maintenues avec un traitement à long terme (selon les études de la population ED, chez les diabétiques atteints de dysfonction érectile et chez les hommes atteints de dysfonction érectile après prostatectomie radicale bilatérale et dans l’essai d’extension en ouvert).

Dans la population générale atteinte de dysfonction érectile, le pourcentage moyen de tentatives ayant donné lieu à des rapports sexuels réussis était d’environ 47%, 58% et 59% pour les groupes recevant 50 mg, 100 mg et 200 mg d’avanafil, comparativement à environ 28% pour placebo.

Chez les hommes atteints de diabète sucré de type 1 ou de type 2, le pourcentage moyen de tentatives de rapports sexuels réussies était respectivement d’environ 34% et 40% pour les groupes recevant 100 mg et 200 mg d’avanafil, comparativement à environ 21% pour le groupe placebo.

Chez les hommes atteints de dysfonction érectile après prostatectomie radicale bilatérale avec épargne nerveuse, le pourcentage moyen de tentatives de rapports sexuels réussis était d’environ 23% et 26% respectivement pour les groupes avanafil 100 mg et 200 mg, contre environ 9% pour le placebo.

Dans l’étude Délai de survenue, l’avanafil a démontré une amélioration statistiquement significative de la variable d’efficacité primaire (taux moyen par sujet de réponses réussies par temps après administration de la dose, au SEP3) par rapport au placebo, ce qui a permis 24,71% des tentatives pour la dose de 100 mg et 28,18% pour la dose de 200 mg environ 15 minutes après l’administration, comparativement à 13,78% pour le placebo.

Dans tous les essais pivots de l’avanafil, le pourcentage de tentatives de rapports sexuels réussies était significativement plus élevé pour toutes les doses d’avanafil comparé au placebo pour les tentatives à tous les intervalles de temps post-dosage examinés.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur Spedra dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la dysfonction érectile (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’Avanafil est rapidement absorbé après administration orale, avec une T max médiane de 30 à 45 minutes. Sa pharmacocinétique est proportionnelle à la dose dans la gamme de doses recommandée. Il est éliminé principalement par le métabolisme hépatique (principalement CYP3A4). L’utilisation concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par exemple le kétoconazole et le ritonavir) est associée à une exposition plasmatique accrue à l’avanafil (voir rubrique 4.5) . L’avanafil a une demi-vie terminale d’environ 6 à 17 heures.

Absorption

Avanafil est rapidement absorbé. Les concentrations plasmatiques maximales observées sont atteintes dans les 0,5 à 0,75 heures suivant l’administration orale à jeun. Lorsque l’avanafil est pris avec un repas riche en graisses, la vitesse d’absorption est réduite avec un retard moyen de T max de 1,25 heure et une réduction moyenne de C max de 39% (200 mg). Il n’y avait pas d’effet sur l’étendue de l’exposition (AUC). Les petites modifications de la C max de l’ avanafil sont considérées comme ayant une signification clinique minimale.

Distribution

L’avanafil est lié à environ 99% aux protéines plasmatiques. La liaison aux protéines est indépendante de la concentration totale des substances actives, de l’âge, de la fonction rénale et hépatique. L’avanafil ne s’est pas accumulé dans le plasma lorsqu’il a été administré 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours. Sur la base des mesures d’avanafil dans le sperme de volontaires sains 45-90 minutes après l’administration, moins de 0,0002% de la dose administrée peut apparaître dans le sperme des patients.

Biotransformation

L’avanafil est éliminé principalement par les isoenzymes microsomiques hépatiques CYP3A4 (voie principale) et CYP2C9 (voie mineure). Les concentrations plasmatiques des principaux métabolites circulants, M4 et M16, sont respectivement d’environ 23% et 29% de celles du composé d’origine. Le métabolite M4 montre un profil de sélectivité en phosphodiestérase similaire à celui de l’avanafil et une activité inhibitrice in vitro pour la PDE5 de 18% de celle de l’avanafil. Par conséquent, M4 représente environ 4% de l’activité pharmacologique totale. Le métabolite M16 était inactif contre PDE5.

Élimination

Avanafil est largement métabolisé chez l’homme. Après administration orale, l’avanafil est excrété en tant que métabolites principalement dans les fèces (environ 63% de la dose administrée par voie orale) et, dans une moindre mesure, dans les urines (environ 21% de la dose orale administrée).

D’autres populations spéciales

Personnes âgées

Les patients plus âgés (65 ans ou plus) avaient une exposition comparable à celle observée chez les patients plus jeunes (18-45 ans). Cependant, les données sur les sujets de plus de 70 ans sont limitées.

Insuffisance rénale

Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine ≥ 50 – <80 mL / min) et modérée (clairance de la créatinine ≥ 30 – <50 mL / min), la pharmacocinétique d’une dose unique de 200 mg d’avanafil n’a pas été altérée. Il n’y a pas de données disponibles pour les sujets présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale sous hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ont présenté une exposition comparable chez les sujets ayant une fonction hépatique normale lorsqu’une dose unique de 200 mg d’avanafil a été administrée.

L’exposition 4 heures après l’administration était inférieure chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) par rapport au sujet ayant une fonction hépatique normale après l’administration de 200 mg d’avanafil. La concentration maximale et l’exposition étaient similaires à celles observées chez les sujets ayant une fonction hépatique normale recevant une dose efficace de 100 mg d’avanafil.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse et des fonctions de reproduction, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Dans un essai de fertilité chez le rat et de développement embryonnaire précoce, une diminution de la fertilité et de la motilité des spermatozoïdes, des cycles œstraux altérés et un pourcentage accru de spermatozoïdes anormaux se sont manifestés à 1000 mg / kg / jour. les femelles. Aucun effet sur la fertilité ou les paramètres des spermatozoïdes n’a été noté à des doses allant jusqu’à 300 mg / kg / jour (chez les rats mâles, une exposition humaine de 9 fois basée sur l’ASC non liée à une dose de 200 mg). Aucun testicule associé au traitement n’a été observé chez des souris ou des rats traités à des doses allant jusqu’à 600 ou 1000 mg / kg / jour pendant 2 ans et aucun testicule chez les chiens traités par avanafil pendant 9 mois à des expositions 110 fois supérieures. Dose humaine recommandée (MRHD).

Chez les rates gravides, aucun signe de tératogénicité, d’embryotoxicité ou de fœtotoxicité n’a été observé à des doses allant jusqu’à 300 mg / kg / jour (environ 15 fois la DMRH en mg / m 2 chez un sujet de 60 kg). À une dose toxique pour la mère de 1 000 mg / kg / jour (environ 49 fois la DMRH en mg / m 2 ), une diminution du poids corporel du fœtus s’est produite sans signe de tératogénicité. Chez les lapines gravides, aucune tératogénicité, embryotoxicité ou fœtotoxicité n’a été observée à des doses allant jusqu’à 240 mg / kg / jour (environ 23 fois la DMRH en mg / m 2. Dans l’étude sur le lapin, une toxicité maternelle a été observée à 240 mg / kg /journée.

Dans une étude de développement pré- et post-natal chez le rat, les chiots présentaient des diminutions persistantes du poids corporel à 300 mg / kg / jour et plus (environ 15 fois la DMRH en mg / m 2 ) et un retard de développement sexuel à 600 mg / kg / jour (environ 29 fois la DMRH en mg / m 2 ).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol

L’acide fumarique

Hydroxypropylcellulose

Hydroxypropylcellulose, faiblement substituée

Carbonate de calcium

Stéarate de magnésium

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

60 mois.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Comprimés à 50 mg: PVC / PCTFE / Plaquettes alvéolées perforées en aluminium dans des cartons de comprimés 4×1, 8×1 et 12×1.

Comprimés à 100 mg: PVC / PCTFE / Plaquettes thermoformées en aluminium perforées dans des boîtes de 2×1, 4×1, 8×1 et 12×1 comprimés.

Comprimés à 200 mg: PVC / PCTFE / Plaquettes thermoformées en aluminium perforées dans des boîtes de 2×1, 4×1, 8×1 et 12×1 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

MENARINI INTERNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG SA

1, Avenue de la Gare,

L-1611 Luxembourg

Luxembourg

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/13/841 / 001-011

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 juin 2013

Date du dernier renouvellement: 23 avril 2018

10. Date de révision du texte

23 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu