Somatuline la


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1. Nom du médicament

Somatuline LA 30 mg, poudre pour suspension injectable.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 30 mg de lanréotide, présenté sous forme d’acétate de lanréotide.

Après reconstitution avec le solvant, 1 mL de suspension contient 15 mg de lanréotide sous forme d’acétate de lanréotide.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour suspension injectable.

Poudre: un gâteau friable pratiquement blanc.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Acromégalie:

Somatuline LA est indiqué pour le traitement de l’acromégalie lorsque les taux circulants d’hormone de croissance (GH) et / ou de facteur de croissance analogue à l’insuline-1 (IGF-1) demeurent anormaux après une chirurgie et / ou une radiothérapie.

Adénomes thyrotropes:

Somatuline LA est indiqué pour le traitement des adénomes thyrotropes lorsque le taux d’hormone thyréotrope circulante demeure trop élevé après la chirurgie et / ou la radiothérapie.

Tumeurs neuroendocrines:

Somatuline LA est indiqué pour le soulagement des symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines (en particulier carcinoïdes).

4.2 Posologie et mode d’administration

Acromégalie et tumeurs neuroendocrines:

Initialement, une injection intramusculaire devrait être administrée tous les 14 jours. La fréquence des injections ultérieures peut varier en fonction de la réponse individuelle du patient (jugée par une réduction des symptômes et / ou une réduction des niveaux de GH et / ou d’IGF-1), de sorte que les injections peuvent être administrées tous les 7 à 10 jours. nécessaire.

Adénomes thyrotropes:

Le traitement ne doit être initié et maintenu par des médecins expérimentés dans la gestion de cette condition.

Initialement, une injection intramusculaire devrait être administrée tous les 14 jours. Dans le cas d’une réponse insuffisante, jugée par les taux d’hormone thyroïdienne et de TSH, la fréquence d’injection peut être augmentée à un tous les 10 jours. La poursuite du traitement doit être guidée par des mesures périodiques de l’hormone thyroïdienne et de la TSH.

Patients âgés:

Chez les patients âgés, aucun ajustement posologique n’est nécessaire en raison de la large fenêtre thérapeutique de Somatuline LA (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique:

Somatuline LA 30 mg n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents en raison d’un manque de données sur la sécurité et l’efficacité.

Insuffisance rénale et / ou hépatique:

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, aucun ajustement posologique n’est nécessaire en raison de la large fenêtre thérapeutique du lanréotide (voir rubrique 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au lanréotide ou à des peptides apparentés ou à l’un des excipients.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Somatuline LA peut réduire la motilité de la vésicule biliaire et entraîner la formation de calculs biliaires. Par conséquent, les patients peuvent avoir besoin d’être surveillés périodiquement.

Des études pharmacologiques chez l’animal et chez l’homme montrent que Somatuline LA, comme la somatostatine et ses analogues, inhibe la sécrétion d’insuline et de glucagon. Par conséquent, les patients traités par Somatuline LA peuvent présenter une hypoglycémie ou une hyperglycémie. La glycémie doit être surveillée lorsque le traitement par Somatuline LA est instauré ou lorsque la dose est modifiée et que tout traitement antidiabétique doit être ajusté en conséquence.

Une légère diminution de la fonction thyroïdienne a été observée pendant le traitement par le lanréotide chez les patients acromégaux, bien que l’hypothyroïdie clinique soit rare. Les tests de la fonction thyroïdienne sont recommandés lorsque cela est cliniquement indiqué.

Chez les patients sans problèmes cardiaques sous-jacents, Somatuline LA peut entraîner une diminution de la fréquence cardiaque sans nécessairement atteindre le seuil de la bradycardie. Chez les patients souffrant de troubles cardiaques avant le traitement par Somatuline LA, une bradycardie sinusale peut survenir. Des précautions doivent être prises lors du début du traitement par le lanréotide chez les patients présentant une bradycardie (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les effets gastro-intestinaux pharmacologiques du lanréotide peuvent réduire l’absorption intestinale des médicaments co-administrés, y compris la ciclosporine.

L’administration concomitante de ciclosporine et de lanréotide peut diminuer la biodisponibilité relative de la ciclosporine et, par conséquent, nécessiter l’ajustement de la dose de ciclosporine pour maintenir les concentrations thérapeutiques.

Des interactions avec des médicaments fortement liés au plasma sont peu probables compte tenu de la liaison modérée du lanréotide aux protéines sériques.

Des données publiées limitées indiquent que l’administration concomitante d’analogues de la somatostatine et de bromocriptine peut accroître la disponibilité de la bromocriptine.

L’administration concomitante de médicaments inducteurs de la bradycardie (par ex. Bêta-bloquants) peut avoir un effet additif sur la légère réduction de la fréquence cardiaque associée à Somatuline LA. Des ajustements de dose de tels médicaments concomitants peuvent être nécessaires.

Les données publiées limitées disponibles indiquent que les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des composés connus pour être métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, ce qui pourrait être dû à la suppression de l’hormone de croissance. Comme il ne peut être exclu que Somatuline puisse avoir cet effet, d’autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 et ayant un index thérapeutique faible (par exemple la quinidine, la terfénadine) doivent donc être utilisés avec prudence.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse:

Données non cliniques

Des études chez l’animal n’ont montré aucun signe d’effets tératogènes après un traitement par Somatuline LA.

Donnée clinique:

Les données sur un nombre limité de grossesses exposées n’indiquent aucun effet indésirable de Somatuline sur la grossesse ou sur la santé du fœtus / nouveau-né. À ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible.

Somatuline LA ne doit être administré aux femmes enceintes qu’en cas de nécessité absolue.

Allaitement maternel:

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel.

Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il faut faire preuve de prudence lorsque Somatuline est administrée pendant l’allaitement.

La fertilité:

La fertilité réduite a été observée chez les rats femelles en raison de l’inhibition de la sécrétion de GH à des doses supérieures à celles obtenues chez l’homme à des doses thérapeutiques.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Bien qu’aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ait été établi, des étourdissements ont été rapportés avec Somatuline LA. Si un patient est affecté, il / elle ne doit pas conduire ou faire fonctionner de la machinerie.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés par les patients souffrant d’acromégalie et de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques (GEP-NET) traités par le lanréotide dans les essais cliniques sont listés dans les systèmes d’organes correspondants selon la classification suivante: Très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100).

Les réactions indésirables les plus attendues après un traitement par le lanréotide sont les troubles gastro-intestinaux (diarrhée et douleurs abdominales, généralement légères ou modérées et transitoires), la cholélithiase (souvent asymptomatique) et les réactions au site d’injection (douleur, nodules et induration).

Le profil des effets indésirables est similaire pour toutes les indications.

Classe d’organe de système

Très commun (≥1 / 10)

commun (≥1 / 100 à <1/10)

peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100)

Expérience de sécurité après commercialisation (fréquence non connue)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie, diminution de l’appétit **, hyperglycémie, diabète sucré

Troubles psychiatriques

Insomnie*

Troubles du système nerveux

Vertiges, maux de tête, léthargie **

Troubles cardiaques

Bradycardie sinusale*

Troubles vasculaires

Flush chaud *

Problèmes gastro-intestinaux

Diarrhée, selles molles *, douleurs abdominales

Nausées, vomissements, constipation, flatulence, distension abdominale, gêne abdominale *, dyspepsie, stéatorrhée **

Fèces décolorées *

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Cholélithiase

Dilatation biliaire *

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleur musculo-squelettique **, myalgie **

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie, hypotrichose *

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie, fatigue, réactions au site d’injection (douleur, masse, induration, nodule, prurit)

Enquêtes

ALAT augmenté *, ASAT anormal *, ALAT anormal *, augmentation de la bilirubine sanguine *, augmentation de la glycémie *, augmentation de l’hémoglobine glycosylée *, diminution du poids, diminution des enzymes pancréatiques **

ASAT a augmenté *, la phosphatase alcaline sanguine a augmenté *, la bilirubine sanguine est anormale *, le sodium sanguin a diminué *

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques (y compris angioedème, anaphylaxie, hypersensibilité)

* basé sur un ensemble d’études menées chez des patients acromégaux

** sur la base d’un pool d’études menées chez des patients atteints de GEP-NET

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’ adresse suivante : www.mhra.gov.uk/yellowcard .

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, une prise en charge symptomatique est indiquée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: hormones anti-prolifération,

Code ATC: H01C B03.

Le lanréotide est un analogue octapeptidique de la somatostatine naturelle. Comme la somatostatine, le lanréotide est un inhibiteur de diverses fonctions endocrines, neuroendocrines, exocrines et paracrines. Le lanréotide a une forte affinité pour les récepteurs humains de la somatostatine (SSTR) 2 et 5 et une affinité de liaison réduite pour les SSTR1, 3 et 4 humains. L’activité sur les SSTR 2 et 5 humains est le principal mécanisme responsable de l’inhibition de la GH.

Le lanréotide, comme la somatostatine, présente une action anti-sécrétoire exocrine générale. Il inhibe la sécrétion basale de la motiline, du peptide inhibiteur gastrique et du polypeptide pancréatique, mais n’a pas d’effet significatif sur la sécrétion à jeun ou la sécrétion de gastrine. Le lanréotide inhibe de façon marquée les augmentations induites par les repas dans le débit sanguin de l’artère mésentérique supérieure et le flux sanguin veineux portal. Le lanréotide réduit significativement la sécrétion jéjunale stimulée par la prostaglandine E1 de l’eau, du sodium, du potassium et du chlorure. Le lanréotide réduit les taux de prolactine chez les patients acromégaux traités à long terme.

Lanréotide est clairement plus actif que la somatostatine naturelle et montre une durée d’action beaucoup plus longue.

Une étude randomisée contrôlée contre placebo a étudié les effets de l’administration de lanréotide LA à 30 mg tous les 10 jours chez 80 patients présentant une obstruction inopérable de l’intestin grêle due à une carcinose péritonéale confirmée. L’objectif principal était d’évaluer la proportion de répondeurs 7 jours après une seule injection de lanréotide LA 30 mg versus placebo. La réponse au traitement a été définie comme étant 1 épisode de vomissements ou moins par jour pendant au moins 3 jours consécutifs, ou aucune récurrence de vomissements pendant au moins 3 jours consécutifs chez les sujets chez lesquels un tube nasogastrique avait été retiré.

Dans la population en intention de traiter [ITT] (43 dans le groupe lanréotide et 37 dans le groupe placebo), sur la base des fiches d’enregistrement du journal (DRC) évaluées au jour 7, le taux de répondeurs était plus favorable pour le lanréotide que pour le placebo , bien que non statistiquement significatif (41,9% [18/43] versus 29,7% [11/37], odds ratio = 1,75 [IC 95% 0,68-4,49, p = 0,24]). Selon l’évaluation des investigateurs, il y avait une différence statistiquement significative dans le taux de répondeurs en faveur du lanréotide par rapport au placebo dans cette population (50,0% [19/38] et 28,6% [10/35], respectivement [odds ratio = 2,82, 95 % CI 1,00 – 7,86, p = 0,048]).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques intrinsèques du lanréotide après administration intraveineuse chez des volontaires sains ont indiqué une distribution extravasculaire limitée, avec un volume de distribution à l’équilibre de 16,1 L. La clairance totale était de 23,7 L / h, la demi-vie terminale de 1,14 heure et le temps de séjour moyen .

Dans les études évaluant l’excrétion, moins de 5% du lanréotide a été excrété dans l’urine et moins de 0,5% a été retrouvé inchangé dans les fèces, ce qui indique une certaine excrétion biliaire.

Le profil plasmatique d’une dose unique de Somatuline LA 30 mg administrée par voie intramusculaire chez des volontaires sains est caractérisé par une phase initiale de libération rapide, correspondant à la libération du peptide lié à la surface des microsphères, puis par une seconde phase de libération suivie de une diminution très lente induite par la libération prolongée de la substance active capturée dans les microparticules constituant le produit médicamenteux.

Après un pic de concentration sérique initiale de 8,5 ± 4,7 ng / mL obtenu entre 1 et 2 h après l’administration du médicament, les taux sériques diminuent pendant 1-3 jours puis augmentent du jour 3 au jour 5 jusqu’au jour 14-21 montrant un “pseudo-plateau” avec la plupart des niveaux de sérum autour de 1ng / mL pendant cette période de temps.

Ce comportement à libération prolongée est décrit par un temps de séjour moyen de 15,0 ± 1,6 jours et une demi-vie de 5,0 ± 2,3 jours.

Le profil pharmacocinétique chez les patients acromégaux après une administration unique de Somatuline LA est comparable à celui obtenu chez des volontaires sains.

Le profil pharmacocinétique après administration répétée a également été étudié chez des patients acromégaux. L’état d’équilibre est obtenu après la 4ème dose consécutive présentant un pic de 10,9 ± 4,4 ng / mL environ 2 heures après l’administration puis un «pseudo plateau» suivi d’une cinétique de premier ordre. Les concentrations sériques minimales et moyennes moyennes à l’état d’équilibre sont respectivement de 2,2 ± 0,7 et de 2,8 ± 0,8 ng / ml et aucune accumulation significative n’est observée (Rac = 2,2).

Insuffisance rénale / hépatique:

Les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère présentent une diminution d’environ 2 fois de la clairance sérique totale du lanréotide, avec une augmentation consécutive de la demi-vie et de l’ASC. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, une réduction de la clairance a été observée (30%). Le volume de distribution et le temps de résidence moyen ont augmenté chez les sujets présentant tous les degrés d’insuffisance hépatique.

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, car les concentrations sériques de lanréotide dans ces populations devraient se situer dans la plage des concentrations sériques tolérées chez les sujets sains.

Patients âgés:

Les sujets âgés montrent une augmentation de la demi-vie et du temps de séjour moyen par rapport aux sujets jeunes en bonne santé. Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez les patients âgés, car les concentrations sériques de lanréotide dans cette population devraient se situer dans la plage des concentrations sériques tolérées chez les sujets sains.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études sur les bioessais cancérogènes menées chez le rat et la souris, aucune modification néoplasique systémique n’a été observée à des doses supérieures à celles obtenues chez l’humain à des doses thérapeutiques. Une augmentation de l’incidence des tumeurs sous-cutanées a été observée aux sites d’injection, probablement en raison de l’augmentation de la fréquence des doses chez les animaux (par jour) par rapport aux doses mensuelles chez les humains et peut donc ne pas être cliniquement pertinente.

Dans les tests de batterie standard in vitro et in vivo, le lanréotide n’a montré aucun potentiel génotoxique.

La résorption des microphérules est terminée en 45 – 60 jours.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Copolymère de lactide glycolide

Copolymère lactique glycolique

Mannitol (E421)

Carmellose sodique (E466)

Polysorbate 80 (E433)

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Après reconstitution, la suspension doit être utilisée immédiatement.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C) dans son emballage d’origine

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Poudre dans un flacon (verre de type I), avec un bouchon en caoutchouc (halogénobutyl) et un capuchon (aluminium) et 2 ml de solvant dans une ampoule (verre de type I).

Boîte de 1 flacon, 1 ampoule, 1 seringue et 2 aiguilles.

Boîte de 2 flacons, 2 ampoules, 2 seringues et 4 aiguilles.

Boîte de 6 flacons, 6 ampoules, 6 seringues et 12 aiguilles.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La poudre doit être reconstituée avec le solvant immédiatement avant l’injection. Garder le flacon en position verticale, agiter d’un côté à l’autre jusqu’à formation d’une suspension homogène.

Il est important que l’injection de ce produit soit effectuée conformément aux instructions de la notice.

Pour usage unique seulement.

Ne pas utiliser si le kit est endommagé ou ouvert.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé dans un bac à déchets.

7. Titulaire de l’autorisation

Ipsen Limited

190 Bath Road

Slough, Berkshire

SL1 3XE, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 34926/0004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

26 janvier 1998/20 mai 2004

10. Date de révision du texte

8 juin 2016