Somatuline autogel 90 mg, solution injectable en seringue préremplie


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1. Nom du médicament

Somatuline ® Autogel ® 60 mg, solution injectable en seringue préremplie

Somatuline ® Autogel ® 90 mg, solution injectable en seringue préremplie

Somatuline ® Autogel ® 120 mg, solution injectable en seringue préremplie

2. Composition qualitative et quantitative

Lanréotide (DCI), 60 mg, 90 mg ou 120 mg (sous forme d’acétate)

Chaque seringue préremplie contient une solution sursaturée d’acétate de lanréotide correspondant à 0,246 mg de base de lanréotide / mg de solution, ce qui garantit une dose d’injection réelle de 60 mg, 90 mg ou 120 mg de lanréotide, respectivement.

Pour les excipients, voir 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution injectable dans une seringue préremplie.

Formulation semi-solide blanche à jaune pâle.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Somatuline Autogel est indiqué pour:

• Le traitement des personnes atteintes d’acromégalie lorsque les taux circulants d’hormone de croissance (GH) et / ou de facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1) demeurent anormaux après une chirurgie et / ou une radiothérapie ou chez des patients nécessitant un traitement médical. L’objectif du traitement en acromégalie est de réduire les taux de GH et d’IGF-1 et, si possible, de normaliser ces valeurs.

• Le traitement de grade 1 et d’un sous-ensemble de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques de grade 2 (indice Ki67 jusqu’à 10%) d’origine mésogastrique, pancréatique ou inconnue où les sites d’origine intestinale ont été exclus , chez des patients adultes non résécables localement. maladie avancée ou métastatique (voir rubrique 5.1).

• Le traitement des symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines (en particulier carcinoïdes).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Acromégalie

La dose initiale recommandée est de 60 mg à 120 mg, administrée tous les 28 jours. La dose doit être individualisée en fonction de la réponse du patient (jugée par une réduction des symptômes et / ou une réduction des taux de GH et / ou d’IGF-1).

Pour les patients chez lesquels les symptômes cliniques et les paramètres biochimiques ne sont pas contrôlés de manière adéquate (concentrations de GH supérieures à 2,5 ng / mL (environ 5 mU / L) ou IGF-1 supérieur à (normal)), la dose de Somatuline Autogel peut être augmentée jusqu’à un maximum de 120 mg à 28 jours d’intervalle.

Les patients bien contrôlés sur un analogue de la somatostatine peuvent alternativement être traités avec Somatuline Autogel 120 mg tous les 42-56 jours (6 à 8 semaines).

Une surveillance à long terme des symptômes, des niveaux de GH et d’IGF-1 devrait être effectuée systématiquement chez tous les patients.

Traitement de grade 1 et d’un sous-groupe de tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques de grade 2 (index Ki67 jusqu’à 10%) de l’intestin moyen, pancréatique ou d’origine inconnue, chez des patients adultes atteints de maladie localement avancée ou métastatique non résécable

La dose recommandée est une injection de 120 mg de Somatuline Autogel administrée tous les 28 jours. Le traitement par Somatuline Autogel doit être poursuivi aussi longtemps que nécessaire pour le contrôle de la tumeur.

Traitement des symptômes associés aux tumeurs neuroendocrines

La dose initiale recommandée est de 60 à 120 mg administrés tous les 28 jours.

La dose doit être ajustée en fonction du degré de soulagement symptomatique obtenu.

Insuffisance rénale et / ou hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, aucun ajustement posologique n’est nécessaire en raison de la large fenêtre thérapeutique du lanréotide (voir rubrique 5.2).

Patients âgés

Chez les patients âgés, aucun ajustement posologique n’est nécessaire en raison de la large fenêtre thérapeutique du lanréotide (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Somatuline Autogel n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents en raison du manque de données sur l’innocuité et l’efficacité.

Méthode d’administration

Somatuline Autogel est administré par injection sous-cutanée profonde dans le quadrant supérieur externe de la fesse ou dans la partie supérieure externe de la cuisse.

Chez les patients recevant une dose stable de Somatuline Autogel , et après un entraînement approprié, le produit peut être administré par le patient ou par une personne formée. En cas d’auto-injection, l’injection doit être administrée dans la partie supérieure de la cuisse.

La décision concernant l’administration par le patient ou une personne formée doit être prise par un professionnel de la santé.

Indépendamment du site d’injection, la peau ne doit pas être pliée et l’aiguille doit être insérée rapidement et sur toute sa longueur, perpendiculairement à la peau.

Le site d’injection doit alterner entre le côté droit et le côté gauche.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité au lanréotide ou aux peptides apparentés ou à l’un des excipients énumérés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Lanréotide peut réduire la motilité de la vésicule biliaire et conduire à la formation de calculs biliaires. Par conséquent, les patients peuvent avoir besoin d’être surveillés périodiquement.

Des études pharmacologiques chez l’animal et chez l’homme montrent que le lanréotide, comme la somatostatine et d’autres analogues de la somatostatine, inhibe la sécrétion d’insuline et de glucagon. Par conséquent, les patients traités par le lanréotide peuvent présenter une hypoglycémie ou une hyperglycémie. La glycémie doit être surveillée lorsque le traitement par le lanréotide est instauré ou lorsque la dose est modifiée et que tout traitement antidiabétique doit être ajusté en conséquence.

De légères diminutions de la fonction thyroïdienne ont été observées au cours du traitement par le lanréotide chez les patients atteints d’acromégalie, bien que l’hypothyroïdie clinique soit rare (<1%). Des tests de la fonction thyroïdienne doivent être effectués lorsque cela est cliniquement indiqué.

Chez les patients sans problèmes cardiaques sous-jacents, le lanréotide peut entraîner une diminution de la fréquence cardiaque sans nécessairement atteindre le seuil de la bradycardie. Chez les patients souffrant de troubles cardiaques avant le traitement par le lanréotide, une bradycardie sinusale peut survenir. Des précautions doivent être prises lors du début du traitement par le lanréotide chez les patients présentant une bradycardie (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les effets gastro-intestinaux pharmacologiques du lanréotide peuvent entraîner une réduction de l’absorption intestinale des médicaments coadministrés, y compris la ciclosporine. L’administration concomitante de ciclosporine et de lanréotide peut diminuer la biodisponibilité relative de la ciclosporine et, par conséquent, nécessiter l’ajustement de la dose de ciclosporine pour maintenir les concentrations thérapeutiques.

Des interactions avec des médicaments fortement liés au plasma sont peu probables compte tenu de la liaison modérée du lanréotide aux protéines sériques.

Des données publiées limitées indiquent que l’administration concomitante d’analogues de la somatostatine et de bromocriptine peut accroître la disponibilité de la bromocriptine.

L’administration concomitante de médicaments inducteurs de la bradycardie (par exemple les bêta-bloquants) peut avoir un effet additif sur la légère réduction de la fréquence cardiaque associée au lanréotide. Des ajustements de dose de tels médicaments concomitants peuvent être nécessaires.

Les données publiées limitées disponibles indiquent que les analogues de la somatostatine peuvent diminuer la clairance métabolique des composés connus pour être métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, ce qui peut être dû à la suppression de l’hormone de croissance. Comme il ne peut être exclu que le lanréotide puisse avoir cet effet, d’autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 et qui ont un faible indice thérapeutique (par exemple la quinidine, la terfénadine) doivent donc être utilisés avec prudence.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Les études sur les animaux n’ont montré aucune preuve d’effets tératogènes associés au lanréotide pendant l’organogenèse.

Les données sur un nombre limité de femmes enceintes exposées au lanréotide n’indiquent aucun effet indésirable du lanréotide sur la grossesse ou sur la santé du fœtus / nouveau-né. À ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible.

Étant donné que les études chez l’animal ne permettent pas toujours de prédire les réactions chez l’humain, le lanréotide ne devrait être administré aux femmes enceintes qu’en cas de nécessité absolue.

Allaitement maternel

On ne sait pas si ce médicament est excrété dans le lait maternel.

Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel, il faut faire preuve de prudence lorsque le lanréotide est administré pendant l’allaitement.

La fertilité

La fertilité réduite a été observée chez les rats femelles en raison de l’inhibition de la sécrétion de GH à des doses supérieures à celles obtenues chez l’homme à des doses thérapeutiques.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Somatuline Autogel a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Cependant, des étourdissements ont été rapportés avec Somatuline Autogel (voir rubrique 4.8). Si un patient est affecté, il / elle ne doit pas conduire ou faire fonctionner de la machinerie.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés par les patients souffrant d’acromégalie et les GEP-NET traités par le lanréotide dans les essais cliniques sont listés dans les systèmes d’organes correspondants selon la classification suivante:

Très commun (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100).

Les réactions indésirables les plus attendues après un traitement par le lanréotide sont les troubles gastro-intestinaux (diarrhées et douleurs abdominales, généralement légères ou modérées et transitoires), la cholélithiase (souvent asymptomatique) et les réactions au point d’injection (douleur, nodules et indurations).

Le profil des effets indésirables est similaire pour toutes les indications.

Classe d’organe de système

Très commun (≥1 / 10)

Commun (≥1 / 100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100)

Expérience de sécurité après la commercialisation

(fréquence non connue)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie, diminution de l’appétit **, hyperglycémie, diabète sucré

Troubles psychiatriques

Insomnie*

Troubles du système nerveux

Vertiges, maux de tête, léthargie **

Troubles cardiaques

Bradycardie sinusale*

Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur*

Problèmes gastro-intestinaux

Diarrhée, selles molles *, douleurs abdominales

Nausées, vomissements, constipation, flatulence, distension abdominale, gêne abdominale, dyspepsie, stéatorrhée **

Fèces décolorées *

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Cholélithiase

Dilatation biliaire *

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleur musculo-squelettique **, myalgie **

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie, hypotrichose *

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie, fatigue, réactions au site d’injection (douleur, masse, induration, nodule, prurit)

Enquêtes

ALAT augmenté *, ASAT anormal *, ALAT anormal *, augmentation de la bilirubine sanguine *, augmentation de la glycémie *, augmentation de l’hémoglobine glycosylée *, diminution du poids, diminution des enzymes pancréatiques **

ASAT a augmenté *, la phosphatase alcaline sanguine a augmenté *, la bilirubine sanguine est anormale *, le sodium sanguin a diminué *

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques (y compris angioedème, anaphylaxie, hypersensibilité)

* basé sur un ensemble d’études menées chez des patients acromégaux

** sur la base d’un pool d’études menées chez des patients atteints de GEP-NET

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après l’autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, une prise en charge symptomatique est indiquée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: hormones anti-prolifération

Code ATC: H01C B03.

Le lanréotide est un analogue octapeptidique de la somatostatine naturelle. Comme la somatostatine, le lanréotide est un inhibiteur de diverses fonctions endocrines, neuroendocrines, exocrines et paracrines. Le lanréotide a une forte affinité pour les récepteurs humains de la somatostatine (SSTR) 2 et 5 et une affinité de liaison réduite pour les SSTR 1, 3 et 4. L’activité sur les SSTR 2 et 5 humains est le mécanisme principal considéré comme responsable de l’inhibition de la GH. Lanréotide est plus actif que la somatostatine naturelle et montre une plus longue durée d’action.

Le lanréotide, comme la somatostatine, présente une action anti-sécrétoire exocrine générale. Il inhibe la sécrétion basale de la motiline, du peptide inhibiteur gastrique et du polypeptide pancréatique, mais n’a pas d’effet significatif sur la sécrétion à jeun ou la sécrétion de gastrine. En outre, il diminue les niveaux de chromogranine A plasmatique et 5-HIAA urinaire (5 acide hydroxyindolacétique) chez les patients atteints de GEP-NET et des niveaux élevés de ces marqueurs tumoraux. Le lanréotide inhibe de façon marquée les augmentations induites par les repas dans le débit sanguin de l’artère mésentérique supérieure et le flux sanguin veineux portal. Le lanréotide réduit significativement la sécrétion jéjunale stimulée par la prostaglandine E1 de l’eau, du sodium, du potassium et du chlorure. Lanréotide réduit les niveaux de prolactine chez les patients atteints d’acromégalie traités à long terme.

Dans une étude ouverte, Somatuline Autogel 120 mg a été administré tous les 28 jours pendant 48 semaines chez 90 patients acromégaux n’ayant pas été traités et ayant reçu un diagnostic de macroadénome hypophysaire. Les patients devant nécessiter une chirurgie hypophysaire ou une radiothérapie au cours de la période d’étude ont été exclus.

À la semaine 48, 63% des patients présentaient une réduction du volume tumoral de ≥20% (qui était le principal paramètre d’efficacité) bien que la signification statistique n’ait pas été atteinte (IC à 95%: 52% -73%). Une réduction de moins de 20% a été obtenue chez 24 patients (27%) et une augmentation du volume tumoral a été observée chez 9 patients (10%).

Le pourcentage moyen de réduction du volume tumoral était de 26,8%, les taux de GH étaient inférieurs à 2,5 μg / L chez 77,8% des patients et les taux d’IGF-1 normalisés chez 50%. Des taux d’IGF-1 normalisés combinés à des niveaux de GH inférieurs à 2,5 μg / L ont été observés chez 43,5% des patients.

Les patients ont rapporté un soulagement des symptômes d’acromégalie tels que la fatigue (56,5%), l’excès de transpiration (66,1%), l’arthralgie (59,7%) et le gonflement des tissus mous (66,1%). Moins de patients ont eu un soulagement des maux de tête (38,7%).

Une réduction du volume tumoral et des concentrations de GH et d’IGF-1 a été démontrée à partir de la semaine 12 et a été maintenue pendant 48 semaines).

Au cours d’une étude ouverte, contrôlée, portant sur des patients atteints d’acromégalie traités avec une dose stable de Somatuline Autogel depuis au moins 4 mois, 93% des patients ayant reçu des injections de Somatuline Autogel en auto-administration ont été jugés compétents pour effectuer des injections non supervisées. (maintien des niveaux de GH et d’IGF-1).

Un essai de phase III, 96 semaines, à durée déterminée, randomisé, en double aveugle, multicentrique, contrôlé contre placebo de Somatuline Autogel a été mené chez des patients atteints de tumeurs neuroendocrines gastroentéropancréatiques pour évaluer l’effet antiprolifératif du lanréotide.

Les patients ont été randomisés 1: 1 pour recevoir Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours (n = 101) ou un placebo (n = 103). La randomisation a été stratifiée selon le traitement antérieur à l’inclusion et la présence ou l’absence de progression au départ, évaluée par RECIST 1.0 (Critères d’évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) pendant une phase de dépistage de 3 à 6 mois.

Les patients avaient une tumeur métastatique et / ou localement évolutive avec des tumeurs bien ou moyennement bien différenciées histologiquement confirmées principalement localisées dans le pancréas (44,6% des patients), l’intestin moyen (35,8%), l’intestin postérieur (6,9%) ou d’autres localisations primaires inconnues (12,7 %).

69% des patients atteints de GEP-NET avaient une tumeur de grade 1 (G1), définie soit par un indice de prolifération Ki67 ≤ 2% (50,5% de la population totale) soit un index mitotique <2 mitose / 10 HPF (18,5% des patients). population globale de patients) et 30% des patients avec GEP-NET avaient des tumeurs dans la gamme inférieure de grade 2 (G2) (défini par un indice Ki67> 2% – ≤ 10%). Le grade n’était pas disponible chez 1% des patients. L’étude a exclu les patients présentant un GEP-NET G2 avec un indice de prolifération cellulaire plus élevé (Ki 67> 10% – ≤ 20%) et les carcinomes G3 GEP neuroendocriniens (indice Ki 67> 20%).

Dans l’ensemble, 52,5% des patients avaient une charge tumorale hépatique ≤10%, 14,5% avaient une charge tumorale hépatique> 10 et ≤25% et 33% avaient une charge tumorale hépatique> 25%.

Le critère d’évaluation principal était la survie sans progression (SSP), mesurée par le délai avant progression de la maladie par RECIST 1.0 ou la mort dans les 96 semaines suivant l’administration du premier traitement. L’analyse de la SSP a utilisé une évaluation radiologique indépendante et centralisée de la progression.

Tableau 1: Résultats d’efficacité de l’étude de phase III

Survie sans progression médiane

(semaines)

Rapport de risque (IC 95%)

Réduction du risque de progression ou de décès

valeur p

Somatuline Autogel

(n = 101)

Placebo

(n = 103)

> 96 semaines

72.00 semaines

(IC à 95%: 48,57, 96,00)

0.470

(0,304, 0,729)

53%

0,0002

Figure 1: Courbes de survie sans progression de Kaplan-Meier

L’effet bénéfique du lanréotide dans la réduction du risque de progression ou de décès était constant indépendamment de l’emplacement de la tumeur primaire, de la charge tumorale hépatique, de la chimiothérapie antérieure, de la Ki67 initiale, de la qualité tumorale ou d’autres caractéristiques prédéfinies.

Un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Somatuline Autogel a été observé chez des patients présentant des tumeurs du pancréas, de l’intestin moyen et d’autres origines inconnues comme dans la population globale de l’étude. Le nombre limité de patients présentant des tumeurs de l’intestin postérieur (14/204) a contribué à la difficulté d’interpréter les résultats dans ce sous-groupe. Les données disponibles ne suggèrent aucun bénéfice du lanréotide chez ces patients .

Figure 2 – Résultats de l’analyse covariable des risques proportionnels de Cox de la SSP

Le passage du placebo au Somatuline Autogel en ouvert, dans l’étude d’extension, est survenu chez 45,6% (47/103) des patients .

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Somatuline Autogel dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique en acromégalie et gigantisme hypophysaire (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique). L’Agence européenne des médicaments a répertorié les tumeurs neuroendocrines gastro-entéropancréatiques (à l’exclusion du neuroblastome, du neuroganglioblastome, du phaéchromocytome) sur la liste des dérogations de classe.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les paramètres pharmacocinétiques intrinsèques du lanréotide après administration intraveineuse chez des volontaires sains ont indiqué une distribution extravasculaire limitée, avec un volume de distribution à l’état d’équilibre de 16,1 L. La clairance totale était de 23,7 L / h, la demi-vie terminale était de 1,14 heure et le temps de résidence moyen était de 0,68 heure.

Dans les études évaluant l’excrétion, moins de 5% du lanréotide a été excrété dans l’urine et moins de 0,5% a été retrouvé inchangé dans les fèces, ce qui indique une certaine excrétion biliaire.

Après administration sous-cutanée profonde de Somatuline Autogel 60, 90 et 120 mg à des volontaires sains, les concentrations de lanréotide augmentent pour atteindre des concentrations sériques maximales moyennes de 4,25, 8,39 et 6,79 ng / mL, respectivement. Ces valeurs de Cmax sont atteintes le premier jour après l’administration à 8, 12 et 7 heures (valeurs médianes). À partir des concentrations sériques maximales de lanréotide, les concentrations diminuent lentement après une cinétique de premier ordre avec une demi-vie d’élimination terminale de 23,3, 27,4 et 30,1 jours respectivement. Quatre semaines après l’administration, les taux sériques de lanréotide étaient respectivement de 0,9, 1,11 et 1,69 ng / mL. La biodisponibilité absolue était de 73,4, 69,0 et 78,4%, respectivement.

Après administration sous-cutanée profonde de Somatuline Autogel 60, 90 et 120 mg à des patients atteints d’acromégalie, les concentrations de lanréotide augmentent pour atteindre des concentrations sériques maximales moyennes de 1,6, 3,5 et 3,1 ng / ml, respectivement. Ces valeurs de Cmax sont atteintes le premier jour après l’administration à 6, 6 et 24 heures. A partir des concentrations sériques maximales de lanréotide, les concentrations diminuent lentement suivant la cinétique du premier ordre et 4 semaines après l’administration, les taux sériques de lanréotide sont respectivement de 0,7, 1,0 et 1,4 ng / mL.

Les niveaux sériques de lanréotide à l’état d’équilibre ont été atteints, en moyenne, après 4 injections toutes les 4 semaines. Après administration répétée de doses toutes les 4 semaines, les valeurs moyennes de Cmax à l’état d’équilibre étaient respectivement de 3,8, 5,7 et 7,7 ng / ml pour 60, 90 et 120 mg, les valeurs moyennes de Cmin étant de 1,8, 2,5 et 3,8 ng / ml. L’indice de fluctuation du creux du pic était modéré, allant de 81 à 108%.

Des profils de libération pharmacocinétique linéaires ont été observés après administration sous-cutanée profonde de Somatuline Autogel 60, 90 et 120 mg chez des patients présentant une acromégalie.

Les concentrations sériques de lanréotide sérique obtenues après trois injections sous-cutanées profondes de Somatuline Autogel 60, 90 ou 120 mg administrées tous les 28 jours sont similaires aux concentrations sériques de lanréotide à l’état d’équilibre obtenues chez des patients acromégalés préalablement traités par lanréotide 30 mg par voie intramusculaire prolongée. microparticules (Somatuline LA) tous les 14, 10 ou 7 jours, respectivement.

Les niveaux sériques de Lanreotide de 1ng / mL sont capables de supprimer GH à <5ng / mL chez plus de 60% des patients étudiés. Les niveaux sériques de Lanreotide de 2.5ng / mL sont capables de supprimer GH à <5ng / mL dans plus de 90% des patients étudiés.

Dans une analyse pharmacocinétique de population chez 290 patients GEP-NET recevant 120 mg de Somatuline Autogel, une libération initiale rapide a été observée avec des valeurs Cmax moyennes de 7,49 ± 7,58 ng / mL atteintes dans le premier jour après une seule injection. Les concentrations à l’état d’équilibre ont été atteintes après 5 injections de Somatuline Autogel 120 mg tous les 28 jours et ont été maintenues jusqu’à la dernière évaluation (jusqu’à 96 semaines après la première injection). À l’état d’équilibre, les valeurs moyennes de Cmax étaient de 13,9 ± 7,44 ng / mL et les concentrations sériques minimales moyennes étaient de 6,56 ± 1,99 ng / mL. La demi-vie terminale apparente moyenne était de 49,8 ± 28,0 jours.

Insuffisance rénale / hépatique

Les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère présentent une diminution d’environ 2 fois de la clairance sérique totale du lanréotide, avec une augmentation consécutive de la demi-vie et de l’ASC. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère, une réduction de la clairance a été observée (30%). Le volume de distribution et le temps de résidence moyen ont augmenté chez les sujets présentant tous les degrés d’insuffisance hépatique.

Aucun effet sur la clairance du lanréotide n’a été observé dans une analyse pharmacocinétique de population de patients atteints de GEP-NET, y compris 165 avec insuffisance rénale légère et modérée (respectivement 106 et 59) traités par Somatuline Autogel. Les patients atteints de GEP-NET présentant une insuffisance rénale sévère n’ont pas été étudiés.

Aucun patient GEP-NET avec une insuffisance hépatique (selon le score de Child-Pugh) n’a été étudié.

Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, car les concentrations sériques de lanréotide dans ces populations devraient se situer dans la plage des concentrations sériques tolérées chez les sujets sains.

Patients âgés

Les sujets âgés montrent une augmentation de la demi-vie et du temps de séjour moyen par rapport aux sujets jeunes en bonne santé. Il n’est pas nécessaire de modifier la dose initiale chez les patients âgés, car les concentrations sériques de lanréotide dans cette population devraient se situer dans la plage des concentrations sériques tolérées chez les sujets sains.

Dans une population PK analyse des patients GEP-NET dont 122 âgés de 65 à 85 ans, aucun effet de l’âge sur la clairance et le volume de distribution de lanréotide a été observée.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans des études de bioanalyse carcinogène menées chez le rat et la souris, aucune modification néoplasique systémique n’a été observée à des doses supérieures à celles obtenues chez l’homme à des doses thérapeutiques. Une augmentation de l’incidence des tumeurs sous-cutanées a été observée aux sites d’injection, probablement en raison de l’augmentation de la fréquence des doses chez les animaux (par jour) par rapport aux doses mensuelles chez les humains et peut donc ne pas être cliniquement pertinente.

Dans les tests de batterie standard in vitro et in vivo, le lanréotide n’a montré aucun potentiel génotoxique.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

De l’eau pour les injections.

Acide acétique glacial (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Après l’ouverture de l’emballage protecteur laminé, le produit doit être administré immédiatement.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans un réfrigérateur entre 2 ° C et 8 ° C dans l’emballage d’origine.

Une fois sorti du réfrigérateur, le produit laissé dans sa pochette scellée peut être retourné au réfrigérateur pour un stockage prolongé et une utilisation ultérieure, à condition qu’il ait été conservé pendant moins de 24 heures à moins de 40 ° C et que le nombre d’excursions de température ne dépasse pas Trois.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Somatuline Autogel est fourni dans une seringue préremplie (polypropylène transparent) équipée d’un système de sécurité automatique, d’une aiguille (acier inoxydable), d’une gaine en plastique (LDPE) et d’un bouchon plongeur (caoutchouc bromobutyle).

Chaque seringue pré-remplie est emballée dans une pochette laminée (polyéthylène téréphtalate / aluminium / polyéthylène) et une boîte en carton.

Boîte d’une seringue de 0,5 ml avec une aiguille (1,2 mm x 20 mm).

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution injectable dans une seringue préremplie est prête à l’emploi.

Pour usage immédiat et unique après la première ouverture.

Le dispositif d’injection utilisé doit être éliminé dans un conteneur désigné pour les objets tranchants.

7. Titulaire de l’autorisation

Ipsen Limited

190 Bath Road

Slough, Berkshire

SL1 3XE, Royaume-Uni.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 34926/0005 (Somatuline ® Autogel ® 60 mg)

PL 34926/0006 (Somatuline ® Autogel ® 90 mg)

PL 34926/0007 (Somatuline ® Autogel ® 120 mg)

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

16 octobre 2001

10. Date de révision du texte

24 novembre 2017