Solution orale de chlorhydrate de trazodone 50mg / 5ml


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1. Nom du médicament

Chlorhydrate de Trazodone 50 mg / 5ml Solution orale

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque 5 ml contient 50 mg de chlorhydrate de trazodone.

Pour les excipients, voir 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution claire et incolore avec une odeur et un goût d’orange.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Soulagement des symptômes dans tous les types de dépression, y compris la dépression accompagnée d’anxiété.

Les symptômes de dépression susceptibles de se manifester au cours de la première semaine de traitement comprennent l’humeur dépressive, l’insomnie, l’anxiété, les symptômes somatiques et l’hypochondrie.

4.2 Posologie et mode d’administration

Voie d’administration: Orale.

Adultes:

La dose initiale est de 150 mg / jour en doses fractionnées après un repas ou en dose unique avant de prendre sa retraite. Cela peut être porté à 300 mg / jour, dont la majeure partie est de préférence prise au moment de la retraite. Chez les patients hospitalisés, la posologie peut être augmentée jusqu’à 600 mg / jour.

Enfants:

Les données sur la sécurité sont insuffisantes pour recommander l’utilisation du trazodone chez les enfants de moins de 18 ans.

Personnes âgées ou fragiles

Pour les patients très âgés ou fragiles, la dose initiale initiale recommandée est réduite à 100 mg / jour en doses fractionnées ou en une seule dose nocturne (voir rubrique 4.4). Cela peut être augmenté de manière incrémentielle, sous surveillance, en fonction de l’efficacité et de la tolérance. En général, les doses uniques supérieures à 100 mg doivent être évitées chez ces patients. Des doses supérieures à 300 mg / jour sont peu susceptibles d’être nécessaires.

Une diminution des effets secondaires (augmentation de la résorption et diminution de la concentration plasmatique maximale) peut être atteinte en prenant du chlorhydrate de trazodone après un repas.

Conformément à l’avis psychiatrique actuel, il est suggéré que le trazodone soit poursuivi pendant plusieurs mois après la rémission. La cessation du trazodone doit être progressive.

Insuffisance hépatique

La trazodone subit un métabolisme hépatique étendu, voir rubrique 5.2, et a également été associée à une hépatotoxicité, voir rubriques 4.4 et 4.8. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de la prescription chez les patients présentant une insuffisance hépatique, en particulier en cas d’insuffisance hépatique sévère. Une surveillance périodique de la fonction hépatique peut être envisagée.

Insuffisance rénale:

Aucune adaptation de la posologie n’est habituellement nécessaire, mais des précautions doivent être prises lors de la prescription chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir également rubriques 4.4 et 5.2).

4.3 Contre-indications

• Sensibilité connue au trazodone ou à l’un des excipients.

• L’intoxication à l’alcool et l’intoxication par des hypnotiques.

• Infarctus aigu du myocarde.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Utilisation chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans

Trazodone ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Un comportement suicidaire (tentative suicidaire et planification suicidaire) et une hostilité (essentiellement agressivité, comportement opposé et colère) ont été observés dans une étude clinique sur des enfants et des adolescents traités avec un antidépresseur plus fréquemment qu’avec un placebo. En outre, les données de sécurité à long terme sur les enfants et les adolescents concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental ne sont pas disponibles.

Suicide / pensées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu’à ce qu’une rémission significative se produise. Comme l’amélioration peut ne pas se produire au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce qu’une telle amélioration se produise. C’est l’expérience clinique générale que le risque de suicide peut augmenter dans les premiers stades de récupération.

D’autres troubles psychiatriques pour lesquels le trazodone est prescrit peuvent également être associés à un risque accru d’événements liés au suicide. En outre, ces conditions peuvent être comorbides avec un trouble dépressif majeur. Les mêmes précautions observées lors du traitement de patients présentant un trouble dépressif majeur doivent donc être observées lors du traitement de patients présentant d’autres troubles psychiatriques.

Les patients ayant des antécédents d’événements suicidaires, ou ceux présentant un degré élevé d’idées suicidaires avant le début du traitement, sont plus à risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide et devraient faire l’objet d’une surveillance attentive pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés contre placebo sur des antidépresseurs chez des patients adultes atteints de troubles psychiatriques a montré un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les patients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, en particulier des patients à haut risque, doit accompagner la pharmacothérapie, en particulier en début de traitement et après des changements de dose. Les patients (et les soignants des patients) doivent être avertis de la nécessité de surveiller toute aggravation clinique, tout comportement suicidaire ou pensées et tout changement de comportement inhabituel et de consulter immédiatement un médecin si ces symptômes se manifestent.

Pour minimiser le risque potentiel de tentatives de suicide, en particulier au début du traitement, seules des quantités restreintes de trazodone doivent être prescrites à chaque occasion.

Il est recommandé d’adopter une posologie prudente et une surveillance régulière chez les patients présentant les conditions suivantes:

• L’épilepsie, en particulier les augmentations ou les diminutions brusques de la posologie doit être évitée

• Patients atteints d’insuffisance hépatique ou rénale, en particulier si sévère

• Les patients atteints d’une maladie cardiaque, comme l’angine de poitrine, des troubles de la conduction ou des blocs AV de différents degrés, un infarctus du myocarde récent

• Hyperthyroïdie

• Troubles de la miction, tels que l’hypertrophie de la prostate, bien que des problèmes ne soient pas anticipés, car l’effet anticholinergique du trazodone est mineur

• Glaucome aigu à angle fermé, augmentation de la pression intra-oculaire, bien que des changements majeurs ne soient pas anticipés en raison de l’effet anticholinergique mineur du trazodone

Si un ictère survient chez un patient, le traitement par la trazodone doit être interrompu.

Des troubles hépatiques sévères avec des issues fatales potentielles ont été rapportés avec l’utilisation de trazodone (voir la section des effets indésirables). Les patients doivent être avisés de signaler immédiatement à un médecin tout signe d’asthénie, d’anorexie, de nausée, de vomissement, de douleur abdominale ou d’ictère. Les examens, y compris l’examen clinique et l’évaluation biologique de la fonction hépatique, doivent être entrepris immédiatement et l’interruption du traitement par trazodone doit être envisagée.

L’administration d’antidépresseurs chez les patients atteints de schizophrénie ou d’autres troubles psychotiques peut entraîner une aggravation possible des symptômes psychotiques. Les pensées paranoïdes peuvent être intensifiées. Pendant la thérapie avec trazodone une phase dépressive peut changer d’une psychose maniaco-dépressive dans une phase maniaque. Dans ce cas, le trazodone doit être arrêté.

Des interactions en termes de syndrome sérotoninergique / syndrome neuroleptique malin ont été décrites en cas d’utilisation concomitante d’autres substances à action sérotoninergique comme d’autres antidépresseurs (par exemple antidépresseurs tricycliques, ISRS, IRSN et inhibiteurs de la MAO) et des neuroleptiques. Des syndromes neuroleptiques malins à issue fatale ont été rapportés en cas d’administration concomitante avec des neuroleptiques, pour lesquels ce syndrome est un effet indésirable possible connu, voir rubriques 4.5 et 4.8 pour plus d’informations.

Comme l’agranulocytose peut se manifester cliniquement avec des symptômes pseudogrippaux, des maux de gorge et de la fièvre, il est recommandé dans ces cas de vérifier l’hématologie.

Une hypotension, y compris une hypotension orthostatique et une syncope, a été rapportée chez des patients recevant du trazodone. L’administration concomitante d’un traitement antihypertenseur et de trazodone peut nécessiter une réduction de la dose de l’antihypertenseur

Les patients âgés peuvent plus souvent éprouver l’hypotension orthostatique, la somnolence et d’autres effets anticholinergic du trazodone. Une attention particulière doit être accordée au potentiel d’effets additifs avec l’utilisation concomitante de médicaments tels que d’autres psychotropes ou antihypertenseurs ou en présence de facteurs de risque tels que la comorbidité, ce qui peut exacerber ces réactions. Il est recommandé que le patient / soignant soit informé du potentiel de ces réactions et surveillé de près pour de tels effets après l’initiation du traitement, avant et après l’ajustement posologique de la dose.

Après un traitement au trazodone, en particulier pendant une période prolongée, une réduction graduelle de la posologie est recommandée, afin de minimiser l’apparition de symptômes de sevrage, caractérisés par des nausées, des maux de tête et un malaise.

Il n’y a aucune preuve que le chlorhydrate de trazodone possède des propriétés addictives.

Comme avec d’autres antidépresseurs, des cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés avec le trazodone très rarement. La prudence est recommandée lors de la prescription de trazodone avec des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT. Trazodone doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, y compris ceux associés à une prolongation de l’intervalle QT.

Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent entraîner une augmentation des taux sériques de trazodone, voir rubrique 4.5 pour plus d’informations.

Comme avec d’autres médicaments ayant une activité alpha-adrénolytique, le trazodone a très rarement été associé au priapisme. Ceci peut être traité avec une injection intracaverneuse d’un agent alpha-adrénergique tel que l’adrénaline ou le métaraminol. Cependant, il y a des rapports de priapisme induit par trazodone qui ont nécessité une intervention chirurgicale ou conduit à un dysfonctionnement sexuel permanent. Les patients développant cet effet indésirable suspecté doivent cesser immédiatement le trazodone.

Trazodone contient du sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Général: Les effets sédatifs des antipsychotiques, des hypnotiques, des sédatifs, des anxiolytiques et des antihistaminiques peuvent être intensifiés; la réduction du dosage est recommandée dans de tels cas.

Le métabolisme des antidépresseurs est accéléré en raison des effets hépatiques des contraceptifs oraux, de la phénytoïne, de la carbamazépine et des barbituriques. Le métabolisme des antidépresseurs est inhibé par la cimétidine et certains autres antipsychotiques.

Les études in vitro sur le métabolisme des médicaments suggèrent qu’il existe un risque d’interactions médicamenteuses lorsque le trazodone est administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que l’érythromycine, le kétoconazole, l’itraconazole, le ritonavir, l’indinavir et la néfazodone. Il est probable que les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent entraîner une augmentation substantielle des concentrations plasmatiques de la trazodone pouvant entraîner des effets indésirables. L’exposition au ritonavir pendant l’initiation ou la reprise du traitement chez les patients recevant du trazodone augmentera le potentiel d’effets sédatifs, cardiovasculaires et gastro-intestinaux excessifs. Des études in vivo chez des volontaires sains ont confirmé qu’une dose de ritonavir de 200 mg deux fois par jour augmentait les concentrations plasmatiques de trazodone de plus de deux fois, entraînant des nausées, une syncope et une hypotension. Si le trazodone est utilisé avec un inhibiteur puissant du CYP3A4, une dose plus faible de trazodone doit être envisagée. Cependant, la co-administration de trazodone et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée autant que possible.

La carbamazépine réduit les concentrations plasmatiques de trazodone lorsqu’elle est co-administrée. L’administration concomitante de 400 mg de carbamazépine par jour a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de trazodone et de son métabolite actif m-chlorophénylpipérazine, respectivement de 76% et 60%. Les patients doivent être étroitement surveillés pour voir si une dose accrue de trazodone est nécessaire lorsqu’ils sont pris avec la carbamazépine.

Trazodone peut améliorer les effets des myorelaxants et des anesthésiques volatils, et la prudence devrait être exercée dans de tels cas. Des considérations similaires s’appliquent à l’administration combinée de médicaments sédatifs et antidépresseurs, y compris l’alcool. Trazodone intensifie les effets sédatifs de l’alcool. L’alcool doit être évité pendant le traitement par trazodone.

Trazodone a été bien toléré chez les patients schizophrènes déprimés recevant un traitement standard à la phénothiazine et également chez les patients parkinsoniens déprimés recevant un traitement par la lévodopa. Les antidépresseurs peuvent accélérer le métabolisme de la lévodopa.

Antidépresseurs tricycliques: l’administration concomitante doit être évitée en raison du risque d’interaction. Le syndrome sérotoninergique et les effets secondaires cardiovasculaires sont possibles.

Fluoxétine : de rares cas de taux plasmatiques élevés de trazodone et d’effets indésirables ont été rapportés lorsque le trazodone a été associé à la fluoxétine, un inhibiteur du CYP1A2 / 2D6. Le mécanisme sous-jacent à une interaction pharmacocinétique n’est pas entièrement compris. Une interaction pharmacodynamique (syndrome sérotoninergique) n’a pas pu être exclue.

Des interactions possibles avec des inhibiteurs de la monoamine-oxydase ont parfois été rapportées. Bien que certains cliniciens donnent les deux simultanément, l’utilisation de trazodone avec des IMAO ou dans les deux semaines suivant l’arrêt du traitement avec ces composés n’est pas recommandée. L’administration de MAOI dans la semaine qui suit l’arrêt du trazodone est également déconseillée.

Phénothiazines : Une hypotension orthostatique sévère a été observée en cas d’utilisation concomitante de phénothiazines, comme par exemple la chlorpromazine, la fluphénazine, la lévomépromazine, la perphénazine.

Autre: L’utilisation concomitante de trazodone avec des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT peut augmenter le risque d’arythmie ventriculaire, y compris la torsade de pointes. La prudence devrait être utilisée quand ces médicaments sont co-administrés avec trazodone.

Puisque le trazodone n’est qu’un inhibiteur très faible du recaptage de la noradrénaline et ne modifie pas la réponse de la tension artérielle à la tyramine, une interférence avec l’action hypotensive des composés de type guanéthidine est peu probable. Cependant, des études menées chez des animaux de laboratoire suggèrent que le trazodone peut inhiber la plupart des actions aiguës de la clonidine. Dans le cas d’autres types de médicaments antihypertenseurs, bien qu’aucune interaction clinique n’ait été rapportée, la possibilité de potentialisation doit être envisagée.

Les effets indésirables peuvent être plus fréquents lorsque le trazodone est administré avec des préparations contenant Hypericum perforatum (millepertuis).

Des cas de modification du temps de prothrombine ont été signalés chez des patients recevant simultanément du trazodone et de la warfarine.

L’utilisation simultanée avec trazodone peut entraîner des niveaux sériques élevés de digoxine ou de phénytoïne. La surveillance des taux sériques doit être envisagée chez ces patients.

Le trazodone n’a eu aucun effet sur les taux de pCO 2 ou de pO 2 dans le sang artériel chez les patients présentant une insuffisance respiratoire sévère due à une maladie bronchique ou pulmonaire chronique.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse:

Les données sur un nombre limité (<200) de grossesses exposées n’indiquent aucun effet indésirable du trazodone sur la grossesse ou sur la santé du fœtus / nouveau-né. À ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible. La sécurité de trazodone dans la grossesse humaine n’a pas été établie. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal à des doses thérapeutiques. Sur les principes de base, par conséquent, son utilisation au cours du premier trimestre devrait être évitée.

La prudence devrait être exercée en prescrivant aux femmes enceintes. Lorsque le trazodone est utilisé jusqu’à l’accouchement, les nouveau-nés doivent être surveillés afin de détecter les symptômes de sevrage.

Lactation:

Des données limitées indiquent que l’excrétion de trazodone dans le lait maternel humain est faible, mais les taux du métabolite actif ne sont pas connus. En raison de la rareté des données, la décision de continuer / interrompre l’allaitement ou de poursuivre / arrêter le traitement par trazodone doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par trazodone pour la femme .

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Trazodone a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme avec tous les autres médicaments agissant sur le système nerveux central, les patients doivent être mis en garde contre les risques de conduire ou d’utiliser des machines jusqu’à ce qu’ils soient sûrs qu’ils ne sont pas affectés par la somnolence, la sédation, les étourdissements ou la vision floue.

4.8 Effets indésirables

Des cas d’idées suicidaires et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant le traitement par trazodone ou peu après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Les symptômes suivants, dont certains sont fréquemment rapportés dans les cas de dépression non traitée, ont également été enregistrés chez des patients traités par trazodone.

MedDRA System Organ Class

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Sang et les troubles du système lymphatique

Dyscrasies sanguines (y compris agranulocytose, thrombocytopénie, éosinophilie, leucopénie et anémie)

Troubles du système immunitaire

Réactions allergiques

Troubles endocriniens

Syndrome de sécrétion d’hormone antidiurétique inappropriée

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hyponatrémie 1 , perte de poids, anorexie, augmentation de l’appétit,

Troubles psychiatriques

Idées suicidaires ou comportements suicidaires 2 , état confusionnel, insomnie, désorientation, manie, anxiété, nervosité, agitation (très occasionnellement exacerbant le délire), délire, réaction agressive, hallucinations, cauchemars, diminution de la libido, syndrome de sevrage

Troubles du système nerveux

Syndrome sérotoninergique, convulsions, syndrome malin des neuroleptiques, vertiges, vertiges, maux de tête, somnolence 3 , agitation, diminution de la vigilance, tremblements, troubles de la vision, troubles de la mémoire, myoclonie, aphasie expressive, paresthésie, dystonie, altération du goût

Troubles cardiaques

Arythmies cardiaques 4 (y compris torsades de pointes, palpitations, contractions ventriculaires prématurées, couplets ventriculaires, tachycardie ventriculaire), bradycardie, tachycardie, anomalies de l’ECG (allongement de l’intervalle QT) 2

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique, hypertension, syncope

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Congestion nasale, dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

Nausées, vomissements, sécheresse de la bouche, constipation, diarrhée, dyspepsie, douleur gastrique, gastro-entérite, augmentation de la salivation, iléus paralytique

Troubles hépato-biliaires

Anomalies de la fonction hépatique (y compris jaunisse et atteinte hépatocellulaire) 5 , cholestase intrahépatique, troubles hépatiques sévères tels que hépatite / hépatite fulminante, insuffisance hépatique avec issue fatale potentielle.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée, prurit, hyperhidrose

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Douleur dans le membre, douleur au dos, myalgie, arthralgie

Troubles rénaux et urinaires

Trouble de la miction

Système reproducteur et troubles mammaires

Priapisme 6

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Faiblesse, œdème, symptômes pseudogrippaux, fatigue, douleur thoracique, fièvre

Enquêtes

Enzymes hépatiques élevées

1 L’état des liquides et des électrolytes doit être surveillé chez les patients symptomatiques.

2 Voir aussi la section 4.4.

3 Le trazodone est un antidépresseur sédatif et la somnolence, parfois ressentie pendant les premiers jours de traitement, disparaît généralement après la poursuite du traitement.

Des études chez l’animal ont montré que le trazodone est moins cardiotoxique que les antidépresseurs tricycliques, et des études cliniques suggèrent que le médicament pourrait être moins susceptible de causer des arythmies cardiaques chez l’homme. Des études cliniques chez des patients atteints d’une cardiopathie préexistante indiquent que le trazodone peut être arythmogène chez certains patients de cette population.

5 Des effets indésirables sur la fonction hépatique, parfois graves, ont été rarement rapportés. Si de tels effets se produisent, le trazodone devrait être immédiatement arrêté.

6 Voir aussi la section 4.4.

Contrairement aux antidépresseurs tricycliques, le trazodone est dépourvu d’activité anticholinergique. Par conséquent, les effets secondaires gênants tels que la sécheresse de la bouche, la vision floue et l’hésitation urinaire ne se sont pas produits plus fréquemment que chez les patients recevant un placebo. Cela peut être important dans le traitement des patients déprimés qui sont à risque d’affections telles que le glaucome, la rétention urinaire et l’hypertrophie de la prostate.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

CARACTÉRISTIQUES DE LA TOXICITÉ

Les réactions les plus fréquemment rapportées à l’overdose ont inclus la somnolence, le vertige, la nausée et le vomissement. Dans les cas plus graves, un coma, une tachycardie, une hypotension, une hyponatrémie, des convulsions et une insuffisance respiratoire ont été rapportés. Les caractéristiques cardiaques peuvent inclure la bradycardie, l’allongement de l’intervalle QT et la torsade de pointes. Les symptômes peuvent apparaître 24 heures ou plus après un surdosage.

Des surdosages de trazodone en association avec d’autres antidépresseurs peuvent provoquer le syndrome sérotoninergique.

LA GESTION

Il n’y a pas d’antidote spécifique au trazodone. Le charbon activé devrait être envisagé chez les adultes ayant ingéré plus de 1 g de trazodone, ou chez les enfants ayant ingéré plus de 150 mg de trazodone dans l’heure suivant la présentation. Alternativement, chez les adultes, un lavage gastrique peut être envisagé dans l’heure suivant l’ingestion d’un surdosage potentiellement mortel.

Observer pendant au moins 6 heures après l’ingestion (ou 12 heures si une préparation à libération prolongée a été prise). Surveiller BP, le pouls et Glasgow Coma Scale (GCS). Surveiller la saturation en oxygène si le GCS est réduit. La surveillance cardiaque est appropriée chez les patients symptomatiques.

Les convulsions brèves uniques ne nécessitent pas de traitement. Contrôler les convulsions fréquentes ou prolongées avec du diazépam par voie intraveineuse (0,1-0,3 mg / kg de poids corporel) ou du lorazépam (4 mg chez un adulte et 0,05 mg / kg chez un enfant). Si ces mesures ne contrôlent pas les crises, une perfusion intraveineuse de phénytoïne peut être utile. Donner de l’oxygène et corriger la base acide et les perturbations métaboliques au besoin.

Le traitement doit être symptomatique et favorable en cas d’hypotension et de sédation excessive. Si l’hypotension sévère persiste, envisager l’utilisation d’inotropes, par exemple la dopamine ou la dobutamine

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Code ATC: N06A X05. D’autres antidépresseurs.

Trazodone est un dérivé de triazolopyridine qui diffère chimiquement des autres antidépresseurs actuellement disponibles. Bien que le trazodone ait une certaine ressemblance avec les benzodiazépines, les phénothiazines et les antidépresseurs tricycliques, son profil pharmacologique diffère de chacune de ces classes de médicaments. L’idée de base pour le développement du trazodone était l’hypothèse que la dépression implique un déséquilibre du mécanisme responsable de l’intégration émotionnelle des expériences désagréables. Par conséquent, de nouveaux modèles animaux de la dépression consistant en des réponses à des stimuli désagréables ou nocifs, au lieu des tests actuels liés à la théorie aminergique de la dépression, ont été utilisés dans l’étude du médicament. Le trazodone inhibe l’absorption de sérotonine dans les synaptosomes du cerveau du rat et par les plaquettes du rat à des concentrations relativement élevées et inhibe l’absorption cérébrale de la noradrénaline in vitro uniquement à des concentrations très élevées. Il possède des effets antisérotonin-adrénergiques bloquants et analgésiques. L’activité anticholinergique du trazodone est inférieure à celle des antidépresseurs tricycliques dans les études animales et cela a été confirmé dans des essais thérapeutiques chez des patients déprimés.

Le profil électroencéphalographique de la trazodone chez l’homme est distinct de celui des antidépresseurs tricycliques ou des benzodiazépines, bien qu’il présente une certaine ressemblance avec ces agents dans certains effets. Des études sur les effets cardiovasculaires du trazodone chez l’homme, sur ses électrocardiogrammes de botte et de surface chez le chien et sur son surdosage chez l’homme indiquent que le trazodone est moins susceptible que l’imipramine de provoquer des effets indésirables importants sur le cœur. Cependant, des études chez des patients déprimés présentant une insuffisance cardiaque significative suggèrent que le trazodone peut aggraver les arythmies ventriculaires existantes dans un petit sous-groupe non défini de ces patients.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes environ 1,5 heure après l’administration orale de trazodone. L’absorption est retardée et quelque peu améliorée par la nourriture. L’aire sous la courbe concentration plasmatique-temps est directement proportionnelle au dosage après administration orale de 25 à 100 mg. Trazodone est largement métabolisé, moins de 1% d’une dose orale étant excrétée sous forme inchangée dans l’urine. La principale voie d’élimination se fait par les reins avec 70 à 75% d’une dose orale récupérée dans l’urine dans les 72 heures suivant l’ingestion. La demi-vie d’élimination du médicament inchangé est d’environ 7 heures.

Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains montrent que le trazodone est métabolisé par le cytochrome P4503A4 (CYP3A4) pour former de la m-chlorophénylpipérazine. Bien que significatif, le rôle de cette voie dans la clairance totale du trazodone in vivo n’a pas été entièrement déterminé.

5.3 Données de sécurité précliniques

Aucun déclaré.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Glycérol, sorbitol, acide benzoïque, saccharine sodique, arôme d’orange FC 901775, solution d’hydroxyde de sodium 1N, eau purifiée et azote.

6.2 Incompatibilités

Aucun déclaré.

6.3 Durée de conservation

12 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C et protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Flacon en verre ambré de type III PhEur, 125 ml, scellé avec un bouchon à vis en polyéthylène avec joint en polypropylène et fermeture inviolable, contenant 120 ml de solution.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Aucun.

7. Titulaire de l’autorisation

Winthrop Pharmaceuticals Royaume-Uni Limitée

Une rue Onslow

Guildford

Surrey

GU1 4YS

Royaume-Uni

Trading sous: Winthrop Pharmaceuticals, BP 611, Guildford, Surrey, GU1 4YS

ou

Trading sous: Zentiva, One Onslow Street, Guildford, Surrey, GU1 4YS, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 17780/0542

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

3 septembre 2010

10. Date de révision du texte

06/05/2015

CLASSIFICATION JURIDIQUE

POM