Solution orale de chlorhydrate d’amitriptyline 50mg / 5ml


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1. Nom du médicament

Solution orale de chlorhydrate d’amitriptyline 50mg / 5ml

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque solution de 5 ml contient 50 mg de chlorhydrate d’amitriptyline

Excipients à effet connu:

Chaque solution de 5 ml contient 0,01 g d’hydroxybenzoate de méthyle

Chaque solution de 5 ml contient 0,001 g d’hydroxybenzoate de propyle

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Solution orale

Solution limpide, incolore à jaune

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’amitriptyline est indiquée pour:

• le traitement du trouble dépressif majeur chez l’adulte

• le traitement de la douleur neuropathique chez les adultes

• le traitement prophylactique de la céphalée de tension chronique (CTTH) chez l’adulte

• le traitement prophylactique de la migraine chez l’adulte

• le traitement de l’énurésie nocturne chez les enfants âgés de 6 ans et plus lorsque la pathologie organique, y compris le spina-bifida et les troubles apparentés, a été exclue et qu’aucune réponse n’a été obtenue pour tous les autres traitements non médicamenteux, incluant les antispasmodiques et les produits apparentés à la vasopressine .

Ce médicament ne doit être prescrit que par un professionnel de la santé spécialisé dans la prise en charge de l’énurésie persistante.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Tous les schémas posologiques ne peuvent pas être atteints avec toutes les formes / forces pharmaceutiques. La formulation / force appropriée doit être sélectionnée pour les doses de départ et les augmentations de doses ultérieures.

Trouble dépressif majeur

Le dosage doit être initié à un faible niveau et augmenté progressivement, en notant soigneusement la réponse clinique et toute preuve d’intolérabilité.

Adultes

Initialement 25 mg 2 fois par jour (50 mg par jour). Si nécessaire, la dose peut être augmentée de 25 mg tous les deux jours jusqu’à 150 mg par jour répartis en deux doses.

La dose d’entretien est la dose efficace la plus faible.

Patients âgés de plus de 65 ans et patients atteints d’une maladie cardiovasculaire

Initialement 10 mg – 25 mg par jour.

La dose quotidienne peut être augmentée jusqu’à 100 mg – 150 mg divisé en deux doses, en fonction de la réponse individuelle du patient et de la tolérabilité.

Les doses supérieures à 100 mg doivent être utilisées avec prudence.

La dose d’entretien est la dose efficace la plus faible.

Population pédiatrique

L’amitriptyline ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, l’innocuité et l’efficacité n’ayant pas été établies (voir rubrique 4.4).

Durée du traitement

L’effet antidépresseur s’installe généralement après 2 – 4 semaines. Le traitement par antidépresseurs est symptomatique et doit donc être poursuivi pendant une durée appropriée, généralement jusqu’à 6 mois après la guérison, afin d’éviter toute récidive.

Douleur neuropathique, traitement prophylactique des céphalées de type tension chronique et traitement prophylactique de la prophylaxie de la migraine

Les patients doivent être titrés individuellement à la dose qui fournit une analgésie adéquate avec des réactions médicamenteuses indésirables tolérables. En général, la dose efficace la plus faible doit être utilisée pendant la durée la plus courte requise pour traiter les symptômes.

Adultes

Les doses recommandées sont de 25 mg à 75 mg par jour le soir. Les doses supérieures à 100 mg doivent être utilisées avec prudence.

La dose initiale doit être de 10 mg à 25 mg le soir. Les doses peuvent être augmentées avec 10 mg – 25 mg tous les 3 – 7 jours comme toléré.

La dose peut être prise une fois par jour, ou être divisée en deux doses. Une dose unique supérieure à 75 mg n’est pas recommandée.

L’effet analgésique est normalement observé après 2 à 4 semaines d’administration.

Patients âgés de plus de 65 ans et patients atteints d’une maladie cardiovasculaire

Une dose initiale de 10 mg à 25 mg le soir est recommandée.

Les doses supérieures à 75 mg doivent être utilisées avec prudence.

Il est généralement recommandé d’initier un traitement dans la gamme de doses inférieure recommandée pour les adultes. La dose peut être augmentée en fonction de la réponse individuelle du patient et de sa tolérabilité.

Population pédiatrique

L’amitriptyline ne doit pas être utilisée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, l’innocuité et l’efficacité n’ayant pas été établies (voir rubrique 4.4).

Durée du traitement

Douleur neuropathique

Le traitement est symptomatique et doit donc être poursuivi pendant une durée appropriée. Chez de nombreux patients, une thérapie peut être nécessaire pendant plusieurs années. Une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement reste appropriée pour le patient.

Traitement prophylactique des céphalées de type tension chronique et traitement prophylactique de la migraine chez les adultes

Le traitement doit être poursuivi pendant une durée appropriée. Une réévaluation régulière est recommandée pour confirmer que la poursuite du traitement reste appropriée pour le patient.

Énurésie nocturne

Population pédiatrique

Les doses recommandées pour:

• enfants âgés de 6 à 10 ans: 10 mg – 20 mg. Une forme posologique appropriée doit être utilisée pour ce groupe d’âge.

• enfants âgés de 11 ans et plus: 25 mg – 50 mg par jour

La dose devrait être augmentée progressivement.

Dose à administrer 1-1 heures et demie avant le coucher.

Un ECG doit être effectué avant d’initier un traitement par l’amitriptyline afin d’exclure le syndrome du QT long.

La durée maximale du traitement ne doit pas dépasser 3 mois.

Si des cycles répétés d’amitriptyline sont nécessaires, un examen médical doit être effectué tous les 3 mois.

Lors de l’arrêt du traitement, l’amitriptyline doit être retirée progressivement.

Populations spéciales

Fonction rénale réduite

Ce médicament peut être administré en doses usuelles aux patients insuffisants rénaux.

Fonction hépatique réduite

Un dosage soigneux et, si possible, une détermination du taux sérique sont conseillés.

Inhibiteurs du cytochrome P450 du CYP2D6

En fonction de la réponse individuelle du patient, une dose plus faible d’amitriptyline doit être envisagée si un inhibiteur puissant du CYP2D6 (par exemple le bupropion, la quinidine, la fluoxétine, la paroxétine) est ajouté au traitement par l’amitriptyline (voir rubrique 4.5).

Métaboliseurs pauvres connus de CYP2D6 ou CYP2C19

Ces patients peuvent avoir des concentrations plasmatiques plus élevées d’amitriptyline et de son métabolite actif nortriptyline. Envisager une réduction de 50% de la dose initiale recommandée.

Méthode d’administration

Pour usage oral seulement.

Arrêt du traitement

Lors de l’arrêt du traitement, le médicament doit être progressivement retiré pendant plusieurs semaines.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Infarctus du myocarde récent. Tout degré de bloc cardiaque ou de troubles du rythme cardiaque et de l’insuffisance coronarienne.

Un traitement concomitant par des inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO) est contre-indiqué (voir rubrique 4.5).

L’administration simultanée d’amitriptyline et d’IMAO peut causer le syndrome sérotoninergique (une combinaison de symptômes pouvant inclure l’agitation, la confusion, les tremblements, la myoclonie et l’hyperthermie).

Un traitement par l’amitriptyline peut être instauré 14 jours après l’arrêt des IMAO non sélectifs irréversibles et au moins un jour après l’arrêt du traitement par le moclobémide réversible. Le traitement par IMAO peut être instauré 14 jours après l’arrêt de l’amitriptyline.

Maladie hépatique sévère.

Chez les enfants de moins de 6 ans.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des arythmies cardiaques et une hypotension sévère sont susceptibles de se produire avec des doses élevées. Ils peuvent également survenir chez des patients atteints d’une maladie cardiaque préexistante et qui prennent des doses normales.

Allongement de l’intervalle QT

Des cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmie ont été signalés au cours de la période suivant la commercialisation. La prudence est recommandée chez les patients présentant une bradycardie importante, chez les patients présentant une insuffisance cardiaque non compensée ou chez les patients prenant simultanément des médicaments allongeant l’intervalle QT. Les troubles électrolytiques (hypokaliémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie) sont connus pour être des conditions augmentant le risque proarrythmique.

Les anesthésiques administrés pendant un traitement antidépresseur tri / tétracyclique peuvent augmenter le risque d’arythmie et d’hypotension. Si possible, arrêtez ce médicament plusieurs jours avant la chirurgie; Si la chirurgie d’urgence est inévitable, l’anesthésiste doit être informé que le patient est traité.

De grands soins sont nécessaires si l’amitriptyline est administrée à des patients hyperthyroïdiens ou à ceux recevant des médicaments pour la thyroïde, car des arythmies cardiaques peuvent se développer.

Les patients âgés sont particulièrement sensibles à l’hypotension orthostatique.

Ce produit médical doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant des troubles convulsifs, une rétention urinaire, une hypertrophie prostatique, une hyperthyroïdie, une symptomatologie paranoïde et une maladie hépatique ou cardiovasculaire avancée, une sténose du pylore et un iléus paralytique.

Chez les patients présentant une affection rare de la chambre antérieure peu profonde et un angle étroit de la chambre, des crises de glaucome aigu dues à la dilatation de la pupille peuvent être provoquées.

Suicide / pensées suicidaires

La dépression est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu’à ce qu’une rémission significative se produise. Comme l’amélioration peut ne pas se produire au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce qu’une telle amélioration se produise. C’est l’expérience clinique générale que le risque de suicide peut augmenter dans les premiers stades de récupération.

Les patients ayant des antécédents d’événements suicidaires, ou ceux présentant un degré élevé d’idées suicidaires avant le début du traitement, sont connus pour être plus à risque de pensées suicidaires ou de tentatives de suicide et devraient faire l’objet d’une surveillance attentive pendant le traitement. Une méta-analyse d’essais cliniques contrôlés par placebo sur des antidépresseurs chez des patients adultes atteints de troubles psychiatriques a montré un risque accru de comportement suicidaire avec les antidépresseurs par rapport au placebo chez les patients de moins de 25 ans.

Une surveillance étroite des patients, en particulier des patients à haut risque, doit accompagner la pharmacothérapie, en particulier en début de traitement et après des changements de dose. Les patients (et les soignants des patients) doivent être avertis de la nécessité de surveiller toute aggravation clinique, tout comportement suicidaire ou pensées et tout changement de comportement inhabituel et de consulter immédiatement un médecin si ces symptômes se manifestent.

Chez les maniaco-dépressifs, un changement vers la phase maniaque peut se produire; Si le patient entre dans une phase maniaque, l’amitriptyline doit être interrompue.

Comme décrit pour d’autres psychotropes, l’amitriptyline peut modifier les réponses en insuline et en glucose nécessitant un ajustement du traitement antidiabétique chez les patients diabétiques; de plus, la maladie dépressive elle-même peut affecter l’équilibre glycémique des patients.

L’hyperpyrexie a été rapportée avec des antidépresseurs tricycliques lorsqu’ils sont administrés avec des médicaments anticholinergiques ou neuroleptiques, en particulier par temps chaud.

Après une administration prolongée, l’arrêt brusque du traitement peut entraîner des symptômes de sevrage tels que maux de tête, malaise, insomnie et irritabilité.

L’amitriptyline doit être utilisée avec précaution chez les patients recevant des ISRS (voir rubriques 4.2 et 4.5).

Énurésie nocturne

Un ECG doit être effectué avant d’initier un traitement par l’amitriptyline afin d’exclure le syndrome du QT long.

Amitriptyline pour l’énurésie ne devrait pas être combiné avec un médicament anticholinergic.

Les pensées et les comportements suicidaires peuvent également se développer au cours du traitement précoce par des antidépresseurs pour des troubles autres que la dépression; les mêmes précautions observées lors du traitement de patients dépressifs doivent donc être suivies lors du traitement des patients atteints d’énurésie.

Population pédiatrique

Les données de sécurité à long terme chez les enfants et les adolescents concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental ne sont pas disponibles (voir rubrique 4.2).

Avertissements de l’excipient

Les parahydroxybenzoates de méthyle et de propyle sont contenus dans ce produit qui peut causer des réactions allergiques (possiblement retardées).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Possibilité que l’amitriptyline affecte d’autres médicaments

Combinaisons contre-indiquées

IMAO (non sélectif et sélectif A (moclobémide) et B (sélégiline)) – risque de «syndrome sérotoninergique» (voir rubrique 4.3).

Combinaisons non recommandées

Agents sympathomimétiques : L’amitriptyline peut potentialiser les effets cardiovasculaires de l’adrénaline, de l’éphédrine, de l’isoprénaline, de la noradrénaline, de la phényléphrine et de la phénylpropanolamine (p. Ex. Contenus dans les anesthésiques locaux et généraux et les décongestionnants nasaux).

Bloqueurs de neurones adrénergiques : Les antidépresseurs tricycliques peuvent neutraliser les effets antihypertenseurs des antihypertenseurs à action centrale tels que la guanéthidine, la bétanidine, la réserpine, la clonidine et la méthyldopa. Il est conseillé de revoir tout traitement antihypertenseur pendant le traitement par les antidépresseurs tricycliques.

Agents anticholinergiques: Les antidépresseurs tricycliques peuvent potentialiser les effets de ces médicaments sur l’œil, le système nerveux central, les intestins et la vessie; l’utilisation concomitante de ceux-ci doit être évitée en raison d’un risque accru d’iléus paralytique, d’hyperpyrexie, etc.

Les médicaments qui prolongent l’intervalle QT, y compris les antiarythmiques tels que la quinidine, les antihistaminiques astémizole et terfénadine, certains antipsychotiques (notamment le pimozide et le sertindole), le cisapride, l’halofantrine et le sotalol, peuvent augmenter la probabilité d’arythmies ventriculaires lorsqu’ils sont pris avec des antidépresseurs tricycliques.

Soyez prudent lorsque vous prenez simultanément de l’amitriptyline et de la méthadone en raison d’un potentiel d’effets additifs sur l’intervalle QT et d’un risque accru d’effets cardiovasculaires graves.

La prudence est également recommandée pour l’administration concomitante d’amitriptyline et de diurétiques induisant une hypokaliémie (ex. Furosémide)

Thioridazine : L’administration concomitante d’amitriptyline et de thioridazine (substrat du CYP2D6) doit être évitée en raison de l’inhibition du métabolisme de la thioridazine et, par conséquent, d’un risque accru d’effets secondaires cardiaques

Tramadol : L’utilisation concomitante du tramadol (un substrat du CYP2D6) et des antidépresseurs tricycliques (ATC), comme l’amitriptyline, augmente le risque de convulsions et de syndrome sérotoninergique. De plus, cette combinaison peut inhiber le métabolisme du tramadol en métabolite actif et augmenter ainsi les concentrations de tramadol pouvant entraîner une toxicité des opioïdes.

Les antifongiques tels que le fluconazole et la terbinafine augmentent les concentrations sériques de tricycliques et la toxicité associée. Une syncope et une torsade de pointes ont eu lieu.

Combinaisons nécessitant des précautions d’utilisation

Dépresseurs du SNC : L’amitriptyline peut augmenter les effets sédatifs de l’alcool, des barbituriques et d’autres dépresseurs du SNC.

Potentiel d’autres médicaments à affecter l’amitriptyline

Les antidépresseurs tricycliques (TCA), y compris l’amitriptyline, sont principalement métabolisés par les isozymes hépatiques du cytochrome P450 CYP2D6 et CYP2C19, qui sont polymorphes dans la population. Les autres isozymes impliquées dans le métabolisme de l’amitriptyline sont le CYP3A4, le CYP1A2 et le CYP2C9.

Inhibiteurs du CYP2D6 : L’isoenzyme CYP2D6 peut être inhibée par divers médicaments, par exemple les neuroleptiques, les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine, les bêta-bloquants et les antiarythmiques. Des exemples d’inhibiteurs puissants du CYP2D6 comprennent le bupropion, la fluoxétine, la paroxétine et la quinidine. Ces médicaments peuvent entraîner une diminution substantielle du métabolisme du TCA et une augmentation marquée des concentrations plasmatiques. Envisager de surveiller les taux plasmatiques de TCA, chaque fois qu’un TCA doit être co-administré avec un autre médicament connu pour être un inhibiteur du CYP2D6. Un ajustement de la dose d’amitriptyline peut s’avérer nécessaire (voir rubrique 4.2).

Autres inhibiteurs du cytochrome P450 : La cimétidine, le méthylphénidate et les inhibiteurs calciques (p. Ex. Le diltiazem et le vérapamil) peuvent augmenter les taux plasmatiques d’antidépresseurs tricycliques et la toxicité qui l’accompagne. On a observé des antifongiques tels que le fluconazole (inhibiteur du CYP2C9) et la terbinafine (inhibiteur du CYP2D6) qui augmentent les taux sériques d’amitriptyline et de nortriptyline.

Les isozymes CYP3A4 et CYP1A2 métabolisent l’amitriptyline dans une moindre mesure. Cependant, il a été démontré que la fluvoxamine (inhibiteur puissant du CYP1A2) augmente les concentrations plasmatiques d’amitriptyline et que cette association doit être évitée. Des interactions cliniquement pertinentes peuvent être attendues avec l’utilisation concomitante d’amitriptyline et d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 tels que le kétoconazole, l’itraconazole et le ritonavir.

Les antidépresseurs tricycliques et les neuroleptiques inhibent mutuellement le métabolisme les uns des autres; cela peut conduire à un seuil de convulsion abaissé et à des crises d’épilepsie. Il peut être nécessaire d’ajuster la posologie de ces médicaments.

Inducteurs du cytochrome P450 : Les contraceptifs oraux, la rifampicine, la phénytoïne, les barbituriques, la carbamazépine et le millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent augmenter le métabolisme des antidépresseurs tricycliques et entraîner une diminution des taux plasmatiques d’antidépresseurs tricycliques et une diminution de la réponse antidépressive.

En présence d’éthanol, les concentrations plasmatiques libres d’amitriptyline et les concentrations de nortriptyline ont été augmentées.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Pour l’amitriptyline, seules des données cliniques limitées sont disponibles concernant les grossesses exposées.

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3).

Amitriptyline n’est pas recommandé pendant la grossesse à moins que ce ne soit clairement nécessaire et seulement après un examen attentif du rapport bénéfice / risque.

Pendant l’utilisation chronique et après l’administration dans les dernières semaines de la grossesse, des symptômes de sevrage néonatal peuvent survenir. Cela peut inclure de l’irritabilité, de l’hypertonie, des tremblements, une respiration irrégulière, une mauvaise consommation d’alcool et de pleurs, et peut-être des symptômes anticholinergiques (rétention urinaire, constipation).

Allaitement maternel

L’amitriptyline et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel (correspondant à 0,6% – 1% de la dose maternelle). Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre / de s’abstenir du traitement de ce médicament doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

L’amitriptyline a réduit le taux de grossesse chez les rats (voir rubrique 5.3).

Aucune donnée sur les effets de l’amitriptyline sur la fertilité humaine n’est disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’amitriptyline est un médicament sédatif.

On peut s’attendre à ce que les patients auxquels on prescrit des psychotropes présentent des troubles généraux de l’attention et de la concentration et qu’ils soient avertis de leur capacité à conduire ou à utiliser des machines. Ces effets indésirables peuvent être potentialisés par l’absorption concomitante d’alcool.

4.8 Effets indésirables

Amitriptyline peut induire des effets secondaires similaires à d’autres antidépresseurs tricycliques. Certains des effets secondaires mentionnés ci-dessous, par exemple maux de tête, tremblements, troubles de l’attention, constipation et diminution de la libido, peuvent également être des symptômes de dépression et s’atténuent généralement lorsque l’état dépressif s’améliore.

Dans la liste ci-dessous, la convention suivante est utilisée:

Classe d’organe système MedDRA / terme préféré;

Très commun (> 1/10);

Commun (> 1/100, <1/10);

Peu fréquent (> 1/1 000, <1/100);

Rare (> 1/10 000, <1/1 000);

Très rare (<1/10 000);

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

MedDRA SOC

La fréquence

Terme préféré

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

Dépression de la moelle osseuse, agranulocytose, leucopénie, éosinophilie, thrombocytopénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Diminution de l’appétit.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Pas connu

Anorexie, élévation ou abaissement des niveaux de sucre dans le sang.

Troubles psychiatriques

Très commun

Agression.

Commun

État confus, baisse de la libido, agitation.

Rare

Hypomanie, manie, anxiété, insomnie, cauchemar.

Rare

Délire (chez les patients âgés), hallucinations (chez les patients schizophrènes), pensées suicidaires ou comportement *.

Pas connu

Paranoïa.

Troubles du système nerveux

Très commun

Somnolence, tremblements, étourdissements, maux de tête, somnolence, troubles de la parole (dysarthrie).

Commun

Perturbation dans l’attention, dysgueusie, paresthésie, ataxie.

Rare

Convulsion.

Très rare

Akathisie, polyneuropathie.

Pas connu

Trouble extrapyramidal.

Troubles oculaires

Très commun

Trouble de l’accommodation.

Commun

Mydriase.

Très rare

Glaucome aigu.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

Acouphène

Troubles cardiaques

Très commun

Palpitations, tachycardie.

Commun

Bloc auriculo-ventriculaire, bloc de branche.

Rare

Affaissement, aggravation de l’insuffisance cardiaque.

Rare

Arythmie.

Très rare

Cardiomyopathies, torsades de pointes.

Pas connu

Myocardite d’hypersensibilité.

Troubles vasculaires

Très commun

Hypotension orthostatique.

Rare

Hypertension.

Pas connu

Hyperthermie.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

Nez congestionné.

Très rare

Inflammation allergique des alvéoles pulmonaires et du tissu pulmonaire, respectivement (alvéolite, syndrome de Löffler).

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Bouche sèche, constipation, nausée.

Rare

Diarrhée, vomissement, œdème de la langue.

Rare

Augmentation de la glande salivaire, iléus paralytique.

Troubles hépatobiliaires

Rare

Jaunisse.

Rare

Insuffisance hépatique (par exemple maladie hépatique cholestatique).

Pas connu

Hépatite.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Hyperhidrose

Rare

Éruption cutanée, urticaire, œdème du visage.

Rare

Alopécie, réaction de photosensibilité.

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Troubles de la miction

Rare

Rétention urinaire.

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

Dysfonction érectile.

Rare

Galactorrhée

Rare

Gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

La fatigue, la soif.

Rare

Pyrexie.

Enquêtes

Très commun

Poids augmenté.

Commun

Électrocardiogramme anormal, électrocardiogramme QT prolongé, électrocardiogramme QRS complexe prolongé, hyponatrémie.

Rare

La pression intraoculaire a augmenté.

Rare

Le poids a diminué.

Test de la fonction hépatique anormal, augmentation de la phosphatase alcaline du sang, augmentation des transaminases.

* Des rapports de cas de pensées suicidaires ou de comportement ont été rapportés pendant le traitement avec ou juste après la fin du traitement par l’amitriptyline (voir rubrique 4.4).

Des études épidémiologiques, menées principalement chez des patients âgés de 50 ans et plus, montrent un risque accru de fractures osseuses chez les patients recevant des ISRS et des ATC. Le mécanisme conduisant à ce risque est inconnu.

Déclaration des effets indésirables suspectés :

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes sur www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

Symptômes anticholinergiques : Mydriase, tachycardie, rétention urinaire, muqueuses sèches, motilité intestinale réduite. Convulsions Fièvre. Apparition soudaine de la dépression du SNC. Abaissé la conscience progressant dans le coma. Dépression respiratoire.

Symptômes cardiaques : Arythmies (tachyarythmies ventriculaires, torsades de pointes, fibrillation ventriculaire). L’ECG montre de façon caractéristique un intervalle PR prolongé, un élargissement du complexe QRS, un allongement de l’intervalle QT, un aplatissement ou une inversion de l’onde T, une dépression du segment ST et divers blocages cardiaques progressant jusqu’à l’arrêt cardiaque. L’élargissement du complexe QRS est généralement bien corrélé avec la sévérité de la toxicité suite à des surdoses aiguës. Insuffisance cardiaque, hypotension, choc cardiogénique. Acidose métabolique, hypokaliémie.

L’ingestion de 750 mg ou plus par un adulte peut entraîner une toxicité sévère. Les effets en surdosage seront potentialisés par l’ingestion simultanée d’alcool et d’autres psychotropes. Il existe une variabilité considérablement individuelle en réponse à un surdosage. Les enfants sont particulièrement sensibles à la cardiotoxicité et aux crises épileptiques.

Au réveil peut-être encore confusion, agitation et hallucinations et ataxie.

Traitement

1. Admission à l’hôpital (unité de soins intensifs) si nécessaire. Le traitement est symptomatique et favorable.

2. Évaluer et traiter les ABC (voies respiratoires, respiration et circulation) selon le cas. Sécuriser un accès IV. Surveillance étroite même dans des cas apparemment simples.

3. Examiner pour les caractéristiques cliniques. Vérifiez l’urée et les électrolytes – recherchez un faible taux de potassium et surveillez la production d’urine. Vérifiez les gaz du sang artériel – recherchez l’acidose. Effectuer un électrocardiogramme-chercher QRS> 0.16 secondes

4. Ne pas administrer le flumazénil pour inverser la toxicité des benzodiazépines dans les cas de surdosage mixte.

5. Envisager un lavage gastrique seulement si moins d’une heure après un surdosage potentiellement mortel.

6. Donner 50 g de charbon de bois si dans l’heure suivant l’ingestion.

7. La perméabilité des voies aériennes est maintenue par intubation, si nécessaire. Le traitement par respirateur est conseillé pour éviter un arrêt respiratoire possible. ECG-surveillance continue de la fonction cardiaque pendant 3-5 jours. Le traitement des éléments suivants sera décidé au cas par cas:

– Large intervalle QRS, insuffisance cardiaque et arythmies ventriculaires

– Échec circulatoire

– Hypotension

– Hyperthermie

– Convulsions

– Acidose métabolique.

8. Les troubles et les convulsions peuvent être traités avec du diazépam.

9. Les patients qui présentent des signes de toxicité doivent être surveillés pendant au moins 12 heures .

10. Surveiller la rhabdomyolyse si le patient a été inconscient pendant un temps considérable.

11. Comme le surdosage est souvent délibéré, les patients peuvent tenter de se suicider par d’autres moyens pendant la phase de récupération. Des décès par surdosage délibéré ou accidentel se sont produits avec cette classe de médicament.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antidépresseurs – Inhibiteur non sélectif du recaptage de la monoamine (antidépresseur tricyclique)

Code ATC: N06AA09

Mécanisme d’action

L’amitriptyline est un antidépresseur tricyclique et un analgésique. Il a marqué les propriétés anticholinergiques et sédatives. Il empêche le recaptage, et donc l’inactivation de la noradrénaline et de la sérotonine aux terminaisons nerveuses. La prévention du recaptage de ces neurotransmetteurs monoaminiques potentialise leur action dans le cerveau. Cela semble être associé à l’activité antidépressive.

Le mécanisme d’action comprend également des effets de blocage des canaux ioniques sur le canal de sodium, de potassium et de NMDA au niveau central et au niveau de la moelle épinière. La noradrénaline, le sodium et les effets NMDA sont des mécanismes connus pour être impliqués dans le maintien de la douleur neuropathique, la prophylaxie des céphalées de type tension chronique et la prophylaxie de la migraine. L’effet anti-douleur de l’amitriptyline n’est pas lié à ses propriétés anti-dépressives.

Les antidépresseurs tricycliques possèdent une affinité pour les récepteurs muscariniques et histaminiques H1 à des degrés variables.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité et la tolérance de l’amitriptyline ont été démontrées dans les traitements des indications suivantes chez les adultes:

• Trouble dépressif majeur

• Douleur neuropathique

• Prophylaxie des céphalées de type tension chronique

• Prophylaxie de la migraine

L’efficacité et la tolérance de l’amitriptyline ont été démontrées pour les traitements de l’énurésie nocturne chez les enfants âgés de 6 ans et plus (voir rubrique 4.1).

Les doses recommandées sont indiquées à la section 4.2. Pour le traitement de la dépression, des doses allant jusqu’à 200 mg par jour et, occasionnellement, jusqu’à 300 mg par jour ont été utilisées chez des patients gravement déprimés à l’hôpital.

Les effets antidépresseurs et analgésiques se produisent habituellement après 2-4 semaines; l’action sédative n’est pas retardée.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’administration orale de comprimés entraîne des taux sériques maximums en environ 4 heures.

(tmax = 3,89 ± 1,87 heures, intervalle 1,93-7,98 heures). Après l’administration orale de 50 mg, la Cmax moyenne était de 30,95 ± 9,61 ng / ml; intervalle de 10,85-45,70 ng / ml (111,57 ± 34,64 nmol / l; intervalle 39,06-164,52 nmol / 1). La biodisponibilité orale absolue moyenne est de 53% (Fabs = 0,527 ± 0,123, intervalle 0,219-0,756).

Distribution

Le volume apparent de distribution (V d ) β estimé après administration intraveineuse est de 1221 L ± 280 L; plage 769-1702 L (16 ± 3 L / kg).

La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 95%.

L’amitriptyline et le principal métabolite, la nortriptyline, traversent la barrière placentaire.

Chez les femmes qui allaitent, l’amitriptyline et la nortriptyline sont excrétées en petites quantités avec le lait maternel. Le rapport concentration de lait / concentration plasmatique chez les femmes est d’environ 1: 1. L’exposition journalière estimée du nourrisson (amitriptyline + nortriptyline) est en moyenne de 2% des doses correspondantes d’amitriptyline liées au poids maternel (en mg / kg) (voir rubrique 4.6).

Biotransformation

In vitro, le métabolisme de l’amitriptyline se fait principalement par déméthylation (CYP2C19, CYP3A4) et hydroxylation (CYP2D6), suivie d’une conjugaison avec l’acide glucuronique. Les autres isoenzymes impliquées sont CYP1A2 et CYP2C9. Le métabolisme est sujet à un polymorphisme génétique. Le principal métabolite actif est l’amine secondaire, la nortriptyline.

La nortriptyline est un inhibiteur plus puissant de la noradrénaline que l’absorption de la sérotonine, tandis que l’amitriptyline inhibe également l’absorption de la noradrénaline et de la sérotonine. D’autres métabolites tels que la cis- et la trans-10-hydroxyamitriptyline et la cis- et la trans-10-hydroxynortriptyline ont le même profil que la nortriptyline mais sont considérablement plus faibles. La déméthylnortriptyline et l’oxyde d’amitriptyline N sont seulement présents dans le plasma en quantités infimes; ce dernier est presque inactif. Tous les métabolites sont moins anticholinergiques que l’amitriptyline et la nortriptyline. Dans le plasma, la quantité de 10-hydroxynortriptyline totale domine, mais la plupart des métabolites sont conjugués.

Élimination

La demi-vie d’élimination (t 1/2 β) de l’amitriptyline après administration perorale est d’environ 25 heures (24,65 ± 6,31 heures, intervalle: 16,49-40,36 heures). La clairance systémique moyenne (Cl s ) est de 39,24 ± 10,18 L / h, de 24,53 à 533,73 L / h.

L’excrétion se produit principalement avec l’urine. L’élimination rénale de l’amitriptyline inchangée est insignifiante (environ 2%).

Les taux plasmatiques d’amitriptyline + nortriptyline à l’état d’équilibre sont atteints en une semaine pour la plupart des patients et, à l’état d’équilibre, le taux plasmatique d’amitriptyline et de nortriptyline est approximativement égal à 24 heures après le traitement par des comprimés conventionnels 3 fois par jour.

Patients âgés

Des demi-vies plus longues et des valeurs de clairance orale (Cl o ) réduites dues à un taux réduit de métabolisme ont été démontrées chez des patients âgés.

Fonction hépatique réduite

Une insuffisance hépatique peut réduire l’extraction hépatique, entraînant des taux plasmatiques plus élevés et la prudence s’impose lors de l’administration de ces médicaments (voir rubrique 4.2).

Fonction rénale réduite

L’insuffisance rénale n’a aucune influence sur la cinétique.

Polymorphisme

Le métabolisme est soumis à un polymorphisme génétique (CYP2D6 et CYP2C19) (voir rubrique 4.2).

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

Les concentrations plasmatiques d’amitriptyline et de nortriptyline varient très largement d’une personne à l’autre et aucune corrélation simple avec la réponse thérapeutique n’a été établie.

La concentration plasmatique thérapeutique dans la dépression majeure est d’environ 80 – 200 ng / ml (≈ 280 – 700 nmol / l) (pour l’amitriptyline + nortriptyline). Des niveaux supérieurs à 300-400 ng / ml sont associés à un risque accru de perturbation de la conduction cardiaque en termes de complexe QRS prolongé ou de bloc AV.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’amitriptyline inhibe les canaux ioniques, responsables de la repolarisation cardiaque (canaux hERG), dans la gamme micromolaire supérieure des concentrations plasmatiques thérapeutiques. Par conséquent, l’amitriptyline peut augmenter le risque d’arythmie cardiaque (voir rubrique 4.4).

Le potentiel génotoxique de l’amitriptyline a été étudié dans diverses études in vitro et in vivo . Bien que ces investigations aient révélé des résultats partiellement contradictoires, un potentiel d’induction d’aberrations chromosomiques ne peut être exclu. Des études de cancérogénicité à long terme n’ont pas été réalisées.

Dans les études de reproduction, aucun effet tératogène n’a été observé chez la souris, le rat ou le lapin lorsque l’amitriptyline était administrée par voie orale à des doses de 2-40 mg / kg / jour (jusqu’à 13 fois la dose maximale recommandée d’amitriptyline de 150 mg / jour ou 3 mg / kg / jour pour un patient de 50 kg). Cependant, les données de la littérature suggèrent un risque de malformations et des retards dans l’ossification des souris, des hamsters, des rats et des lapins à 9 fois la dose maximale recommandée. Il y avait une association possible avec un effet sur la fertilité chez les rats, à savoir un taux de grossesse inférieur. La raison de l’effet sur la fertilité est inconnue.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

acide ascorbique (E300)

édétate disodique

saccharine sodique (E954)

hydroxybenzoate de méthyle (E218)

hydroxybenzoate de propyle (E216)

eau purifiée

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

9 mois

Jeter après 30 jours de première ouverture

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Pour les conditions de stockage du produit fini après la première ouverture du médicament, voir la section 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille: verre ambré de type III

Fermeture: Capuchon à visser en plastique polypropylène résistant aux enfants inviolable

Taille du paquet: 150ml, 200ml, 300ml et 500ml.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées

Dispositif de dosage: Cuillère en polypropylène à double extrémité avec doseurs de 2,5 ml et 5 ml.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales

7. Titulaire de l’autorisation

Syri Limited t / a Laboratoires Thame,

Unité 4, Bradfield Road,

Ruislip, Middlesex

HA4 0NU, Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 39307/0012

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

21/04/2015

10. Date de révision du texte

13/06/2017