Solution néorale


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1. Nom du médicament

Solution orale NEORAL ®

2. Composition qualitative et quantitative

1 ml de solution buvable contient 100 mg de ciclosporine.

Excipients à effet connu:

Éthanol: 94,70 mg / ml. Neoral Oral Solution contient 12% v / v d’éthanol (9,5% m / v).

Propylène glycol: 94,70 mg / ml.

Hydroxystéarate de macrogolglycérol / huile de ricin hydrogénée polyoxylée 40: 383,70 mg / ml.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution orale

Solution limpide, légèrement jaune à jaune brunâtre.

La formulation de Neoral Oral Solution est un préconcentré de microémulsion.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Indications de transplantation

Transplantation d’organes solides

Prévention du rejet de greffe suite à une transplantation d’organe solide.

Traitement du rejet cellulaire de transplantation chez les patients recevant précédemment d’autres agents immunosuppresseurs.

Une greffe de moelle osseuse

Prévention du rejet de greffe après greffe allogénique de moelle osseuse et de cellules souches.

Prévention ou traitement de la maladie du greffon contre l’hôte (GVHD).

Indications de non-transplantation

Uvéite endogène

Traitement de l’uvéite intermédiaire ou postérieure menaçant la vue d’une étiologie non infectieuse chez les patients chez qui un traitement conventionnel a échoué ou a provoqué des effets secondaires inacceptables.

Traitement de l’uvéite de Behçet avec des attaques inflammatoires répétées impliquant la rétine chez des patients sans manifestations neurologiques.

Le syndrome néphrotique

Syndrome néphrotique cortico-dépendant et stéroïdien, dû à des maladies glomérulaires primaires telles que la néphropathie à changement minimal, la glomérulosclérose focale et segmentaire ou la glomérulonéphrite membraneuse.

Neoral peut être utilisé pour induire et maintenir des rémissions. Il peut également être utilisé pour maintenir la rémission induite par les stéroïdes, permettant le retrait des stéroïdes.

La polyarthrite rhumatoïde

Traitement de la polyarthrite rhumatoïde active sévère.

Psoriasis

Traitement du psoriasis sévère chez les patients chez qui un traitement conventionnel est inapproprié ou inefficace.

La dermatite atopique

Neoral est indiqué chez les patients atteints de dermatite atopique sévère lorsqu’un traitement systémique est requis.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Les plages de doses administrées par voie orale ne doivent servir que de lignes directrices.

Les doses quotidiennes de Neoral doivent être administrées en deux doses réparties équitablement tout au long de la journée. Il est recommandé que Neoral soit administré selon un horaire cohérent en ce qui concerne l’heure de la journée et en ce qui concerne les repas.

Neoral ne doit être prescrit que par ou en étroite collaboration avec un médecin ayant l’expérience d’un traitement immunosuppresseur et / ou d’une transplantation d’organe.

Transplantation

Transplantation d’organes solides

Le traitement par Neoral doit être initié dans les 12 heures précédant la chirurgie à une dose de 10 à 15 mg / kg administrée en 2 prises. Cette dose doit être maintenue comme dose journalière pendant 1 à 2 semaines après l’intervention, progressivement réduite conformément aux taux sanguins selon les protocoles immunosuppresseurs locaux jusqu’à ce qu’une dose d’entretien recommandée d’environ 2 à 6 mg / kg administrée en 2 doses fractionnées soit atteint.

Lorsque Neoral est administré avec d’autres immunosuppresseurs (par exemple avec des corticostéroïdes ou dans le cadre d’un traitement médicamenteux triple ou quadruple), des doses plus faibles (par exemple 3 à 6 mg / kg en 2 doses fractionnées pour le traitement initial) peuvent être utilisées.

Une greffe de moelle osseuse

La dose initiale doit être administrée le jour précédant la transplantation. Dans la plupart des cas, Sandimmun concentré pour solution pour perfusion est préféré à cette fin. La dose intraveineuse recommandée est de 3 à 5 mg / kg / jour. La perfusion est poursuivie à cette dose pendant la période post-transplantation immédiate allant jusqu’à 2 semaines, avant de modifier le traitement d’entretien oral par Neoral à des doses quotidiennes d’environ 12,5 mg / kg administrées en 2 doses fractionnées.

Le traitement d’entretien doit être poursuivi pendant au moins 3 mois (et de préférence pendant 6 mois) avant que la dose soit progressivement réduite à zéro d’ici un an après la transplantation.

Si Neoral est utilisé pour initier un traitement, la dose quotidienne recommandée est de 12,5 à 15 mg / kg en 2 prises, à partir du jour précédant la transplantation.

Des doses plus élevées de Neoral, ou l’utilisation de Sandimmun par voie intraveineuse, peuvent être nécessaires en présence de troubles gastro-intestinaux qui pourraient diminuer l’absorption.

Chez certains patients, la GVHD survient après l’arrêt du traitement par ciclosporine, mais répond généralement favorablement à la réintroduction du traitement. Dans de tels cas, une dose orale initiale de 10 à 12,5 mg / kg doit être administrée, suivie de l’administration orale quotidienne de la dose d’entretien jugée satisfaisante. De faibles doses de Neoral doivent être utilisées pour traiter la GVH chronique légère.

Indications de non-transplantation

Lorsque vous utilisez Neoral dans l’une des indications de non-transplantation établies, les règles générales suivantes doivent être respectées:

Avant l’initiation du traitement, un niveau de base fiable de la fonction rénale doit être établi par au moins deux mesures. Le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) par la formule MDRD peut être utilisé pour l’estimation de la fonction rénale chez les adultes et une formule appropriée devrait être utilisée pour évaluer le DFGe chez les patients pédiatriques. Puisque Neoral peut altérer la fonction rénale, il est nécessaire d’évaluer fréquemment la fonction rénale. Si le DFGe diminue de plus de 25% en dessous de la ligne de base à plus d’une mesure, la posologie de Neoral doit être réduite de 25 à 50%. Si la diminution du DFGe par rapport à la valeur initiale dépasse 35%, une réduction supplémentaire de la dose de Neoral doit être envisagée. Ces recommandations s’appliquent même si les valeurs du patient se situent toujours dans la plage normale du laboratoire. Si la réduction de la dose ne permet pas d’améliorer le DFGe dans un délai d’un mois, le traitement par Neoral doit être arrêté (voir rubrique 4.4).

Une surveillance régulière de la pression artérielle est requise.

La détermination de la bilirubine et les paramètres qui évaluent la fonction hépatique sont nécessaires avant le début du traitement et une surveillance étroite pendant le traitement est recommandée. Il est recommandé de doser les lipides sériques, le potassium, le magnésium et l’acide urique avant le traitement et périodiquement pendant le traitement.

Par exemple, lorsque Neoral est co-administré avec des substances pouvant interférer avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, ou en cas de réponse clinique inhabituelle (par ex. Manque d’efficacité ou intolérance accrue au médicament), les concentrations sanguines de ciclosporine peuvent être observées occasionnellement. tel que le dysfonctionnement rénal).

La voie d’administration normale est la bouche. Si le concentré pour solution pour perfusion est utilisé, une attention particulière doit être accordée à l’administration d’une dose intraveineuse adéquate correspondant à la dose orale. Une consultation avec un médecin expérimenté dans l’utilisation de la ciclosporine est recommandée.

Sauf chez les patients présentant une uvéite endogène menaçant la vue et chez les enfants atteints de syndrome néphrotique, la dose quotidienne totale ne doit jamais dépasser 5 mg / kg.

Pour le traitement d’entretien, la dose minimale efficace et bien tolérée doit être déterminée individuellement.

Chez les patients chez qui, dans un délai donné (pour des informations spécifiques voir ci-dessous), aucune réponse adéquate n’est obtenue ou si la dose efficace n’est pas compatible avec les directives de sécurité établies, le traitement par Neoral doit être arrêté.

Uvéite endogène

Pour induire une rémission, il est recommandé d’administrer initialement 5 mg / kg / jour par voie orale en 2 doses fractionnées jusqu’à la rémission de l’inflammation uvée et l’amélioration de l’acuité visuelle. Dans les cas réfractaires, la dose peut être augmentée à 7 mg / kg / jour pendant une période limitée.

Pour obtenir une rémission initiale, ou pour contrer les attaques oculaires inflammatoires, un traitement par corticoïdes systémiques avec des doses quotidiennes de 0,2 à 0,6 mg / kg de prednisone ou un équivalent peut être ajouté si Neoral seul ne contrôle pas suffisamment la situation. Après 3 mois, la dose de corticoïdes peut être réduite à la dose efficace la plus faible.

Pour le traitement d’entretien, la dose doit être réduite lentement au niveau efficace le plus bas. Pendant les phases de rémission, cela ne doit pas dépasser 5 mg / kg / jour.

Les causes infectieuses de l’uvéite doivent être exclues avant que les immunosuppresseurs puissent être utilisés.

Le syndrome néphrotique

Pour induire une rémission, la dose quotidienne recommandée est donnée en 2 doses orales divisées.

Si la fonction rénale (à l’exception de la protéinurie) est normale, la dose journalière recommandée est la suivante:

– adultes: 5 mg / kg

– enfants: 6 mg / kg

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la dose initiale ne doit pas dépasser 2,5 mg / kg / jour.

La combinaison de Neoral avec de faibles doses de corticoïdes oraux est recommandée si l’effet de Neoral seul n’est pas satisfaisant, en particulier chez les patients résistants aux stéroïdes.

Le délai d’amélioration varie de 3 à 6 mois selon le type de glomérulopathie. Si aucune amélioration n’a été observée après cette période d’amélioration, le traitement par Neoral doit être interrompu.

Les doses doivent être ajustées individuellement en fonction de l’efficacité (protéinurie) et de la tolérance, mais ne doivent pas dépasser 5 mg / kg / jour chez l’adulte et 6 mg / kg / jour chez l’enfant.

Pour le traitement d’entretien, la dose doit être réduite lentement au niveau efficace le plus bas.

La polyarthrite rhumatoïde

Pour les 6 premières semaines de traitement, la dose recommandée est de 3 mg / kg / jour administrée par voie orale en 2 doses fractionnées. Si l’effet est insuffisant, la dose journalière peut être augmentée progressivement, si la tolérabilité le permet, mais ne doit pas dépasser 5 mg / kg. Pour atteindre l’efficacité complète, jusqu’à 12 semaines de traitement Neoral peuvent être nécessaires.

Pour le traitement d’entretien, la dose doit être ajustée individuellement au niveau efficace le plus bas en fonction de la tolérabilité.

Neoral peut être administré en association avec des corticostéroïdes à faible dose et / ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) (voir rubrique 4.4). Neoral peut également être associé au méthotrexate à faible dose hebdomadaire chez les patients qui ont une réponse insuffisante au méthotrexate seul, en utilisant initialement 2,5 mg / kg de Neoral en 2 doses divisées par jour, avec la possibilité d’augmenter la dose si la tolérabilité le permet.

Psoriasis

Le traitement néoral doit être initié par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement du psoriasis. En raison de la variabilité de cette condition, le traitement doit être individualisé. Pour induire une rémission, la dose initiale recommandée est de 2,5 mg / kg / jour administrée par voie orale en 2 doses fractionnées. S’il n’y a pas d’amélioration après 1 mois, la dose quotidienne peut être augmentée progressivement, mais ne doit pas dépasser 5 mg / kg. Le traitement doit être interrompu chez les patients chez lesquels une réponse suffisante des lésions psoriasiques ne peut être atteinte dans les 6 semaines après 5 mg / kg / jour ou chez lesquels la dose efficace n’est pas compatible avec les recommandations de sécurité établies (voir rubrique 4.4).

Les doses initiales de 5 mg / kg / jour sont justifiées chez les patients dont l’état nécessite une amélioration rapide. Une fois la réponse satisfaisante obtenue, Neoral peut être interrompu et les rechutes subséquentes peuvent être prises en charge en réintroduisant Neoral à la dose efficace précédente. Chez certains patients, un traitement d’entretien continu peut être nécessaire.

Pour le traitement d’entretien, les doses doivent être ajustées individuellement au niveau efficace le plus bas, et ne doivent pas dépasser 5 mg / kg / jour.

La dermatite atopique

Le traitement néoral doit être initié par des médecins expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la dermatite atopique. En raison de la variabilité de cette condition, le traitement doit être individualisé. La gamme de doses recommandée est de 2,5 à 5 mg / kg / jour en 2 doses orales divisées. Si une dose initiale de 2,5 mg / kg / jour n’obtient pas une réponse satisfaisante dans les deux semaines, la dose quotidienne peut être rapidement augmentée jusqu’à un maximum de 5 mg / kg. Dans les cas très graves, un contrôle rapide et adéquat de la maladie est plus susceptible de se produire avec une dose initiale de 5 mg / kg / jour. Une fois la réponse satisfaisante obtenue, la dose doit être réduite progressivement et, si possible, Neoral doit être arrêté. Récidive ultérieure peut être géré avec un autre cours de Neoral.

Bien qu’un traitement de 8 semaines puisse être suffisant pour obtenir une clairance, jusqu’à 1 an de traitement s’est avéré efficace et bien toléré, à condition que les directives de surveillance soient respectées.

Passage des formulations orales de Sandimmun à Neoral

Les données disponibles indiquent qu’après un passage de 1: 1 de Sandimmun oral à Neoral, les concentrations minimales de ciclosporine dans le sang total sont comparables. Chez de nombreux patients, cependant, des concentrations maximales plus élevées (C max ) et une exposition accrue à la substance active (ASC) peuvent survenir. Chez un petit pourcentage de patients, ces changements sont plus marqués et peuvent avoir une signification clinique. De plus, l’absorption de la ciclosporine par Neoral est moins variable et la corrélation entre les concentrations minimales de ciclosporine et l’exposition (en termes d’ASC) est plus forte qu’avec le Sandimmun oral.

Comme le passage de Sandimmun à Neoral peut entraîner une exposition accrue à la ciclosporine, les règles suivantes doivent être respectées:

Chez les patients transplantés, Neoral doit être commencé à la même dose quotidienne que celle utilisée auparavant avec Sandimmun oral. Les concentrations minimales de la ciclosporine dans le sang total doivent être surveillées au départ dans les 4 à 7 jours qui suivent le passage à Neoral. De plus, les paramètres de sécurité clinique tels que la fonction rénale et la pression artérielle doivent être surveillés pendant les 2 premiers mois après le changement. Si les concentrations sanguines résiduelles de ciclosporine dépassent la plage thérapeutique et / ou si les paramètres cliniques de sécurité se détériorent, le dosage doit être ajusté en conséquence.

Chez les patients traités pour des indications de non-transplantation, Neoral doit être commencé avec la même dose quotidienne que celle utilisée avec Sandimmun oral. Deux, quatre et huit semaines après la substitution, la fonction rénale et la pression artérielle doivent être surveillées. Si la pression artérielle dépasse significativement les niveaux pré-commutation ou si le DFGe diminue de plus de 25% en dessous de la valeur mesurée avant le traitement Sandimmun à plus d’une mesure, la dose doit être réduite (voir aussi précautions supplémentaires à la section 4.4). En cas de toxicité inattendue ou d’inefficacité de la ciclosporine, les concentrations sanguines résiduelles doivent également être surveillées.

Commutation entre les formulations orales de ciclosporine

Le passage d’une formulation orale de ciclosporine à une autre doit être effectué sous la surveillance d’un médecin, y compris la surveillance des taux sanguins de ciclosporine chez les patients transplantés.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

Toutes les indications

La ciclosporine subit une élimination rénale minime et sa pharmacocinétique n’est pas fortement affectée par l’insuffisance rénale (voir rubrique 5.2). Cependant, en raison de son potentiel néphrotoxique (voir rubrique 4.8), une surveillance attentive de la fonction rénale est recommandée (voir rubrique 4.4).

Indications de non-transplantation

À l’exception des patients traités pour un syndrome néphrotique, les patients présentant une insuffisance rénale ne doivent pas recevoir de ciclosporine (voir la sous-section sur les précautions supplémentaires dans les indications de non-transplantation à la rubrique 4.4). Chez les patients atteints d’un syndrome néphrotique avec insuffisance rénale, la dose initiale ne doit pas dépasser 2,5 mg / kg / jour.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La ciclosporine est largement métabolisée par le foie. Une augmentation d’environ 2 à 3 fois de l’exposition à la ciclosporine peut être observée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique . Une réduction de la dose peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère pour maintenir les taux sanguins dans la fourchette cible recommandée (voir rubriques 4.4 et 5.2) et il est recommandé de surveiller les taux sanguins de ciclosporine jusqu’à atteindre des niveaux stables.

Population pédiatrique

Les études cliniques ont inclus des enfants de 1 an. Dans plusieurs études, les patients pédiatriques ont nécessité et toléré des doses plus élevées de ciclosporine par kg de poids corporel que celles utilisées chez les adultes.

L’utilisation de Neoral chez les enfants pour des indications autres que la transplantation autres que le syndrome néphrotique ne peut pas être recommandée (voir rubrique 4.4).

Population âgée (65 ans et plus)

L’expérience avec Neoral chez les personnes âgées est limitée.

Dans les essais cliniques sur la polyarthrite rhumatoïde avec la ciclosporine, les patients âgés de 65 ans et plus étaient plus susceptibles de développer une hypertension systolique sous traitement et plus susceptibles de présenter une élévation de la créatinine sérique ≥50% par rapport aux valeurs initiales après 3 à 4 mois de traitement.

La sélection d’une dose pour un patient âgé doit être prudente, commençant habituellement à l’extrémité inférieure de la gamme de dosage, reflétant la plus grande fréquence de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque diminuée, et de la maladie concomitante ou des médicaments et une susceptibilité accrue aux infections.

Méthode d’administration

Utilisation orale

Neoral Solution orale doit être dilué, de préférence avec du jus d’orange ou de pomme. Cependant, d’autres boissons, telles que les boissons gazeuses, peuvent être utilisées en fonction des goûts individuels. La solution doit être bien agitée immédiatement avant d’être prise. En raison de son interférence possible avec le système enzymatique dépendant du cytochrome P450, le jus de pamplemousse ou de pamplemousse doit être évité pour la dilution (voir rubrique 4.5). La seringue ne doit pas entrer en contact avec le diluant. Si la seringue doit être nettoyée, ne la rincez pas mais essuyez l’extérieur avec un tissu sec (voir rubrique 6.6).

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Combinaison avec des produits contenant Hypericum perforatum (millepertuis) (voir rubrique 4.5).

Combinaison avec des médicaments qui sont des substrats de la P-glycoprotéine transporteur d’efflux multidrogue ou des protéines transporteuses d’anions organiques (OATP) et pour lesquelles des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et / ou potentiellement mortels, par exemple bosentan, dabigatran etexilate et aliskiren (voir section 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Surveillance médicale

Neoral ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement immunosuppresseur et peut assurer un suivi adéquat, y compris un examen physique régulier complet, la mesure de la pression artérielle et le contrôle des paramètres de sécurité du laboratoire. Les patients transplantés recevant ce médicament doivent être pris en charge dans des installations disposant de ressources médicales et de soutien adéquates. Le médecin responsable du traitement d’entretien devrait recevoir des informations complètes pour le suivi du patient.

Lymphomes et autres tumeurs malignes

Comme les autres immunosuppresseurs, la ciclosporine augmente le risque de développer des lymphomes et d’autres malignités, en particulier celles de la peau. Le risque accru semble être lié au degré et à la durée de l’immunosuppression plutôt qu’à l’utilisation d’agents spécifiques.

Un régime de traitement contenant plusieurs immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine) doit donc être utilisé avec précaution, car cela pourrait entraîner des troubles lymphoprolifératifs et des tumeurs solides d’organes, dont certaines ont entraîné la mort.

Compte tenu du risque potentiel de malignité cutanée, les patients sous Neoral, en particulier ceux traités pour le psoriasis ou la dermatite atopique, doivent être avertis d’éviter une exposition excessive au soleil sans protection et ne doivent pas recevoir d’irradiation concomitante aux ultraviolets B ou à la photochimiothérapie PUVA.

Infections

Comme d’autres immunosuppresseurs, la ciclosporine prédispose les patients au développement d’une variété d’infections bactériennes, fongiques, parasitaires et virales, souvent avec des pathogènes opportunistes. L’activation d’infections polyomavirus latentes pouvant conduire à une néphropathie associée au polyomavirus (PVAN), notamment à la néphropathie à virus BK (BKVN) ou à la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) associée au virus JC, a été observée chez des patients recevant de la ciclosporine. Ces affections sont souvent liées à une charge immunosuppressive totale élevée et doivent être prises en compte dans le diagnostic différentiel chez les patients immunodéprimés présentant une détérioration de la fonction rénale ou des symptômes neurologiques. Des issues graves et / ou fatales ont été rapportées. Des stratégies préventives et thérapeutiques efficaces doivent être employées, en particulier chez les patients sous traitement immunosuppresseur à long terme.

Toxicité rénale

Une complication fréquente et potentiellement sérieuse, une augmentation de la créatinine sérique et de l’urée, peut survenir pendant le traitement néoral. Ces changements fonctionnels dépendent de la dose et sont initialement réversibles, habituellement en réponse à la réduction de la dose. Au cours du traitement à long terme, certains patients peuvent développer des changements structurels dans le rein (par exemple la fibrose interstitielle) qui, chez les transplantés rénaux, doivent être différenciés des changements dus au rejet chronique. Une surveillance fréquente de la fonction rénale est donc nécessaire selon les recommandations locales pour l’indication en question (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Hépatotoxicité

Neoral peut également provoquer des augmentations dose-dépendantes et réversibles de la bilirubine sérique et des enzymes hépatiques (voir rubrique 4.8). Des cas d’hépatotoxicité et de lésions hépatiques ont été signalés et spontanément, y compris des cas de cholestase, d’ictère, d’hépatite et d’insuffisance hépatique chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des rapports comprenaient des patients présentant des comorbidités importantes, des affections sous-jacentes et d’autres facteurs de confusion, y compris des complications infectieuses et des co-médicaments ayant un potentiel hépatotoxique. Dans certains cas, principalement chez les patients transplantés, des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Une surveillance étroite des paramètres qui évaluent la fonction hépatique est nécessaire et des valeurs anormales peuvent nécessiter une réduction de la dose (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Population âgée (65 ans et plus)

Chez les patients âgés, la fonction rénale doit être surveillée avec un soin particulier.

Surveillance des taux de ciclosporine (voir rubrique 4.2)

Lorsque Neoral est utilisé chez des patients transplantés, la surveillance régulière des taux sanguins de ciclosporine est une mesure de sécurité importante. Pour surveiller les niveaux de ciclosporine dans le sang total, un anticorps monoclonal spécifique (mesure du composé parent) est préféré; une méthode de chromatographie liquide à haute performance (HPLC), qui mesure également le composé parent, peut également être utilisée. Si le plasma ou le sérum est utilisé, un protocole de séparation standard (temps et température) doit être suivi. Pour la surveillance initiale des patients transplantés hépatiques, soit l’anticorps monoclonal spécifique doit être utilisé, soit des mesures parallèles utilisant à la fois l’anticorps monoclonal spécifique et l’anticorps monoclonal non spécifique doivent être effectuées pour assurer une posologie assurant une immunosuppression adéquate.

Chez les patients non transplantés, une surveillance occasionnelle des taux sanguins de ciclosporine est recommandée, par exemple lorsque Neoral est co-administré avec des substances pouvant interférer avec la pharmacocinétique de la ciclosporine ou en cas de réponse clinique inhabituelle (manque d’efficacité ou intolérance médicamenteuse accrue). tel que le dysfonctionnement rénal).

Il faut se rappeler que la concentration de ciclosporine dans le sang, le plasma ou le sérum n’est qu’un des nombreux facteurs qui contribuent à l’état clinique du patient. Les résultats devraient donc servir uniquement de guide pour le dosage en relation avec d’autres paramètres cliniques et de laboratoire.

Hypertension

Une surveillance régulière de la pression artérielle est nécessaire pendant le traitement néoral. Si l’hypertension se développe, un traitement antihypertenseur approprié doit être institué. La préférence doit être donnée à un agent antihypertenseur qui n’interfère pas avec la pharmacocinétique de la ciclosporine, par exemple l’isradipine (voir rubrique 4.5).

Les lipides sanguins ont augmenté

Comme il a été rapporté que Neoral induit une légère augmentation réversible des lipides sanguins, il est recommandé d’effectuer les déterminations lipidiques avant le traitement et après le premier mois de traitement. En cas d’augmentation des lipides, il faut envisager une restriction des graisses alimentaires et, le cas échéant, une réduction de la dose.

Hyperkaliémie

La ciclosporine augmente le risque d’hyperkaliémie, en particulier chez les patients atteints de dysfonction rénale. La prudence est également requise lorsque la ciclosporine est co-administrée avec des médicaments épargneurs de potassium (par exemple diurétiques d’épargne potassique, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IECA), antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II) ou des médicaments contenant du potassium. régime. Le contrôle des niveaux de potassium dans ces situations est conseillé.

Hypomagnésémie

La ciclosporine améliore la clairance du magnésium. Cela peut conduire à une hypomagnésémie symptomatique, en particulier pendant la période péri-transplantation. Le contrôle des taux sériques de magnésium est donc recommandé pendant la période péri-greffe, en particulier en présence de symptômes / signes neurologiques. Si cela est jugé nécessaire, une supplémentation en magnésium devrait être administrée.

Hyperuricémie

La prudence est requise lors du traitement de patients atteints d’hyperuricémie.

Vaccins vivants atténués

Pendant le traitement avec la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace. L’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Interactions

Des précautions doivent être prises lors de la co-administration de ciclosporine avec des médicaments qui augmentent ou diminuent sensiblement les concentrations plasmatiques de ciclosporine, par inhibition ou induction du CYP3A4 et / ou de la P-glycoprotéine (voir rubrique 4.5).

La toxicité rénale doit être surveillée lors de l’instauration de l’utilisation de la ciclosporine en association avec des substances actives augmentant les taux de ciclosporine ou avec des substances présentant une synergie néphrotoxique (voir rubrique 4.5).

L’utilisation concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée (voir rubrique 4.5).

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, la P-glycoprotéine transporteur d’efflux multidrogue et des protéines transporteurs d’anions organiques (OATP) et peut augmenter les niveaux plasmatiques de co-médicaments qui sont des substrats de cette enzyme et / ou transporteur. Des précautions doivent être prises lors de la co-administration de ciclosporine avec de tels médicaments ou l’utilisation concomitante doit être évitée (voir rubrique 4.5). La ciclosporine augmente l’exposition aux inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines). En cas d’administration concomitante de ciclosporine, la posologie des statines doit être réduite et l’utilisation concomitante de certaines statines doit être évitée selon les recommandations de leur étiquette. Le traitement par statine doit être temporairement suspendu ou interrompu chez les patients présentant des signes et symptômes de myopathie ou présentant des facteurs de risque prédisposant à une atteinte rénale sévère, y compris une insuffisance rénale secondaire à une rhabdomyolyse (voir rubrique 4.5).

Après l’administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine , l’ASC de la lercanidipine a été multipliée par trois et l’ASC de la ciclosporine a augmenté de 21%. Par conséquent, la combinaison simultanée de ciclosporine et de lercanidipine doit être évitée. L’administration de ciclosporine 3 heures après la lercanidipine n’a entraîné aucun changement de l’ASC de la lercanidipine, mais l’ASC de la ciclosporine a été augmentée de 27%. Cette association doit donc être administrée avec prudence avec un intervalle d’au moins 3 heures.

Excipients spéciaux: Huile de ricin hydrogénée Polyoxyl 40

Neoral contient de l’huile de ricin hydrogénée polyoxyéthylénée 40, qui peut provoquer des troubles gastriques et de la diarrhée.

Excipients spéciaux: Éthanol

Neoral contient environ 12% vol. éthanol. Une dose de 500 mg de Neoral contient 500 mg d’éthanol, ce qui équivaut à près de 15 ml de bière ou 5 ml de vin. Cela peut être nocif chez les patients alcooliques et doit être pris en compte chez les femmes enceintes ou qui allaitent, chez les patients présentant une maladie hépatique ou une épilepsie, ou chez les enfants.

Précautions supplémentaires dans les indications de non-transplantation

Les patients présentant une altération de la fonction rénale (à l’exception des patients atteints d’un syndrome néphrotique avec un degré d’insuffisance rénale acceptable), une hypertension incontrôlée, des infections incontrôlées ou toute forme de malignité ne doivent pas recevoir de ciclosporine.

Avant l’instauration du traitement, une évaluation de base fiable de la fonction rénale doit être établie par au moins deux mesures du DFGe. La fonction rénale doit être évaluée fréquemment tout au long du traitement pour permettre l’ajustement de la posologie (voir rubrique 4.2).

Précautions supplémentaires en cas d’uvéite endogène

Neoral doit être administré avec prudence chez les patients atteints du syndrome de Behcet neurologique. L’état neurologique de ces patients doit être surveillé attentivement.

L’expérience de l’utilisation de Neoral chez les enfants atteints d’uvéite endogène est limitée.

Précautions supplémentaires dans le syndrome néphrotique

Les patients présentant une fonction rénale initiale anormale doivent initialement être traités avec 2,5 mg / kg / jour et doivent être surveillés très attentivement.

Chez certains patients, il peut être difficile de détecter une dysfonction rénale induite par Neoral en raison de modifications de la fonction rénale liées au syndrome néphrotique lui-même. Ceci explique pourquoi, dans de rares cas, des altérations rénales structurales associées à Neoral ont été observées sans augmentation de la créatinine sérique. Une biopsie rénale doit être envisagée chez les patients présentant une néphropathie à changement minimal stéroïdien, chez qui le traitement par Neoral a été maintenu pendant plus d’un an.

Chez les patients atteints de syndrome néphrotique traités par immunosuppresseurs (y compris la ciclosporine), la survenue de tumeurs malignes (y compris le lymphome de Hodgkin) a été signalée à l’occasion.

Précautions supplémentaires dans la polyarthrite rhumatoïde

Après 6 mois de traitement, la fonction rénale doit être évaluée toutes les 4 à 8 semaines en fonction de la stabilité de la maladie, de ses co-médications et des maladies concomitantes. Des contrôles plus fréquents sont nécessaires lorsque la dose de Neoral est augmentée, ou qu’un traitement concomitant avec un AINS est initié ou que son dosage est augmenté. L’arrêt de Neoral peut également devenir nécessaire si l’hypertension qui se développe pendant le traitement ne peut pas être contrôlée par un traitement approprié.

Comme avec d’autres traitements immunosuppresseurs à long terme, un risque accru de troubles lymphoprolifératifs doit être pris en compte. Une attention particulière doit être observée si Neoral est utilisé en association avec le méthotrexate en raison d’une synergie néphrotoxique.

Précautions supplémentaires dans le psoriasis

L’arrêt du traitement par Neoral est recommandé si l’hypertension apparaissant au cours du traitement ne peut être contrôlée par un traitement approprié.

Les patients âgés doivent être traités uniquement en présence de psoriasis invalidant, et la fonction rénale doit être surveillée avec un soin particulier.

Il n’y a qu’une expérience limitée avec l’utilisation de Neoral chez les enfants atteints de psoriasis.

Chez les patients psoriasiques recevant la ciclosporine, comme chez les patients sous traitement immunosuppresseur conventionnel, des malignités (en particulier de la peau) ont été rapportées. Les lésions cutanées non typiques du psoriasis, mais soupçonnées d’être malignes ou pré-malignes, doivent être biopsiées avant le début du traitement néoral. Les patients présentant des altérations malignes ou pré-malignes de la peau doivent être traités avec Neoral uniquement après un traitement approprié de ces lésions, et si aucune autre option pour une thérapie réussie existe.

Chez quelques patients psoriasiques traités par Neoral, des troubles lymphoprolifératifs ont été observés. Ceux-ci étaient sensibles à l’arrêt rapide.

Les patients traités par Neoral ne doivent pas recevoir d’irradiation concomitante aux ultraviolets B ni de photochimiothérapie PUVA.

Précautions supplémentaires dans la dermatite atopique

L’arrêt du traitement par Neoral est recommandé si l’hypertension qui apparaît au cours du traitement ne peut être contrôlée par un traitement approprié.

L’expérience avec Neoral chez les enfants atteints de dermatite atopique est limitée.

Les patients âgés doivent être traités uniquement en présence d’une dermatite atopique invalidante et la fonction rénale doit être surveillée avec un soin particulier.

Lymphadénopathie bénigne est généralement associée à des poussées dans la dermatite atopique et disparaît invariablement spontanément ou avec une amélioration générale de la maladie.

La lymphadénopathie observée lors du traitement par la ciclosporine doit être surveillée régulièrement.

La lymphadénopathie qui persiste malgré l’amélioration de l’activité de la maladie doit être examinée par biopsie comme mesure de précaution pour assurer l’absence de lymphome.

Les infections actives à l’herpès simplex doivent être éliminées avant le début du traitement par Neoral, mais elles ne sont pas nécessairement une raison pour le retrait du traitement si elles surviennent pendant le traitement à moins que l’infection ne soit grave.

Les infections cutanées à Staphylococcus aureus ne constituent pas une contre-indication absolue au traitement néoral, mais doivent être contrôlées à l’aide d’agents antibactériens appropriés. L’érythromycine orale, qui est connue pour augmenter la concentration sanguine de ciclosporine (voir rubrique 4.5), doit être évitée. S’il n’y a pas d’alternative, il est recommandé de surveiller de près les taux sanguins de ciclosporine, la fonction rénale et les effets secondaires de la ciclosporine.

Les patients traités par Neoral ne doivent pas recevoir d’irradiation concomitante aux ultraviolets B ni de photochimiothérapie PUVA.

Utilisation pédiatrique dans les indications de non-transplantation

Sauf pour le traitement du syndrome néphrotique, il n’y a pas d’expérience adéquate disponible avec Neoral. Son utilisation chez les enfants de moins de 16 ans pour des indications autres que la transplantation autres que le syndrome néphrotique ne peut être recommandée.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions médicamenteuses

Parmi les nombreux médicaments qui interagissent avec la ciclosporine, ceux pour lesquels les interactions sont adéquatement justifiées et considérées comme ayant des implications cliniques sont énumérés ci-dessous.

Divers agents sont connus pour augmenter ou diminuer les taux plasmatiques ou de ciclosporine du sang total, habituellement par inhibition ou induction d’enzymes impliquées dans le métabolisme de la ciclosporine, en particulier le CYP3A4.

La ciclosporine est également un inhibiteur du CYP3A4, la P-glycoprotéine transporteur d’efflux multidrogue et des protéines transporteuses d’anions organiques (OATP) et peut augmenter les taux plasmatiques de co-médicaments qui sont des substrats de cette enzyme et / ou des transporteurs.

Médicaments connus pour réduire ou augmenter la biodisponibilité de la ciclosporine: Chez les patients transplantés, une mesure fréquente des taux de ciclosporine et, si nécessaire, un ajustement posologique de la ciclosporine est nécessaire, en particulier lors de l’introduction ou du retrait du médicament co-administré. Chez les patients non transplantés, la relation entre le taux sanguin et les effets cliniques est moins bien établie. Si des médicaments connus pour augmenter les taux de ciclosporine sont administrés en concomitance, une évaluation fréquente de la fonction rénale et une surveillance attentive des effets secondaires liés à la ciclosporine peuvent être plus appropriées que la mesure du niveau sanguin.

Médicaments qui diminuent les niveaux de ciclosporine

Tous les inducteurs du CYP3A4 et / ou de la P-glycoprotéine devraient diminuer les taux de ciclosporine. Des exemples de médicaments qui diminuent les niveaux de ciclosporine sont:

Barbituriques, carbamazépine, oxcarbazépine, phénytoïne; nafcilline, sulfadimidine intraveineuse, probucol, orlistat, hypericum perforatum (millepertuis), ticlopidine, sulfinpyrazone, terbinafine, bosentan .

Les produits contenant Hypericum perforatum (millepertuis) ne doivent pas être utilisés en concomitance avec Neoral en raison du risque de diminution des taux sanguins de ciclosporine et par conséquent d’un effet réduit (voir rubrique 4.3).

La rifampicine induit la ciclosporine dans le métabolisme intestinal et hépatique. Les doses de ciclosporine peuvent devoir être augmentées de 3 à 5 fois pendant l’administration concomitante.

L’octréotide diminue l’absorption orale de la ciclosporine et une augmentation de 50% de la dose de ciclosporine ou un passage à l’administration intraveineuse pourrait être nécessaire.

Les médicaments qui augmentent les niveaux de ciclosporine

Tous les inhibiteurs du CYP3A4 et / ou de la P-glycoprotéine peuvent entraîner une augmentation des taux de cyclosporine. Les exemples sont:

Nicardipine, métoclopramide, contraceptifs oraux, méthylprednisolone (dose élevée), allopurinol, acide cholique et dérivés, inhibiteurs de la protéase, imatinib, colchicine, néfazodone .

Antibiotiques macrolides: L’érythromycine peut augmenter l’exposition à la ciclosporine de 4 à 7 fois, entraînant parfois une néphrotoxicité. La clarithromycine a doublé l’exposition à la ciclosporine . L’azitromycine augmente les taux de ciclosporine d’environ 20%.

Antibiotiques azolés: Le kétoconazole, le fluconazole, l’itraconazole et le voriconazole pourraient plus que doubler l’exposition à la ciclosporine.

Le vérapamil augmente les concentrations sanguines de ciclosporine de 2 à 3 fois.

L’administration concomitante avec le télaprévir a entraîné une augmentation d’environ 4,64 fois de l’exposition normalisée (ASC) à la dose de ciclosporine.

L’amiodarone augmente considérablement la concentration plasmatique de ciclosporine en même temps qu’une augmentation de la créatinine sérique. Cette interaction peut se produire longtemps après le retrait de l’amiodarone, en raison de sa très longue demi-vie (environ 50 jours).

On a signalé que le danazol augmentait les concentrations sanguines de ciclosporine d’environ 50%.

Le diltiazem (à des doses de 90 mg / jour) peut augmenter les concentrations plasmatiques de ciclosporine jusqu’à 50%.

L’imatinib pourrait augmenter l’exposition à la ciclosporine et la C max d’environ 20%.

Interactions alimentaires

La prise concomitante de jus de pamplemousse et de pamplemousse augmente la biodisponibilité de la ciclosporine.

Combinaisons avec un risque accru de néphrotoxicité

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de la ciclosporine avec d’autres substances actives présentant une synergie néphrotoxique telles que: aminoglycosides (y compris la gentamycine, tobramycine), amphotéricine B, ciprofloxacine, vancomycine, triméthoprime (+ sulfaméthoxazole); les dérivés de l’acide fibrique (par exemple le bezafibrate, le fénofibrate); Les AINS (y compris le diclofénac, le naproxène et le sulindac); antagonistes du récepteur melphalan histamine H 2 (par exemple cimétidine, ranitidine); méthotrexate (voir rubrique 4.4).

Pendant l’utilisation concomitante d’un médicament pouvant présenter une synergie néphrotoxique, une surveillance étroite de la fonction rénale doit être effectuée. Si une altération importante de la fonction rénale se produit, le dosage du médicament co-administré doit être réduit ou un autre traitement doit être envisagé.

L’utilisation concomitante de ciclosporine et de tacrolimus doit être évitée en raison du risque de néphrotoxicité et d’interaction pharmacocinétique par le CYP3A4 et / ou la P-gp (voir rubrique 4.4).

Effets de la ciclosporine sur d’autres médicaments

La ciclosporine est un inhibiteur du CYP3A4, la P-glycoprotéine (P-gp), transporteur de l’efflux multidrogue, et des protéines transporteurs d’anions organiques (OATP). L’administration concomitante de médicaments qui sont des substrats du CYP3A4, de la P-gp et de l’OATP avec la ciclosporine peut augmenter les taux plasmatiques de co-médicaments qui sont des substrats de cette enzyme et / ou du transporteur.

Quelques exemples sont énumérés ci-dessous:

La ciclosporine peut réduire la clairance de la digoxine, de la colchicine, des inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase (statines) et de l’étoposide. Si l’un de ces médicaments est utilisé en même temps que la ciclosporine, une observation clinique étroite est nécessaire afin de permettre une détection précoce des manifestations toxiques des médicaments, suivie d’une réduction de la posologie ou de son retrait. En cas d’administration concomitante de ciclosporine, la posologie des statines doit être réduite et l’utilisation concomitante de certaines statines doit être évitée selon les recommandations de leur étiquette. Les changements d’exposition des statines couramment utilisées avec la ciclosporine sont résumés dans le tableau 1. Les statines doivent être temporairement suspendues ou interrompues chez les patients présentant des signes et symptômes de myopathie ou présentant des facteurs de risque prédisposant à une atteinte rénale sévère, y compris insuffisance rénale secondaire à la rhabdomyolyse.

Tableau 1 Résumé des changements d’exposition des statines couramment utilisées avec la ciclosporine

Statin

Doses disponibles

Plier le changement d’exposition avec la ciclosporine

Atorvastatine

10-80 mg

8-10

Simvastatine

10-80 mg

6-8

Fluvastatine

20-80 mg

2-4

Lovastatine

20-40 mg

5-8

Pravastatine

20-80 mg

5-10

Rosuvastatin

5-40 mg

5-10

Pitavastatin

1-4 mg

4-6

La prudence est recommandée lors de l’administration concomitante de ciclosporine et de lercanidipine (voir rubrique 4.4).

Après l’administration concomitante de ciclosporine et d’ aliskiren , un substrat de la P-gp, la C max de l’aliskiren a augmenté d’environ 2,5 fois et l’ASC environ 5 fois. Cependant, le profil pharmacocinétique de la ciclosporine n’a pas été significativement modifié. L’administration concomitante de ciclosporine et d’aliskiren n’est pas recommandée (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante d’extexilate de dabigatran n’est pas recommandée en raison de l’activité inhibitrice de la P-gp de la ciclosporine (voir rubrique 4.3).

L’administration concomitante de nifédipine et de ciclosporine peut entraîner une augmentation du taux d’hyperplasie gingivale par rapport à celle observée lorsque la ciclosporine est administrée seule.

L’utilisation concomitante de diclofénac et de ciclosporine s’est révélée entraîner une augmentation significative de la biodisponibilité du diclofénac, avec la conséquence possible d’une altération réversible de la fonction rénale. L’augmentation de la biodisponibilité du diclofénac est probablement causée par une réduction de son effet de premier passage élevé. Si les AINS avec un faible effet de premier passage (par exemple l’acide acétylsalicylique) sont associés à la ciclosporine, il ne faut pas s’attendre à une augmentation de leur biodisponibilité.

Des élévations de la créatinine sérique ont été observées dans les études utilisant l’ évérolimus ou le sirolimus en association avec la ciclosporine à dose maximale pour la microémulsion. Cet effet est souvent réversible avec la réduction de la dose de ciclosporine. L’évérolimus et le sirolimus n’ont eu qu’une influence mineure sur la pharmacocinétique de la ciclosporine. La co-administration de ciclosporine augmente significativement les taux sanguins d’évérolimus et de sirolimus.

Des précautions sont nécessaires lors de l’utilisation concomitante de médicaments potassiques (par exemple diurétiques d’épargne potassique, inhibiteurs de l’ECA, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ) ou de médicaments contenant du potassium car ils peuvent entraîner une augmentation significative du potassium sérique (voir rubrique 4.4).

La ciclosporine peut augmenter les concentrations plasmatiques du répaglinide et ainsi augmenter le risque d’hypoglycémie.

L’administration concomitante de bosentan et de ciclosporine chez des volontaires sains augmente l’exposition au bosentan de plusieurs fois et l’exposition à la ciclosporine a diminué de 35%. L’administration concomitante de ciclosporine et de bosentan n’est pas recommandée (voir la sous-section «Médicaments qui diminuent les concentrations de ciclosporine» et la section 4.3).

L’administration de doses multiples d’ ambrisentan et de ciclosporine chez des volontaires sains a entraîné une augmentation d’environ 2 fois de l’exposition à l’ambrisentan, tandis que l’exposition à la ciclosporine a été légèrement augmentée (environ 10%).

Une augmentation significative de l’exposition aux antibiotiques anthracyclines (par exemple doxorubicine, mitoxanthrone, daunorubicine ) a été observée chez les patients en oncologie avec l’administration intraveineuse d’antibiotiques anthracycline et de très fortes doses de ciclosporine.

Pendant le traitement par la ciclosporine, la vaccination peut être moins efficace et l’utilisation de vaccins vivants atténués doit être évitée.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Des études animales ont montré une toxicité reproductive chez les rats et les lapins.

L’expérience avec Neoral chez les femmes enceintes est limitée. Les femmes enceintes recevant des traitements immunosuppresseurs après la transplantation, y compris les régimes contenant de la ciclosporine et de la ciclosporine, sont à risque d’accouchement prématuré (<37 semaines).

Un nombre limité d’observations chez les enfants exposés à la ciclosporine in utero est disponible, jusqu’à un âge d’environ 7 ans. La fonction rénale et la pression artérielle chez ces enfants étaient normales. Cependant, il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes et Neoral ne doit donc pas être utilisé pendant la grossesse à moins que le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus. La teneur en éthanol des formulations Neoral doit également être prise en compte chez la femme enceinte (voir rubrique 4.4).

Allaitement maternel

La ciclosporine passe dans le lait maternel. La teneur en éthanol des formulations Neoral doit également être prise en compte chez les femmes qui allaitent (voir rubrique 4.4). Les mères traitées par Neoral ne doivent pas allaiter en raison du risque que Neoral provoque des effets indésirables graves chez les nouveau-nés / nourrissons allaités. Il convient de décider s’il convient de s’abstenir d’allaiter ou de s’abstenir d’utiliser le médicament, en tenant compte de l’importance du médicament pour la mère.

La fertilité

Les données sur l’effet de Neoral sur la fertilité humaine sont limitées (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune donnée n’existe sur les effets de Neoral sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les principaux effets indésirables observés au cours des essais cliniques et associés à l’administration de ciclosporine comprennent la dysfonction rénale, les tremblements, l’hirsutisme, l’hypertension, la diarrhée, l’anorexie, les nausées et les vomissements.

De nombreux effets secondaires associés au traitement par la ciclosporine dépendent de la dose et répondent à la réduction de la dose. Dans les diverses indications, le spectre global des effets secondaires est essentiellement le même; il existe cependant des différences d’incidence et de gravité. En raison des doses initiales plus élevées et du traitement d’entretien plus long requis après la transplantation, les effets secondaires sont plus fréquents et généralement plus graves chez les patients transplantés que chez les patients traités pour d’autres indications.

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées après l’administration intraveineuse (voir rubrique 4.4).

Infections et infestations

Les patients recevant des thérapies immunosuppressives, y compris les régimes contenant de la ciclosporine et de la ciclosporine, sont exposés à un risque accru d’infections (virales, bactériennes, fongiques, parasitaires) (voir rubrique 4.4). Des infections généralisées et localisées peuvent survenir. Les infections préexistantes peuvent également être aggravées et la réactivation des infections à polyomavirus peut conduire à une néphropathie associée au polyomavirus (PVAN) ou à une leucopathie multifocale progressive (PML) associée au virus JC. Des issues graves et / ou fatales ont été rapportées.

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Les patients recevant des traitements immunosuppresseurs, y compris les régimes contenant de la ciclosporine et de la ciclosporine, sont exposés à un risque accru de développer des lymphomes ou des troubles lymphoprolifératifs et d’autres malignités, en particulier de la peau. La fréquence des malignités augmente avec l’intensité et la durée du traitement (voir rubrique 4.4). Certaines tumeurs malignes peuvent être fatales.

Résumé tabulé des réactions indésirables aux médicaments provenant d’essais cliniques

Les effets indésirables des essais cliniques (Tableau 1) sont listés par classe d’organe MedDRA. Dans chaque classe de systèmes d’organes, les réactions indésirables sont classées par fréquence, les réactions les plus fréquentes étant les premières. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. En outre, la catégorie de fréquence correspondante pour chaque réaction médicamenteuse indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III): très fréquente (≥ 1/10); commun (≥1 / 100, <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000, <1/100); rare (≥ 1/10 000, <1/1 000) très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé d’après les données disponibles).

Tableau 1: Effets indésirables d’essais cliniques

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Leucopénie

Rare

Thrombocytopénie, anémie

Rare

Syndrome urémique hémolytique, anémie hémolytique microangiopathique

Pas connu*

Microangiopathie thrombotique, purpura thrombocytopénique thrombotique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Hyperlipidémie

Commun

Hyperglycémie, anorexie, hyperuricémie, hyperkaliémie, hypomagnésémie

Troubles du système nerveux

Très commun

Tremblement, mal de tête

Commun

Convulsions, paresthésie

Rare

Encéphalopathie incluant le syndrome de l’encéphalopathie postérieure réversible (PRES), signes et symptômes tels que convulsions, confusion, désorientation, diminution de la réponse, agitation, insomnie, troubles visuels, cécité corticale, coma, parésie et ataxie cérébelleuse

Rare

Polyneuropathie motrice

Très rare

Œdème discal optique, y compris œdème papillaire, avec possibilité de déficience visuelle secondaire à une hypertension intracrânienne bénigne

Pas connu*

Migraine

Troubles vasculaires

Très commun

Hypertension

Commun

Flushing

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Nausées, vomissements, gêne / douleur abdominales, diarrhée, hyperplasie gingivale, ulcère peptique

Rare

Pancréatite

Troubles hépatobiliaires

Commun

Fonction hépatique anormale (voir rubrique 4.4)

Pas connu*

Hépatotoxicité et lésions hépatiques, y compris cholestase, ictère, hépatite et insuffisance hépatique avec certains effets fatals (voir rubrique 4.4)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Hirsutisme

Commun

Acné, hypertrichose

Rare

Éruptions allergiques

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Myalgie, crampes musculaires

Rare

Faiblesse musculaire, myopathie

Pas connu*

Douleur des membres inférieurs

Troubles rénaux et urinaires

Très commun

Dysfonction rénale (voir rubrique 4.4)

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare

Troubles menstruels, gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Pyrexie, fatigue

Rare

Oedème, augmentation de poids

* Les événements indésirables rapportés après la commercialisation où la fréquence de l’ADR n’est pas connue en raison de l’absence d’un vrai dénominateur.

Autres réactions indésirables aux médicaments après la commercialisation

Des cas d’hépatotoxicité et de lésions hépatiques ont été signalés et spontanés, notamment une cholestase, une hépatite ictérique et une insuffisance hépatique chez des patients traités par la ciclosporine. La plupart des rapports comprenaient des patients présentant des comorbidités importantes, des affections sous-jacentes et d’autres facteurs de confusion, y compris des complications infectieuses et des co-médicaments ayant un potentiel hépatotoxique. Dans certains cas, principalement chez les patients transplantés, des issues fatales ont été rapportées (voir rubrique 4.4).

Néphrotoxicité aiguë et chronique

Les patients recevant des traitements par inhibiteurs de la calcineurine (ICN), y compris les régimes contenant de la ciclosporine et de la ciclosporine, présentent un risque accru de néphrotoxicité aiguë ou chronique. Il y a eu des rapports d’essais cliniques et du contexte post-marketing associé à l’utilisation de Neoral. Des cas de néphrotoxicité aiguë ont signalé des troubles de l’homéostasie ionique, tels que l’hyperkaliémie, l’hypomagnésémie et l’hyperuricémie. Les cas de changements morphologiques chroniques incluent l’hyalinose artériolaire, l’atrophie tubulaire et la fibrose interstitielle (voir rubrique 4.4).

Douleur des membres inférieurs

Des cas isolés de douleur des membres inférieurs ont été rapportés en association avec la ciclosporine. La douleur des membres inférieurs a également été notée dans le cadre du syndrome de douleur induite par l’inhibiteur de la calcineurine (CIPS).

Population pédiatrique

Les études cliniques ont inclus des enfants de 1 an en utilisant la posologie standard de ciclosporine avec un profil de sécurité comparable à celui des adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme de cartes jaunes (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

4.9 Surdosage

La DL 50 orale de la ciclosporine est de 2 329 mg / kg chez la souris, de 1 480 mg / kg chez le rat et de> 1 000 mg / kg chez le lapin. La DL 50 intraveineuse est de 148 mg / kg chez la souris, de 104 mg / kg chez le rat et de 46 mg / kg chez le lapin.

Symptômes

L’expérience avec un surdosage aigu de ciclosporine est limitée. Des doses orales de ciclosporine allant jusqu’à 10 g (environ 150 mg / kg) ont été tolérées avec des conséquences cliniques relativement mineures, telles que vomissements, somnolence, céphalées, tachycardie et chez quelques patients modérément sévères, altération réversible de la fonction rénale. Cependant, de graves symptômes d’intoxication ont été rapportés suite à un surdosage accidentel par voie parentérale de ciclosporine chez des nouveau-nés prématurés.

Traitement

Dans tous les cas de surdosage, des mesures de soutien générales doivent être suivies et un traitement symptomatique doit être appliqué. Les vomissements forcés et le lavage gastrique peuvent être utiles dans les premières heures suivant l’ingestion. La ciclosporine n’est pas dialysable dans une large mesure, et elle n’est pas bien défrichée par l’hémoperfusion au charbon de bois.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: agents immunosuppresseurs, inhibiteurs de la calcineurine, code ATC: L04AD01.

La ciclosporine (également connue sous le nom de ciclosporine A) est un polypeptide cyclique constitué de 11 acides aminés. C’est un puissant agent immunosuppresseur qui, chez les animaux, prolonge la survie des transplantations allogéniques de la peau, du coeur, des reins, du pancréas, de la moelle osseuse, de l’intestin grêle ou du poumon. Des études suggèrent que la ciclosporine inhibe le développement de réactions à médiation cellulaire, y compris l’immunité allogreffe, l’hypersensibilité cutanée retardée, l’encéphalomyélite allergique expérimentale, l’arthrite adjuvante de Freund, la réaction du greffon contre l’hôte et la production d’anticorps dépendant des lymphocytes. Au niveau cellulaire, il inhibe la production et la libération de lymphokines, y compris l’interleukine 2 (facteur de croissance des lymphocytes T, TCGF). La ciclosporine semble bloquer les lymphocytes au repos dans la phase G 0 ou G 1 du cycle cellulaire et inhibe la libération de lymphokines déclenchée par l’antigène par les lymphocytes T activés.

Toutes les preuves disponibles suggèrent que la ciclosporine agit spécifiquement et de manière réversible sur les lymphocytes. Contrairement aux agents cytostatiques, il ne déprime pas l’hémopoïèse et n’a aucun effet sur la fonction des cellules phagocytaires.

Des transplantations réussies d’organes solides et de moelle osseuse ont été réalisées chez l’homme en utilisant la ciclosporine pour prévenir et traiter le rejet et la GVH. La ciclosporine a été utilisée avec succès à la fois chez des receveurs de foie infectés par le virus de l’hépatite C (VHC) et des receveurs de greffe de foie négatifs au VHC. Les effets bénéfiques du traitement par la ciclosporine ont également été démontrés dans diverses affections connues ou pouvant être considérées comme d’origine auto-immune.

Population pédiatrique : La ciclosporine s’est révélée efficace dans le syndrome néphrotique cortico-dépendant.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration par voie orale du pic de Neoral, les concentrations sanguines de ciclosporine sont atteintes en 1 à 2 heures. La biodisponibilité orale absolue de la ciclosporine après l’administration de Neoral est de 20 à 50%. Environ 13 et 33% de diminution de l’ASC et de la C max ont été observés lorsque Neoral était administré avec un repas riche en graisses. La relation entre la dose administrée et l’exposition (ASC) de la ciclosporine est linéaire dans la gamme des doses thérapeutiques. La variabilité intersubject et intrasubject pour AUC et C max est d’environ 10-20%. La solution orale Neoral et les capsules de gélatine molle sont bioéquivalentes.

L’administration néorale entraîne une C max supérieure de 59% et une biodisponibilité supérieure d’environ 29% à celle de Sandimmun. Les données disponibles indiquent qu’après un échange de 1: 1 entre les gélules de gélatine molle Sandimmun et les gélules de gélatine molle Neoral, les concentrations minimales dans le sang total sont comparables et demeurent dans la fourchette thérapeutique souhaitée. L’administration néorale améliore la linéarité de la dose dans l’exposition à la ciclosporine (ASC B ). Il fournit un profil d’absorption plus cohérent avec moins d’influence de l’apport alimentaire concomitant ou du rythme diurne que Sandimmun.

Distribution

La ciclosporine est largement distribuée en dehors du volume sanguin, avec un volume de distribution apparent moyen de 3,5 l / kg. Dans le sang, 33 à 47% sont présents dans le plasma, 4 à 9% dans les lymphocytes, 5 à 12% dans les granulocytes et 41 à 58% dans les érythrocytes. Dans le plasma, environ 90% sont liés à des protéines, principalement des lipoprotéines.

Biotransformation

La ciclosporine est largement métabolisée en environ 15 métabolites. Le métabolisme se produit principalement dans le foie par l’intermédiaire du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), et les principales voies métaboliques sont la mono- et la dihydroxylation et la N-déméthylation à diverses positions de la molécule. Tous les métabolites identifiés jusqu’à présent contiennent la structure peptidique intacte du composé parent; certains possèdent une faible activité immunosuppressive (jusqu’à un dixième de celle du médicament inchangé).

Élimination

L’excrétion est principalement biliaire, avec seulement 6% de la dose orale excrétée dans l’urine; seulement 0,1% est excrété dans l’urine sous forme de composé mère inchangé.

Il y a une grande variabilité dans les données sur la demi-vie terminale de la ciclosporine en fonction du test appliqué et de la population cible. La demi-vie terminale allait de 6,3 heures chez les volontaires sains à 20,4 heures chez les patients atteints d’une hépatopathie sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4). La demi-vie d’élimination chez les patients transplantés rénaux était d’environ 11 heures, avec un intervalle entre 4 et 25 heures.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale

Dans une étude réalisée chez des patients atteints d’insuffisance rénale terminale, la clairance systémique représentait environ les deux tiers de la clairance systémique moyenne chez les patients ayant des reins fonctionnant normalement. Moins de 1% de la dose administrée est éliminée par dialyse.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Une augmentation d’environ 2 à 3 fois de l’exposition à la ciclosporine peut être observée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Dans une étude réalisée chez des patients atteints d’une maladie hépatique sévère avec une cirrhose prouvée par biopsie, la demi-vie terminale était de 20,4 heures (entre 10,8 et 48,0 heures) contre 7,4 à 11,0 heures chez les sujets sains.

Population pédiatrique

Les données pharmacocinétiques de patients pédiatriques recevant Neoral ou Sandimmun sont très limitées. Chez 15 transplantés rénaux âgés de 3 à 16 ans, la clairance du sang total de ciclosporine après administration intraveineuse de Sandimmun était de 10,6 ± 3,7 ml / min / kg (test: RIA spécifique de Cyclo-trac). Dans une étude portant sur 7 transplantés rénaux âgés de 2 à 16 ans, la clairance de la ciclosporine variait de 9,8 à 15,5 ml / min / kg. Chez 9 transplantés du foie âgés de 0,65 à 6 ans, la clairance était de 9,3 ± 5,4 ml / min / kg (dosage: HPLC). Par rapport aux populations de transplantés adultes, les différences de biodisponibilité entre Neoral et Sandimmun en pédiatrie sont comparables à celles observées chez les adultes.

5.3 Données de sécurité précliniques

La ciclosporine n’a pas révélé d’effets mutagènes ou tératogènes dans les systèmes d’essai standard administrés par voie orale (rats jusqu’à 17 mg / kg / jour et lapins jusqu’à 30 mg / kg / jour par voie orale). À des doses toxiques (rats à 30 mg / kg / jour et lapins à 100 mg / kg / jour par voie orale), la ciclosporine était embryotoxique et fœtotoxique comme l’indiquent une augmentation de la mortalité prénatale et postnatale et une réduction du poids fœtal accompagnée de retards squelettiques.

Dans deux études publiées, des lapins exposés à la ciclosporine in utero (10 mg / kg / jour par voie sous-cutanée) ont présenté une réduction du nombre de néphrons, une hypertrophie rénale, une hypertension systémique et une insuffisance rénale progressive jusqu’à l’âge de 35 semaines. Des rates gravides ayant reçu 12 mg / kg / jour de ciclosporine par voie intraveineuse (deux fois la dose intraveineuse recommandée chez l’homme) ont présenté des fœtus présentant une incidence accrue de communication inter-ventriculaire. Ces résultats n’ont pas été démontrés chez d’autres espèces et leur pertinence pour les humains est inconnue. Aucune altération de la fertilité n’a été démontrée dans des études chez des rats mâles et femelles.

La ciclosporine a été testée dans un certain nombre de tests de génotoxicité in vitro et in vivo sans preuve d’un potentiel mutagène cliniquement pertinent.

Des études de cancérogénicité ont été réalisées chez des rats et des souris mâles et femelles. Dans l’étude de 78 semaines chez la souris, à des doses de 1, 4 et 16 mg / kg / jour, une tendance statistiquement significative a été observée pour les lymphomes lymphocytaires chez les femelles et l’incidence des carcinomes hépatocellulaires chez les mâles recevant la dose moyenne a été significativement dépassée. la valeur de contrôle. Dans l’étude de 24 mois chez le rat menée à 0,5, 2 et 8 mg / kg / jour, les adénomes des îlots pancréatiques ont significativement dépassé le taux de contrôle à faible dose. Les carcinomes hépatocellulaires et les adénomes des cellules des îlots pancréatiques n’étaient pas liés à la dose.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Alpha-tocophérol

Éthanol anhydre

Propylène glycol

Huile de maïs-mono-di-triglycérides

Hydroxystéarate de macrogolglycérol / huile de ricin hydrogénée polyoxylée 40

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

36 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

La solution orale NEORAL doit être conservée entre 15 et 30 ° C, mais de préférence pas au-dessous de 20 ° C pendant plus d’un mois car elle contient des composants huileux d’origine naturelle qui ont tendance à se solidifier à basse température. Une formation ressemblant à de la gelée peut se produire en dessous de 20 ° C, ce qui est cependant réversible à des températures allant jusqu’à 30 ° C. Des flocons mineurs ou de légers sédiments peuvent encore être observés. Ces phénomènes n’affectent pas l’efficacité et la sécurité du produit et le dosage au moyen de la pipette reste précis. Après ouverture, NEORAL Oral Solution doit être utilisé dans les 2 mois.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

NEORAL Oral Solution est disponible en flacons en verre ambré de 20 ml et 50 ml avec un bouchon en caoutchouc et un capuchon en aluminium. Le bouchon détachable indique si la bouteille a déjà été ouverte. Un bouchon en polypropylène blanc est fourni pour la fermeture de la bouteille pendant la période d’utilisation.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Neoral Oral Solution est fourni avec deux seringues pour mesurer les doses. La seringue de 1 ml est utilisée pour mesurer des doses inférieures ou égales à 1 ml (chaque graduation de 0,05 ml correspond à 5 mg de ciclosporine). La seringue de 4 ml est utilisée pour mesurer des doses supérieures à 1 ml et jusqu’à 4 ml (chaque graduation de 0,1 ml correspond à 10 mg de ciclosporine).

Première utilisation de Neoral Oral Solution

1.

Soulevez le rabat au centre de la bague d’étanchéité métallique.

2.

Déchirez complètement la bague d’étanchéité.

3.

Retirez le bouchon noir et jetez-le.

4.

Poussez l’unité de tube avec le bouchon blanc fermement dans le col de la bouteille.

5

Choisissez la seringue en fonction du volume prescrit. Pour un volume inférieur à 1 ml ou égal à 1 ml, utiliser la seringue de 1 ml. Pour un volume supérieur à 1 ml, utiliser la seringue de 4 ml. Insérez la buse de la seringue dans le bouchon blanc.

6.

Dessiner le volume prescrit de solution (positionner la partie inférieure de l’anneau de piston devant la graduation correspondant au volume prescrit).

7.

Expirez les grosses bulles en appuyant sur le piston et en le retirant plusieurs fois avant de retirer la bouteille contenant la dose prescrite. La présence de quelques petites bulles n’a aucune importance et n’affecte en rien la dose.

8.

Poussez le médicament de la seringue dans un petit verre avec un peu de liquide (pas de jus de pamplemousse). Éviter tout contact entre la seringue et le liquide dans le verre. Le médicament peut être mélangé juste avant d’être pris. Remuez et buvez tout le mélange tout de suite. Une fois mélangé, il doit être pris immédiatement après la préparation.

9.

Après utilisation, essuyez la seringue à l’extérieur uniquement avec un tissu sec et replacez-la dans son couvercle. Le bouchon blanc et le tube doivent rester dans la bouteille. Fermez la bouteille avec le bouchon fourni.

Utilisation ultérieure

Commencer au point 5.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharmaceuticals UK Ltd

Négociation en tant que: Sandoz Pharmaceuticals

Frimley Business Park

Frimley

Camberley

Surrey

GU16 7SR

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 0101/0390

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 27 mars 1995

Date du dernier renouvellement: 01 juillet 2003

10. Date de révision du texte

22 décembre 2017

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM