Solution de nitrite de sodium pour injection


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1. Nom du médicament

Solution de nitrite de sodium 30 mg / ml pour injection

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque flacon contient 300 mg de nitrite de sodium (30 mg / mL).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solutions pour l’injection

La solution injectable est une solution stérile claire et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le nitrite de sodium est indiqué pour une utilisation séquentielle avec du thiosulfate de sodium pour le traitement de l’intoxication aiguë au cyanure jugée potentiellement mortelle. Lorsque le diagnostic d’empoisonnement au cyanure est incertain, les risques potentiellement mortels associés au nitrite de sodium doivent être soigneusement soupesés par rapport aux avantages potentiels, surtout si le patient n’est pas in extremis.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Pour usage intraveineux. Pour usage unique seulement.

Adultes

10 mL de nitrite de sodium (taux de 2,5 à 5 mL / minute) doivent être administrés par voie intraveineuse, immédiatement suivis de 50 mL de thiosulfate de sodium (taux de 5 mL / minute).

Populations spéciales

Les personnes plus âgées

Aucun ajustement de dose spécifique n’est requis chez les patients âgés (âgés de ≥ 65 ans).

Population pédiatrique

0,2 mL / kg (6 mg / kg ou 6-8 mL / m 2 BSA) de nitrite de sodium (taux de 2,5 à 5 mL / minute) ne dépassant pas 10 mL doit être administré par voie intraveineuse, immédiatement suivi de 1 mL / kg de poids corporel (250 mg / kg ou environ 30-40 mL / m 2 de BSA) (taux de 5 mL / minute) ne doit pas dépasser 50 mL de dose totale de thiosulfate de sodium.

REMARQUE: Si des signes d’intoxication réapparaissent, répéter le traitement en utilisant la moitié de la dose initiale de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium.

Chez les patients adultes et pédiatriques présentant une anémie connue, il est recommandé de réduire la dose de nitrite de sodium proportionnellement à la concentration en hémoglobine (voir rubrique 4.4).

Méthode d’administration

Le traitement complet de l’intoxication aiguë au cyanure nécessite le soutien des fonctions vitales. Les soins de soutien seuls peuvent constituer un traitement suffisant sans l’administration d’antidotes dans de nombreux cas d’intoxication au cyanure, en particulier chez les patients conscients sans signes de toxicité grave. L’administration de nitrite de sodium, suivie de thiosulfate de sodium, devrait être considérée comme une adjonction à des thérapies de soutien appropriées telles que les voies respiratoires, la ventilation et le soutien circulatoire. Les thérapies de soutien, y compris l’administration d’oxygène, ne devraient pas être retardées pour administrer le nitrite de sodium et le thiosulfate de sodium.

L’injection de nitrite de sodium et l’injection de thiosulfate de sodium sont administrées par injection intraveineuse lente. Ils doivent être administrés le plus tôt possible après qu’un diagnostic d’intoxication grave au cyanure potentiellement mortelle a été établi. Le nitrite de sodium doit être administré en premier, suivi immédiatement par le thiosulfate de sodium. La pression artérielle doit être surveillée pendant la perfusion chez les adultes et les enfants. Le débit de perfusion doit être diminué si une hypotension significative est notée.

Tous les médicaments administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules et la décoloration avant l’administration, lorsque la solution et le contenant le permettent.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le nitrite de sodium a été associé à une hypotension sévère, à la méthémoglobinémie et à la mort à des doses inférieures à deux fois les doses thérapeutiques recommandées. Lorsque le diagnostic d’empoisonnement au cyanure est incertain et / ou que le patient n’est pas in extremis, une attention particulière doit être accordée à l’administration de nitrite de sodium si le patient a une oxygénothérapie ou une réserve cardiovasculaire diminuée (p. -une anémie existante, une perte de sang importante, un compromis cardiaque ou respiratoire) ou un risque plus élevé de développer une méthémoglobinémie (par exemple un déficit congénital en méthémoglobine-réductase).

4.4.1 Hypotension

L’hémodynamique doit être étroitement surveillée pendant et après l’administration de nitrite de sodium, et les débits de perfusion doivent être ralentis en cas d’hypotension. Le nitrite de sodium doit être utilisé avec précaution en présence d’autres médicaments pouvant réduire la tension artérielle.

4.4.2 Méthémoglobinémie

Les taux de méthémoglobine doivent être surveillés et l’administration d’oxygène pendant le traitement avec du nitrite de sodium chaque fois que possible. Lorsque le nitrite de sodium est administré à l’homme, il se produit une large gamme de concentrations de méthémoglobine. Des concentrations de méthémoglobine atteignant 58% ont été rapportées après l’administration de deux doses de 300 mg de nitrite de sodium à un adulte. Le nitrite de sodium doit être utilisé avec précaution en présence d’autres médicaments susceptibles de provoquer une méthémoglobinémie telle que la procaïne et le nitroprussiate.

4.4.3 Anémie

Le nitrite de sodium doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une anémie connue. Les patients souffrant d’anémie formeront plus de méthémoglobine (en pourcentage de l’hémoglobine totale) que les personnes ayant un volume normal de globules rouges (GR). Idéalement, ces patients devraient recevoir une dose de nitrite de sodium réduite proportionnellement à leur capacité de transport d’oxygène.

4.4.4 Blessure par inhalation de fumée

Le nitrite de sodium doit être utilisé avec précaution chez les personnes présentant une lésion par inhalation de fumée ou une intoxication au monoxyde de carbone en raison du risque d’aggravation de l’hypoxie due à la formation de méthémoglobine.

4.4.5 Nouveau-nés et nourrissons

Les nouveau-nés et les nourrissons peuvent être plus sensibles que les adultes et les patients pédiatriques plus âgés à la méthémoglobinémie sévère lorsque le nitrite de sodium est administré. Les directives de dosage réduit devraient être suivies dans les patients de pédiatrie.

4.4.6 Carence en G6PD

Parce que les patients présentant un déficit en G6PD présentent un risque accru de crise hémolytique avec l’administration de nitrite de sodium, des approches thérapeutiques alternatives doivent être envisagées chez ces patients. Les patients présentant un déficit en G6PD connu ou soupçonné doivent faire l’objet d’une surveillance pour détecter une chute aiguë de l’hématocrite. Une transfusion d’échange peut être nécessaire chez les patients atteints de déficit en G6PD qui reçoivent du nitrite de sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Une interaction possible peut survenir avec l’hydroxocobalamine.

Le nitrite de sodium doit être utilisé avec précaution en présence d’autres médicaments susceptibles de provoquer une méthémoglobinémie telle que la procaïne et le nitroprussiate. Il devrait également être utilisé avec prudence en présence d’autres médicaments qui peuvent réduire la pression artérielle.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Basé sur l’expérience humaine, le nitrite de sodium est suspecté de provoquer des malformations congénitales lorsqu’il est administré pendant la grossesse. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Le nitrite de sodium ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement avec du nitrite de sodium.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le nitrite de sodium est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu.

L’allaitement doit être interrompu pendant le traitement au nitrite de sodium.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur la fécondité provenant de l’utilisation du nitrite de sodium chez les animaux.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Non pertinent.

4.8 Effets indésirables

Aucun essai clinique contrôlé n’a été mené pour évaluer systématiquement le profil des effets indésirables du nitrite de sodium.

La littérature médicale a rapporté les effets indésirables suivants en association avec l’administration de nitrite de sodium. Ces effets indésirables n’ont pas été signalés dans le contexte d’essais contrôlés ou de méthodes de surveillance et de déclaration uniformes pour les événements indésirables. Par conséquent, la fréquence de survenue de ces effets indésirables ne peut être évaluée.

Classe d’organe de système

La fréquence

Effet indésirable

Troubles cardiaques et vasculaires

Pas connu

Syncope, hypotension *, tachycardie, palpitations, dysrythmie *

Troubles du système sanguin et lymphatique

Pas connu

Méthémoglobinémie *

Troubles du système nerveux

Pas connu

Maux de tête, étourdissements, vision floue, convulsions, confusion, coma *

Problèmes gastro-intestinaux

Pas connu

Nausées, vomissements, douleurs abdominales

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Pas connu

Tachypnée, dyspnée

Problèmes dermatologiques

Pas connu

Urticaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pas connu

Anxiété, diaphorèse, sensation de tête légère, picotements au site d’injection, cyanose, acidose, fatigue, faiblesse, engourdissement généralisé et picotement

* Description des effets indésirables sélectionnés

Des cas d’hypotension sévère, de méthémoglobinémie, de dysrythmies cardiaques, de coma et de décès ont été rapportés chez des patients ne présentant pas d’intoxication au cyanure potentiellement mortelle mais traités par injection de nitrite de sodium à des doses inférieures au double de celles recommandées pour le traitement par cyanure.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration: Yellow Card Scheme – Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

De fortes doses de nitrite de sodium entraînent une hypotension sévère et des taux toxiques de méthémoglobine qui peuvent entraîner un collapsus cardiovasculaire.

Il a été rapporté que l’administration de nitrite de sodium cause ou contribue de manière significative à la mortalité chez les adultes à des doses orales aussi faibles que 1 g et à des doses intraveineuses aussi faibles que 600 mg. Un décès attribué au nitrite de sodium a été rapporté après l’administration d’une dose pour adulte (300 mg IV suivie d’une seconde dose de 150 mg) à un enfant de 17 mois.

Une cyanose peut apparaître à un taux de méthémoglobine de 10 à 20%. D’autres signes cliniques et symptômes de la toxicité du nitrite de sodium (anxiété, dyspnée, nausée et tachycardie) peuvent être apparents à des taux de méthémoglobine aussi bas que 15%. Des signes et des symptômes plus graves, y compris des troubles du rythme cardiaque, une insuffisance circulatoire et une dépression du système nerveux central, sont observés lorsque les taux de méthémoglobine augmentent et que des taux supérieurs à 70% sont généralement mortels.

Le traitement du surdosage implique un supplément d’oxygène et des mesures de soutien telles que la transfusion d’échange. Le traitement de la méthémoglobinémie sévère par du bleu de méthylène intraveineux a été décrit dans la littérature médicale; Cependant, cela peut également entraîner la libération de cyanure lié à la méthémoglobine. Comme l’hypotension semble principalement due à une augmentation de la capacité veineuse, les mesures visant à augmenter le retour veineux peuvent être les plus appropriées pour traiter l’hypotension.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: antidotes, code ATC: V03AB08 (nitrite de sodium)

Mécanisme d’action

L’exposition à une dose élevée de cyanure peut entraîner la mort en quelques minutes en raison de l’inhibition de la cytochrome oxydase qui entraîne l’arrêt de la respiration cellulaire.

Plus précisément, le cyanure se lie rapidement au cytochrome a3, un composant du complexe cytochrome c oxydase des mitochondries. L’inhibition du cytochrome a3 empêche la cellule d’utiliser l’oxygène et force le métabolisme anaérobie, entraînant la production de lactate, l’hypoxie cellulaire et l’acidose métabolique. En cas d’intoxication aiguë massive au cyanure, le mécanisme de toxicité peut aussi impliquer d’autres systèmes enzymatiques.

La synergie résultant du traitement de l’empoisonnement au cyanure avec la combinaison de nitrite de sodium et de thiosulfate de sodium est le résultat de différences dans leurs mécanismes d’action primaires en tant qu’antidotes pour l’empoisonnement au cyanure.

Effets pharmacodynamiques

Nitrite de sodium

On pense que le nitrite de sodium exerce son effet thérapeutique en réagissant avec l’hémoglobine pour former de la méthémoglobine, une forme oxydée de l’hémoglobine incapable de transporter l’oxygène mais avec une forte affinité pour le cyanure. Le cyanure se lie préférentiellement à la méthémoglobine par rapport au cytochrome a3, formant la cyanométhémoglobine non toxique. La méthémoglobine déplace le cyanure de la cytochrome oxydase, permettant la reprise du métabolisme aérobie. La réaction chimique est la suivante:

NaNO 2 + Hémoglobine → Méthémoglobine

HCN + Méthémoglobine → Cyanométhémoglobine

La vasodilatation a également été citée pour expliquer au moins une partie de l’effet thérapeutique du nitrite de sodium. Il a été suggéré que la méthémoglobinémie induite par le nitrite de sodium pourrait être plus efficace contre l’empoisonnement au cyanure que des taux comparables de méthémoglobinémie induits par d’autres oxydants. En outre, le nitrite de sodium semble conserver une certaine efficacité même lorsque la formation de méthémoglobine est inhibée par le bleu de méthylène.

Thiosulfate de sodium

La principale voie de désintoxication du cyanure endogène est la transsudation enzymatique en thiocyanate (SCN-), qui est relativement non toxique et facilement excrétée dans l’urine. On pense que le thiosulfate de sodium sert de donneur de soufre dans la réaction catalysée par l’enzyme rhodanèse, améliorant ainsi la détoxification endogène du cyanure dans la réaction chimique suivante:

Efficacité clinique et sécurité

Aucun essai clinique contrôlé n’a été mené pour évaluer systématiquement l’efficacité clinique et l’innocuité du nitrite de sodium.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’administration intraveineuse de nitrite de sodium est biodisponible à 100%.

Distribution

Après une perfusion intraveineuse de 290-370 mg de nitrite de sodium pendant 30 minutes, la demi-vie signalée était d’environ 40 minutes.

Biotransformation et élimination

Le nitrite de sodium est un oxydant puissant et réagit rapidement avec l’hémoglobine pour former de la méthémoglobine. La pharmacocinétique du nitrite de sodium libre chez l’homme n’a pas été bien étudiée. Il a été rapporté qu’environ 40% du nitrite de sodium est excrété inchangé dans l’urine tandis que les 60% restants sont métabolisés en ammoniac et en petites molécules apparentées.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les effets dans les études non cliniques ont été observés uniquement à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l’exposition humaine maximale, ce qui indique peu de pertinence pour l’utilisation clinique et le développement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Eau pour injections

6.2 Incompatibilités

Une incompatibilité chimique a été rapportée entre le nitrite de sodium et l’hydroxocobalamine et ces médicaments ne doivent pas être administrés simultanément par la même ligne intraveineuse. Aucune incompatibilité chimique n’a été signalée entre le thiosulfate de sodium et le nitrite de sodium, lorsqu’il est administré séquentiellement par la même ligne intraveineuse.

6.3 Durée de conservation

5 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Chaque boîte de solution de nitrite de sodium pour injection contient un flacon en verre de 10 ml de nitrite de sodium à 30 mg / ml, solution injectable (contenant 300 mg de nitrite de sodium).

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

7. Titulaire de l’autorisation

Hope Pharmaceuticals, Ltd.

120 Baker Street

Londres W1U 6TU

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 42589/0001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

19/06/2015

10. Date de révision du texte

30/10/2015