Soliris


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Soliris 300 mg solution à diluer pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

L’éculizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG 2 / 4κ ) produit dans la lignée cellulaire NS0 par la technique de l’ADN recombinant.

Un flacon de 30 ml contient 300 mg d’eculizumab (10 mg / ml).

Après dilution, la concentration finale de la solution à perfuser est de 5 mg / ml.

Excipients à effet notoire: Sodium (5 mmol par flacon)

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Concentré pour solution pour perfusion.

Solution limpide et incolore à pH 7,0.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Soliris est indiqué chez les adultes et les enfants pour le traitement de:

– Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN).

La preuve du bénéfice clinique est démontrée chez les patients présentant une hémolyse avec un ou des symptômes cliniques indiquant une activité élevée de la maladie, indépendamment de l’histoire de la transfusion (voir rubrique 5.1).

– Syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) (voir rubrique 5.1).

Soliris est indiqué chez les adultes pour le traitement de:

– Myasthénie grave réfractaire (gMG) chez les patients positifs pour les anticorps anti-récepteur de l’acétylcholine (AChR) (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Soliris doit être administré par un professionnel de la santé et sous la supervision d’un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients atteints de troubles hématologiques, rénaux ou neuromusculaires.

Posologie

Patients adultes

Dans l’hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN):

Le schéma posologique de l’HPN chez les patients adultes (≥ 18 ans) consiste en une phase initiale de 4 semaines suivie d’une phase d’entretien:

• Phase initiale: 600 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes chaque semaine pendant les 4 premières semaines.

• Phase de maintenance: 900 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes pour la cinquième semaine, suivis de 900 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes tous les 14 ± 2 jours (voir rubrique 5.1).

Dans le syndrome hémolytique et urémique atypique (SHUa) et la myasthénie grave réfractaire (gMG):

Le schéma posologique aHUS et gMG réfractaire pour les patients adultes (≥18 ans) consiste en une phase initiale de 4 semaines suivie d’une phase de maintenance:

• Phase initiale: 900 mg de Soliris administrés par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes chaque semaine pendant les 4 premières semaines.

• Phase de maintenance: 1 200 mg de Soliris administré par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes pour la cinquième semaine, suivi de 1 200 mg de Soliris administré par perfusion intraveineuse de 25 à 45 minutes tous les 14 ± 2 jours (voir rubrique 5.1).

Patients pédiatriques atteints d’HPN et de SHUa:

Les patients atteints d’HPN pédiatrique et de SHU atypique avec un poids corporel ≥ 40 kg sont traités avec les recommandations posologiques pour adultes, respectivement.

Chez les patients atteints d’HPN pédiatrique et de SHUa dont le poids corporel est inférieur à 40 kg, le schéma posologique de Soliris comprend:

Poids corporel du patient

Phase initiale

Phase de maintenance

30 à <40 kg

600 mg par semaine x 2

900 mg à la semaine 3; puis 900 mg toutes les 2 semaines

20 à <30 kg

600 mg par semaine x 2

600 mg à la semaine 3; puis 600 mg toutes les 2 semaines

10 à <20 kg

600 mg par semaine x 1

300 mg à la semaine 2; puis 300 mg toutes les 2 semaines

5 à <10 kg

300 mg par semaine x 1

300 mg à la semaine 2; puis 300 mg toutes les 3 semaines

Soliris n’a pas été étudié chez les patients atteints d’HPN qui pèsent moins de 40 kg. La posologie de Soliris pour les patients HPN de moins de 40 kg est basée sur la posologie utilisée pour les patients atteints de SHUa et qui pèsent moins de 40 kg.

Soliris n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints de gMG réfractaire.

Chez les patients atteints de SHUa adulte et de GMG réfractaire et chez les patients atteints de SHUa pédiatrique, une dose supplémentaire de Soliris est requise pour le traitement concomitant de PE / IP (plasmaphérèse ou échange plasmatique, ou perfusion de plasma frais congelé):

Type d’intervention de plasma

Plus récentes des doses de Soliris

Dose de Soliris supplémentaire avec chaque intervention PE / IP

Moment de la dose supplémentaire de Soliris

Plasmaphérèse ou échange de plasma

300 mg

300 mg pour chaque plasmaphérèse ou séance d’échange plasmatique

Dans les 60 minutes après chaque plasmaphérèse ou échange de plasma

≥600 mg

600 mg pour chaque plasmaphérèse ou séance d’échange plasmatique

Infusion de plasma frais congelé

≥300 mg

300 mg par perfusion de plasma frais congelé

60 minutes avant chaque perfusion de plasma frais congelé

Surveillance du traitement

Les patients atteints de SHU atypique doivent être surveillés afin de déceler les signes et les symptômes de la microangiopathie thrombotique (TMA) (voir rubrique 4.4 Surveillance de laboratoire de l’aHUS).

Il est recommandé de poursuivre le traitement par Soliris pendant toute la vie du patient, sauf si l’arrêt de Soliris est cliniquement indiqué (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

Soliris peut être administré aux patients âgés de 65 ans et plus. Rien n’indique que des précautions particulières soient nécessaires chez les personnes âgées – bien que l’expérience de Soliris dans cette population de patients soit encore limitée.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.1).

Insuffisance hépatique

L’innocuité et l’efficacité de Soliris n’ont pas été étudiées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Méthode d’administration

Ne pas administrer en injection intraveineuse ou en bolus. Soliris ne doit être administré que par perfusion intraveineuse, comme décrit ci-dessous.

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

La solution diluée de Soliris doit être administrée par perfusion intraveineuse pendant 25 à 45 minutes chez les adultes et 1 à 4 heures chez les patients pédiatriques par alimentation gravitaire, une pompe de type seringue ou une pompe à perfusion. Il n’est pas nécessaire de protéger la solution diluée de Soliris de la lumière pendant l’administration au patient.

Les patients doivent être surveillés pendant une heure après la perfusion. Si un effet indésirable se produit pendant l’administration de Soliris, la perfusion peut être ralentie ou arrêtée à la discrétion du médecin. Si la perfusion est ralentie, la durée totale de la perfusion ne doit pas dépasser deux heures chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans) et de quatre heures chez les enfants de moins de 12 ans.

GMG réfractaire

Les données disponibles suggèrent que la réponse clinique est généralement obtenue après 12 semaines de traitement par Soliris. L’arrêt du traitement doit être envisagé chez un patient qui ne présente aucune preuve de bénéfice thérapeutique à 12 semaines.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l’éculizumab, aux protéines murines ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Le traitement par Soliris ne doit pas être initié chez les patients (voir rubrique 4.4):

– avec une infection non résolue à Neisseria meningitidis

– qui ne sont pas actuellement vaccinés contre Neisseria meningitidis à moins qu’ils ne reçoivent un traitement prophylactique avec des antibiotiques appropriés jusqu’à 2 semaines après la vaccination.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Soliris ne devrait pas affecter la composante aplasique de l’anémie chez les patients atteints d’HPN.

Infection à méningocoque

En raison de son mécanisme d’action, l’utilisation de Soliris augmente la susceptibilité du patient à l’infection à méningocoque ( Neisseria meningitidis ). Une méningococcie due à un sérogroupe peut survenir. Pour réduire le risque d’infection, tous les patients doivent être vaccinés au moins 2 semaines avant de recevoir Soliris, sauf si le risque de retarder le traitement par Soliris l’emporte sur les risques de développer une infection méningococcique. Les patients qui commencent un traitement par Soliris moins de deux semaines après avoir reçu un vaccin méningococcique doivent recevoir un traitement avec des antibiotiques prophylactiques appropriés jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y, W 135 et B, lorsqu’ils sont disponibles, sont recommandés pour prévenir les sérogroupes meningococciques couramment pathogènes. Les patients doivent recevoir la vaccination conformément aux directives nationales de vaccination en vigueur pour la vaccination.

La vaccination peut en outre activer le complément. Par conséquent, les patients atteints de maladies à médiation du complément, notamment HPN, SHUa et gMG réfractaire, peuvent présenter une augmentation des signes et des symptômes de leur maladie sous-jacente, comme l’hémolyse (HPN), la TMA (aHUS) ou l’exacerbation MG (gMG réfractaire). Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour les symptômes de la maladie après la vaccination recommandée.

La vaccination peut ne pas suffire à prévenir l’infection méningococcique. Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles sur l’utilisation appropriée des agents antibactériens. Des cas d’infections méningococciques graves ou mortelles ont été rapportés chez des patients traités par Soliris. Tous les patients doivent être surveillés pour déceler les signes précoces d’infection à méningocoque, évalués immédiatement si une infection est suspectée et traités avec des antibiotiques appropriés si nécessaire. Les patients doivent être informés de ces signes et symptômes et des mesures prises pour obtenir immédiatement des soins médicaux. Les médecins doivent discuter des avantages et des risques du traitement par Soliris avec les patients et leur fournir une brochure d’information à l’intention du patient et une carte de sécurité du patient (voir la notice pour une description).

Autres infections systémiques

En raison de son mécanisme d’action, le traitement par Soliris doit être administré avec prudence aux patients présentant des infections systémiques actives. Les patients peuvent avoir une sensibilité accrue aux infections, en particulier avec des bactéries encapsulées. Les patients devraient recevoir les informations contenues dans la notice afin de les sensibiliser aux risques d’infections graves et à leurs signes et symptômes.

Réactions de perfusion

L’administration de Soliris peut entraîner des réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris l’anaphylaxie), bien que les troubles du système immunitaire dans les 48 heures suivant l’administration de Soliris ne diffèrent pas du placebo dans l’HPN, le SHUa, la gMG réfractaire et d’autres études. avec Soliris. Au cours des essais cliniques, aucun patient atteint d’HPN, de SHUa ou de GMG réfractaire n’a présenté de réaction à la perfusion nécessitant l’arrêt du traitement par Soliris. L’administration de Soliris doit être interrompue chez tous les patients présentant des réactions sévères à la perfusion et un traitement médical approprié doit être administré.

Immunogénicité

Des réponses d’anticorps peu fréquentes ont été détectées chez les patients traités par Soliris dans toutes les études cliniques. Dans les études contrôlées par placebo de HPN, de faibles réponses d’anticorps ont été rapportées avec une fréquence (3,4%) similaire à celle du placebo (4,8%).

Chez les patients atteints de SHUa traités avec Soliris, les anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés à 3/100 (3%) par le test de format de pontage ECL. 1/100 (1%) patients aHUS avaient de faibles valeurs positives pour les anticorps neutralisants.

Dans une étude contrôlée par placebo gMG réfractaire, aucun (0/62) des patients traités par Soliris n’a présenté de réponse anticorps antidrogue pendant le traitement actif de 26 semaines.

Aucune corrélation n’a été observée entre le développement d’anticorps et la réponse clinique ou les événements indésirables.

Immunisation

Avant d’instaurer un traitement par Soliris, il est recommandé que les patients atteints d’HPN, de SHUa et de gMG réfractaire entreprennent les vaccinations conformément aux directives d’immunisation en vigueur. De plus, tous les patients doivent être vaccinés contre les infections à méningocoques au moins 2 semaines avant de recevoir Soliris, sauf si le risque de retarder le traitement par Soliris l’emporte sur les risques de développer une infection méningococcique. Les patients qui commencent un traitement par Soliris moins de deux semaines après avoir reçu un vaccin méningococcique doivent recevoir un traitement avec des antibiotiques prophylactiques appropriés jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Les vaccins contre les sérogroupes A, C, Y, W 135 et B, lorsqu’ils sont disponibles, sont recommandés pour prévenir les sérogroupes meningococciques couramment pathogènes. (Voir Infection méningococcique).

Les patients de moins de 18 ans doivent être vaccinés contre Haemophilus influenzae et les infections pneumococciques, et doivent strictement respecter les recommandations de vaccination nationales pour chaque groupe d’âge.

La vaccination peut en outre activer le complément. Par conséquent, les patients atteints de maladies à médiation du complément, notamment HPN, SHUa et gMG réfractaire, peuvent présenter des signes et des symptômes accrus de la maladie sous-jacente, comme l’hémolyse (HPN), la TMA (aHUS) ou l’exacerbation MG (gMG réfractaire). Par conséquent, les patients doivent être étroitement surveillés pour les symptômes de la maladie après la vaccination recommandée.

Thérapie anticoagulante

Le traitement par Soliris ne doit pas modifier la prise en charge des anticoagulants.

Thérapies immunosuppressives et anticholinestérasiques

Les patients dans les essais cliniques gMG réfractaires ont poursuivi le traitement par immunosuppresseurs et anticholinestérasiques pendant le traitement par Soliris. Le retrait des traitements immunosuppresseurs et anticholinestérasiques au cours du traitement par Soliris contre la gMG réfractaire n’a pas été évalué dans les études contrôlées par placebo.

Dans l’essai d’extension en ouvert (étude ECU-MG-302), les médecins avaient la possibilité d’ajuster les traitements immunosuppresseurs de base. Dans ce contexte, une diminution de la dose quotidienne d’au moins 1 immunosuppresseur a été observée chez 47% des patients. La raison la plus fréquente du changement dans le traitement immunosuppresseur était l’amélioration des symptômes de MG pendant le traitement par eculizumab. Lorsque les thérapies immunosuppressives et anticholinestérasiques sont diminuées ou interrompues, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d’exacerbation de la maladie.

Surveillance de laboratoire PNH

Les patients atteints d’HPN doivent être surveillés pour déceler tout signe ou symptôme d’hémolyse intravasculaire, y compris les concentrations sériques de lactate déshydrogénase (LDH). Les patients atteints d’HPN recevant un traitement par Soliris doivent être surveillés de manière similaire pour l’hémolyse intravasculaire en mesurant les taux de LDH et peuvent nécessiter un ajustement posologique dans les 14 ± 2 jours recommandés pendant la phase d’entretien (jusqu’à 12 jours).

Surveillance du laboratoire SHUa

Les patients atteints du SHU atypique traités par Soliris doivent être surveillés pour la microangiopathie thrombotique en mesurant la numération plaquettaire, la LDH sérique et la créatinine sérique et peuvent nécessiter un ajustement posologique dans les 14 ± 2 jours recommandés pendant la phase d’entretien (jusqu’à 12 jours).

Arrêt du traitement pour HPN

Si les patients atteints d’HPN arrêtent le traitement par Soliris, ils doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes d’une hémolyse intravasculaire grave. Une hémolyse grave est identifiée par des taux sériques de LDH supérieurs au niveau pré-traitement, avec l’un des suivants: diminution absolue supérieure à 25% de la taille du clone HPN (en l’absence de dilution due à la transfusion) en une semaine ou moins; un taux d’hémoglobine <5 g / dL ou une diminution> 4 g / dL en une semaine ou moins; angine; changement d’état mental; une augmentation de 50% du taux de créatinine sérique; ou une thrombose. Surveiller tout patient qui arrête Soliris pendant au moins 8 semaines pour détecter une hémolyse grave et d’autres réactions.

Si une hémolyse grave se produit après l’arrêt de Soliris, envisager les procédures / traitements suivants: transfusion sanguine (globules rouges emballés) ou transfusion sanguine si les globules rouges de PNH sont> 50% du total des globules rouges par cytométrie de flux; l’anticoagulation; les corticostéroïdes; ou la réinstitution de Soliris. Dans les études cliniques sur l’HPN, 16 patients ont arrêté le traitement par Soliris. Une hémolyse grave n’a pas été observée.

Arrêt du traitement pour le SHUA

Des complications de la microangiopathie thrombotique (TMA) ont été observées dès 4 semaines et jusqu’à 127 semaines après l’arrêt du traitement par Soliris chez certains patients. L’interruption du traitement ne devrait être envisagée que si elle est médicalement justifiée.

Dans les études cliniques du SHUA, 61 patients (21 patients pédiatriques) ont arrêté le traitement par Soliris avec une période de suivi médiane de 24 semaines. Quinze complications graves de la microangiopathie thrombotique (TMA) chez 12 patients ont été observées après l’arrêt du traitement et 2 complications graves de TMA sont survenues chez 2 autres patients ayant reçu un schéma posologique réduit de Soliris en dehors du schéma posologique approuvé (voir rubrique 4.2). Des complications sévères de l’AMT sont survenues chez des patients, qu’ils aient eu une mutation génétique identifiée, un polymorphisme à haut risque ou un auto-anticorps. Des complications médicales graves supplémentaires sont survenues chez ces patients, y compris une aggravation sévère de la fonction rénale, une hospitalisation liée à la maladie et la progression vers une insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse. Malgré la ré-initiation de Soliris après l’arrêt du traitement, la progression vers l’insuffisance rénale terminale est survenue chez un patient.

Si les patients atteints de SHUa interrompent le traitement par Soliris, ils doivent être surveillés de près pour détecter les signes et symptômes de complications graves de la microangiopathie thrombotique. La surveillance peut être insuffisante pour prédire ou prévenir de graves complications de la microangiopathie thrombotique chez les patients atteints de SHUa après l’arrêt du traitement par Soliris.

Les complications graves de la microangiopathie thrombotique après l’arrêt peuvent être identifiées par (i) deux ou plusieurs mesures répétées de l’une des suivantes: une diminution du nombre de plaquettes de 25% ou plus par rapport à la numération plaquettaire initiale ou maximale durant le traitement par Soliris ; une augmentation de la créatinine sérique de 25% ou plus par rapport au départ ou au nadir pendant le traitement par Soliris; ou, une augmentation de la LDH sérique de 25% ou plus par rapport au départ ou au nadir pendant le traitement par Soliris; ou (ii) l’un des éléments suivants: un changement de l’état mental ou des crises d’épilepsie; angine ou dyspnée; ou une thrombose.

Si des complications sévères de la microangiopathie thrombotique surviennent après l’arrêt de Soliris, envisager de réinstaurer le traitement par Soliris, des soins de soutien avec PE / IP ou des mesures de soutien spécifiques aux organes appropriés, y compris soutien rénal avec dialyse, assistance respiratoire avec ventilation mécanique ou anticoagulation.

Arrêt du traitement pour gMG réfractaire:

L’utilisation de Soliris dans le traitement réfractaire à la gMG n’a été étudiée que dans le cadre d’une administration chronique. Les patients qui arrêtent le traitement par Soliris doivent faire l’objet d’une surveillance attentive afin de détecter tout signe ou symptôme de détérioration de la maladie.

Matériel éducatif

Tous les médecins qui ont l’intention de prescrire Soliris doivent s’assurer qu’ils connaissent bien le guide de prescription du médecin. Les médecins doivent discuter des avantages et des risques de la thérapie Soliris avec les patients et leur fournir une brochure d’information sur le patient et une carte de sécurité du patient.

Les patients doivent être informés que s’ils présentent de la fièvre, des maux de tête accompagnés de fièvre et / ou une raideur de la nuque ou une sensibilité à la lumière, ils doivent immédiatement consulter un médecin car ces signes peuvent indiquer une infection méningococcique.

Excipients

Ce médicament contient 5 mmol de sodium par flacon. Il doit être pris en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

L’utilisation d’une contraception adéquate pour prévenir la grossesse et pendant au moins 5 mois après la dernière dose de l’eculizumab doit être envisagée chez les femmes en âge de procréer.

Grossesse

Il n’y a pas d’études bien contrôlées chez les femmes enceintes traitées par eculizumab. Les données sur un nombre limité de grossesses exposées à l’éculizumab (moins de 300 issues de grossesse) indiquent qu’il n’y a pas de risque accru de malformation fœtale ou de toxicité fœto-néonatale. Cependant, en raison du manque d’études bien contrôlées, des incertitudes demeurent. Par conséquent, une analyse individuelle des risques et des avantages est recommandée avant et pendant le traitement par eculizumab chez les femmes enceintes. Si un tel traitement est jugé nécessaire pendant la grossesse, une surveillance étroite de la mère et du fœtus selon les recommandations locales est recommandée.

Des études de reproduction animale n’ont pas été menées avec l’éculizumab (voir rubrique 5.3).

On sait que les IgG humaines traversent la barrière placentaire humaine et, par conséquent, l’éculizumab peut potentiellement entraîner une inhibition terminale du complément dans la circulation fœtale. Par conséquent, Soliris ne doit être administré à une femme enceinte qu’en cas de nécessité absolue.

Allaitement maternel

On ne prévoit aucun effet sur le nouveau-né / nourrisson allaité, car les données limitées disponibles suggèrent que l’eculizumab n’est pas excrété dans le lait maternel humain. Cependant, en raison des limites des données disponibles, les bénéfices développementaux et de santé de l’allaitement maternel doivent être pris en compte avec le besoin clinique d’eculizumab de la mère et tout effet négatif potentiel de l’éculizumab ou de l’état maternel sous-jacent sur l’enfant allaité.

La fertilité

Aucune étude spécifique de l’eculizumab sur la fertilité n’a été menée.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Soliris n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Des données de sécurité complémentaires ont été obtenues à partir de 29 études cliniques achevées et d’une étude clinique en cours qui incluaient 1 407 patients exposés à l’éculizumab dans dix populations de maladies, y compris l’HPN, le SHUa et la gMG réfractaire. La réaction indésirable la plus fréquente était la céphalée (survenue principalement au cours de la phase initiale) et, parmi toutes les infections à méningocoque, l’effet indésirable grave le plus souvent signalé était la septicémie à méningocoques.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau 1 présente les effets indésirables observés lors de la déclaration spontanée et dans le cadre des essais cliniques menés avec l’eculizumab, y compris les études sur l’HPN, le SHUa et le gMG réfractaire. Effets indésirables rapportés à un taux très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100) ou rare (≥ 1/10 000 à <1 / 1000) avec eculizumab, sont listés par classe de système d’organes et par terme préféré. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Réactions indésirables rapportées chez 1 407 patients inclus dans les essais cliniques généraux sur l’éculizumab, y compris les patients atteints d’HPN, de SHUa et de gMG réfractaire, ainsi que de l’expérience post-commercialisation

MedDRA System Organ Class

très commun

(≥1 / 10)

Commun

(≥1 / 100 à <1/10)

Rare

(≥1 / 1,000 à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Infection et infestations

Pneumonie, infection des voies respiratoires supérieures, rhinopharyngite, infection urinaire, herpès oral

Infection méningococcique a , septicémie, choc septique, péritonite, infection des voies respiratoires inférieures, infection fongique, infection virale, bronchite, abcès, cellulite, grippe, infection gastro-intestinale, cystite, infection, sinusite, infection dentaire

Infection à Aspergillus b , Bactérie bactérienne b , Infection gonococcique du tractus génito-urinaire, Infection à Haemophilus influenzae, Impétigo, Gingivite

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Mélanome malin, syndrome myélodysplasique

Troubles du système sanguin et lymphatique

Leucopénie, anémie

Thrombocytopénie, lymphopénie

Hémolyse *, Facteur de coagulation anormal, Agglutination des globules rouges, Coagulopathie

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactique, Hypersensibilité

Troubles endocriniens

La maladie de Basedow

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Insomnie

Dépression, anxiété, sautes d’humeur

Rêves anormaux, troubles du sommeil

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges, dysgueusie, tremblements

Paresthésie

Syncope

Troubles oculaires

Vision floue

Irritation conjonctivale

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène, vertige

Troubles cardiaques

Palpitation

Troubles vasculaires

Hypertension

Hypertension artérielle, hypotension, bouffées de chaleur, troubles veineux

Hématome

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Toux, douleur oropharyngée

Dyspnée, épistaxis, irritation de la gorge, congestion nasale, rhinorrhée

Problèmes gastro-intestinaux

Diarrhée, Vomissements, Nausées, Douleurs abdominales

Constipation, Dyspepsie, Distension abdominale

Reflux gastro-œsophagien, douleur gingivale

Troubles hépatobiliaires

Jaunisse

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée, prurit, alopécie

Urticaire, Érythème, Pétéchies, Hyperhidrose, Peau sèche

Dermatite, Dépigmentation de la peau

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie, Myalgie, Douleur aux extrémités

Spasmes musculaires, douleurs osseuses, maux de dos, douleur au cou, gonflement des articulations

Trismus

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale, dysurie

Hématurie

Système reproducteur et troubles mammaires

Erection pénienne spontanée, Trouble menstruel

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie, frissons, fatigue, maladie de type grippal

Œdème, malaise thoracique, asthénie, douleur thoracique, douleur au site d’injection

Extravasation, paresthésie du site de perfusion, sensation de chaleur

Enquêtes

Augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, diminution de l’hématocrite, diminution de l’hémoglobine

Test de Coombs positif b

Blessure, empoisonnement et complication procédurale

Réaction liée à la perfusion

* Voir le paragraphe Description des effets indésirables sélectionnés

a = L’infection méningococcique comprend le groupe de PT suivants: septicémie méningococcique, méningite à méningocoque, infection à Neisseria; b = réactions indésirables identifiées dans les rapports post-commercialisation;

Description des effets indésirables sélectionnés

Dans toutes les études cliniques, y compris les essais cliniques sur l’HPN et la SHUa, l’effet indésirable le plus grave était la septicémie à méningocoque (voir rubrique 4.4). Aucune infection à méningocoque n’a été rapportée dans les études cliniques sur la gMG réfractaire achevée.

Des anticorps dirigés contre Soliris ont été détectés chez 2% des patients atteints d’HPN à l’aide d’un test ELISA et chez 3% des patients atteints de SHUa utilisant le test de format de pontage ECL. Dans les études contrôlées par placebo gMG réfractaires, aucun anticorps antidrogue n’a été observé. Comme pour toutes les protéines, il existe un potentiel d’immunogénicité.

Des cas d’hémolyse ont été rapportés dans le cadre d’une dose de Soliris oubliée ou retardée dans les essais cliniques sur l’HPN (voir également rubrique 4.4).

Des cas de complication de la microangiopathie thrombotique ont été rapportés dans le cadre de la dose de Soliris oubliée ou retardée dans les essais cliniques du SHUa (voir également rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Chez les enfants et les adolescents atteints d’HPN (âgés de 11 ans à moins de 18 ans) inclus dans l’étude M07-005 sur l’HPN pédiatrique, le profil d’innocuité était similaire à celui observé chez les patients adultes atteints d’HPN. L’effet indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients pédiatriques était un mal de tête.

Chez les patients atteints du SHUa, le profil de sécurité chez les adolescents (patients âgés de 12 ans à moins de 18 ans) est conforme à celui observé chez les adultes. Chez les patients atteints de SHUa pédiatrique (âgés de 2 mois à moins de 18 ans) inclus dans les études aHUS C08-002, C08-003, C09-001r et C10-003, le profil de sécurité est similaire à celui observé chez les patients adultes atteints de SHUa. Les profils de sécurité dans les différents sous-ensembles pédiatriques apparaissent similaires.

Soliris n’a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints de gMG réfractaire.

Population âgée

Aucune différence globale de sécurité n’a été rapportée entre les patients gMG réfractaires âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes (<65 ans) (voir rubrique 5.1).

Patients avec d’autres maladies

Données de sécurité provenant d’autres études cliniques

Des données de sécurité complémentaires ont été obtenues dans 13 études cliniques complétées incluant 856 patients exposés à l’eculizumab dans d’autres populations de maladies autres que l’HPN, le SHUa ou la gMG réfractaire. Un patient non vacciné a reçu un diagnostic de glomérulonéphropathie membraneuse idiopathique et a été atteint de méningite à méningocoque. Les effets indésirables signalés chez des patients atteints d’une maladie autre que l’HPN, le SHUa ou la gMG réfractaire étaient semblables à ceux signalés chez les patients atteints d’HPN, de SHUa ou de gMG réfractaire (voir le tableau 1 ci-dessus). Aucun effet indésirable spécifique n’a émergé de ces études cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration détaillé ci-dessous;

Royaume-Uni: système de cartes jaunes, via www.mhra.gov.uk/yellowcard.

Irlande: HPRA Pharmacovigilance, Site Web: www.hpra.ie; E-mail:

Les événements indésirables doivent également être signalés à Alexion Pharma UK Ltd sur , Freephone (UK): 0800 321 3902, Freephone (Irlande): 1 800 936 544.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été signalé.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs sélectifs, code ATC: L04AA25

Soliris est un anticorps IgG 2 / 4k monoclonal humanisé recombinant qui se lie à la protéine du complément C5 humain et inhibe l’activation du complément terminal. L’anticorps Soliris contient des régions constantes humaines et des régions déterminant la complémentarité murine greffées sur les régions variables de la lumière et de la chaîne lourde de l’homme. Soliris est composé de deux chaînes lourdes de 448 acides aminés et de deux chaînes légères de 214 acides aminés et a un poids moléculaire d’environ 148 kDa.

Soliris est produit dans un système d’expression de myélome murin (lignée cellulaire NS0) et purifié par chromatographie d’affinité et d’échange d’ions. Le processus de fabrication d’une substance médicamenteuse en vrac comprend également des étapes spécifiques d’inactivation virale et d’élimination.

Mécanisme d’action

L’eculizumab, l’ingrédient actif de Soliris, est un inhibiteur du complément terminal qui se lie spécifiquement à la protéine du complément C5 avec une grande affinité, inhibant ainsi son clivage en C5a et C5b et empêchant la génération du complexe du complément terminal C5b-9. L’éculizumab préserve les premiers composants de l’activation du complément qui sont essentiels à l’opsonisation des micro-organismes et à l’élimination des complexes immuns.

Chez les patients atteints d’HPN, l’activation incontrôlée du complément terminal et l’hémolyse intravasculaire induite par le complément qui en résulte sont bloquées par le traitement par Soliris.

Chez la plupart des patients atteints d’HPN, les concentrations sériques d’éculizumab d’environ 35 microgrammes / mL sont suffisantes pour une inhibition essentiellement complète de l’hémolyse intravasculaire médiée par le complément terminal.

Dans l’HPN, l’administration chronique de Soliris a entraîné une réduction rapide et soutenue de l’activité hémolytique médiée par le complément.

Chez les patients atteints de SHUa, l’activation incontrôlée du complément terminal et la microangiopathie thrombotique médiée par le complément qui en résulte sont bloquées par le traitement par Soliris.

Tous les patients traités avec Soliris administré tel que recommandé ont démontré une réduction rapide et soutenue de l’activité du complément terminal. Chez tous les patients atteints de SHUa, les concentrations sériques d’éculizumab d’environ 50 à 100 microgrammes / mL sont suffisantes pour inhiber essentiellement l’activité du complément terminal.

Dans le SHUa, l’administration chronique de Soliris a entraîné une réduction rapide et soutenue de la microangiopathie thrombotique médiée par le complément.

Chez les patients gMG réfractaires, l’activation non régulée du complément terminal entraîne une lyse dépendante du complexe d’attaque membranaire (MAC) et une inflammation C5a-dépendante à la jonction neuromusculaire (NMJ) conduisant à l’échec de la transmission neuromusculaire. L’administration chronique de Soliris entraîne une inhibition immédiate, complète et prolongée de l’activité du complément terminal.

Efficacité clinique et sécurité

Hémoglobinurie paroxystique nocturne

L’innocuité et l’efficacité de Soliris chez les patients atteints d’HPN avec hémolyse ont été évaluées dans le cadre d’une étude randomisée, à double insu et contrôlée contre placebo d’une durée de 26 semaines (C04-001). Les patients atteints d’HPN ont également été traités avec Soliris dans le cadre d’une étude de 52 semaines sur un seul bras (C04-002) et d’une étude de prolongation à long terme (E05-001). Les patients ont reçu une vaccination méningococcique avant l’administration de Soliris. Dans toutes les études, la dose d’éculizumab était de 600 mg tous les 7 ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 900 mg 7 ± 2 jours plus tard, puis de 900 mg tous les 14 ± 2 jours pendant la durée de l’étude. Soliris a été administré par perfusion intraveineuse pendant 25 à 45 minutes. Un registre observationnel non interventionnel chez les patients atteints d’HPN (M07-001) a également été initié pour caractériser l’histoire naturelle de l’HPN chez les patients non traités et les résultats cliniques pendant le traitement par Soliris.

Dans l’étude C04-001 (TRIUMPH) patients atteints d’HPN avec au moins 4 transfusions au cours des 12 mois précédents, confirmation cytométrique en flux d’au moins 10% de cellules PNH et plaquettes d’au moins 100 000 / microlitre ont été randomisés soit Soliris (n = 43) ou un placebo (n = 44). Avant la randomisation, tous les patients ont eu une période d’observation initiale pour confirmer le besoin de transfusion de globules rouges et identifier la concentration d’hémoglobine (le «point de consigne») qui définirait les résultats de stabilisation et de transfusion de l’hémoglobine de chaque patient. Le point de consigne de l’hémoglobine était inférieur ou égal à 9 g / dL chez les patients présentant des symptômes et était inférieur ou égal à 7 g / dL chez les patients sans symptômes. Les principaux paramètres d’efficacité étaient la stabilisation de l’hémoglobine (patients qui maintenaient une concentration d’hémoglobine supérieure au seuil d’hémoglobine et évitaient toute transfusion de globules rouges pendant toute la période de 26 semaines) et les besoins en transfusion sanguine. La fatigue et la qualité de vie liée à la santé étaient des critères secondaires pertinents. L’hémolyse a été surveillée principalement par la mesure des taux sériques de LDH, et la proportion de globules rouges de PNH a été contrôlée par cytométrie de flux. Les patients recevant des anticoagulants et des corticostéroïdes systémiques au départ ont continué ces médicaments. Les principales caractéristiques de base étaient équilibrées (voir le tableau 2).

Dans l’étude non contrôlée C04-002 (SHEPHERD), les patients atteints d’HPN avec au moins une transfusion au cours des 24 derniers mois et au moins 30 000 plaquettes / microlitre ont reçu Soliris sur une période de 52 semaines. Les médicaments concomitants comprenaient des agents anti-thrombotiques chez 63% des patients et des corticostéroïdes systémiques chez 40% des patients. Les caractéristiques de base sont indiquées dans le tableau 2.

Tableau 2: Données démographiques et caractéristiques des patients dans C04-001 et C04-002

C04-001

C04-002

Paramètre

Placebo

N = 44

Soliris

N = 43

Soliris

N = 97

Âge moyen (SD)

38,4 (13,4)

42,1 (15,5)

41,1 (14,4)

Sexe – Féminin (%)

29 (65,9)

23 (53,5)

49 (50,5)

Histoire de l’anémie aplasique ou MDS (%)

12 (27,3)

8 (18,7)

29 (29,9)

Anticoagulants concomitants (%)

20 (45,5)

24 (55,8)

59 (61)

Stéroïdes concomitants / traitements immunosuppresseurs (%)

16 (36,4)

14 (32,6)

46 (47,4)

Traitement interrompu

dix

2

1

PRBC au cours des 12 derniers mois (médiane (T1, T3))

17,0 (13,5, 25,0)

18,0 (12,0, 24,0)

8.0 (4.0, 24.0)

Niveau moyen de Hgb (g / dL) au point de consigne (SD)

7,7 (0,75)

7,8 (0,79)

N / A

Niveaux de LDH pré-traitement (médiane, U / L)

2 234,5

2 032,0

2,051.0

Hémoglobine libre au départ (médiane, mg / dL)

46,2

40.5

34,9

Chez TRIUMPH, les patients traités avec Soliris présentaient une hémolyse significativement réduite (p <0,001) entraînant une amélioration de l’anémie, comme l’indique une stabilisation accrue de l’hémoglobine et une diminution du besoin de transfusions de globules rouges comparés aux patients sous placebo (voir Tableau 3). Ces effets ont été observés chez les patients de chacune des trois strates de transfusion de globules rouges de pré-étude (de 4 à 14 unités, de 15 à 25 unités et de plus de 25 unités). Après 3 semaines de traitement par Soliris, les patients ont rapporté moins de fatigue et une meilleure qualité de vie liée à la santé. En raison de la taille et de la durée de l’étude, les effets de Soliris sur les événements thrombotiques n’ont pu être déterminés. Dans l’étude SHEPHERD, 96 des 97 patients inclus ont terminé l’étude (un patient est décédé suite à un événement thrombotique). Une réduction de l’hémolyse intravasculaire mesurée par les taux sériques de LDH a été maintenue pendant la période de traitement et a entraîné une évitement accru des transfusions, un besoin réduit de transfusions de globules rouges et moins de fatigue. Voir le tableau 3.

Tableau 3: Résultats d’efficacité dans C04-001 et C04-002

C04-001

C04-002 *

Placebo

N = 44

Soliris

N = 43

P – Valeur

Soliris

N = 97

P – Valeur

Pourcentage de patients ayant des taux d’hémoglobine stabilisés à la fin de l’étude

0

49

<0,001

N / A

PRBC transfusé pendant le traitement (médiane)

dix

0

<0,001

0

<0,001

Prévention de la transfusion pendant le traitement (%)

0

51

<0,001

51

<0,001

Niveaux de LDH à la fin de l’étude (médiane, U / L)

2,167

239

<0,001

269

<0,001

LDH AUC à la fin de l’étude (médiane, U / L x Jour)

411 822

58 587

<0,001

-632 264

<0,001

Hémoglobine libre à la fin de l’étude (médiane, mg / dL)

62

5

<0,001

5

<0,001

FACIT-Fatigue (taille de l’effet)

1,12

<0,001

1,14

<0,001

* Les résultats de l’étude C04-002 se rapportent aux comparaisons avant et après traitement.

Parmi les 195 patients qui ont pris naissance dans C04-001, C04-002 et d’autres études initiales, les patients atteints d’HPN traités par Soliris ont été inclus dans une étude de prolongation à long terme (E05-001). Tous les patients ont présenté une réduction de l’hémolyse intravasculaire sur une durée totale d’exposition de Soliris allant de 10 à 54 mois. Il y avait moins d’événements thrombotiques avec le traitement par Soliris que pendant la même période de temps avant le traitement. Cependant, cette découverte a été démontrée dans des essais cliniques non contrôlés.

Le registre de la HPN (M07-001) a été utilisé pour évaluer l’efficacité de Soliris chez les patients atteints d’HPN sans antécédent de transfusion de globules rouges. Ces patients présentaient une activité élevée de la maladie définie par une hémolyse élevée (LDH ≥1.5x LSN) et la présence de symptômes cliniques apparentés: fatigue, hémoglobinurie, douleurs abdominales, essoufflement (dyspnée), anémie (hémoglobine <100 g / L), événement vasculaire indésirable majeur (y compris la thrombose), dysphagie ou dysfonction érectile.

Dans le registre de la PNH, les patients traités par Soliris présentaient une réduction de l’hémolyse et des symptômes associés. À 6 mois, les patients traités avec Soliris sans antécédent de transfusion de globules rouges avaient significativement (p <0,001) des taux réduits de LDH (LDH médiane de 305 U / L, Tableau 4). De plus, 74% des patients sans antécédent de transfusion et traités par Soliris ont connu des améliorations cliniquement significatives du score FACIT-Fatigue (augmentation de 4 points ou plus) et 84% du score de fatigue EORTC (diminution de 10 points ou plus).

Tableau 4: Résultats de l’efficacité (taux de LDH et FACIT-Fatigue) chez les patients atteints d’HPN sans antécédents de transfusion dans M07-001

M07-001

Paramètre

Soliris

Aucune transfusion

Niveau de LDH à la ligne de base

(médiane, U / L)

N = 43

1447

Niveau de LDH à 6 mois

(médiane, U / L)

N = 36

305

Score FACIT-Fatigue à la ligne de base

(médian)

N = 25

32

Score FACIT-Fatigue à la dernière évaluation disponible (médiane)

N = 31

44

FACIT-Fatigue est mesurée sur une échelle de 0-52, avec des valeurs plus élevées indiquant moins de fatigue

Syndrome hémolytique et urémique atypique

Données provenant de 100 patients dans quatre études prospectives contrôlées, trois chez des patients adultes et adolescents (C08-002A / B C08-003A / B, C10-004), un chez des patients pédiatriques et adolescents (C10-003) et 30 patients dans une étude rétrospective (C09-001r) ont été utilisés pour évaluer l’efficacité de Soliris dans le traitement du SHUa.

L’étude C08-002A / B était une étude prospective, contrôlée et ouverte, menée chez des patients dans la phase initiale du SHUa avec des manifestations cliniques de microangiopathie thrombotique avec une numération plaquettaire ≤ 150 x 10 9 / L malgré le PE / PI et la LDH et créatinine sérique au-dessus des limites supérieures de la normale.

L’étude C08-003A / B était une étude prospective, contrôlée et ouverte qui a permis aux patients atteints de SHUa à plus long terme sans manifestation apparente de manifestations cliniques de microangiopathie thrombotique et recevant un traitement PE / PI chronique (≥1 PE / PI toutes les deux semaines et pas plus que 3 traitements PE / PI / semaine pendant au moins 8 semaines avant la première dose). Les patients dans les deux études prospectives ont été traités avec Soliris pendant 26 semaines et la plupart des patients ont été inclus dans une étude de prolongation ouverte à long terme. Tous les patients inclus dans les deux études prospectives avaient un niveau ADAMTS-13 supérieur à 5%.

Les patients ont reçu une vaccination méningococcique avant l’administration de Soliris ou ont reçu un traitement prophylactique avec des antibiotiques appropriés jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans toutes les études, la dose de Soliris chez les adultes et les adolescents aHUS était de 900 mg tous les 7 ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1200 mg 7 ± 2 jours plus tard, puis 1200 mg tous les 14 ± 2 jours pendant la durée de l’étude. Soliris a été administré par perfusion intraveineuse pendant 35 minutes. Le schéma posologique chez les patients pédiatriques et les adolescents pesant moins de 40 kg a été défini sur la base d’une simulation pharmacocinétique (PK) qui a permis d’identifier la dose et l’horaire recommandés en fonction du poids corporel (voir rubrique 4.2).

Les critères d’évaluation principaux comprenaient le changement du nombre de plaquettes par rapport aux valeurs initiales dans l’étude C08-002A / B et le statut d’absence de microangiopathie thrombotique (TMA) dans l’étude C08-003A / B. Les paramètres supplémentaires comprenaient le taux d’intervention de la TMA, la normalisation hématologique, la réponse complète à la TMA, les modifications de la LDH, la fonction rénale et la qualité de vie. Le statut d’absence d’événement de TMA a été défini comme l’absence pendant au moins 12 semaines de ce qui suit: diminution de la numération plaquettaire de> 25% par rapport aux valeurs initiales, PE / IP et nouvelle dialyse. Les interventions de TMA ont été définies comme PE / PI ou nouvelle dialyse. La normalisation hématologique a été définie comme la normalisation des numérations plaquettaires et des taux de LDH subis pendant ≥2 mesures consécutives pendant ≥ 4 semaines. La réponse complète à l’AMT a été définie comme une normalisation hématologique et une réduction de la créatinine sérique de ≥25% dans ≥ 2 mesures consécutives pendant ≥ 4 semaines.

Les caractéristiques de base sont indiquées dans le tableau 5.

Tableau 5: Données démographiques et caractéristiques des patients en C08-002A / B et C08-003A / B

Paramètre

C08-002A / B

C08-003A / B

Soliris

N = 17

Soliris

N = 20

Temps écoulé entre le premier diagnostic et le dépistage en mois, médiane (min, max)

10 (0,26, 236)

48 (0,66, 286)

Temps entre la manifestation clinique actuelle de la TMA et le dépistage en mois, médiane (min, max)

<1 (<1, 4)

9 (1, 45)

Nombre de séances PE / PI pour la manifestation clinique actuelle de la TMA, médiane (min, max)

17 (2, 37)

62 (20, 230)

Nombre de séances PE / PI dans les 7 jours précédant la première dose d’eculizumab, médiane (min, max)

6 (0, 7)

2 (1, 3)

Nombre de plaquettes initial (× 10 9 / L), moyenne (SD)

109 (32)

228 (78)

LDH de base (U / L), moyenne (SD)

323 (138)

223 (70)

Patients sans mutation identifiée, n (%)

4 (24)

6 (30)

Les patients de l’étude AHUS C08-002 A / B ont reçu Soliris pendant au moins 26 semaines. Après l’achèvement de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont continué à recevoir Soliris en s’inscrivant à une étude de prolongation. Dans l’étude aHUS C08-002A / B, la durée médiane du traitement par Soliris était d’environ 100 semaines (de 2 semaines à 145 semaines).

Une réduction de l’activité du complément terminal et une augmentation de la numération plaquettaire par rapport à la valeur initiale ont été observées après le début de Soliris. Une réduction de l’activité du complément terminal a été observée chez tous les patients après le début de Soliris. Le tableau 6 résume les résultats d’efficacité de l’étude aHUS C08-002A / B. Tous les taux de paramètres d’efficacité se sont améliorés ou ont été maintenus pendant 2 ans de traitement. La réponse complète à l’AMT a été maintenue par tous les intervenants. Lorsque le traitement a été poursuivi pendant plus de 26 semaines, deux patients supplémentaires ont atteint et maintenu une réponse complète à l’AMT en raison de la normalisation de la LDH (1 patient) et d’une diminution de la créatinine sérique (2 patients).

La fonction rénale, telle que mesurée par le DFGe, a été améliorée et maintenue pendant le traitement par Soliris. Quatre des cinq patients ayant nécessité une dialyse à l’entrée de l’étude ont pu interrompre la dialyse pendant toute la durée du traitement par Soliris, et un patient a développé une nouvelle condition de dialyse. Les patients ont rapporté une amélioration de la qualité de vie liée à la santé (QdV).

Dans l’étude aHUS C08-002A / B, les réponses à Soliris étaient similaires chez les patients avec et sans mutations identifiées dans les gènes codant les protéines du facteur régulateur du complément.

Les patients de l’étude aHUS C08-003A / B ont reçu Soliris pendant au moins 26 semaines. Après l’achèvement de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont continué à recevoir Soliris en s’inscrivant à une étude de prolongation. Dans l’étude aHUS C08-003A / B, la durée médiane du traitement par Soliris était d’environ 114 semaines (de 26 à 129 semaines). Le tableau 6 résume les résultats d’efficacité de l’étude aHUS C08-003A / B.

Dans l’étude aHUS C08-003A / B, les réponses à Soliris étaient similaires chez les patients avec et sans mutations identifiées dans les gènes codant les protéines du facteur régulateur du complément. Une réduction de l’activité du complément terminal a été observée chez tous les patients après le début de Soliris. Tous les taux de paramètres d’efficacité se sont améliorés ou ont été maintenus pendant 2 ans de traitement. La réponse complète à l’AMT a été maintenue par tous les intervenants. Lorsque le traitement a été poursuivi pendant plus de 26 semaines, six patients supplémentaires ont atteint et maintenu une réponse complète à l’AMT en raison d’une diminution de la créatinine sérique. Aucun patient n’a besoin d’une nouvelle dialyse avec Soliris. La fonction rénale, mesurée par l’eGFR médian, a augmenté pendant le traitement par Soliris.

Tableau 6: Résultats d’efficacité dans les études prospectives de SHUa C08-002A / B et C08-003A / B

C08-002A / B

N = 17

C08-003A / B

N = 20

À 26 semaines

À 2 ans 1

À 26 semaines

À 2 ans 1

Normalisation du nombre de plaquettes

Tous les patients, n (%)

(IC à 95%)

Patients avec une ligne de base anormale, n / n (%)

14 (82)

(57-96)

13/15 (87)

15 (88)

(64-99)

13/15 (87)

18 (90)

(68-99)

1/3 (33)

18 (90)

(68-99)

1/3 (33)

Statut sans événement TMA, n (%) (IC 95%)

15 (88)

(64-99)

15 (88)

(64-99)

16 (80)

(56-94)

19 (95)

(75-99)

Taux d’intervention de la TMA

Taux quotidien de pré-éculizumab, médiane (min, max)

Taux quotidien pendant l’eculizumab, médiane (min, max)

P -valeur

0,88

(0,04, 1,59)

0 (0, 0.31)

P <0,0001

0,88

(0,04, 1,59)

0 (0, 0.31)

P <0,0001

0,23

(0,05, 1,09)

0

P <0,0001

0,23

(0,05, 1,09)

0

P <0,0001

Amélioration de CKD par ≥ 1 étape,

n (%) (IC à 95%)

10 (59)

(33-82)

12 (71)

(44-90)

7 (35)

(15-59)

12 (60)

(36-81)

Changement du DFG e mL / min / 1,73 m 2 : médiane (plage)

20 (-1, 98)

28 (3, 82)

5 (-1, 20)

11 (-42, 30)

Amélioration du DFGe ≥15 mL / min / 1,73 m 2 , n (%) (IC à 95%)

8 (47)

(23-72)

10 (59)

(33-82)

1 (5)

(0-25)

8 (40)

(19-64)

Changement de Hgb> 20g / L, n (%) (IC 95%)

11 (65)

(38-86) 2

13 (76)

(50-93)

9 (45)

(23-68) 3

13 (65)

(41-85)

Normalisation hématologique, n (%) (IC 95%)

13 (76)

(50-93)

15 (88)

(64-99)

18 (90)

(68-99)

18 (90)

(68-99)

Réponse complète à l’AMT, n (%) (IC 95%)

11 (65)

(38-86)

13 (76)

(50-93)

5 (25)

(9-49)

11 (55)

(32-77)

À la coupure des données (20 avril 2012)

2 Étude C08-002: 3 patients ont reçu une ASE qui a été interrompue après l’initiation de l’éculizumab

3 Étude C08-003: 8 patients ont reçu une ASE qui a été interrompue chez 3 d’entre eux pendant un traitement par éculizumab

L’étude AHUS C10-004 a inclus 41 patients présentant des signes de microangiopathie thrombotique (TMA). Pour être admissibles à l’enrôlement, les patients devaient avoir une numération plaquettaire <limite inférieure de la normale (LLN), des signes d’hémolyse tels qu’une élévation de la LDH sérique et de la créatinine sérique au-dessus des limites supérieures de la normale, sans avoir besoin de dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 35 ans (extrêmes: 18 à 80 ans). Tous les patients inclus dans l’étude aHUS C10-004 avaient un taux d’ADAMTS-13 supérieur à 5%. Cinquante et un pour cent des patients avaient une mutation du facteur régulateur du complément identifiée ou un auto-anticorps. Un total de 35 patients ont reçu PE / PI avant l’eculizumab. Le tableau 7 résume les principales caractéristiques cliniques et liées à la maladie des patients inclus dans le SHUa C10-004.

Tableau 7: Caractéristiques de base des patients inscrits à l’étude CUSH C10-004

Paramètre

Étude du SHUA C10-004

N = 41

Temps écoulé entre le diagnostic du SHUa et la première dose de l’étude (mois), médiane (min, max)

0,79 (0,03, 311)

Temps entre la manifestation clinique actuelle de la TMA et la première dose de l’étude (mois), médiane (min, max)

0,52 (0,03, 19)

Nombre de plaquettes initial (× 10 9 / L), médiane (, min, max)

125 (16, 332)

LDH de référence (U / L), médiane (, min, max)

375 (131, 3318)

DFGe de référence (mL / min / 1,73 m 2 ), médiane (min, max)

10 (6, 53)

Les patients de l’étude CUSHU C14-004 ont reçu Soliris pendant au moins 26 semaines. Après l’achèvement de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de continuer à suivre un traitement chronique.

Une réduction de l’activité du complément terminal et une augmentation de la numération plaquettaire par rapport à la valeur initiale ont été observées après le début de Soliris. Soliris a réduit les signes de l’activité de la TMA médiée par le complément, comme le montre une augmentation de la numération plaquettaire moyenne entre le début et la fin de l’étude. Dans le SHUa C10-004, la numération plaquettaire moyenne (± ET) est passée de 119 ± 66 x 109 / L au départ à 200 ± 84 x 109 / L d’une semaine; cet effet s’est maintenu pendant 26 semaines (numération plaquettaire moyenne (± ET) à la semaine 26: 252 ± 70 x10 9 / L). La fonction rénale, telle que mesurée par le DFGe, a été améliorée pendant le traitement par Soliris. Vingt des 24 patients ayant nécessité une dialyse au départ ont pu interrompre la dialyse au cours du traitement par Soliris. Le tableau 8 résume les résultats d’efficacité de l’étude aHUS C10-004.

Tableau 8: Résultats de l’efficacité dans l’étude prospective aHUS C10-004

Paramètre d’efficacité

Étude du SHUA C10-004

(N = 41)

À 26 semaines

Variation du nombre de plaquettes jusqu’à la semaine 26 (10 9 / L)

111 (-122, 362)

Normalisation hématologique, n (%)

Durée médiane de la normalisation hématologique, semaines (plage) 1

36 (88)

46 (10, 74)

Réponse complète à l’AMT, n (%)

Durée médiane de la réponse complète à l’AMT, semaines (plage) 1

23 (56)

42 (6, 74)

Statut sans événement TMA, n (%)

95% CI

37 (90)

77; 97

Taux d’intervention quotidien de la TMA, médiane (plage)

Avant l’eculizumab

Sur le traitement de l’éculizumab

0,63 (0, 1,38)

0 (0, 0.58)

1 Par le biais de la date de clôture des données (4 septembre 2012), avec une durée médiane du traitement par Soliris de 50 semaines (de 13 semaines à 86 semaines).

Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane 52 semaines allant de 15 à 126 semaines) a été associé à un taux accru d’améliorations cliniquement significatives chez les patients adultes atteints de SHU atypique. Lorsque le traitement par Soliris a été poursuivi pendant plus de 26 semaines, trois patients supplémentaires (63% des patients au total) ont obtenu une réponse complète à l’AMT et quatre patients supplémentaires (98% des patients au total) ont obtenu une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 25 des 41 patients (61%) ont obtenu une amélioration du DFGe ≥ 15 mL / min / 1,73 m 2 par rapport aux valeurs initiales.

Myasthénie généralisée réfractaire

Les données de 139 patients dans deux études prospectives contrôlées (études C08-001 et ECU-MG-301) et une étude d’extension ouverte (étude ECU-MG-302) ont été utilisées pour évaluer l’efficacité de Soliris dans le traitement des patients avec gMG réfractaire.

Étude ECU-MG-301 (REGAIN) était une étude de phase III à double insu, randomisée, contrôlée contre placebo et multicentrique de Soliris de 26 semaines chez des patients qui avaient échoué à des traitements antérieurs et qui demeuraient symptomatiques. Cent dix-huit (118) des 125 (94%) patients ont terminé la période de traitement de 26 semaines et 117 (94%) patients ont ensuite été inscrits à l’étude ECU-MG-302, un ouvert, multicentrique à long terme étude d’extension d’innocuité et d’efficacité dans laquelle tous les patients ont reçu un traitement par Soliris.

Dans l’étude ECU-MG-301, les patients gMG avec un test sérologique positif pour les anticorps anti-AChR, MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) classe clinique II à IV et MG-ADL score total ≥6 ont été randomisés soit Soliris (n = 62) ou un placebo (n = 63). Tous les patients inclus dans l’essai étaient des patients gMG réfractaires et répondaient aux critères prédéfinis suivants:

1) Échec du traitement pendant au moins un an avec deux traitements immunosuppresseurs ou plus (soit en association, soit en monothérapie), c.-à-d. Que les patients continuent d’avoir une déficience des activités de la vie quotidienne malgré les traitements immunosuppresseurs

OU

2) Échec d’au moins un traitement immunosuppresseur et d’un échange plasmatique chronique requis ou d’IgIV pour contrôler les symptômes, c.-à-d. Que les patients ont besoin d’EP ou d’IgIV régulièrement pour traiter leur faiblesse musculaire au moins tous les 3 mois au cours des 12 mois précédents.

Les patients ont reçu une vaccination contre le méningocoque avant de commencer le traitement par Soliris ou ont reçu un traitement prophylactique avec des antibiotiques appropriés jusqu’à 2 semaines après la vaccination. Dans les études ECU-MG-301 et ECU-MG-302, la dose de Soliris chez les adultes gMG réfractaires était de 900 mg tous les 7 ± 2 jours pendant 4 semaines, suivie de 1200 mg à la semaine 5 ± 2 jours, puis de 14 ± 2 jours pour la durée de l’étude. Soliris a été administré par perfusion intraveineuse pendant 35 minutes.

Le tableau 9 présente les caractéristiques de base des patients gMG réfractaires inclus dans l’étude ECU-MG-301.

Tableau 9: Caractéristiques démographiques et caractéristiques des patients dans l’étude ECU-MG-301

Soliris (n = 62)

Placebo (n = 63)

Âge au diagnostic MG (années),

Moyenne (min, max)

38,0 (5,9, 70,8)

38,1 (7,7, 78,0)

Femme, n (%)

41 (66,1)

41 (65,1)

Durée de MG (années),

Moyenne (min, max)

9,9 (1,3, 29,7)

9,2 (1,0, 33,8)

Score de référence MG-ADL

Moyenne (SD)

10,5 (3,06)

9,9 (2,58)

Médian

10,0

9.0

Score QMG de référence

Moyenne (SD)

17,3 (5,10)

16,9 (5,56)

Médian

17,0

16,0

≥3 Thérapies immunosuppressives antérieures * depuis le diagnostic, n (%)

31 (50,0)

34 (54,0)

Nombre de patients avec exacerbations antérieures depuis le diagnostic, n (%)

46 (74,2)

52 (82,5)

Nombre de patients avec une crise de MG antérieure depuis le diagnostic, n (%)

13 (21,0)

10 (15,9)

Tout support ventilatoire antérieur depuis le diagnostic, n (%)

15 (24,2)

14 (22.2)

Toute intubation antérieure depuis le diagnostic (MGFA classe V), n (%)

11 (17,7)

9 (14,3)

* Les immunosuppresseurs comprennent, sans s’y limiter, les corticostéroïdes, l’azathioprine, le mycophénolate, le méthotrexate, la cyclosporine, le tacrolimus ou le cyclophosphamide.

Le critère d’évaluation principal de l’étude ECU-MG-301 était le changement par rapport aux valeurs initiales du score total du MG sur les activités de la vie quotidienne (MG-ADL – mesure du résultat clinique validée en gMG) à la semaine 26. L’analyse primaire L’ADL était une ANCOVA de plus mauvais rang avec un score moyen de 56,6 pour Soliris et de 68,3 pour le placebo, basé sur 125 patients de l’étude (p = 0,0698).

Le critère d’évaluation secondaire principal était le changement par rapport à la référence du score total du système de notation quantitatif MG (QMG – un score déclaré par le médecin validé en gMG) à la semaine 26. L’analyse principale du QMG était une ANCOVA de rang pire avec un rang moyen de 54,7 pour Soliris et 70,7 pour le placebo, basé sur 125 patients de l’étude (p = 0,0129).

Les résultats d’efficacité pour les analyses de mesures répétées prédéfinies des paramètres primaires et secondaires sont présentés au tableau 10.

Tableau 10: Changements dans les résultats d’efficacité de l’ECU-MG-301 de la semaine de référence à la semaine 26

Critères d’efficacité: Changement de score total par rapport aux valeurs de référence à la semaine 26

Soliris

(n = 62)

(SEM)

Placebo

(n = 63)

(SEM)

Changement de Soliris par rapport au placebo – Différence moyenne LS (IC 95%)

p-value (en utilisant l’analyse des mesures répétées)

MG-ADL

-4,2 (0,49)

-2,3 (0,48)

-1,9

(-3,3, -0,6)

0,0058

QMG

-4,6 (0,60)

-1,6 (0,59)

-3.0

(-4,6, -1,3)

0.0006

MGC

-8,1 (0,96)

-4,8 (0,94)

-3,4

(-6,0, -0,7)

0.0134

MG-QoL-15

-12,6 (1,52)

-5,4 (1,49)

-7,2

(-11.5, -3.0)

0,0010

SEM = erreur type de l’IC moyen = intervalle de confiance, MGC = composite de myasthénie grave, MG-QoL15 = myasthénie gravis Qualtiy of Life 15

Dans l’étude ECU-MG-301, un répondant clinique dans le score total MG-ADL a été défini comme ayant au moins une amélioration de 3 points. La proportion de répondeurs cliniques à la semaine 26 sans traitement de secours était de 59,7% sous Soliris contre 39,7% sous placebo (p = 0,0229).

Dans l’étude ECU-MG-301, un répondant clinique dans le score total QMG a été défini comme ayant au moins une amélioration de 5 points. La proportion de répondeurs cliniques à la semaine 26 sans traitement de secours était de 45,2% avec Soliris contre 19% avec le placebo (p = 0,0018).

Le tableau 11 présente un aperçu des patients ayant signalé une détérioration clinique et des patients nécessitant un traitement de secours au cours des 26 semaines.

Tableau 11: Détérioration clinique et thérapie de sauvetage dans ECU-MG-301

Variable

Statistique

Placebo

(N = 63)

Soliris

(N = 62)

Nombre total de patients ayant signalé une détérioration clinique

n (%)

15 (23,8)

6 (9,7)

Nombre total de patients nécessitant une thérapie de sauvetage

n (%)

12 (19,0)

6 (9,7)

Sur les 125 patients inclus dans ECU-MG-301, 117 patients ont ensuite été inclus dans une étude d’extension à long terme (étude ECU-MG-302), dans laquelle tous reçoivent Soliris. Les patients précédemment traités par Soliris dans l’étude ECU-MG-301 ont continué à démontrer un effet prolongé de Soliris sur toutes les mesures (MG-ADL, QMG, MGC et MG-QoL15) pendant 52 semaines supplémentaires de traitement par Soliris. La figure 1 présente le changement par rapport aux valeurs initiales dans MG-ADL (A) et QMG (B) après 26 semaines de traitement dans l’étude ECU-MG-301 et après 52 semaines de traitement dans l’étude ECU-MG-302.

Figure 1: Changements moyens par rapport à la ligne de base dans MG-ADL (1A) et QMG (1B) par rapport aux études ECU-MG-301 et ECU-MG-302

Vingt-deux (22) (17,6%) patients gMG réfractaires âgés (> 65 ans) ont été traités avec Soliris dans les essais cliniques. Aucune différence substantielle n’a été observée dans la sécurité et l’efficacité liées à l’âge.

Population pédiatrique

Hémoglobinurie paroxystique nocturne

Au total, 7 patients pédiatriques PNH, d’un poids médian de 57,2 kg (48,6 à 69,8 kg) et âgés de 11 à 17 ans (âge médian: 15,6 ans), ont reçu Soliris dans l’étude M07-005.

Le traitement par l’eculizumab au schéma posologique proposé dans la population pédiatrique était associé à une réduction de l’hémolyse intravasculaire mesurée par le taux sérique de LDH. Cela a également entraîné une diminution ou une élimination marquée des transfusions sanguines et une tendance à une amélioration générale de la fonction générale. L’efficacité du traitement par l’éculizumab chez les patients atteints d’HPN pédiatrique semble correspondre à celle observée chez les patients adultes atteints d’HPN inscrits dans les études pivots sur l’HPN (C04-001 et C04-002) (tableaux 3 et 12).

Tableau 12: Résultats de l’efficacité dans l’étude M07-005 sur l’HPN pédiatrique

P – Valeur

Moyenne (SD)

Wilcoxon a signé le rang

Test t apparié

Changement par rapport aux valeurs initiales à 12 semaines de valeur de la LDH (U / L)

-771 (914)

0.0156

0.0336

LDH AUC

(U / L x Jour)

-60 634 (72 916)

0.0156

0.0350

Changement par rapport à la valeur initiale à 12 semaines d’hémoglobine sans plasma (mg / dL)

-10,3 (21,13)

0.2188

0.1232

Changement par rapport à la taille du clone RBC de Type III initial (Pourcentage de cellules aberrantes)

1,80 (358,1)

Changement par rapport aux valeurs initiales à 12 semaines de PedsQL TM 4.0 Échelle générique de base (patients)

10,5 (6,66)

0,1250

0.0256

Changement par rapport aux valeurs initiales à 12 semaines de PedsQL TM 4.0 Échelle générique de base (parents)

11,3 (8,5)

0.2500

0.0737

Changement par rapport aux valeurs initiales à 12 semaines de fatigue multidimensionnelle PedsQL TM (patients)

0,8 (21,39)

0.6250

0.4687

Changement par rapport aux valeurs initiales à 12 semaines de Fatigue multidimensionnelle PedsQL TM (parents)

5,5 (0,71)

0.5000

0.0289

Syndrome hémolytique et urémique atypique

Au total, 15 patients pédiatriques (âgés de 2 mois à 12 ans) ont reçu Soliris dans le cadre de l’étude du SHUA C09-001r. Quarante-sept pour cent des patients présentaient une mutation du facteur de régulation du complément identifiée ou un auto-anticorps. Le temps médian entre le diagnostic du SHU at la première dose de Soliris était de 14 mois (intervalle <1, 110 mois). Le délai médian entre la manifestation de la microangiopathie thrombotique actuelle et la première dose de Soliris était de 1 mois (intervalle <1 à 16 mois). La durée médiane du traitement par Soliris était de 16 semaines (de 4 à 70 semaines) chez les enfants de moins de 2 ans (n = 5) et de 31 semaines (de 19 à 63 semaines) chez les enfants de 2 à <12 ans (n = dix).

Dans l’ensemble, les résultats d’efficacité de ces patients pédiatriques sont apparus en accord avec ce qui a été observé chez les patients inclus dans les études pivots aHUS C08-002 et C08-003 (Tableau 6). Aucun patient pédiatrique n’a nécessité de nouvelle dialyse pendant le traitement par Soliris.

Tableau 13: Résultats d’efficacité chez les patients pédiatriques inscrits au SHU atypique C09-001r

Paramètre d’efficacité

<2 années

(n = 5)

De 2 à <12 ans

(n = 10)

<12 années

(n = 15)

Patients avec normalisation du nombre de plaquettes, n (%)

4 (80)

10 (100)

14 (93)

Réponse complète à l’AMT, n (%)

2 (40)

5 (50)

7 (50)

Taux d’intervention quotidien de la TMA, médiane (plage)

Avant l’eculizumab

Sur le traitement de l’éculizumab

1 (0, 2)

<1 (0, <1)

<1 (0,07, 1,46)

0 (0, <1)

<1 (0, 2)

0 (0, <1)

Patients avec une amélioration du DFGe ≥15 mL / min / 1,73 m 2 , n (%)

2 (40)

6 (60)

8 (53)

Chez les patients pédiatriques présentant une durée plus courte de manifestation clinique de microangiopathie thrombotique sévère (TMA) avant l’éculizumab, il y avait un contrôle de l’AMT et une amélioration de la fonction rénale avec un traitement par eculizumab (Tableau 13).

Chez les patients pédiatriques présentant une durée plus longue de manifestations cliniques sévères de TMA avant l’eculizumab, il y avait un contrôle TMA avec un traitement par eculizumab. Cependant, la fonction rénale n’a pas été modifiée en raison de lésions rénales irréversibles antérieures (Tableau 14).

Tableau 14: Résultats d’efficacité chez les patients pédiatriques dans l’étude C09-001r en fonction de la durée de la manifestation actuelle de la microangiopathie thrombotique clinique grave ( TMA)

Durée de la manifestation clinique sévère de TMA actuelle

<2 mois

N = 10 (%)

> 2 mois

N = 5 (%)

Normalisation du nombre de plaquettes

9 (90)

5 (100)

Statut sans événement TMA

8 (80)

3 (60)

Réponse TMA complète

7 (70)

0

Amélioration du DFGe ≥ 15 mL / min / 1,73 m 2

7 (70)

0 *

* Un patient a obtenu une amélioration du DFGe après une greffe rénale

Au total, 22 patients pédiatriques et adolescents (âgés de 5 mois à 17 ans) ont reçu Soliris dans le cadre de l’étude aHUS C10-003.

Dans l’étude C10-003, les patients inclus dans l’étude devaient avoir une numération plaquettaire <limite inférieure de la normale (LLN), des signes d’hémolyse comme une élévation de la LDH sérique au-dessus des limites normales et du taux sérique de créatinine ≥ 97 percentile pour l’âge sans besoin de dialyse chronique. L’âge médian des patients était de 6,5 ans (de 5 mois à 17 ans). Les patients inscrits dans le SHUA C10-003 avaient un taux d’ADAMTS-13 supérieur à 5%. Cinquante pour cent des patients avaient une mutation du facteur de régulation du complément identifiée ou un auto-anticorps. Un total de 10 patients ont reçu PE / PI avant l’eculizumab. Le tableau 15 résume les principales caractéristiques cliniques et liées à la maladie des patients inclus dans l’étude du SHU a C10-003.

Tableau 15: Caractéristiques de base des patients pédiatriques et adolescents inscrits à l’étude CUSH C10-003

Paramètre

1 mois à <12 ans

(N = 18)

Tous les patients

(N = 22)

Temps écoulé entre le diagnostic du SHUa et la première dose de l’étude (mois) médiane (min, max)

0,51 (0,03, 58)

0,56 (0,03,191)

Temps entre la manifestation clinique actuelle de la TMA et la première dose de l’étude (mois), médiane (min, max)

0,23 (0,03, 4)

0,20 (0,03, 4)

Nombre de plaquettes initial (x 10 9 / L), médiane (min, max)

110 (19, 146)

91 (19 146)

Ligne de base LDH (U / L) médiane (min, max)

1510 (282, 7164)

1244 (282, 7164)

DFGe de base (mL / min / 1,73 m 2 ), médiane (min, max)

22 (10, 105)

22 (10, 105)

Les patients du SHUa C10-003 ont reçu Soliris pendant au moins 26 semaines. Après l’achèvement de la période initiale de traitement de 26 semaines, la plupart des patients ont choisi de continuer à suivre un traitement chronique. Une réduction de l’activité du complément terminal a été observée chez tous les patients après le début de Soliris. Soliris a réduit les signes de l’activité de la TMA médiée par le complément, comme le montre une augmentation de la numération plaquettaire moyenne entre le début et la fin de l’étude. La numération plaquettaire moyenne (± ET) est passée de 88 ± 42 x10 9 / L au départ à 281 ± 123 x 109 / L en une semaine; cet effet s’est maintenu pendant 26 semaines (numération plaquettaire moyenne (± ET) à la semaine 26: 293 ± 106 x10 9 / L). La fonction rénale, telle que mesurée par le DFGe, a été améliorée pendant le traitement par Soliris. Neuf des 11 patients ayant nécessité une dialyse au départ ne nécessitaient plus de dialyse après le jour 15 de l’étude du traitement par eculizumab. Les réponses étaient similaires pour tous les âges de 5 mois à 17 ans. Dans le SHUa C10-003, les réponses à Soliris étaient similaires chez les patients avec et sans mutations identifiées dans les gènes codant les protéines du facteur régulateur du complément ou les auto-anticorps dirigés contre le facteur H.

Le tableau 16 résume les résultats d’efficacité pour le SHUa C10-003.

Tableau 16: Résultats de l’efficacité dans l’étude prospective aHUS C10-003

Paramètre d’efficacité

1 mois à <12 ans

(N = 18)

À 26 semaines

Tous les patients

(N = 22)

À 26 semaines

Normalisation hématologique complète, n (%)

Durée médiane de la normalisation hématologique complète, semaines (plage) 1

14 (78)

35 (13, 78)

18 (82)

35 (13, 78)

Réponse complète à l’AMT, n (%)

Durée médiane de la réponse complète à l’AMT, semaines (plage) 1

11 (61)

40 (13, 78)

14 (64)

37 (13, 78)

Statut TMA sans événement, n (%)

95% CI

17 (94)

N / A

21 (96)

77; 99

Taux quotidien d’intervention TMA, médiane (plage)

Avant le traitement par eculizumab, médiane

Sur le traitement à l’éculizumab, médiane

N / A

N / A

0,4 (0, 1,7)

0 (0, 1,01)

Amélioration du DFGe ≥15 mL / min / 1,73 • m 2 , n (%)

16 (89)

19 (86)

Changement du DFGe (≥15 mL / min / 1,73 • m 2 ) à 26 semaines, médiane (plage)

64 (0,146)

58 (0, 146)

Amélioration CKD par ≥ 1 stade, n (%)

14/16 (88)

17/20 (85)

Statut PE / PI sans événement, n (%)

Nouveau statut d’événement sans dialyse, n (%)

95% CI

16 (89)

18 (100)

N / A

20 (91)

22 (100)

85; 100

1 Par le biais de la date de clôture des données (12 octobre 2012), avec une durée médiane de traitement par Soliris de 44 semaines (intervalle: 1 dose à 88 semaines).

Un traitement à plus long terme avec Soliris (médiane 55 semaines allant de 1 jour à 107 semaines) a été associé à un taux accru d’améliorations cliniquement significatives chez les patients pédiatriques et adolescents atteints de SHUa. Lorsque le traitement par Soliris a été poursuivi pendant plus de 26 semaines, un patient supplémentaire (68% des patients au total) a obtenu une réponse complète à l’AMT et deux patients supplémentaires (91% des patients au total) ont atteint une normalisation hématologique. Lors de la dernière évaluation, 19 des 22 patients (86%) ont obtenu une amélioration du DFGe de ≥ 15 mL / min / 1,73 m 2 par rapport aux valeurs initiales. Aucun patient n’a besoin d’une nouvelle dialyse avec Soliris.

Myasthénie généralisée réfractaire

Soliris n’a pas été évalué chez des patients pédiatriques atteints de gMG réfractaire.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec Soliris dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la gMG réfractaire (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique et métabolisme des médicaments

Biotransformation

Les anticorps humains subissent une digestion endocytotique dans les cellules du système réticulo-endothélial. L’eculizumab ne contient que des acides aminés naturels et n’a pas de métabolites actifs connus. Les anticorps humains sont principalement catabolisés par les enzymes lysosomales en petits peptides et en acides aminés.

Élimination

Aucune étude spécifique n’a été réalisée pour évaluer les voies d’excrétion / d’élimination hépatiques, rénales, pulmonaires ou gastro-intestinales de Soliris. Dans les reins normaux, les anticorps ne sont pas excrétés et sont exclus de la filtration par leur taille.

Paramètres pharmacocinétiques

Chez 40 patients atteints d’HPN, un modèle à 1 compartiment a été utilisé pour estimer les paramètres pharmacocinétiques après plusieurs doses. La clairance moyenne était de 0,31 ± 0,12 mL / h / kg, le volume de distribution moyen était de 110,3 ± 17,9 mL / kg et la demi-vie d’élimination moyenne était de 11,3 ± 3,4 jours. Sur la base de ces données, le début de l’état d’équilibre devrait être d’environ 49 à 56 jours.

Chez les patients atteints d’HPN, l’activité pharmacodynamique est directement liée aux concentrations sériques d’eculizumab et le maintien de concentrations résiduelles supérieures à 35 microgrammes / mL entraîne un blocage essentiellement complet de l’activité hémolytique chez la majorité des patients atteints d’HPN.

Une deuxième analyse pharmacocinétique de population avec un modèle standard à 1 compartiment a été réalisée sur les données pharmacocinétiques à doses multiples de 37 patients atteints de SHUa recevant le régime Soliris recommandé dans les études C08-002A / B et C08-003A / B. Dans ce modèle, la clairance de Soliris chez un patient type SHUa pesant 70 kg était de 0,0139 L / h et le volume de distribution était de 5,6 L. La demi-vie d’élimination était de 297 h (environ 12,4 jours).

Le deuxième modèle pharmacocinétique de population a été appliqué aux données pharmacocinétiques à doses multiples de 22 patients atteints de SHUa pédiatrique recevant le régime Soliris recommandé dans le SHUa C10-003. La clairance et le volume de distribution de Soliris dépendent du poids, ce qui constitue la base d’un schéma posologique catégorique en fonction du poids chez les patients pédiatriques (voir rubrique 4.2) . Les valeurs de clairance de Soliris chez les patients atteints de SHUa pédiatrique étaient respectivement de 10,4, de 5,3 et de 2,2 ml / h avec un poids corporel de 70, 30 et 10 kg; et les valeurs de volume de distribution correspondantes étaient de 5,23, 2,76 et 1,21 L, respectivement. La demi-vie d’élimination correspondante est demeurée pratiquement inchangée dans un intervalle de 349 à 378 h (environ 14,5 à 15,8 jours).

La clairance et la demi-vie de l’éculizumab ont également été évaluées lors d’interventions d’échange plasmatique. L’échange plasmatique a entraîné une diminution d’environ 50% des concentrations d’éculizumab après une intervention d’une heure et la demi-vie d’élimination de l’éculizumab a été réduite à 1,3 heure. Une dose supplémentaire est recommandée lorsque Soliris est administré à des patients atteints de SHUa recevant une perfusion ou un échange plasmatique (voir rubrique 4.2).

Tous les patients atteints de SHU atypiques traités avec Soliris administré tel que recommandé ont démontré une réduction rapide et soutenue de l’activité du complément terminal. Chez les patients atteints de SHUa, l’activité pharmacodynamique est directement liée aux concentrations sériques d’eculizumab et le maintien de concentrations minimales d’environ 50-100 μg / ml entraîne un blocage pratiquement complet de l’activité du complément terminal chez tous les patients atteints de SHUa.

Les paramètres pharmacocinétiques observés dans la population de gMG réfractaire sont en accord avec ce qui a été observé dans les populations de PNH et de SHUa.

L’activité pharmacodynamique mesurée par des concentrations de C5 libres <0,5 ug / mL est corrélée avec le blocage essentiellement complet de l’activité du complément terminal chez les patients HPN, aHUS et gMG réfractaires.

Populations spéciales

PNH et gMG réfractaire

Des études dédiées n’ont pas été menées pour évaluer la pharmacocinétique de Soliris dans des populations particulières de HPN réfractaire ou de HPM réfractaire identifiées par le sexe, la race, l’âge (gériatrique) ou la présence d’insuffisance rénale ou hépatique.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de l’éculizumab a été évaluée dans l’étude M07-005 incluant 7 patients pédiatriques atteints d’HPN (âgés de 11 à moins de 18 ans).

Le poids était une covariable significative entraînant une clairance de l’eculizumab inférieure à 0,0105 L / h chez les patients adolescents. Chez les patients pédiatriques <40 kg, le dosage est basé sur les patients pédiatriques atteints de SHUa.

SHUA

La pharmacocinétique de Soliris a été étudiée chez des patients atteints du SHUa présentant une atteinte rénale et un âge variés. Aucune différence n’a été observée dans les paramètres pharmacocinétiques observés chez ces sous-populations de patients atteints du SHUa.

5.3 Données de sécurité précliniques

La spécificité de l’éculizumab pour C5 dans le sérum humain a été évaluée dans deux études in vitro .

La réactivité croisée tissulaire de l’éculizumab a été évaluée en évaluant la liaison à un panel de 38 tissus humains. L’expression de C5 dans le panel de tissus humains examiné dans cette étude est en accord avec les rapports publiés sur l’expression de C5, car C5 a été rapporté dans le muscle lisse, le muscle strié et l’épithélium tubulaire proximal rénal. Aucune réactivité croisée tissulaire inattendue n’a été observée.

Des études de reproduction animale n’ont pas été menées avec l’éculizumab en raison du manque d’activité pharmacologique chez les espèces non humaines.

Dans une étude de toxicité de 26 semaines réalisée chez des souris avec un anticorps de substitution dirigé contre le C5 murin, le traitement n’a affecté aucun des paramètres de toxicité examinés. L’activité hémolytique au cours de l’étude a été efficacement bloquée chez les souris femelles et mâles.

Aucun effet lié au traitement ou effet indésirable n’a été observé dans les études de toxicologie de la reproduction chez la souris avec un anticorps inhibiteur du complément terminal, utilisé pour évaluer l’innocuité du blocage C5. Ces études comprenaient l’évaluation de la fertilité et du développement embryonnaire précoce, la toxicité pour le développement et le développement pré et post-natal.

Lorsque l’exposition maternelle à l’anticorps s’est produite pendant l’organogenèse, deux cas de dysplasie rétinienne et un cas de hernie ombilicale ont été observés chez 230 enfants nés de mères exposées à la dose d’anticorps supérieure (environ 4 fois la dose maximale recommandée de Soliris chez l’homme). comparaison de poids); Cependant, l’exposition n’a pas augmenté la perte fœtale ou la mort néonatale.

Aucune étude sur des animaux n’a été menée pour évaluer le potentiel génotoxique et cancérogène de l’éculizumab.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Phosphate de sodium, monobasique

Phosphate de sodium, dibasique

Chlorure de sodium

Polysorbate 80

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

30 mois.

Après dilution, le médicament doit être utilisé immédiatement. Cependant, la stabilité chimique et physique a été démontrée pendant 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

Les flacons Soliris dans leur emballage d’origine peuvent être retirés du stockage réfrigéré pendant une seule période de 3 jours maximum . À la fin de cette période, le produit peut être remis au réfrigérateur.

Pour les conditions de stockage après dilution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

30 ml de concentré dans un flacon (verre de type I) avec un bouchon (butyle, siliconé), et un joint (aluminium) avec bouchon rabattable (polypropylène).

Taille de l’emballage d’un flacon.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avant l’administration, la solution de Soliris doit être inspectée visuellement pour détecter les particules et la décoloration.

Instructions:

La reconstitution et la dilution doivent être effectuées conformément aux règles de bonnes pratiques, en particulier pour le respect de l’asepsie.

Retirer la quantité totale de Soliris du (des) flacon (s) à l’aide d’une seringue stérile.

Transférer la dose recommandée dans un sac de perfusion.

Diluer Soliris à une concentration finale de 5 mg / ml en ajoutant à la poche de perfusion une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%), du chlorure de sodium à 4,5 mg / ml (0,45%) ou du dextrose à 5% dans l’eau, comme diluant.

Le volume final d’une solution diluée à 5 mg / ml est de 60 ml pour des doses de 300 mg, 120 ml pour des doses de 600 mg, 180 ml pour des doses de 900 mg et 240 ml pour des doses de 1200 mg. La solution devrait être claire et incolore.

Agiter doucement le sac de perfusion contenant la solution diluée pour assurer un mélange complet du produit et du diluant.

La solution diluée doit être laissée se réchauffer à température ambiante avant l’administration par exposition à l’air ambiant.

Jetez toute partie inutilisée laissée dans un flacon, car le produit ne contient aucun agent de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison

FRANCE

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/07/393/001

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 20 juin 2007

Date du dernier renouvellement: 18 juin 2012

10. Date de révision du texte

Date: 14 décembre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.