Skudexa 75 mg / 25 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Skudexa 75 mg / 25 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient: 75 mg de chlorhydrate de tramadol et 25 mg de dexkétoprofène.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Skudexa: comprimés pelliculés, presque blancs à légèrement jaunes, oblongs, portant une marque d’un côté et un «M» gravé de l’autre côté. La dimension du comprimé pelliculé est de ca. 14 mm de longueur et ca. 6 mm de largeur.

La ligne de score est seulement pour faciliter la rupture pour faciliter la déglutition et ne pas diviser en doses égales.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique à court terme de la douleur aiguë modérée à sévère chez les patients adultes dont la douleur est considérée comme nécessitant une combinaison de tramadol et de dexcétoprofène.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La posologie recommandée est un comprimé pelliculé (correspondant à 75 mg de chlorhydrate de tramadol et 25 mg de dexkétoprofène). Des doses supplémentaires peuvent être prises au besoin, avec un intervalle de dosage minimum de 8 heures. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser trois comprimés pelliculés par jour (correspondant à 225 mg de chlorhydrate de tramadol et 75 mg de dexcétoprofène).

Skudexa est destiné à un usage à court terme seulement et le traitement doit être strictement limité à la période symptomatique et en tout cas pas plus de 5 jours. Le passage à un analgésique unique doit être envisagé en fonction de l’intensité de la douleur et de la réponse du patient.

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant le plus petit nombre de doses pendant la durée la plus courte nécessaire pour contrôler les symptômes (voir rubrique 4.4).

Personnes âgées

Chez les patients âgés, la posologie initiale recommandée est un comprimé pelliculé; des doses supplémentaires peuvent être prises si nécessaire avec l’intervalle de dose minimum de 8 heures et ne dépassant pas la dose quotidienne totale de 2 comprimés pelliculés (correspondant à 150 mg de chlorhydrate de tramadol et 50 mg de dexkétoprofène). La dose peut être augmentée jusqu’à un maximum de 3 comprimés pelliculés quotidiens, tel que recommandé pour la population générale, seulement après qu’une bonne tolérance générale a été établie.

Skudexa doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Insuffisance hépatique

Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique léger à modéré doivent commencer le traitement à un nombre réduit de doses (dose quotidienne totale de 2 comprimés pelliculés Skudexa) et être étroitement surveillés.

Skudexa ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique sévère (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale:

La dose quotidienne totale initiale doit être réduite à 2 comprimés pelliculés Skudexa chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 60 et 89 ml / min) (voir rubrique 4.4).

Skudexa ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (clairance de la créatinine ≤59 ml / min) (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique:

L’innocuité et l’efficacité de Skudexa chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Par conséquent, Skudexa ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.

Méthode d’administration

Usage oral.

Skudexa doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d’eau). L’administration concomitante avec de la nourriture retarde le taux d’absorption du médicament (voir rubrique 5.2). Pour un effet plus rapide, les comprimés peuvent être pris au moins 30 minutes avant les repas.

4.3 Contre-indications

Les contre-indications signalées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapie doivent être prises en compte.

Le dexkétoprofène ne doit pas être administré dans les cas suivants:

• hypersensibilité au dexkétoprofène, à tout autre AINS ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1;

• les patients chez lesquels des substances ayant une action similaire (par exemple l’acide acétylsalicylique ou d’autres AINS) provoquent des crises d’asthme, des bronchospasmes, des rhinites aiguës ou provoquent des polypes nasaux, de l’urticaire ou des œdèmes angioneurotiques;

• réactions photoallergiques ou phototoxiques connues pendant le traitement par le kétoprofène ou les fibrates;

• patients présentant un ulcère peptique actif / une hémorragie gastro-intestinale ou tout antécédent d’ulcération ou de perforation du saignement gastro-intestinal;

• les patients ayant des antécédents de saignement ou de perforation gastro-intestinaux, liés à un traitement antérieur par les AINS;

• patiens atteints de dyspepsie chronique;

• les patients qui ont d’autres saignements actifs ou des troubles de la coagulation;

• les patients atteints de la maladie de Crohn ou de la colite ulcéreuse;

• les patients atteints d’insuffisance cardiaque sévère;

• patients présentant un dysfonctionnement rénal modéré à sévère (clairance de la créatinine <59 ml / min);

• patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C);

• les patients présentant une diathèse hémorragique et d’autres troubles de la coagulation;

• les patients présentant une déshydratation sévère (provoquée par des vomissements, une diarrhée ou un apport hydrique insuffisant).

Le tramadol ne doit pas être administré dans les cas suivants:

• hypersensibilité au tramadol ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1;

• en cas d’intoxication aiguë par l’alcool, les hypnotiques, les analgésiques, les opioïdes ou les médicaments psychotropes;

• chez les patients recevant des inhibiteurs de la MAO ou qui les ont pris au cours des 14 derniers jours (voir rubrique 4.5);

• chez les patients épileptiques insuffisamment contrôlés par le traitement (voir rubrique 4.4);

• dépression respiratoire sévère

Skudexa est contre-indiqué pendant la grossesse et l’allaitement (voir rubrique 4.6).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les mises en garde spéciales et les précautions indiquées pour le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapie doivent être prises en compte.

Dexcétoprofène

Administrer avec prudence chez les patients ayant des antécédents d’allergies.

L’utilisation du dexkétoprofène en concomitance avec d’autres AINS, y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2, doit être évitée (voir rubrique 4.5).

Les effets indésirables peuvent être minimisés en utilisant la dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte nécessaire pour contrôler les symptômes (voir rubrique 4.2, et les risques GI gastro-intestinaux et cardiovasculaires ci-dessous).

Sécurité gastro-intestinale

Des saignements gastro-intestinaux, des ulcérations ou des perforations qui peuvent être mortels ont été rapportés avec tous les AINS à n’importe quel moment du traitement, avec ou sans symptômes précurseurs ou antécédents d’événements gastro-intestinaux graves. En cas de saignement gastro-intestinal ou d’ulcération chez les patients recevant du dexkétoprofène, le traitement doit être interrompu.

Le risque de saignement gastro-intestinal, d’ulcération ou de perforation est plus élevé avec l’augmentation des doses d’AINS, chez les patients ayant des antécédents d’ulcère, en particulier en cas d’hémorragie ou de perforation (voir rubrique 4.3) et chez les personnes âgées.

Comme avec tous les AINS, tout antécédent d’œsophagite, de gastrite et / ou d’ulcère gastro-duodénal doit être identifié afin d’assurer leur guérison totale avant le début du traitement par le dexkétoprofène. Les patients présentant des symptômes gastro-intestinaux ou des antécédents de maladie gastro-intestinale doivent être surveillés pour des troubles digestifs, en particulier des saignements gastro-intestinaux.

Les AINS doivent être utilisés avec précaution chez les patients ayant des antécédents de maladie gastro-intestinale (rectocolite hémorragique, maladie de Crohn) car leur état peut être aggravé (voir rubrique 4.8).

Un traitement combiné avec des agents protecteurs (par exemple le misoprostol ou les inhibiteurs de la pompe à protons) doit être envisagé chez ces patients et chez les patients nécessitant une faible dose concomitante d’acide acétylsalicylique ou d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque gastro-intestinal (voir section 4.5).

Les patients ayant des antécédents de toxicité gastro-intestinale, en particulier lorsqu’ils sont âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements gastro-intestinaux), en particulier dans les stades initiaux du traitement.

Des précautions doivent être prises chez les patients recevant des médicaments concomitants pouvant augmenter le risque d’ulcération ou de saignement, tels que les corticoïdes oraux, les anticoagulants tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine ou les antiagrégants plaquettaires tels que l’acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5).

Sécurité rénale

Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une insuffisance rénale. Chez ces patients, l’utilisation d’AINS peut entraîner une détérioration de la fonction rénale, une rétention hydrique et un œdème. La prudence est également requise chez les patients recevant un traitement diurétique ou ceux qui pourraient développer une hypovolémie car il existe un risque accru de néphrotoxicité.

Un apport hydrique adéquat doit être assuré pendant le traitement pour prévenir la déshydratation et éventuellement une augmentation de la toxicité rénale.

Comme avec tous les AINS, il peut augmenter l’azote uréique plasmatique et la créatinine. Comme d’autres inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines, il peut être associé à des effets néfastes sur le système rénal pouvant entraîner une néphrite glomérulaire, une néphrite interstitielle, une nécrose papillaire rénale, un syndrome néphrotique et une insuffisance rénale aiguë.

La sécurité du foie

Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une altération des fonctions hépatiques. Comme avec d’autres AINS, il peut provoquer de petites augmentations transitoires de certains paramètres hépatiques, ainsi que des augmentations significatives de l’aspartate transaminase (ASAT), également connue sous le nom de transaminase glutamique oxaloacétique (SGOT) et alanine transaminase (ALT), également appelée sérum glutamique-pyruvique. transaminase (SGPT). En cas d’augmentation significative de ces paramètres, le traitement doit être interrompu.

Sécurité cardiovasculaire et cérébrovasculaire

Une surveillance et des conseils appropriés sont requis chez les patients ayant des antécédents d’hypertension et / ou d’insuffisance cardiaque congestive légère à modérée, car une rétention d’eau et un œdème ont été rapportés en association avec un traitement par AINS. Des précautions particulières doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de maladie cardiaque, en particulier ceux présentant des épisodes antérieurs d’insuffisance cardiaque, car il existe un risque accru de déclencher une insuffisance cardiaque.

Les essais cliniques et les données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation de certains AINS (en particulier à fortes doses et à long terme) peut être associée à une légère augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Les données sont insuffisantes pour exclure un tel risque pour le dexkétoprofène.

Les patients présentant une hypertension artérielle non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive, une cardiopathie ischémique établie, une artériopathie périphérique et / ou une maladie vasculaire cérébrale ne doivent être traités avec du dexkétoprofène qu’après un examen attentif. Une considération similaire doit être faite avant d’initier un traitement à long terme des patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiovasculaire (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré, tabagisme).

Tous les AINS non sélectifs peuvent inhiber l’agrégation plaquettaire et prolonger le temps de saignement en inhibant la synthèse des prostaglandines. Par conséquent, l’utilisation du dexkétoprofène chez les patients recevant d’autres traitements qui interfèrent avec l’hémostase, tels que la warfarine ou d’autres coumarines ou héparines, n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Réactions cutanées

Des réactions cutanées graves, dont certaines mortelles, y compris une dermatite exfoliatrice, un syndrome de Stevens-Johnson et une nécrolyse épidermique toxique, ont été signalées très rarement en association avec l’utilisation d’AINS (voir rubrique 4.8). Les patients semblent présenter le risque le plus élevé de ces réactions au début du traitement, le début de la réaction se produisant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement. Le dexkétoprofène doit être interrompu dès la première apparition d’une éruption cutanée, de lésions de la muqueuse ou de tout autre signe d’hypersensibilité.

Personnes âgées

Les personnes âgées présentent une fréquence accrue de réactions indésirables aux AINS, notamment des saignements gastro-intestinaux et des perforations pouvant être fatales (voir rubrique 4.2). Ces patients doivent commencer le traitement à la dose la plus faible disponible.

Les personnes âgées sont plus susceptibles de souffrir d’insuffisance rénale cardiovasculaire ou hépatique (voir rubrique 4.2).

Les autres informations:

Une prudence particulière est requise chez les patients présentant:

– trouble congénital du métabolisme de la porphyrine (par exemple, porphyrie aiguë intermittente)

– déshydratation

– directement après une chirurgie majeure.

Des réactions d’hypersensibilité aiguë sévère (choc anaphylactique, par exemple) ont été observées en de très rares occasions. Le traitement doit être interrompu dès les premiers signes de réactions d’hypersensibilité sévères après la prise de dexkétoprofène. Selon les symptômes, toute intervention médicalement requise doit être initiée par des professionnels de la santé spécialisés.

Les patients souffrant d’asthme associé à une rhinite chronique, une sinusite chronique et / ou une polypose nasale présentent un risque plus élevé d’allergie à l’acide acétylsalicylique et / ou aux AINS que le reste de la population. L’administration de ce médicament peut provoquer des crises d’asthme ou des bronchospasmes, en particulier chez les sujets allergiques à l’acide acétylsalicylique ou aux AINS (voir rubrique 4.3).

Exceptionnellement, la varicelle peut être à l’origine de graves complications infectieuses cutanées et des tissus mous. À ce jour, le rôle des AINS dans l’aggravation de ces infections ne peut être exclu. Ainsi, il est conseillé d’éviter l’utilisation de dexkétoprofène en cas de varicelle.

Le dexkétoprofène doit être administré avec prudence aux patients souffrant de troubles hématopoïétiques, de lupus érythémateux disséminé ou d’une maladie mixte du tissu conjonctif.

Comme d’autres AINS, le dexkétoprofène peut masquer les symptômes de maladies infectieuses.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Skudexa chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Par conséquent, Skudexa ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents.

Tramadol

Le tramadol doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients dépendants, les patients présentant un traumatisme crânien, un choc, un niveau de conscience réduit d’origine incertaine, des troubles du centre ou de la fonction respiratoire ou une augmentation de la pression intracrânienne.

Chez les patients sensibles aux opiacés, le produit doit être utilisé avec précaution.

Des précautions doivent être prises lors du traitement de patients souffrant de dépression respiratoire ou si des dépresseurs du SNC concomitants sont administrés (voir rubrique 4.5) ou si la posologie recommandée est significativement dépassée (voir rubrique 4.9) car la possibilité d’une dépression respiratoire ne peut être exclue. situations.

Des convulsions ont été rapportées chez des patients recevant du tramadol aux doses recommandées. Le risque peut être augmenté lorsque les doses de tramadol dépassent la limite supérieure de dose quotidienne recommandée (400 mg).

En outre, le tramadol peut augmenter le risque d’épilepsie chez les patients prenant d’autres médicaments abaissant le seuil épileptogène (voir rubrique 4.5.). Les patients épileptiques ou sujets aux crises ne doivent être traités au tramadol qu’en cas de circonstances impérieuses.

Avec une tolérance à l’usage à long terme, une dépendance psychique et physique peut se développer. Chez les patients présentant une tendance à la toxicomanie ou à la dépendance, le traitement par tramadol ne doit être effectué que pendant de courtes périodes sous surveillance médicale stricte.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude clinique n’a été réalisée pour évaluer l’impact potentiel des interactions médicamenteuses sur le profil de sécurité de Skudexa. Cependant, ceux qui sont rapportés pour le dexkétoprofène et le tramadol en tant qu’agents uniques doivent être pris en compte.

Dexcétoprofène

Les interactions suivantes s’appliquent aux anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) en général:

Utilisation concomitante non recommandée:

• Autres AINS (y compris les inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2), y compris les fortes doses de salicylates (≥ 3 g / jour): l’association de plusieurs AINS peut augmenter le risque d’ulcères gastro-intestinaux et d’hémorragie.

• Anticoagulants: Les AINS peuvent augmenter les effets des anticoagulants, tels que la warfarine, en raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques du dexkétoprofène et de l’inhibition de la fonction plaquettaire et de l’atteinte de la muqueuse gastroduodénale. Si la combinaison ne peut pas être évitée, une observation clinique étroite et un suivi des valeurs de laboratoire doivent être effectués.

• Héparines: risque accru d’hémorragie (en raison de l’inhibition de la fonction plaquettaire et de l’atteinte de la muqueuse gastroduodénale). Si la combinaison ne peut pas être évitée, une observation clinique étroite et un suivi des valeurs de laboratoire doivent être effectués.

• Corticostéroïdes: il existe un risque accru d’ulcération gastro-intestinale ou de saignement.

• Lithium (décrit avec plusieurs AINS): Les AINS augmentent le taux de lithium dans le sang, qui peut atteindre des valeurs toxiques (diminution de l’excrétion rénale du lithium). Ce paramètre nécessite donc un suivi lors de l’initiation, de l’ajustement et de l’arrêt du traitement par le dexkétoprofène.

• Méthotrexate, utilisé à fortes doses de 15 mg / semaine ou plus: augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par diminution de la clairance rénale par les anti-inflammatoires en général.

• Hydantoïnes (y compris la phénytoïne) et sulfamides: les effets toxiques de ces substances peuvent être accrus.

Combinaisons nécessitant des précautions:

• Diurétiques, inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ACE), aminoglycosides antibactériens et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II: le dexkétoprofène peut réduire l’effet des diurétiques et des antihypertenseurs. Chez certains patients ayant une fonction rénale altérée (patients déshydratés ou patients âgés avec fonction rénale altérée), l’administration concomitante d’inhibiteurs de cyclo-oxygénase et d’IEC, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aminoglycosides antibactériens peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. est habituellement réversible. En cas de prescription concomitante de dexkétoprofène et d’un diurétique, il est essentiel de s’assurer que le patient est suffisamment hydraté et de surveiller la fonction rénale au début du traitement et périodiquement par la suite. L’administration concomitante de dexkétoprofène et de diurétiques épargneurs de potassium peut entraîner une hyperkaliémie. La surveillance des concentrations de potassium dans le sang est nécessaire (voir rubrique 4.4).

• Méthotrexate, utilisé à faibles doses, moins de 15 mg / semaine: augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate par diminution de la clairance rénale par les anti-inflammatoires en général. Surveillance hebdomadaire de la numération sanguine au cours des premières semaines de la combinaison. Surveillance accrue en présence d’une insuffisance rénale, même légère, ainsi que chez les personnes âgées.

• Pentoxyfilline: risque accru de saignement. Augmenter la surveillance clinique et vérifier le temps de saignement plus souvent.

• Zidovudine: risque d’augmentation de la toxicité de la lignée rouge par action sur les réticulocytes, avec une anémie sévère survenant une semaine après le début du traitement par AINS. Vérifiez la numération globulaire complète et le nombre de réticulocytes une à deux semaines après le début du traitement par AINS.

• Sulfonylurées: les AINS peuvent augmenter l’effet hypoglycémiant des sulfonylurées en se déplaçant des sites de liaison des protéines plasmatiques.

Combinaisons devant être prises en compte:

• Bêta-bloquants: le traitement par un AINS peut diminuer leur effet antihypertenseur en inhibant la synthèse des prostaglandines.

• Cyclosporine et tacrolimus: la néphrotoxicité peut être favorisée par les AINS via des effets induits par les prostaglandines rénales. Pendant la thérapie combinée, la fonction rénale doit être mesurée.

• Thrombolytiques: risque accru de saignement.

• Anti-plaquettaires et inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS): risque accru de saignement gastro-intestinal (voir rubrique 4.4).

• Probénécide: les concentrations plasmatiques de dexkétoprofène peuvent être augmentées; cette interaction peut être due à un mécanisme inhibiteur sur le site de la sécrétion tubulaire rénale et de la glucuronoconjugaison et nécessite un ajustement de la dose de dexkétoprofène.

• Glycosides cardiaques: les AINS peuvent augmenter la concentration plasmatique en glycosides.

• Mifepristone: en raison d’un risque théorique que les inhibiteurs de la prostaglandine synthétase puissent altérer l’efficacité de la mifépristone, les AINS ne devraient pas être utilisés pendant 8 à 12 jours après l’administration de la mifépristone.

Des preuves limitées suggèrent que l’administration concomitante d’AINS le jour de l’administration de prostaglandines n’influence pas négativement les effets de la mifépristone ou de la prostaglandine sur la maturation cervicale ou la contractilité utérine et ne réduit pas l’efficacité clinique de l’interruption médicale de la grossesse.

• Antibiotiques à la quinolone: les données sur les animaux indiquent que des doses élevées de quinolones en association avec des AINS peuvent augmenter le risque de convulsions.

• Tenofovir: l’utilisation concomitante d’AINS peut augmenter l’azote uréique plasmatique et la créatinine, la fonction rénale doit être surveillée afin de contrôler une éventuelle influence synergique sur la fonction rénale.

• Déférasirox: l’utilisation concomitante d’AINS peut augmenter le risque de toxicité gastro-intestinale. Une surveillance clinique étroite est requise lorsque le déférasirox est associé à ces substances.

• Pemetrexed: l’utilisation concomitante avec des AINS peut diminuer l’élimination du pemetrexed, par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’administration de doses plus élevées d’AINS. Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 45 à 79 ml / min), l’administration concomitante de pemetrexed et d’AINS doit être évitée pendant 2 jours avant et 2 jours après l’administration de pemetrexed.

Tramadol

Utilisation concomitante non recommandée:

• Le tramadol ne doit pas être associé aux inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (voir rubrique 4.3). Chez les patients traités avec des inhibiteurs de la MAO dans les 14 jours précédant l’utilisation de la péthidine opioïde, des interactions potentiellement mortelles sur le système nerveux central, la fonction respiratoire et cardiovasculaire ont été observées. Les mêmes interactions avec les inhibiteurs de la MAO ne peuvent pas être exclues pendant le traitement par le tramadol.

• Des précautions doivent être prises lors d’un traitement concomitant par le tramadol et les dérivés de la coumarine (p. Ex. Warfarine) en raison d’un rapport international normalisé (RIN) élevé avec hémorragie majeure et ecchymoses chez certains patients.

• La combinaison des agonistes / antagonistes mixtes des récepteurs opioïdes (par exemple la buprénorphine, la nalbuphine, la pentazocine) et le tramadol est déconseillée car l’effet analgésique d’un agoniste pur peut théoriquement être réduit dans de telles circonstances.

Combinaisons nécessitant des précautions:

• Le tramadol peut induire des convulsions et augmenter le potentiel des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, des inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-norépinéphrine, des antidépresseurs tricycliques, des antipsychotiques et d’autres médicaments anti-séborégulateurs (bupropion, mirtazapine, tétrahydrocannabinol). convulsions.

• L’utilisation thérapeutique concomitante de tramadol et de médicaments sérotoninergiques, comme les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-norépinéphrine (IRSN), les inhibiteurs de la MAO (voir rubrique 4.3), les antidépresseurs tricycliques et la mirtazapine peut entraîner une toxicité sérotoninergique. Le syndrome sérotoninergique est probable lorsque l’un des symptômes suivants est observé: clonus spontané, clonus inductible ou oculaire avec agitation ou diaphorèse, tremblement et hyperréflexie, hypertonie et température corporelle> 38 ° C et clonus oculaire inductible. Le retrait des médicaments sérotoninergiques entraîne généralement une amélioration rapide. Le traitement dépend du type et de la gravité des symptômes.

Combinaisons devant être prises en compte:

• L’administration concomitante de tramadol avec d’autres médicaments dépresseurs centraux ou de l’alcool peut potentialiser les effets sur le système nerveux central (voir rubrique 4.8).

• Les résultats d’études pharmacocinétiques ont jusqu’à présent montré que l’administration concomitante ou préalable de cimétidine (inhibiteur enzymatique) n’entraînerait probablement pas d’interactions cliniquement pertinentes.

• L’administration simultanée ou antérieure de carbamazépine (inducteur enzymatique) peut réduire l’effet analgésique et raccourcir la durée d’action.

• Dans un nombre limité d’études, l’administration pré- ou post-opératoire de l’ondansétron anti-émétique 5-HT3 a augmenté les besoins en tramadol chez les patients souffrant de douleurs postopératoires.

• D’autres substances actives connues pour inhiber le CYP3A4, comme le kétoconazole et l’érythromycine, pourraient inhiber le métabolisme du tramadol (N-déméthylation), probablement aussi le métabolisme du métabolite O-déméthylé actif. L’importance clinique d’une telle interaction n’a pas été étudiée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucun cas de grossesse n’est survenu pendant le développement clinique de Skudexa. Le profil de sécurité de Skudexa pendant la grossesse n’a pas été établi dans les études cliniques incluses dans cette section. Les données sur le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapie doivent être prises en compte.

Dexcétoprofène

L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut affecter la grossesse et / ou le développement embryonnaire / fœtal. Les données provenant d’études épidémiologiques soulèvent des inquiétudes concernant un risque accru de fausse couche et de malformation cardiaque et de gastroschisis après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiovasculaire était passé de moins de 1% à environ 1,5%. On croit que le risque augmente avec la dose et la durée du traitement. Chez les animaux, l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines s’est révélée entraîner une perte pré- et post-implantation accrue et une létalité embryo-fœtale. En outre, des incidences accrues de diverses malformations, notamment cardiovasculaires, ont été signalées chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines au cours de la période organogénétique. Néanmoins, des études chez l’animal avec le dexkétoprofène n’ont pas montré de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Au cours du troisième trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à:

• toxicité cardiopulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire);

• dysfonction rénale, qui peut évoluer vers une insuffisance rénale avec oligo-hydroamniosis;

À la fin de la grossesse, la mère et le nouveau-né peuvent être exposés à:

• l’allongement possible du temps de saignement, un effet antiplaquettaire pouvant survenir même à de très faibles doses;

• inhibition des contractions utérines entraînant un travail retardé ou prolongé.

Tramadol

Des études chez l’animal avec le tramadol ont révélé à des doses très élevées des effets sur le développement des organes, l’ossification et la mortalité néonatale. Les effets tératogènes n’ont pas été observés. Tramadol traverse le placenta. Les données disponibles sur l’innocuité du tramadol chez la femme enceinte sont insuffisantes.

Le tramadol – administré avant ou pendant la naissance – n’affecte pas la contractilité utérine. Chez les nouveau-nés, il peut induire des modifications de la fréquence respiratoire qui ne sont généralement pas cliniquement pertinentes. L’utilisation chronique pendant la grossesse peut entraîner des symptômes de sevrage néonatal.

Considérant que le Skudexa ci-dessus est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement maternel

Aucun essai contrôlé n’a été mené pour étudier l’excrétion de Skudexa dans le lait maternel. Les données sur le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapie doivent être prises en compte.

Dexcétoprofène

On ne sait pas si le dexkétoprofène est excrété dans le lait maternel.

Tramadol

Le tramadol et ses métabolites se retrouvent en petites quantités dans le lait maternel humain.

Un nourrisson peut ingérer environ 0,1% de la dose administrée à la mère. Le tramadol ne doit pas être ingéré pendant l’allaitement.

Considérant que le Skudexa ci-dessus est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Comme avec les autres AINS, l’utilisation du dexkétoprofène peut nuire à la fertilité féminine et n’est pas recommandée chez les femmes qui tentent de concevoir. Chez les femmes qui ont des difficultés à concevoir ou qui font l’objet d’une investigation sur l’infertilité, l’arrêt du dexkétoprofène doit être envisagé.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets connus pour les composants uniques de Skudexa s’appliquent à la combinaison fixe.

Dexcétoprofène

Le dexkétoprofène a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, en raison de l’apparition possible d’étourdissements ou de somnolence.

Tramadol

Même lorsqu’il est pris selon les instructions, le tramadol peut provoquer des effets tels que la somnolence et des vertiges et peut donc nuire aux réactions des conducteurs et des opérateurs de la machine.

Ceci s’applique particulièrement en conjonction avec d’autres substances psychotropes et l’alcool.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables au moins possiblement liés rapportés dans les essais cliniques réalisés avec Skudexa et les effets indésirables rapportés dans les préparations orales de dexkétoprofène et de tramadol sont répertoriés ci-dessous, classés par classe de systèmes d’organes.

Les fréquences sont définies comme suit:

Très commun: ≥ 1/10

Fréquent: ≥ 1/100 à <1/10

Peu fréquent: ≥1 / 1000 à <1/100

Rare: ≥ 1/10 000 à <1/1000

Très rare (<1/10 000)

Inconnu: ne peut être estimé à partir des données disponibles

SYSTÈME MedDRA ORGAN CLASS

Réaction indésirable

La fréquence

Skudexa

Dexcétoprofène

Tramadol

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytose

Rare

Neutropénie,

Très rare

Thrombocytopénie

Très rare

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité (p. Ex. Dyspnée, bronchospasme, respiration sifflante, œdème de Quincke)

Très rare

Rare

Réaction anaphylactique, y compris le choc anaphylactique

Très rare

Rare

Oedème laryngé

Rare

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Trouble de l’appétit

Rare

Diminution de l’appétit

Rare

Hypoglycémie

pas connu

Hypokaliémie

Rare

Troubles psychiatriques

Anxiété

Rare

Rare

Trouble cognitif

Rare

État confus

Rare

Dépendance

Rare

Hallucination

Rare

Insomnie

Rare

Humeur altérée

Rare

Cauchemar

Rare

Trouble psychotique

Rare

Troubles du sommeil

Rare

Troubles du système nerveux

Coordination anormale

Rare

Vertiges

Commun

Rare

Très commun

Épilepsie

Rare

Mal de tête

Rare

Rare

Commun

Contractions musculaires involontaires

Rare

Paresthésie

Rare

Rare

Perturbation sensorielle

Rare

Somnolence

Rare

Rare

Commun

Trouble de la parole

Pas connu

Syncope

Rare

Rare

Tremblement

Rare

Troubles oculaires

Vision floue

Très rare

Rare

Mydriasis

Pas connu

Miosis

Rare

Oedème périorbitaire

Rare

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Acouphène

Très rare

vertige

Rare

Rare

Troubles cardiaques

Bradycardie

Rare

Palpitations

Rare

Rare

Tachycardie

Rare

Très rare

Rare

Troubles vasculaires

Effondrement circulatoire

Rare

Flushing

Rare

Crise d’hypertension

Rare

Hypotension

Rare

Très rare

Hypotension orthostatique

Rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Bradypnoea,

Rare

Bronchospasme

Très rare

Dyspnée

Très rare

Rare

Dépression respiratoire

Rare

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Rare

Distension abdominale

Rare

Rare

Douleur abdominale

Commun

Constipation

Rare

Rare

Commun

La diarrhée

Commun

Rare

Bouche sèche

Rare

Commun

Dyspepsie

Rare

Commun

Flatulence

Rare

Gastrite

Rare

Irritation du tractus gastro-intestinal

Rare

La nausée

Commun

Commun

Très commun

Pancréatite

Très rare

Hémorragie ulcère gastro-duodénal

Rare

Perforation d’ulcère peptique

Rare

Ulcère peptique,

Rare

Des vomissements

Rare

Vomissement

Commun

Commun

Commun

Troubles hépatobiliaires

Hépatite

Rare

Lésion hépatocellulaire

Rare

L’enzyme hépatique a augmenté y compris le test de la fonction hépatique anormal et la gamma-glutamyl transférase a augmenté)

Rare

Rare

Très rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Acné

Rare

Oedème du visage

Rare

Très rare

Hyperhidrose

Rare

Rare

Commun

Réaction de photosensibilité

Très rare

Prurit

Très rare

Rare

Téméraire

Rare

Rare

Syndrome de Stevens-Johnson

Très rare

Nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell)

Très rare

Urticaire

Rare

Rare

Rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Mal au dos

Rare

La faiblesse

Rare

Troubles rénaux et urinaires

Dysurie

Rare

Hématurie

Rare

Trouble de la miction

Rare

Néphrite

Très rare

Le syndrome néphrotique

Très rare

Polyurie

Rare

Insuffisance rénale aiguë

Rare

Rétention urinaire

Rare

Système reproducteur et troubles mammaires

Trouble menstruel

Rare

Trouble prostatique

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie

Rare

Rare

Des frissons

Rare

Rare

Malaise

Rare

Se sentir anormal

Rare

Syndrome de sevrage (agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux: rares, crises de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes et symptômes inhabituels du SNC: confusion, idées délirantes, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa)

Rare / très rare

Fatigue

Rare

Commun

Malaise

Rare

Oedème périphérique

Rare

Douleur

Rare

Enquêtes

La pression artérielle a augmenté

Rare

Rare

Rare

La phosphatase alcaline sanguine a augmenté

Rare

Lactate déshydrogénase sanguine augmentée

Rare

Dexcétoprofène-tramadol

Dans les études cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient des vomissements, des nausées et des étourdissements (respectivement 2,9%, 2,7% et 1,1% des patients).

Dexcétoprofène

Appareil digestif: Les événements indésirables les plus fréquemment observés sont de nature gastro-intestinale. Des ulcères gastro-duodénaux, des perforations ou des saignements gastro-intestinaux, parfois mortels, en particulier chez les personnes âgées, peuvent survenir (voir rubrique 4.4). Des nausées, vomissements, diarrhées, flatulences, constipation, dyspepsie, douleurs abdominales, méléna, hématémèse, stomatite ulcéreuse, exacerbation de la colite et de la maladie de Crohn (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi) ont été rapportés. Moins fréquemment, une gastrite a été observée. Des cas d’œdème, d’hypertension et d’insuffisance cardiaque ont été rapportés en association avec un traitement par AINS.

Comme avec d’autres AINS, les effets indésirables suivants peuvent apparaître comme une méningite aseptique, qui peut se produire principalement chez les patients atteints de lupus érythémateux disséminé ou d’une maladie mixte du tissu conjonctif; réactions hématologiques (purpura, anémie aplasique et hémolytique, et rarement agranulocytose et hypoplasie médullaire).

Réactions bulleuses, y compris le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique (très rare).

Les essais cliniques et les données épidémiologiques suggèrent que l’utilisation de certains AINS (en particulier à fortes doses et à long terme) peut être associée à une légère augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.4).

Tramadol

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dus au tramadol sont les nausées et les vertiges, tous deux survenant chez plus de 10% des patients.

Si les doses recommandées sont considérablement dépassées et que d’autres substances dépressives centrales sont administrées de manière concomitante (voir rubrique 4.5), une dépression respiratoire peut survenir.

Une aggravation de l’asthme a été rapportée, bien qu’une relation de cause à effet n’ait pas été établie.

Les convulsions épileptiformes sont survenues principalement après l’administration de fortes doses de tramadol ou après un traitement concomitant avec des médicaments, qui peuvent abaisser le seuil épileptogène ou induire eux-mêmes des convulsions cérébrales (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Les symptômes de réactions de sevrage, similaires à ceux survenant lors du sevrage aux opiacés, peuvent se produire comme suit; agitation, anxiété, nervosité, insomnie, hyperkinésie, tremblements et symptômes gastro-intestinaux.

Les autres symptômes qui ont été très rarement observés avec l’arrêt du tramadol incluent: attaques de panique, anxiété sévère, hallucinations, paresthésies, acouphènes et symptômes inhabituels du SNC (confusion, délire, dépersonnalisation, déréalisation, paranoïa).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune. Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Aucun cas de surdosage n’a été rapporté dans les études cliniques. Les données sur le dexkétoprofène et le tramadol en monothérapie doivent être prises en compte.

Symptômes

Dexcétoprofène

La symptomatologie après un surdosage dû au dexkétoprofène n’est pas connue.

Les médicaments contenant du dexkétoprofène ont provoqué des troubles gastro-intestinaux (vomissements, anorexie, douleurs abdominales) et neurologiques (somnolence, vertige, désorientation, mal de tête).

Tramadol

En cas de surdosage au tramadol, les mêmes symptômes apparaissent en principe que pour tous les autres analgésiques à action centrale (opioïdes). En particulier, ceux-ci comprennent le myosis, le vomissement, le collapsus cardio-vasculaire, les troubles de la conscience jusqu’au coma, les convulsions et la dépression respiratoire jusqu’à l’arrêt respiratoire.

La gestion

Dexcétoprofène

En cas d’ingestion accidentelle ou excessive, initier immédiatement un traitement symptomatique en fonction de l’état clinique du patient.

Si plus de 5 mg / kg ont été ingérés par un adulte ou un enfant, le charbon actif doit être administré dans la première heure après l’ingestion. Le dexkétoprofène peut être éliminé par dialyse.

Tramadol

Maintenez les voies respiratoires ouvertes (et évitez l’aspiration), maintenez la respiration et la circulation en fonction des symptômes. L’antidote pour la dépression respiratoire est la naloxone. Dans des expériences sur des animaux, le naloxone n’a eu aucun effet sur les convulsions. Dans ce cas, le diazépam doit être administré par voie intraveineuse.

En cas d’intoxication orale, une décontamination gastro-intestinale au charbon activé est recommandée dans les deux heures suivant l’ingestion de tramadol.

Le tramadol peut être éliminé par dialyse, mais il est minimalement éliminé du sérum par hémodialyse ou hémofiltration. Par conséquent, le traitement de l’intoxication aiguë par le tramadol avec hémodialyse ou hémofiltration seule ne convient pas à la désintoxication.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: opioïdes en association avec des analgésiques non opioïdes

Code ATC : N02AJ14

Mécanisme d’action

Le dexkétoprofène est le sel de trométhamine de l’acide S – (+) – 2- (3-benzoylphényl) propionique, médicament analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique, qui appartient au groupe des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens (M01AE).

Le mécanisme d’action des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens est lié à la réduction de la synthèse des prostaglandines par l’inhibition de la voie de la cyclo-oxygénase. En particulier, il existe une inhibition de la transformation de l’acide arachidonique en endoperoxydes cycliques, PGG 2 et PGH 2 , qui produisent les prostaglandines PGE 1 , PGE 2 , PGF et PGD 2 ainsi que la prostacycline PGI 2 et les thromboxanes (TxA 2 et TxB 2 ) . De plus, l’inhibition de la synthèse des prostaglandines pourrait affecter d’autres médiateurs de l’inflammation tels que les kinines, provoquant une action indirecte qui s’ajouterait à l’action directe.

Il a été démontré que le dexkétoprofène est un inhibiteur des activités COX-1 et COX-2 chez les animaux de laboratoire et les humains.

Le chlorhydrate de tramadol est un analgésique opioïde synthétique à action centrale. C’est un agoniste partiel non sélectif des récepteurs μ-, δ- et κ-opioïdes avec une plus grande affinité pour les récepteurs μ. L’activité des opioïdes est due à la fois à une liaison à faible affinité du composé parent et à une liaison d’affinité supérieure du métabolite O-déméthylé M1 aux récepteurs μ-opioïdes. Dans les modèles animaux, M1 est jusqu’à 6 fois plus puissant que le tramadol dans la production d’analgésie et 200 fois plus puissant dans la liaison μ-opioïde. L’analgésie induite par le tramadol n’est que partiellement antagonisée par l’antagoniste des opiacés naloxone dans plusieurs tests sur des animaux. La contribution relative du tramadol et de M1 à l’analgésie humaine dépend des concentrations plasmatiques de chaque composé.

Il a été démontré que le tramadol inhibe la recapture de la noradrénaline et de la sérotonine in vitro, tout comme d’autres analgésiques opioïdes. Ces mécanismes peuvent contribuer indépendamment au profil analgésique global du tramadol.

Le tramadol a une action antitussive. Contrairement à la morphine, les doses analgésiques de tramadol sur une large gamme n’ont aucun effet dépresseur respiratoire. La motilité gastro-intestinale est également moins affectée. Les effets sur le système cardiovasculaire ont tendance à être légers. La puissance du tramadol serait de 1/10 (un dixième) à 1/6 (un sixième) de celle de la morphine

Effets pharmacodynamiques

Des études précliniques ont montré une interaction synergique entre les principes actifs observés dans les modèles d’inflammation aiguë et chronique et suggèrent que des doses plus faibles de chaque principe actif permettent d’obtenir une analgésie efficace.

Efficacité clinique et sécurité

Des études cliniques réalisées sur plusieurs modèles de douleur nociceptive modérée à sévère (incluant la douleur dentaire, la douleur somatique et la douleur viscérale) ont démontré une activité analgésique efficace de Skudexa.

Dans une étude randomisée, à double insu, en double aveugle et en groupes parallèles chez 606 patients présentant une douleur modérée à sévère après une hystérectomie abdominale, âge moyen 47,6 (extrêmes 25 à 73), l’efficacité analgésique de la combinaison par rapport aux composants individuels a été évaluée par moyen de la somme des valeurs de différence d’intensité de la douleur sur l’intervalle de 8 heures (SPID8) après la première dose de médicament à l’étude, l’intensité de la douleur étant évaluée sur une échelle visuelle analogique de 100 mm (EVA). Une valeur plus élevée de SPID indique un plus grand soulagement de la douleur. Le traitement par Skudexa a entraîné un effet analgésique significativement supérieur à celui des composants individuels administrés à la même dose (dexkétoprofène 25 mg) ou à dose plus élevée (tramadol 100 mg), les résultats étant les suivants: Skudexa (241,8), dexkétoprofène 25 mg (184,5), tramadol 100 mg (157,3).

Au cours des 8 heures suivant Skudexa, les patients ont rapporté une intensité de la douleur significativement plus faible (PI-VAS = 33,6) avec une différence statistiquement significative (p <0,0001) que le dexkétoprofène 25 mg (PI-VAS = 42,6) et le tramadol 100 mg ( PI-VAS moyen = 42,9). Une analgésie supérieure a également été démontrée dans les 56 heures suivant l’administration de doses répétées administrées selon le schéma posologique dans une population ITT où les patients n’ayant pas reçu de traitement actif en première dose unique ont été exclus, avec une différence statistiquement significative (p <0,0001) entre Skudexa et dexcétoprofène 25 mg (-8,4) et tramadol 100 mg (-5,5).

Les patients traités par Skudexa avaient besoin de moins de médicaments de secours pour contrôler la douleur (11,8% des patients contre 21,3% (p = 0,0104) et 21,4% (p = 0,0097) respectivement sous dexkétoprofène 25 mg et 100 mg de tramadol). Lorsque l’impact de l’utilisation des médicaments de secours est pris en compte, l’effet analgésique supérieur de Skudexa dans l’utilisation répétée sur 56 heures devient plus évident, atteignant une différence de PI-VAS favorisant Skudexa par rapport au dexkétoprofène (-11,0) et au tramadol (-9,1) avec une signification statistique de p = <0,0001.

Dans une étude à groupes multiples, en double aveugle, randomisée, en groupes parallèles chez 641 patients présentant une douleur modérée à sévère après arthroplastie totale de hanche, âge moyen 61,9 (extrêmes 29 à 80), l’efficacité analgésique de la combinaison par rapport aux composants individuels a été évaluée plus de 8 heures après la première dose du médicament à l’étude (SPID 8 ). Le traitement par Skudexa a entraîné un effet analgésique significativement supérieur à celui des composants individuels administrés à la même dose (dexketoprofen 25mg) ou à dose plus élevée (tramadol 100mg); Skudexa (246,9), dexcétoprofène 25 mg (208,8), tramadol 100 mg (204,6). Au cours des 8 premières heures suivant Skudexa, les patients ont rapporté une intensité de la douleur significativement plus faible (PI-VAS = 26,3) avec une différence statistiquement significative (p <0,0001) que le dexkétoprofène 25 mg (PI-VAS = 33,6) et le tramadol 100 mg ( PI-VAS moyen = 33,7).

Une analgésie supérieure a également été démontrée dans les 56 heures suivant l’administration de doses répétées selon le schéma posologique dans une population ITT dans laquelle les patients n’ayant pas reçu de traitement actif en première dose unique ont été exclus, avec différence statistiquement significative (p <0,0001) entre Skudexa et dexcétoprofène 25 mg (-8,1) et 100 mg de tramadol (-6,3), respectivement.

15,5% des patients sous Skudexa ont eu besoin de médicaments de secours pour contrôler la douleur, contre respectivement 28,0% (p = 0,0017) et 25,2% (p = 0,0125) sous dexcétoprofène 25 mg et 100 mg de tramadol. Lorsque l’impact de l’utilisation des médicaments de secours est pris en compte, l’effet analgésique supérieur de Skudexa dans l’utilisation répétée sur 56 heures devient plus évident, atteignant une différence statistique (p = <0,0001) de PI-VAS favorisant Skudexa par rapport au dexkétoprofène (-10,4 ) et le tramadol (-8,3).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études menées avec Skudexa dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la douleur aiguë modérée à sévère (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’administration concomitante de dexkétoprofène et de tramadol n’a eu aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques de l’un ou l’autre des composants chez les sujets en bonne santé.

Chez les adultes normaux en bonne santé, les concentrations plasmatiques maximales de dexkétoprofène et de tramadol sont atteintes en environ 30 minutes (de 15 à 60 minutes) et de 1,6 à 2 heures, respectivement.

Dexcétoprofène

Absorption

Après administration orale de dexkétoprofène à l’homme, la C max est atteinte à 30 min (15 à 60 min).

En cas d’administration concomitante avec de la nourriture, l’ASC ne change pas, mais la C max du dexkétoprofène diminue et son taux d’absorption est retardé (augmentation de t max ).

Distribution

Les demi-vies de distribution et les demi-vies d’élimination du dexkétoprofène sont respectivement de 0,35 et 1,65 heure. Comme avec d’autres médicaments ayant une forte liaison aux protéines plasmatiques (99%), son volume de distribution a une valeur moyenne inférieure à 0,25 l / kg.

Dans les études de pharmacocinétique à doses multiples, il a été observé que l’ASC après la dernière administration n’est pas différente de celle obtenue après une dose unique, ce qui indique qu’il n’y a pas d’accumulation de médicament.

Biotransformation et élimination

Après l’administration de dexkétoprofène, seul l’énantiomère S – (+) est obtenu dans l’urine, ce qui démontre qu’il n’y a pas de conversion en énantiomère R – (-) chez les humains.

La principale voie d’élimination du dexkétoprofène est la conjugaison glucuronide suivie d’une excrétion rénale.

Tramadol

Absorption

Plus de 90% du tramadol est absorbé après administration orale. La biodisponibilité absolue moyenne est d’environ 70%, indépendamment de la prise concomitante de nourriture.

La différence entre le tramadol absorbé et non métabolisé est probablement due à un faible effet de premier passage. L’effet de premier passage après l’administration orale est de 30% maximum.

Le tramadol a une affinité tissulaire élevée (V d, β = 203 ± 40l). La liaison aux protéines est d’environ 20%.

Après l’administration d’une seule dose orale de tramadol à 100 mg sous forme de gélules ou de comprimés à de jeunes volontaires sains, les concentrations plasmatiques étaient détectables en environ 15 à 45 minutes dans un C max moyen de 280 à 208 mcg / L et T max de 1,6 à 2 h.

Distribution

Le tramadol traverse la barrière hémato-encéphalique et placentaire. De très petites quantités de la substance et de son dérivé O-desméthyl sont présentes dans le lait maternel (respectivement 0,1% et 0,02% de la dose appliquée).

Biotransformation

Chez l’homme, le tramadol est principalement métabolisé par N- et O-déméthylation et conjugaison des produits de O-déméthylation avec l’acide glucuronique. Seul l’O-desméthyltramadol est pharmacologiquement actif. Il existe des différences quantitatives interindividuelles considérables entre les autres métabolites. Jusqu’à présent, onze métabolites ont été trouvés dans l’urine. Des expérimentations animales ont montré que le O-desméthyltramadol est plus puissant que la substance mère par le facteur 2 – 4. Sa demi-vie t ½β (6 volontaires sains) est de 7,9 h (intervalle 5,4-9,6 h) et est approximativement celle du tramadol.

L’inhibition de l’une ou des deux isoenzymes du cytochrome P450, CYP3A4 et CYP2D6, impliquées dans le métabolisme du tramadol, peut affecter la concentration plasmatique du tramadol ou de son métabolite actif. Jusqu’à présent, aucune interaction cliniquement pertinente n’a été rapportée.

Élimination

La demi-vie d’élimination t ½β est d’environ 6 h, quel que soit le mode d’administration. Chez les patients âgés de plus de 75 ans, il peut être prolongé d’un facteur d’environ 1,4.

Le tramadol et ses métabolites sont presque entièrement excrétés par les reins. L’excrétion urinaire cumulée représente 90% de la radioactivité totale de la dose administrée. En cas d’insuffisance hépatique et rénale, la demi-vie peut être légèrement prolongée. Chez les patients présentant une cirrhose du foie, des demi-vies d’élimination de 13,3 ± 4,9 h (tramadol) et de 18,5 ± 9,4 h (O-desméthyltramadol), respectivement 22,3 h et 36 h, ont été déterminées. Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <5 ml / min), les valeurs étaient respectivement de 11 ± 3,2 h et de 16,9 ± 3 h, dans les cas extrêmes de 19,5 h et de 43,2 h.

Linéarité / non-linéarité

Le tramadol a un profil pharmacocinétique linéaire dans la plage de dosage thérapeutique.

La relation entre les concentrations sériques et l’effet analgésique dépend de la dose, mais varie considérablement dans des cas isolés. Une concentration sérique de 100 à 300 ng / ml est généralement efficace.

5.3 Données de sécurité précliniques

Combinaison de chlorhydrate de tramadol et dexcétoprofène

Les données précliniques avec l’association n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité à doses répétées.

La combinaison du dexkétoprofène et du tramadol n’a pas eu d’effet significatif sur le système cardiovasculaire, tel qu’évalué par des tests in vitro et in vivo . Moins d’effet sur le transit gastro-intestinal ont été observés avec l’association par rapport au tramadol seul.

Une étude de toxicité chronique de 13 semaines chez le rat a donné des doses sans effet nocif observé (NOAEL) de 6 mg / kg / jour pour le dexkétoprofène et de 36 mg / kg / jour pour le tramadol (doses les plus élevées) administrées seules ou combinées (correspondant à des expositions basées sur l’ASC à la NOAEL après des doses uniques de 25,10 fois et 1,38 fois l’exposition humaine au dexkétoprofène et au tramadol, respectivement, à une dose clinique unique de 25 mg de dexkétoprofène et de 75 mg de tramadol).

Aucune nouvelle toxicité, différente de celles précédemment décrites pour le dexkétoprofène ou le tramadol, n’a été observée.

Dexcétoprofène

Les données précliniques sur le dexkétoprofène n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme, d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction et d’immunopharmacologie. Les études de toxicité chronique menées chez la souris et le singe ont donné une dose sans effet nocif observé (NOAEL) de 3 mg / kg / jour. Le principal effet indésirable observé à des doses élevées était l’érosion gastro-intestinale et les ulcères qui se sont développés de façon dose-dépendante.

La substance active dexcétoprofène trométamol présente un risque environnemental pour les algues.

Tramadol

Lors d’administrations répétées par voie orale et par voie parentérale de tramadol pendant 6 à 26 semaines chez le rat et le chien et de 12 mois chez le chien, les examens hématologiques, clinico-chimiques et histologiques n’ont révélé aucun changement lié à la substance. Les manifestations nerveuses centrales ne se manifestent qu’après des doses élevées dépassant largement la gamme thérapeutique: agitation, salivation, convulsions et gain pondéral réduit. Les rats et les chiens ont toléré des doses orales de 20 mg / kg et 10 mg / kg de poids corporel respectivement, et les chiens ont reçu des doses rectales de 20 mg / kg de poids corporel sans aucune réaction.

Chez les rats, les doses de tramadol à partir de 50 mg / kg / jour ont provoqué des effets toxiques chez les mères et augmenté la mortalité des nouveau-nés. Dans le retard de la progéniture a eu lieu sous la forme de troubles de l’ossification et retardé l’ouverture vaginale et des yeux. La fertilité masculine n’a pas été affectée. Après des doses plus élevées (à partir de 50 mg / kg / jour), les femelles ont présenté un taux de grossesse réduit. Chez les lapins, il y avait des effets toxiques chez les mères à partir de 125 mg / kg et des anomalies squelettiques chez les descendants.

Dans certains systèmes de test in vitro, il y avait des preuves d’effets mutagènes. Les études in vivo n’ont montré aucun effet de ce type.

Selon les connaissances acquises jusqu’à présent, le tramadol peut être classé comme non mutagène.

Des études sur le potentiel tumorigène du chlorhydrate de tramadol ont été réalisées chez le rat et la souris. L’étude chez le rat n’a montré aucune augmentation de l’incidence des tumeurs liée à la substance. Dans l’étude chez la souris, il y avait une augmentation de l’incidence des adénomes hépatiques chez les animaux mâles (une augmentation dose-dépendante et non significative à partir de 15 mg / kg) et une augmentation des tumeurs pulmonaires chez les femelles de tous les groupes pas dose-dépendant).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de tablette :

• La cellulose microcristalline;

• amidon de maïs, prégélatinisé;

• Croscarmellose sodique;

• fumarate de stéaryle sodique;

• Silice colloïdale, anhydre.

Film-revêtement :

• Alcool polyvinylique;

• Le dioxyde de titane;

• Macrogol / PEG 3350;

• Talc.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

30 mois si le produit est emballé dans PA / Aluminium / PVC // Aluminium et PVC / PVDC // Blister en aluminium;

24 mois si le produit est emballé dans PVC / PE / PVDC / / blister en aluminium.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés pelliculés sont présentés sous blister, dans trois matériaux alternatifs:

PA / aluminium / PVC / / blister en aluminium;

PVC / PE / PVDC / / blister en aluminium;

PVC / PVDC // Blister en aluminium

Skudexa: 2, 4, 10, 15, 20, 30, 50, 100 comprimés / packs ou multipacks revêtus d’un film contenant 500 (5 paquets de 100) comprimés / packs pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Menarini International Operations Luxembourg SA

1, Avenue de la Gare

L-1611 Luxembourg

Luxembourg

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16239/0041

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

02/02/2016

10. Date de révision du texte

20/04/2017