Sevelamer carbonate 800 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Sevelamer carbonate 800 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 800 mg de carbonate de sevelamer.

Excipients à effet notoire: chaque comprimé pelliculé contient 286,25 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés ovales, blancs à blanc cassé (20 mm x 7 mm) sans ligne de marquage. Les comprimés sont en creux avec «SVL» d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Sevelamer est indiqué pour le contrôle de l’hyperphosphatémie chez les patients adultes recevant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale.

Sevelamer est également indiqué pour le contrôle de l’hyperphosphatémie chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale chronique non dialysés avec un taux de phosphore sérique ≥ 1,78 mmol / l.

Sevelamer doit être utilisé dans le cadre d’une approche thérapeutique multiple, qui pourrait inclure un supplément de calcium, de la 1,25-dihydroxy vitamine D 3 ou un de ses analogues pour contrôler le développement de la maladie osseuse rénale.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Dose de départ

La dose initiale recommandée de carbonate de sevelamer est de 2,4 g ou de 4,8 g par jour, selon les besoins cliniques et le niveau de phosphore sérique. Sevelamer doit être pris trois fois par jour avec les repas.

Niveau de phosphore sérique chez les patients

Dose quotidienne totale de carbonate de sevelamer à prendre au cours de 3 repas par jour

1,78 – 2,42 mmol / l (5,5 – 7,5 mg / dl)

2,4 g *

> 2,42 mmol / l (> 7,5 mg / dl)

4,8 g *

* Plus titrage ultérieur selon les instructions

Chez les patients traités antérieurement par des chélateurs de phosphate (chlorhydrate de sevelamer ou à base de calcium), Sevelamer doit être administré en grammes par gramme avec surveillance des taux de phosphore sérique afin d’assurer des doses quotidiennes optimales.

Titrage et maintenance

Les concentrations sériques de phosphore doivent être surveillées et la dose de carbonate de sevelamer titrée de 0,8 g trois fois par jour (2,4 g / jour) augmente toutes les 2 à 4 semaines jusqu’à ce qu’un niveau acceptable de phosphore sérique soit atteint, suivi régulièrement par la suite.

Les patients prenant Sevelamer doivent respecter leurs régimes prescrits.

En pratique clinique, le traitement sera continu basé sur la nécessité de contrôler les niveaux de phosphore sérique et la dose journalière devrait être en moyenne d’environ 6 g par jour.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Sevelamer n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 18 ans.

Sevelamer n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans.

Méthode d’administration

Pour usage oral.

Les comprimés doivent être avalés intacts et ne doivent pas être écrasés, mâchés ou brisés en morceaux avant l’administration.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Hypophosphatémie

• Une occlusion intestinale.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’innocuité et l’efficacité de Sevelamer n’ont pas été établies chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale chronique non dialysés dont le taux de phosphore sérique était <1,78 mmol / l. Par conséquent, Sevelamer n’est actuellement pas recommandé chez ces patients.

L’innocuité et l’efficacité de Sevelamer n’ont pas été établies chez les patients présentant les troubles suivants:

• dysphagie

• troubles de la déglutition

• troubles de la motilité gastro-intestinale sévère, y compris gastroparésie non traitée ou sévère, rétention du contenu gastrique et mouvement anormal ou irrégulier de l’intestin

• maladie inflammatoire chronique de l’intestin

• chirurgie majeure du tractus gastro-intestinal

Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque Sevelamer est utilisé chez ces patients.

Obstruction intestinale et iléus / subileus

Dans de très rares cas, une occlusion intestinale et un iléus / subileus ont été observés chez des patients traités par le chlorhydrate de sevelamer (gélule / comprimé), qui contient le même fragment actif que le carbonate de sevelamer. La constipation peut être un symptôme précédent. Les patients qui sont constipés doivent être surveillés attentivement pendant le traitement par Sevelamer. Le traitement par Sevelamer doit être réévalué chez les patients qui développent une constipation sévère ou d’autres symptômes gastro-intestinaux sévères.

Vitamines liposolubles

Les patients atteints d’IRC peuvent développer de faibles niveaux de vitamines liposolubles A, D, E et K, en fonction de l’apport alimentaire et de la gravité de leur maladie. Il ne peut être exclu que Sevelamer puisse lier les vitamines liposolubles contenues dans les aliments ingérés. Chez les patients qui ne prennent pas de vitamines supplémentaires mais qui prennent du sevelamer, le statut sérique en vitamine A, D, E et K doit être évalué régulièrement. Il est recommandé d’administrer des suppléments vitaminiques si nécessaire. Il est recommandé que les patients atteints d’IRC non dialysés reçoivent des suppléments de vitamine D (environ 400 UI de vitamine D native par jour) qui peuvent faire partie d’une préparation multivitaminée à prendre en dehors de leur dose de Sevelamer. Chez les patients subissant une dialyse péritonéale, une surveillance supplémentaire des vitamines liposolubles et de l’acide folique est recommandée, car les niveaux de vitamine A, D, E et K n’ont pas été mesurés dans une étude clinique chez ces patients.

Carence en folate

Il y a actuellement des données insuffisantes pour exclure la possibilité d’une carence en folate au cours du traitement à long terme par Sevelamer.

Hypocalcémie / hypercalcémie

Les patients atteints d’IRC peuvent développer une hypocalcémie ou une hypercalcémie. Sevelamer ne contient pas de calcium. Les taux de calcium sérique doivent donc être surveillés à intervalles réguliers et le calcium élémentaire doit être administré en supplément si nécessaire.

Acidose métabolique

Les patients atteints d’insuffisance rénale chronique sont prédisposés à développer une acidose métabolique. Dans le cadre d’une bonne pratique clinique, la surveillance des taux sériques de bicarbonate est donc recommandée.

Péritonite

Les patients dialysés sont sujets à certains risques d’infection spécifiques à la dialyse. La péritonite est une complication connue chez les patients recevant une dialyse péritonéale et dans une étude clinique avec le chlorhydrate de sevelamer, un plus grand nombre de cas de péritonite ont été rapportés dans le groupe sevelamer que dans le groupe témoin. Les patients sous dialyse péritonéale doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de garantir l’utilisation correcte de la technique aseptique appropriée, avec une identification et une prise en charge rapides des signes et symptômes associés à la péritonite.

Avaler et étouffer des difficultés

Des rapports peu fréquents de difficultés à avaler le comprimé de Sevelamer ont été signalés. Bon nombre de ces cas concernaient des patients présentant des pathologies concomitantes, notamment des troubles de la déglutition ou des anomalies œsophagiennes. Des précautions doivent être prises lorsque Sevelamer est utilisé chez les patients ayant des difficultés à avaler. Pour les patients ayant des difficultés à avaler, le carbonate de sevelamer est également disponible sous forme de poudre pour suspension buvable.

Hypothyroïdie

Une surveillance plus étroite des patients atteints d’hypothyroïdie co-administrée avec du carbonate de sevelamer et de la lévothyroxine est recommandée (voir rubrique 4.5).

Traitement chronique à long terme

Dans un essai clinique d’un an, aucun signe d’accumulation de sevelamer n’a été observé. Cependant, l’absorption et l’accumulation potentielles du sevelamer pendant un traitement chronique à long terme (> un an) ne peuvent être totalement exclues (voir rubrique 5.2).

Hyperparathyroïdie

Sevelamer n’est pas indiqué pour le contrôle de l’hyperparathyroïdie. Chez les patients présentant une hyperparathyroïdie secondaire, Sevelamer doit être utilisé dans le cadre d’une approche thérapeutique multiple, qui pourrait inclure du calcium comme supplément, de la 1,25-dihydroxy-vitamine D3 ou d’un de ses analogues pour abaisser les taux d’hormone parathyroïdienne intacte (iPTH).

Troubles gastro-intestinaux inflammatoires

Des cas de troubles inflammatoires graves de différentes parties du tractus gastro-intestinal (incluant des complications graves telles que saignement, perforation, ulcération, nécrose, colite, …) associés à la présence de cristaux de sevelamer ont été rapportés dans la littérature. Cependant, la causalité des cristaux de sevelamer dans l’initiation de tels troubles n’a pas été démontrée. Le traitement au carbonate de sevelamer doit être réévalué chez les patients présentant des symptômes gastro-intestinaux sévères.

Allergique au lait

Les comprimés de Sevelamer contiennent du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Dialyse

Des études d’interaction n’ont pas été menées chez des patients sous dialyse.

Ciprofloxacine

Dans des études d’interaction chez des volontaires sains, le chlorhydrate de sevelamer, qui contient la même fraction active que Sevelamer, a diminué la biodisponibilité de la ciprofloxacine d’environ 50% lorsqu’il était administré en association avec le chlorhydrate de sevelamer dans une étude à dose unique. Par conséquent, Sevelamer ne doit pas être pris simultanément avec la ciprofloxacine.

Ciclosporine, mycophénolate mofétil et tacrolimus chez des patients transplantés

Des taux réduits de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et de tacrolimus ont été rapportés chez des patients transplantés lorsqu’ils étaient co-administrés avec le chlorhydrate de sevelamer sans aucune conséquence clinique (rejet de greffe). La possibilité d’une interaction ne peut être exclue et une surveillance étroite des concentrations sanguines de ciclosporine, de mycophénolate mofétil et de tacrolimus doit être envisagée lors de l’utilisation de l’association et après son retrait.

Levothyroxine

De très rares cas d’hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients sous chlorhydrate de sevelamer co-administré, qui contient le même fragment actif que le carbonate de sevelamer et la lévothyroxine. Une surveillance plus étroite des taux de thyréostimuline (TSH) est donc recommandée chez les patients recevant du carbonate de sevelamer et de la lévothyroxine.

Médicaments anti-arythmiques et anti-épileptiques

Les patients prenant des médicaments antiarythmiques pour le contrôle des arythmies et des médicaments anti-épileptiques pour le contrôle des troubles épileptiques ont été exclus des essais cliniques. Des précautions doivent être prises lors de la prescription de Sevelamer chez les patients prenant également ces médicaments.

Digoxine, warfarine, énalapril ou métoprolol

Dans des études d’interaction chez des volontaires sains, le chlorhydrate de sevelamer, qui contient la même fraction active que Sevelamer, n’a eu aucun effet sur la biodisponibilité de la digoxine, de la warfarine, de l’énalapril ou du métoprolol.

Les inhibiteurs de la pompe à protons

Au cours de l’expérience post-commercialisation, de très rares cas d’augmentation des concentrations de phosphate ont été rapportés chez des patients prenant des inhibiteurs de la pompe à protons co-administrés avec du carbonate de sevelamer.

Biodisponibilité

Le sevelamer n’est pas absorbé et peut affecter la biodisponibilité d’autres médicaments. Lors de l’administration de tout médicament pour lequel une réduction de la biodisponibilité pourrait avoir un effet cliniquement significatif sur la sécurité ou l’efficacité, le médicament doit être administré au moins une heure avant ou trois heures après Sevelamer ou le médecin doit surveiller les taux sanguins.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du sevelamer chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une certaine toxicité pour la reproduction lorsque le sevelamer était administré à des doses élevées chez le rat (voir rubrique 5.3). Il a également été démontré que Sevelamer réduit l’absorption de plusieurs vitamines, y compris l’acide folique (voir rubriques 4.4 et 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Le sevelamer ne doit être administré aux femmes enceintes que si cela est clairement nécessaire et après une analyse minutieuse des risques et des avantages pour la mère et le fœtus.

Allaitement maternel

On ignore si le sevelamer / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. La nature non absorbée du sevelamer indique que l’excrétion du sevelamer dans le lait maternel est peu probable. Une décision sur la poursuite ou l’interruption de l’allaitement ou sur la poursuite / l’arrêt du traitement par Sevelamer doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par Sevelamer chez la femme.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur l’effet du sevelamer sur la fertilité chez les humains. Des études chez l’animal ont montré que le sevelamer n’altérait pas la fertilité chez les rats mâles ou femelles à des expositions équivalentes à une dose humaine équivalente à 2 fois la dose maximale d’essai clinique de 13 g / jour, basée sur une comparaison de la surface corporelle relative.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sevelamer n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (≥ 5% des patients) étaient tous dans la classe des organes du système des troubles gastro-intestinaux. La plupart de ces effets indésirables étaient d’intensité légère à modérée.

Liste tabulée des effets indésirables

L’innocuité du sevelamer (sels de carbonate et de chlorhydrate) a été étudiée dans de nombreux essais cliniques portant sur un total de 969 patients hémodialysés d’une durée de traitement de 4 à 50 semaines (724 patients traités par chlorhydrate de sevelamer et 245 par carbonate de sevelamer). patients dialysés d’une durée de traitement de 12 semaines (tous traités par le chlorhydrate de sevelamer) et 128 patients atteints d’IRC non dialysés avec une durée de traitement de 8 à 12 semaines (79 patients sous chlorhydrate de sevelamer et 49 avec du carbonate de sevelamer).

Les effets indésirables survenus au cours des études cliniques ou signalés spontanément à la suite d’une expérience post-commercialisation sont répertoriés par fréquence dans le tableau ci-dessous. Le taux de déclaration est très commun (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10 000 à <1) / 1000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

MedDRA System Organ Class

très commun

Commun

Très rare

Pas connu

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité *

Problèmes gastro-intestinaux

Nausées, vomissements, douleur abdominale supérieure, constipation

Diarrhée, dyspepsie, flatulence, douleur abdominale

Obstruction intestinale, iléus / subileus, perforation intestinale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit, éruption cutanée

* expérience post-marketing

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont priés de signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune MHRA, site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Le chlorhydrate de sevelamer, qui contient la même fraction active que le carbonate de sevelamer, a été administré à des volontaires sains normaux à des doses allant jusqu’à 14 grammes par jour pendant huit jours, sans effets indésirables. Chez les patients atteints d’IRC, la dose quotidienne moyenne maximale étudiée était de 14,4 grammes de carbonate de sevelamer en une seule dose quotidienne

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Traitement de l’hyperkaliémie et de l’hyperphosphatémie. Code ATC: V03A E02.

Sevelamer contient du sevelamer, un polymère réticulé à liaison de phosphate non absorbé, exempt de métal et de calcium. Sevelamer contient plusieurs amines séparées par un carbone du squelette du polymère qui devient protoné dans l’estomac. Ces amines protonées se lient à des ions chargés négativement tels que le phosphate alimentaire dans l’intestin. En liant le phosphate dans le tractus gastro-intestinal et en diminuant l’absorption, le sevelamer abaisse la concentration de phosphore dans le sérum. Une surveillance régulière des taux sériques de phosphore est toujours nécessaire lors de l’administration du liant phosphate.

Dans deux études cliniques randomisées et croisées, le carbonate de sevelamer dans les comprimés et les poudres, administré trois fois par jour, s’est avéré thérapeutiquement équivalent au chlorhydrate de sevelamer et donc efficace dans le contrôle du phosphore sérique chez les patients atteints d’IRC sous hémodialyse.

La première étude a démontré que les comprimés de carbonate de sevelamer administrés trois fois par jour étaient équivalents aux comprimés de chlorhydrate de sevelamer administrés trois fois par jour chez 79 patients hémodialysés traités pendant deux périodes de traitement randomisées de 8 semaines (moyenne pondérée en fonction du l pour le carbonate de sevelamer et le chlorhydrate de sevelamer). La deuxième étude a démontré que la poudre de carbonate de sevelamer administrée trois fois par jour était équivalente à trois comprimés par jour d’hydrochlorure de sevelamer administrés trois fois par jour chez 31 patients traités par hémodialyse hyperphosphatémique (définie par un taux sérique de phosphore ≥ 1,78 mmol / l). les moyennes pondérées en fonction du temps du phosphore sérique étaient de 1,6 ± 0,5 mmol / l pour la poudre de carbonate de sevelamer et de 1,7 ± 0,4 mmol / l pour les comprimés de chlorhydrate de sevelamer).

Dans les études cliniques chez des patients hémodialysés, le sevelamer seul n’a pas eu d’effet significatif et cliniquement significatif sur l’hormone parathyroïdienne intacte (iPTH). Dans une étude de 12 semaines impliquant des patients dialyse péritonéale, cependant, des réductions de iPTH similaires ont été observés par rapport aux patients recevant l’acétate de calcium. Chez les patients présentant une hyperparathyroïdie secondaire, Sevelamer doit être utilisé dans le cadre d’une approche thérapeutique multiple, qui pourrait inclure du calcium sous forme de suppléments, 1,25-dihydroxy-vitamine D3 ou un de ses analogues pour abaisser les taux d’hormone parathyroïdienne intacte (iPTH).

Sevelamer a été montré pour lier des acides biliaires in vitro et in vivo dans des modèles animaux expérimentaux. La liaison de l’acide biliaire par les résines échangeuses d’ions est une méthode bien établie d’abaisser le cholestérol sanguin. Dans les essais cliniques sur le sevelamer, le cholestérol total moyen et le cholestérol LDL ont tous deux diminué de 15 à 39%. La diminution du cholestérol a été observée après 2 semaines de traitement et est maintenue avec un traitement à long terme. Les taux de triglycérides, de HDL-cholestérol et d’albumine n’ont pas changé après le traitement par le sevelamer.

Parce que le sevelamer lie les acides biliaires, il peut interférer avec l’absorption des vitamines liposolubles telles que A, D, E et K.

Le sevelamer ne contient pas de calcium et diminue l’incidence des épisodes hypercalcémiques par rapport aux patients qui utilisent des liants phosphatés à base de calcium seuls. Les effets du sevelamer sur le phosphore et le calcium se sont avérés maintenus tout au long d’une étude avec un suivi d’un an. Cette information a été obtenue à partir d’études dans lesquelles le chlorhydrate de sevelamer a été utilisé.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le carbonate de sevelamer. Le chlorhydrate de sevelamer, qui contient la même fraction active que le carbonate de sevelamer, n’est pas absorbé par le tractus gastro-intestinal, comme le confirme une étude d’absorption chez des volontaires sains.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques sur le sevelamer n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme, d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées ou de génotoxicité.

Des études de cancérogénicité ont été menées chez des souris (doses allant jusqu’à 9 g / kg / jour) et des rats (0,3, 1 ou 3 g / kg / jour) avec le chlorhydrate de sevelamer administré par voie orale. Il y avait une augmentation de l’incidence du papillome à cellules transitionnelles de la vessie chez les rats mâles du groupe recevant la dose élevée (dose équivalente à l’équivalent de deux fois la dose maximale d’essai clinique de 14,4 g). Il n’y avait pas d’augmentation de l’incidence des tumeurs observées chez la souris (dose équivalente à l’homme 3 fois la dose maximale d’essai clinique).

Dans un test cytogénétique in vitro sur des mammifères avec activation métabolique, le chlorhydrate de sevelamer a entraîné une augmentation statistiquement significative du nombre d’aberrations chromosomiques structurelles. Le chlorhydrate de sevelamer n’était pas mutagène dans le test de mutation bactérienne d’Ames.

Chez le rat et le chien, le sevelamer a réduit l’absorption des vitamines liposolubles D, E et K (facteurs de coagulation) et de l’acide folique.

Des déficits d’ossification squelettique ont été observés à plusieurs endroits chez des fœtus de rats femelles ayant reçu du sevelamer à des doses intermédiaires et élevées (dose équivalente humaine inférieure à la dose maximale d’essai clinique de 14,4 g). Les effets peuvent être secondaires à l’épuisement de la vitamine D.

Chez les lapines gravides recevant des doses orales de chlorhydrate de sevelamer par gavage pendant l’organogenèse, une augmentation des résorptions précoces s’est produite dans le groupe recevant la dose élevée (dose équivalant à l’homme deux fois la dose maximale de l’essai clinique).

Le chlorhydrate de sevelamer n’a pas nui à la fertilité des rats mâles ou femelles dans une étude d’administration alimentaire dans laquelle les femelles ont été traitées 14 jours avant l’accouplement jusqu’à la gestation et les mâles ont été traités pendant 28 jours avant l’accouplement. La dose la plus élevée dans cette étude était de 4,5 g / kg / jour (dose équivalente humaine 2 fois la dose maximale d’essai clinique de 13 g / jour, basée sur une comparaison de la surface corporelle relative).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Lactose monohydraté

Silice colloïdale anhydre

Stéarate de zinc

Film-revêtement:

Hypromellose (E464)

Monoglycérides diacétylés

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas de conditions spéciales de stockage.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteilles en PEHD avec un bouchon en polypropylène contenant 180, 200 ou 210 comprimés par bouteille (avec et sans emballage extérieur)

Emballage multiple contenant deux bouteilles de 180, 200 ou 210 comprimés par bouteille (deux bouteilles dans un carton extérieur)

Emballage multiple contenant trois bouteilles de 180, 200 ou 210 comprimés par bouteille (trois bouteilles dans un carton extérieur)

Les bouteilles en HDPE contiennent un dessicant.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Amneal Pharma Europe Limited

70 Quai de Sir John Rogerson

Dublin 2

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 42357/0216

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

17/05/2016

10. Date de révision du texte

08/05/2018