Setofilm 8 mg films orodispersibles


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1. Nom du médicament

Setofilm 8 mg Films Orodispersibles

2. Composition qualitative et quantitative

Setofilm 8 mg Films Orodispersibles:

Chaque film contient 8 mg d’ondansétron (comme base)

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Film Orodispersible.

Setofilm 8 mg Orodispersible Film:

Film blanc, rectangulaire (taille 6 cm 2 ), orodispersible.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Adultes:

• Prophylaxie des nausées et des vomissements aigus induits par une chimiothérapie modérément émétisante.

• Prophylaxie et traitement des nausées et des vomissements retardés induits par une chimiothérapie modérément à hautement émétisante.

• Prophylaxie et traitement des nausées et des vomissements aigus et retardés induits par une radiothérapie hautement émétisante.

• Prophylaxie et traitement des nausées et vomissements postopératoires (NVPO).

Population pédiatrique:

• Prise en charge des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie chez les enfants âgés de ≥ 6 mois.

• Prophylaxie et traitement des nausées et des vomissements postopératoires (NVPO) chez les enfants âgés de 4 ans et plus.

4.2 Posologie et mode d’administration

SETOFILM est uniquement indiqué pour une utilisation orale. Veuillez vous référer au RCP pertinent pour les autres formes posologiques de l’ondansétron.

SETOFILM peut être recommandé chez les patients présentant un risque accru d’aspiration. Il peut être utile pour les patients qui ont des difficultés à avaler, par exemple les enfants ou les personnes âgées.

Méthode d’administration:

• Le film OROF dispersable de SETOFILM doit être retiré de chaque sachet individuel en prenant soin de ne pas endommager le film.

• N’ouvrez le sachet que sur l’étiquette de déchirure et arrachez-le lentement. Ne pas couper le sachet.

• Avant utilisation, vérifiez que le film n’est pas endommagé. Seuls les films non endommagés doivent être utilisés.

• La bouche du patient doit être vide et ses doigts doivent être séchés avant de placer SETOFILM ou un film disodifférent sur la langue.

• Le film doit se désintégrer sur la langue sans eau en quelques secondes (dans la salive qui doit ensuite être avalée).

Posologie

4.2.1 Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie

Adultes

Le potentiel émétogène du traitement du cancer varie en fonction des doses et combinaisons de chimiothérapies et de radiothérapies utilisées.

La sélection du schéma posologique doit être déterminée par la gravité de la provocation émétogène.

Chimiothérapie émétogène et radiothérapie

L’ondansétron peut être administré par voie rectale, orale, intraveineuse ou intramusculaire.

SETOFILM est une formulation orale. La dose orale recommandée est de 8 mg 1 à 2 heures avant le traitement, suivie de 8 mg par voie orale 12 heures plus tard.

Pour protéger contre les vomissements retardés ou prolongés après les premières 24 heures, un traitement oral avec SETOFILM doit être poursuivi jusqu’à 5 jours après un traitement. La posologie orale recommandée est de 8 mg à prendre deux fois par jour.

Une chimiothérapie hautement e- métogène (par ex. Cisplatine à haute dose)

L’ondansétron peut être administré par voie orale, rectale, intraveineuse ou intramusculaire.

SETOFILM est une formulation orale. La dose orale recommandée est de 24 mg avec du dexaméthasone oral phosphate de sodium 12 mg, 1 à 2 heures avant le traitement.

Pour protéger contre les vomissements retardés ou prolongés après les premières 24 heures, un traitement oral avec SETOFILM doit être poursuivi jusqu’à 5 jours après un traitement. La posologie orale recommandée est de 8 mg à prendre deux fois par jour.

Population pédiatrique

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC)

La dose pour les NVIC peut être calculée en fonction de la surface corporelle (BSA) ou du poids – voir le tableau 1 ci-dessous. Le dosage basé sur le poids entraîne des doses quotidiennes totales plus élevées par rapport à la dose basée sur la BSA. (Voir les sections 4.4 et 5.1)

Il n’existe pas de données issues d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation de l’ondansétron dans la prévention des NVIC retardées ou prolongées ou sur l’utilisation de l’ondansétron pour les nausées et les vomissements induits par la radiothérapie chez les enfants.

L’ondansétron doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une seule dose intraveineuse. La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

L’administration orale peut commencer douze heures plus tard et peut se poursuivre jusqu’à cinq jours. Voir le tableau 1 ci-dessous.

La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Tableau 1: BSA et dosage basé sur le poids pour la chimiothérapie

BSA

Jour 1 a, b

Jour 2-6 b

<0,6 m 2

5 mg / m 2 iv * plus

2 mg ** par voie orale après 12 heures

2 mg ** par voie orale toutes les 12 heures

≥0.6m 2

5 mg / m 2 iv * plus

4 mg par voie orale après 12 heures

4 mg par voie orale toutes les 12 heures

Poids

Jour 1 a, b

Jour 2-6 b

≤10 kg

Jusqu’à 3 doses IV * de 0,15 mg / kg toutes les 4 heures

2 mg ** par voie orale toutes les 12 heures

> 10 kg

Jusqu’à 3 doses IV * de 0,15 mg / kg toutes les 4 heures

4 mg par voie orale toutes les 12 heures

a La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

b La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg

* SETOFILM est une préparation orale seulement, et n’est pas disponible en formulation intraveineuse

** SETOFILM n’est disponible que dans les films de 4mg et 8mg. Il n’est pas possible de diviser le film pour obtenir un dosage de 2 mg.

Personnes âgées

L’ondansétron est bien toléré par les patients de plus de 65 ans et aucune modification de la posologie, de la fréquence d’administration ou de la voie d’administration n’est requise.

Les prescripteurs ayant l’intention d’utiliser l’ondansétron dans la prévention des nausées et des vomissements retardés associés à la chimiothérapie ou à la radiothérapie chez les adultes, les adolescents ou les enfants devraient tenir compte de la pratique actuelle et des lignes directrices appropriées.

4.2.2 Nausées et vomissements post-opératoires (NVPO)

Adultes

Prévention des nausées et vomissements postopératoires (NVPO)

Pour la prévention des nausées et des vomissements postopératoires, la dose orale recommandée est de 16 mg une heure avant l’anesthésie.

Alternativement, utiliser 8 mg une heure avant l’anesthésie suivie de deux autres doses de 8 mg à huit heures d’intervalle.

Traitement des nausées et des vomissements post-opératoires établis (NVPO)

Pour le traitement des NVPO établies, l’administration intraveineuse ou intramusculaire est recommandée.

Population pédiatrique:

Nausées et vomissements post-opératoires

Pour la prévention et le traitement des NVPO, une injection intraveineuse lente est recommandée.

Alternativement, pour l’administration chez les enfants pesant ≥ 40 kg SETOFILM peut être administré par voie orale en tant que dose de 4 mg, une heure avant l’anesthésie, suivie d’une autre dose de 4 mg après 12 heures.

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’ondansétron pour le traitement des NVPO chez les enfants de moins de 2 ans.

Personnes âgées

L’expérience de l’utilisation de l’ondansétron dans la prévention et le traitement des NVPO chez les personnes âgées est limitée; Cependant, l’ondansétron est bien toléré chez les patients de plus de 65 ans recevant une chimiothérapie.

Populations particulières – les deux indications:

Patients atteints d’insuffisance rénale:

Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence d’administration ou de la voie d’administration n’est requise.

Patients atteints d’insuffisance hépatique:

La clairance de l’ondansétron est significativement réduite et la demi-vie sérique prolongée significativement chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Chez ces patients, une dose quotidienne totale de 8 mg ne doit pas être dépassée.

Patients présentant un mauvais métabolisme de la spartéine / débrisoquine:

La demi-vie d’élimination de l’ondansétron n’est pas modifiée chez les sujets classés comme métaboliseurs lents de la spartéine et de la débrisoquine. Par conséquent, chez de tels patients, l’administration répétée donnera des niveaux d’exposition au médicament qui ne sont pas différents de ceux de la population générale. Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence d’administration n’est requise .

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à l’ondansétron ou à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT 3 (p. Ex. Granisétron, dolasétron) ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• D’après des rapports d’hypotension profonde et de perte de conscience lors de l’administration d’ondansétron avec le chlorhydrate d’apomorphine, l’administration concomitante d’apomorphine est contre-indiquée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT3. Les événements respiratoires doivent être traités de façon symptomatique et les cliniciens doivent y prêter une attention particulière en tant que précurseurs de réactions d’hypersensibilité.

L’ondansétron prolonge l’intervalle QT d’une manière dose-dépendante (voir Pharmacologie clinique). De plus, des cas de torsades de pointe ont été rapportés après la commercialisation chez des patients utilisant l’ondansétron. Évitez l’ondansétron chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital. L’ondansétron doit être administré avec prudence aux patients qui présentent ou peuvent développer une prolongation de l’intervalle QTc, y compris les patients présentant des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou des patients prenant d’autres médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT ou des anomalies électrolytiques.

L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administration d’ondansétron.

Après l’administration concomitante d’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des cas de syndrome sérotoninergique ont été signalés (p. Ex. Altération de l’état mental, instabilité autonome et anomalies neuromusculaires). )). Si un traitement concomitant par l’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifié, une observation appropriée du patient est conseillée.

Comme l’ondansétron est connu pour augmenter le temps de transit intestinal, les patients présentant des signes d’obstruction intestinale subaiguë doivent donc être surveillés après l’administration.

Chez les patients atteints de chirurgie adéno-amygdalienne, la prévention des nausées et des vomissements avec l’ondansétron peut masquer les saignements occultes. Par conséquent, ces patients doivent être suivis attentivement après l’administration d’ondansétron.

Population pédiatrique:

Les patients pédiatriques recevant de l’ondansétron associé à des agents chimiothérapeutiques hépatotoxiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler toute altération de la fonction hépatique.

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie :

Lors du calcul de la dose en mg / kg et de l’administration de trois doses à 4 intervalles d’une heure, la dose quotidienne totale sera plus élevée que si une dose unique de 5 mg / m 2 suivie d’une dose orale est administrée. L’efficacité comparative de ces deux schémas posologiques différents n’a pas été étudiée dans les essais cliniques. La comparaison des essais croisés indique une efficacité similaire pour les deux régimes; se référer à la section 5.1.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Apomorphine : Basé sur des rapports d’hypotension profonde et de perte de conscience quand l’ondansétron a été administré avec le chlorhydrate d’apomorphine, l’utilisation concomitante avec l’apomorphine est contre-indiquée.

Il n’y a aucune preuve que l’ondansétron induise ou inhibe le métabolisme d’autres médicaments couramment co-administrés avec lui. Des études spécifiques ont montré qu’il n’y a pas d’interactions lorsque l’ondansétron est administré avec de l’alcool, du témazépam, du furosémide, de l’alfentanil, du tramadol, de la morphine, de la lignocaïne, du thiopental ou du propofol.

L’ondansétron est métabolisé par plusieurs enzymes hépatiques du cytochrome P-450: le CYP3A4, le CYP2D6 et le CYP1A2. En raison de la multiplicité des enzymes métaboliques capables de métaboliser l’ondansétron, l’inhibition enzymatique ou l’activité réduite d’une enzyme (p. Ex. Déficience génétique du CYP2D6) est normalement compensée par d’autres enzymes et devrait entraîner peu ou pas de modification significative de la clairance globale ou de l’ondansétron.

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance décrivant des patients atteints du syndrome sérotoninergique (y compris altération de l’état mental, instabilité autonome et anomalies neuromusculaires) après l’administration concomitante d’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et les IRSN). (Voir la section 4.4).

La phénytoïne, la carbamazépine et la rifampicine; Chez les patients traités avec des inducteurs puissants du CYP3A4, la clairance orale de l’ondansétron a augmenté et les concentrations sanguines d’ondansétron ont diminué.

Tramadol: Les données de petites études indiquent que l’ondansétron peut réduire l’effet analgésique du tramadol.

L’utilisation d’ondansétron avec des médicaments prolongeant l’intervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l’intervalle QT. Utilisation concomitante d’ondansétron avec des médicaments cardiotoxiques (par exemple anthracyclines comme la doxorubicine, la daunorubicine ou le trastuzumab), des antibiotiques (comme l’érythromycine), des antifongiques (comme le kétoconazole), des antiarythmiques (comme l’amiodarone) et des bêtabloquants (comme l’aténolol ou le timolol) peut augmenter le risque d’arythmies. (Voir la section 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’innocuité de l’ondansétron à utiliser chez les femmes enceintes n’a pas été établie. L’évaluation d’études expérimentales chez l’animal n’indique pas d’effets nocifs directs ou indirects sur le développement de l’embryon ou du fœtus, le déroulement de la gestation et le développement péri- et post-natal. Cependant, comme les études chez l’animal ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l’humain, l’utilisation de l’ondansétron pendant la grossesse n’est pas recommandée.

Allaitement maternel

Des tests ont montré que l’ondansétron passe dans le lait des animaux en lactation. Il est donc recommandé aux mères recevant de l’ondansétron de ne pas allaiter leurs bébés.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’ondansétron n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très courantes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 et <1/10), peu communes (≥ 1/1000 et <1/100), rares (≥ 1/10 000 et <1 / 1000) et très rare (<1/10 000). Des événements très communs, communs et peu communs ont généralement été déterminés à partir de données d’essais cliniques. L’incidence dans le groupe placebo a été prise en compte. Les événements rares et très rares ont généralement été déterminés à partir de données spontanées post-commercialisation.

Les fréquences suivantes sont estimées aux doses standard recommandées d’ondansétron selon l’indication et la formulation.

Troubles du système immunitaire

Rare : Réactions d’hypersensibilité immédiates parfois sévères, y compris l’anaphylaxie.

Troubles du système nerveux

Très commun : Maux de tête.

Peu fréquent : des convulsions, des troubles du mouvement, y compris des réactions extrapyramidales (telles que des réactions dystoniques, une crise oculogyre et une dyskinésie, ont été observés sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes).

Rare: Vertiges lors d’une administration intraveineuse rapide.

Troubles oculaires

Rares : Troubles visuels transitoires (p. Ex. Vision trouble) principalement pendant l’administration intraveineuse.

Très rare : cécité transitoire principalement au cours de l’administration intraveineuse.

La majorité des cas de cécité signalés résolus dans les 20 minutes. La plupart des patients avaient reçu des agents chimiothérapeutiques, dont le cisplatine. Certains cas de cécité transitoire ont été rapportés comme étant d’origine corticale.

Troubles cardiaques

Peu fréquent : arythmies, douleurs thoraciques avec ou sans dépression du segment ST, bradycardie.

Rare: prolongation de l’intervalle QTc (y compris la torsade de pointes)

Troubles vasculaires

Fréquent : Sensation de chaleur ou de bouffées de chaleur.

Peu fréquent: Hypotension.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu fréquent : hoquet.

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent : constipation

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent : augmentation asymptomatique des tests de la fonction hépatique. Ces événements ont été observés couramment chez les patients recevant une chimiothérapie avec cisplatine.

Population pédiatrique

Le profil d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents était comparable à celui observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du programme Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

On sait peu de choses actuellement sur la surdosage avec l’ondansétron, mais un nombre limité de patients a reçu des surdoses. Les manifestations qui ont été rapportées comprennent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et des épisodes vaso-vagaux avec un bloc AV transitoire de second degré. Dans tous les cas, les événements ont complètement disparu.

L’ondansétron prolonge l’intervalle QT d’une manière dose-dépendante. La surveillance de l’ECG est recommandée en cas de surdosage.

Il n’y a pas d’antidote spécifique à l’ondansétron; par conséquent, dans tous les cas de surdosage soupçonné, une thérapie symptomatique et de soutien doit être administrée selon le cas.

L’utilisation d’ipecacuanha pour traiter un surdosage avec l’ondansétron n’est pas recommandée, car il est peu probable que les patients réagissent en raison de l’action antiémétique de l’ondansétron lui-même.

Population pédiatrique

Des cas pédiatriques compatibles avec le syndrome sérotoninergique ont été rapportés après une surdose orale accidentelle d’ondansétron (ingestion estimée supérieure à 4 mg / kg) chez les nourrissons et les enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmaco-thérapeutique: anti-émétiques et anti-nauséeux, antagonistes de la sérotonine (5-HT 3 )

Code ATC: A04AA01

L’ondansétron est un antagoniste puissant des récepteurs 5-HT3, hautement sélectif.

Son mode d’action précis dans le contrôle des nausées et des vomissements n’est pas connu. Les agents chimiothérapeutiques et la radiothérapie peuvent provoquer la libération de 5HT dans l’intestin grêle en déclenchant un réflexe de vomissement en activant les afférences vagales via les récepteurs 5HT 3 . L’ondansétron bloque l’initiation de ce réflexe. L’activation des afférences vagales peut également provoquer une libération de 5HT dans la zone postrema, située sur le plancher du quatrième ventricule, et cela peut également favoriser les vomissements grâce à un mécanisme central. Ainsi, l’effet de l’ondansétron dans la prise en charge des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie est probablement dû à l’antagonisme des récepteurs 5HT 3 sur les neurones situés à la fois dans le système nerveux central et périphérique. Les mécanismes d’action dans les nausées et les vomissements post-opératoires ne sont pas connus, mais il peut y avoir des voies communes avec des nausées et des vomissements cytotoxiques induits.

L’ondansétron n’altère pas les concentrations plasmatiques de prolactine.

Le rôle de l’ondansétron dans les vomissements induits par les opiacés n’est pas encore établi.

L’effet de l’ondansétron sur l’intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée à double insu, randomisée, placebo et positive (moxifloxacine) chez 58 hommes et femmes adultes en bonne santé. Les doses d’ondansétron incluaient 8 mg et 32 mg perfusés par voie intraveineuse en 15 minutes. À la dose la plus élevée testée de 32 mg, la différence maximale moyenne (IC supérieure à 90%) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo après la correction de la ligne de base était de 19,6 (21,5) msec. À la plus faible dose testée de 8 mg, la différence moyenne maximale (IC supérieure à 90%) de l’intervalle QTcF du placebo après la correction de la ligne de base était de 5,8 (7,8) msec. Dans cette étude, il n’y avait pas de mesures QTcF supérieures à 480 msec et aucun allongement de QTcF n’était supérieur à 60 msec. Aucun changement significatif n’a été observé dans les intervalles PR ou QR électrocardiographiques mesurés.

Population pédiatrique:

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie

L’efficacité de l’ondansétron dans le contrôle des vomissements et des nausées induits par la chimiothérapie anticancéreuse a été évaluée dans un essai randomisé en double aveugle chez 415 patients âgés de 1 à 18 ans. Les jours de chimiothérapie, les patients ont reçu soit de l’ondansétron 5 mg / m2 par voie intraveineuse + ondansétron 4 mg par voie orale après 8-12 heures; ou ondansétron 0,45 mg / kg par voie intraveineuse + placebo par voie orale après 8-12 heures. Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétron par voie orale deux fois par jour pendant 3 jours. Le contrôle complet des vomissements au pire jour de la chimiothérapie était de 49% (5 mg / m2 par voie intraveineuse + ondansétron 4 mg par voie orale) et de 41% (0,45 mg / kg par voie intraveineuse + placebo par voie orale). Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg de sirop d’ondansétron deux fois par jour pendant 3 jours. Il n’y avait pas de différence dans l’incidence globale ou la nature des événements indésirables entre les deux groupes de traitement.

Un essai randomisé en double aveugle contre placebo chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet des vomissements lors du pire jour de chimiothérapie chez:

• 73% des patients recevant de l’ondansétron par voie intraveineuse à la dose de 5 mg / m 2 par voie intraveineuse avec 2-4 mg de dexaméthasone par voie orale

• 71% des patients recevant de l’ondansétron par voie orale à la dose de 8 mg + 2 – 4 mg de dexaméthasone par voie orale le jour de la chimiothérapie.

Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg d’ondansétron par voie orale deux fois par jour pendant deux jours. Il n’y avait pas de différence dans l’incidence globale ou la nature des événements indésirables entre les deux groupes de traitement.

L’efficacité de l’ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois a été étudiée dans une étude ouverte, non comparative, à un bras. Tous les enfants ont reçu trois doses de 0,15 mg / kg d’ondansétron par voie intraveineuse, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie, puis quatre et huit heures après la première dose. Un contrôle complet des vomissements a été réalisé chez 56% des patients.

Une autre étude ouverte, non comparative et à un bras a évalué l’efficacité d’une dose intraveineuse de 0,15 mg / kg d’ondansétron suivie de deux doses orales d’ondansétron de 4 mg chez des enfants de moins de 12 ans et de 8 mg chez des enfants âgés de 12 ans et plus. (nombre total d’enfants n = 28). Un contrôle complet des vomissements a été réalisé chez 42% des patients.

Prévention des nausées et des vomissements post-opératoires

L’efficacité d’une dose unique d’ondansétron dans la prévention des nausées et des vomissements postopératoires a été étudiée dans une étude randomisée, en double aveugle contre placebo portant sur 670 enfants âgés de 1 à 24 mois (âge post-conceptuel ≥ 44 semaines, poids ≥3 kg). Les sujets inclus devaient subir une chirurgie élective sous anesthésie générale et avaient un statut ASA ≤III. Une dose unique d’ondansétron 0,1 mg / kg a été administrée dans les cinq minutes suivant l’induction de l’anesthésie. La proportion de sujets ayant présenté au moins un épisode émétique au cours de la période d’évaluation de 24 heures était plus élevée chez les patients du groupe placebo que chez ceux recevant l’ondansétron (28% vs 11%, p <0,0001).

Quatre études à double insu et contrôlées par placebo ont été réalisées chez 1 469 patients de sexe masculin et féminin (de 2 à 12 ans) sous anesthésie générale. Les patients ont été randomisés soit à des doses intraveineuses uniques d’ondansétron (0,1 mg / kg pour les patients pédiatriques pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg, nombre de patients = 735) ou un placebo (nombre de patients = 734) . Le médicament étudié a été administré pendant au moins 30 secondes, immédiatement avant ou après l’induction anesthésique. L’ondansétron était significativement plus efficace que le placebo pour prévenir les nausées et les vomissements.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

SETOFILM est un film orodispersible. Une fois en contact avec la salive, il se désintègre en quelques secondes.

Après l’administration orale d’ondansétron, l’absorption est rapide, les concentrations plasmatiques maximales maximales atteignant environ 30 ng / ml étant atteintes et atteintes environ 1,5 heure après l’administration d’une dose de 8 mg. Les formulations de sirop et de comprimé sont bioéquivalentes et ont une biodisponibilité orale absolue de 60%.

La disposition de l’ondansétron après administration orale, intraveineuse et intramusculaire est similaire avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 3 heures et un volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 140L. L’ondansétron n’est pas fortement lié aux protéines (70-76%) et est éliminé de la circulation systémique principalement par le métabolisme hépatique par de multiples voies enzymatiques. Moins de 5% de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans l’urine.

L’absence de l’enzyme CYP2D6 (polymorphisme de la débrisoquine) n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de l’ondansétron. Les propriétés pharmacocinétiques de l’ondansétron demeurent inchangées lors de l’administration répétée.

Populations particulières

Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n = 19) subissant une chirurgie, la clairance normalisée par le poids était environ 30% plus lente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n = 22) mais comparable aux patients âgés de 3 à 12 ans. La demi-vie de la population de patients âgés de 1 à 4 mois était de 6,7 heures en moyenne, comparativement à 2,9 heures chez les patients de 5 à 24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences dans les paramètres pharmacocinétiques dans la population de 1 à 4 mois peuvent s’expliquer en partie par le pourcentage plus élevé d’eau corporelle totale chez les nouveau-nés et les nourrissons et un plus grand volume de distribution pour les médicaments hydrosolubles comme l’ondansétron.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans subissant une chirurgie élective sous anesthésie générale, les valeurs absolues de la clairance et du volume de distribution de l’ondansétron ont été réduites par rapport aux valeurs observées chez les patients adultes. Les deux paramètres ont augmenté de manière linéaire avec le poids et à l’âge de 12 ans, les valeurs se rapprochaient de celles des jeunes adultes. Lorsque les valeurs de clairance et de volume de distribution ont été normalisées en fonction du poids corporel, les valeurs de ces paramètres étaient similaires entre les différentes populations du groupe d’âge. L’utilisation d’un dosage basé sur le poids compense les changements liés à l’âge et est efficace pour normaliser l’exposition systémique chez les patients pédiatriques.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée sur 428 sujets (patients cancéreux, patients opérés et volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après l’administration intraveineuse d’ondansétron. Sur la base de cette analyse, l’exposition systémique (ASC) de l’ondansétron après administration orale ou intraveineuse chez les enfants et les adolescents était comparable à celle des adultes, à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume était lié à l’âge et était plus faible chez les adultes que chez les nourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids, mais pas à l’âge, à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficile de conclure s’il y a eu une réduction supplémentaire de la clairance liée à l’âge chez les nourrissons de 1 à 4 mois ou simplement une variabilité inhérente due au faible nombre de sujets étudiés dans ce groupe d’âge. Étant donné que les patients de moins de 6 mois ne recevront qu’une seule dose de NVPO, une clairance réduite ne sera probablement pas cliniquement pertinente.

Personnes âgées

Des études chez des volontaires âgés en bonne santé ont montré une augmentation légère, mais cliniquement insignifiante, liée à l’âge de la biodisponibilité orale (65%) et de la demi-vie (5 h) de l’ondansétron. Des différences entre les sexes ont été observées dans la disposition de l’ondansétron, les femelles ayant un taux et un degré d’absorption plus élevés après une dose orale et une clairance systémique réduite et un volume de distribution (ajusté en fonction du poids).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine> 15 ml / min), la clairance systémique et le volume de distribution sont réduits, entraînant une légère augmentation, mais cliniquement non significative, de la demi-vie d’élimination (5,4h). Une étude chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère nécessitant une hémodialyse régulière (étudiée entre les dialyses) a montré que la pharmacocinétique de l’ondansétron était essentiellement inchangée.

Insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la clairance systémique est nettement réduite avec des demi-vies d’élimination prolongées (15-32h) et une biodisponibilité orale proche de 100% en raison de la réduction du métabolisme pré-systémique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles sur la toxicité à doses répétées, la génotoxicité et le potentiel carcinogène.

L’ondansétron et ses métabolites s’accumulent dans le lait des rats, le rapport lait / plasma était de 5,2: 1.

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que l’ondansétron pouvait affecter la repolarisation cardiaque par le blocage des canaux potassiques HERG.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Alcool polyvinylique)

Macrogol 1000

Acésulfame potassium E950

Glycérol E422

Dioxyde de titane E171

Amidon de riz

Levomenthol

Polysorbate 80 E433

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Gardez le sachet hermétiquement fermé afin de le protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Le matériau d’emballage primaire est un sachet qui sera ouvert et retiré avant l’application. Le matériau est une feuille composite composée de papier kraft (couche externe), de LDPE, de feuille d’aluminium et de Surlyn (couche interne).

Paquet de 2, 4, 6, 10, 30 et 50.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Norgine BV

Hogehilweg 7,

1101CA Amsterdam ZO,

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20142/0012

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

11/05/2010

10. Date de révision du texte

01/2017

Produit sous licence de APR Applied Pharma Research SA