Sandrena 1,0 mg gel


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1. Nom du médicament

Sandrena 1 mg gel

2. Composition qualitative et quantitative

Estradiol hémihydrate correspondant à 1,0 mg d’estradiol par récipient unidose.

Excipient à effet notoire: propylène glycol

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Gel, récipient à dose unique. Lisse, gel opalescent.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Hormonothérapie substitutive (THS) pour les symptômes de carence en œstrogènes chez les femmes ménopausées.

L’expérience de traitement des femmes de plus de 65 ans est limitée.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Sandrena est un gel pour une utilisation transdermique. Sandrena peut être utilisé pour un traitement continu ou cyclique.

La dose initiale habituelle est de 1,0 mg d’estradiol (1,0 g de gel) par jour, mais la sélection de la dose initiale peut être basée sur la gravité des symptômes du patient. En fonction de la réponse clinique, le dosage peut être réajusté après 2-3 cycles individuellement de 0,5 g à 1,5 g par jour, correspondant à 0,5 à 1,5 mg d’estradiol par jour. Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes post-ménopausiques, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte (voir également rubrique 4.4) doit être utilisée.

Chez les patients dont l’utérus est intact, il est recommandé de combiner Sandrena avec une dose adéquate de progestatif, pendant une durée adéquate d’au moins 12-14 jours consécutifs par mois / cycle de 28 jours ou pour contrer l’hyperplasie œstrogénique de l’endomètre. À moins qu’il y ait un diagnostic antérieur d’endométriose, il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif chez les femmes hystérectomisées.

Chez les femmes qui n’utilisent pas un traitement hormonal substitutif (HTS), ou chez les femmes qui passent d’un traitement combiné à l’hormonothérapie substitutive continu, le traitement par Sandrena peut être instauré n’importe quel jour approprié. Chez les femmes qui passent d’un schéma d’HTS séquentiel continu, le traitement doit débuter le lendemain de la fin du régime antérieur.

Si le patient a oublié d’appliquer une dose, la dose oubliée doit être appliquée dès que possible si la dose n’est pas supérieure à 12 heures de retard. Si la dose est plus de 12 heures en retard, la dose doit être oubliée et continuer comme d’habitude. L’oubli d’une dose peut augmenter la probabilité de saignement intermenstruel et de saignotement.

Il n’y a pas d’indication pertinente pour l’utilisation de Sandrena chez les enfants.

Méthode d’administration

Appliquer sur une peau sèche et propre.

La dose de Sandrena est appliquée une fois par jour sur la peau du tronc inférieur de la cuisse droite ou gauche, tous les deux jours. La surface d’application doit être 1-2 fois la taille d’une main. Sandrena ne doit pas être appliqué sur les seins, sur le visage ou sur la peau irritée. Après l’application, le gel doit être laissé sécher pendant quelques minutes et le site d’application ne doit pas être lavé dans l’heure. Le contact du gel avec les yeux doit être évité. Les mains doivent être lavées après l’application.

4.3 Contre-indications

– Cancer du sein connu, passé ou suspecté

– Tumeurs malignes œstrogénodépendantes connues ou suspectées (cancer de l’endomètre, par exemple)

– Saignement génital non diagnostiqué

– Hyperplasie endométriale non traitée

– Thromboembolie veineuse antérieure ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

– Troubles thrombophiliques connus (par exemple, carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4)

– Maladie thromboembolique artérielle active ou récente (par exemple angine de poitrine, infarctus du myocarde)

– Une maladie hépatique aiguë, ou des antécédents de maladie du foie, tant que les fonctions hépatiques ne sont pas revenues à la normale

– Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– Porphyrie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Pour le traitement des symptômes postménopausiques, l’hormonothérapie substitutive ne doit être instaurée que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et la HRT ne devrait être poursuivie que si le bénéfice l’emporte sur le risque.

Les preuves concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause prématurée sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l’équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi

Avant d’initier ou de réinstituer un traitement hormonal substitutif (THS), il faut prendre en compte les antécédents médicaux personnels et familiaux complets. L’examen physique (incluant le pelvis et la poitrine) doit être guidé par ceci et par les contre-indications et les avertissements d’utilisation. Pendant le traitement, des contrôles périodiques sont recommandés d’une fréquence et d’une nature adaptées à chaque femme. Les femmes devraient être informées des changements dans leurs seins qui devraient être signalés à leur médecin ou à leur infirmière (voir «Cancer du sein» ci-dessous). Les investigations, y compris les outils d’imagerie appropriés, par exemple la mammographie, doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, adaptées aux besoins cliniques de l’individu.

Conditions nécessitant une supervision

Si l’une des conditions suivantes est présente, si elle s’est déjà manifestée et / ou si elle a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, le patient doit être étroitement surveillé. Il doit être pris en compte que ces conditions peuvent récidiver ou s’aggraver pendant le traitement avec Sandrena, en particulier:

– Leiomyoma (fibromes utérins) ou endométriose

– Facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

– Facteurs de risque pour les tumeurs dépendantes des oestrogènes, par exemple l’hérédité au 1er degré pour le cancer du sein

– Hypertension

– Troubles hépatiques (par exemple adénome hépatique)

– Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

– Cholélithiase

– Migraine ou mal de tête (sévère)

– Le lupus érythémateux disséminé

– Une histoire d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

– L’épilepsie

– Asthme

– Otosclérose

– Angioedème héréditaire.

Raisons du retrait immédiat du traitement:

Le traitement doit être interrompu en cas de découverte d’une contre-indication et dans les situations suivantes:

– Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

– Augmentation significative de la pression artérielle

– Apparition d’un mal de tête de type migraine

– Grossesse

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

– Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est accru lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’œstrogènes varie de 2 à 12 fois plus que chez les non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d’œstrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

– L’ajout cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou d’un traitement combiné œstroprogestatif continu chez des femmes non hystérectomisées prévient l’excès de risque associé à l’hormonothérapie substitutive par œstrogènes.

– Des saignements intermenstruels et des saignotements peuvent survenir au cours des premiers mois du traitement. Si un saignement intermenstruel apparaît après un certain temps de traitement ou se poursuit après l’arrêt du traitement, la raison doit être étudiée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

– La stimulation œstrogénique non opposée peut entraîner une transformation prémaligne ou maligne dans les foyers résiduels de l’endométriose. Par conséquent, l’ajout de progestatifs à la thérapie de remplacement d’oestrogène devrait être considéré chez les femmes qui ont subi une hystérectomie en raison de l’endométriose, si elles sont connues pour avoir une endométriose résiduelle.

Cancer du sein

Les preuves globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné et éventuellement aussi un THS œstrogénique, qui dépend de la durée de la prise du THS.

Traitement combiné œstrogène-progestatif:

– L’étude randomisée contrôlée contre placebo (WHI) et les études épidémiologiques concluent systématiquement à un risque accru de cancer du sein chez les femmes qui prennent un œstrogène-progestatif combiné à un THS qui devient apparent après environ 3 ans (voir la section 4.8).

Thérapie aux œstrogènes seulement:

– L’essai WHI n’a trouvé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un THS à base d’œstrogène seul. Les études d’observation ont principalement rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives (voir rubrique 4.8).

L’excès de risque devient apparent dans quelques années d’utilisation, mais revient à la ligne de base dans quelques (au plus cinq) ans après l’arrêt du traitement.

HRT, en particulier le traitement combiné estroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques qui peuvent nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein. Les preuves épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un œstrogène seul ou combiné estrogène-progestagène, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l’utilisation et diminue avec le temps après l’arrêt.

Certaines autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

– Le THS est associé à un risque de thromboembolie veineuse (TEV) de 1,3 à 3 fois, c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année de THS que plus tard (voir rubrique 4.8).

– Les patients ayant des antécédents de thromboembolie veineuse ou d’états thrombophiliques connus ont un risque accru de TEV et l’hormonothérapie substitutive peut ajouter à ce risque. HRT est donc contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3).

– Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV comprennent l’utilisation d’œstrogènes, un âge avancé, une intervention chirurgicale majeure, une immobilisation prolongée, l’obésité (IMC> 30 kg / m 2 ), la grossesse / postpartum, le lupus érythémateux disséminé et le cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV.

– Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, il est recommandé d’interrompre temporairement l’HTS 4 à 6 semaines plus tôt. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

– Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, un dépistage peut être proposé après un conseil soigneux sur ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiles est identifiée par dépistage). Si une anomalie thrombophile est identifiée qui se dissocie avec la thrombose dans les membres de la famille ou si le défaut est «sévère» (par exemple antithrombine, protéine S ou déficience en protéine C ou une combinaison de défauts), la THS est contre-indiquée.

– Les femmes qui suivent déjà un traitement anticoagulant chronique doivent examiner attentivement le rapport bénéfice-risque de l’utilisation du THS.

– Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont conscients d’un symptôme thromboembolique potentiel (p. Ex. Gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (CAD)

Il n’y a aucune preuve d’essais contrôlés randomisés de protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD existantes qui ont reçu un THS œstrogène-progestatif ou œstrogène seul.

Traitement combiné œstrogène-progestatif

Le risque relatif de coronaropathie lors de l’utilisation combinée d’œstrogène + progestagène est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de la coronaropathie dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de coronaropathie dus à l’utilisation d’œstrogènes + progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmentera avec l’âge.

Estrogène seulement

Les données contrôlées randomisées n’ont trouvé aucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement à base d’œstrogènes uniquement.

AVC ischémique

La combinaison d’œstrogène-progestatif et d’œstrogène seul est associée à une augmentation du risque d’AVC ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque initial d’AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmentera avec l’âge (voir rubrique 4.8).

D’autres conditions

– Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention d’eau et, par conséquent, les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillés attentivement. Les patients atteints d’insuffisance rénale terminale doivent être étroitement surveillés.

– Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif ou le traitement hormonal substitutif, car de rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques conduisant à une pancréatite ont été rapportés avec un traitement œstrogénique dans cette pathologie.

– Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde, entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (par colonne ou par radio-immunoessai) ou les taux de T3 (par radio-immunoessai). L’absorption de la résine T3 est diminuée, reflétant le taux élevé de TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels, respectivement. Les concentrations d’hormones actives libres ou biologiques sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).

– Chloasma peut parfois se produire, en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidarum. Les femmes ayant tendance à chloasma devraient minimiser l’exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets tout en prenant HRT.

– L’utilisation de HRT n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou œstrogénique continu après l’âge de 65 ans.

Ce médicament contient du propylène glycol et peut donc provoquer une irritation de la peau.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le métabolisme des œstrogènes peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métabolisant les médicaments, en particulier les cytochromes P450, tels que les anticonvulsivants (par exemple phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz). .

Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus sous le nom d’inhibiteurs puissants, présentent au contraire des propriétés inductrices lorsqu’ils sont utilisés de manière concomitante avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) peuvent induire le métabolisme des œstrogènes.

Lors de l’administration transdermique, l’effet de premier passage dans le foie est évité et, par conséquent, les œstrogènes par voie transdermique peuvent être moins affectés que les hormones orales par les inducteurs enzymatiques.

Sur le plan clinique, un métabolisme accru des œstrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l’effet et des modifications du profil de saignement utérin.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Sandrena n’est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement par Sandrena, le traitement doit être arrêté immédiatement.

Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jour concernant l’exposition involontaire des fœtaux aux œstrogènes n’indiquent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Allaitement maternel

Sandrena n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

4.8 Effets indésirables

Au cours des premiers mois de traitement, des saignements intermenstruels, des saignotements et une sensibilité des seins ou une hypertrophie peuvent survenir. Ceux-ci sont généralement temporaires et disparaissent normalement après la poursuite du traitement.

Les effets indésirables ont été enregistrés par exemple dans 3 études cliniques de phase III (n = 611 femmes à risque) et ont été inclus dans le tableau lorsqu’ils étaient considérés comme liés au traitement par 50 μg / jour d’œstradiol ou 100 μg / jour d’œstradiol, respectivement. application transdermique.

Le tableau ci-dessous énumère les réactions indésirables aux médicaments enregistrées dans les études cliniques ainsi que les effets indésirables signalés après la commercialisation. L’expérience des réactions indésirables aux médicaments est généralement attendue chez 76% des patients. Les effets indésirables observés chez plus de 10% des patients dans les essais cliniques ont été des réactions au site d’application et des douleurs mammaires.

Les effets indésirables selon la classe du système d’organes associée au traitement transdermique à l’œstradiol sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Classe de système d’organes

ADRs communs, (≥1 / 100, <1/10)

ADRs peu communs, (≥1 / 1,000, <1/100)

ADR rares, (≥ 1/10 000, <1/1 000)

Les événements indésirables rapportés après la commercialisation avec une fréquence inconnue (ne peuvent pas être estimés à partir des données disponibles)

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Tumeur mammaire bénigne, néoplasme bénin de l’endomètre

Fibromes utérins

Troubles du système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité

Exacerbation de l’angio-œdème héréditaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

, augmentation de poids, diminution de poids

Appétit accru, hypercholestérolémie 1

Troubles psychiatriques

Dépression, nervosité, léthargie

Anxiété, insomnie, apathie, labilité émotionnelle, altération de la concentration, changements de la libido et de l’humeur, Euphorie 1 , agitation 1

Troubles du système nerveux

Maux de tête, vertiges

Migraine, paresthésie, Tremor 1

Troubles oculaires

Déficience visuelle, sécheresse oculaire 1

Intolérance aux lentilles de contact

Troubles cardiaques

Palpitations

Troubles vasculaires

Bouffées de chaleur

Hypertension, phlébite superficielle 1 , purpura 1

Thromboembolie veineuse (c.-à-d. Thrombose veineuse profonde ou pelvienne veineuse et embolie pulmonaire) 2

Evénements ischémiques cérébraux

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée 1 , rhinite 1

Problèmes gastro-intestinaux

Nausées, vomissements, crampes d’estomac, flatulences, douleurs abdominales

Constipation, dyspepsie 1 , diarrhée 1 , trouble rectal 1

Ballonnement (distension abdominale)

Troubles hépatobiliaires

Altérations de la fonction hépatique et du flux biliaire

Ictère cholestatique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée, prurit

Acné, alopécie, peau sèche, trouble des ongles 1 , nodule cutané 1 , hirsutisme 1 , érythème noueux, urticaire

Dermatite de contact, eczéma

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Troubles articulaires, crampes musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Augmentation de la fréquence / de l’urgence urinaire, de l’incontinence urinaire 1 , de la cystite 1 , de la décoloration urinaire 1 , de l’hématurie 1

Système reproducteur et troubles mammaires

Saignements vaginaux non programmés ou saignotements vaginaux, pertes vaginales, troubles de la vulve / du vagin, troubles menstruels, douleurs / tensions mammaires

L’élargissement du sein, la sensibilité des seins, l’hyperplasie de l’endomètre, les troubles utérins 1

Dysménorrhée, syndrome pseudo-menstruel

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Irritation de la peau, site d’application, douleur, augmentation de la transpiration, œdème

Fatigue, test de laboratoire anormal 1 , asthénie 1 , fièvre 1 , syndrome de grippe 1 , malaise 1 ,

1 ) ont été rapportés dans des cas uniques dans des essais cliniques. Étant donné la petite population de l’étude (n = 611), il ne peut être déterminé en fonction de ces résultats si les événements sont rares ou rares.

2 ) voir les sections 4.3 et 4.4.

D’autres réactions défavorables ont été annoncées en association avec le traitement d’oestrogène / progestagen:

– Les néoplasmes œstrogénodépendants bénins et malins, par exemple le cancer de l’endomètre.

– Infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral.

– La maladie de la vésicule biliaire.

– Troubles cutanés et sous-cutanés: chloasma, érythème polymorphe, purpura vasculaire.

– Démence probable avant l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Risque de cancer du sein

– Un risque jusqu’à deux fois plus élevé d’avoir un cancer du sein diagnostiqué chez les femmes prenant un traitement associant œstrogène-progestatif pendant plus de 5 ans.

– Tout risque accru chez les utilisatrices de thérapies à base d’œstrogènes est nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices de combinaisons œstroprogestatives.

– Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir rubrique 4.4).

– Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé contre placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Million Women study – Estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs non-utilisateurs de THS sur une période de 5 ans * 2

Rapport de risque#

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

Estrogène seulement HRT

50-65

9-12

1,2

1-2 (0-3)

Œstrogène- progestatif combiné

50-65

9-12

1.7

6 (5-7)

* 2 Pris des taux d’incidence de référence dans les pays développés.

# Ratio de risque global. Le rapport de risque n’est pas constant mais augmentera avec l’augmentation de la durée d’utilisation

Note: Étant donné que l’incidence de fond du cancer du sein diffère selon les pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera également proportionnellement.

Études américaines WHI – risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence par 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

CEE œstrogène seulement

50-79

21

0,8 (0,7-1,0)

-4 (-6-0) * 3

ECO + MPA œstrogène et progestatif

50-79

17

1,2 (1,0-1,5)

+4 (0-9)

* 3 étude WHI chez les femmes sans utérus, qui n’a pas montré une augmentation du risque de cancer du sein.

‡ Lorsque l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisateurs.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées avec un utérus

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 sur 1 000 femmes avec un utérus n’utilisant pas HRT. Chez les femmes ayant un utérus, l’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes n’est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

En fonction de la durée d’utilisation des œstrogènes et de la dose d’œstrogène, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dans les études épidémiologiques variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués chez 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif à un traitement uniquement par œstrogènes pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 [0,8-1,2]).

Risque de cancer de l’ovaire

L’utilisation d’un THS œstrogène-progestatif œstrogène seul ou combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4).

Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement HRT par rapport aux femmes qui n’ont jamais utilisé HRT (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, cela entraîne environ 1 cas supplémentaire par 2000 utilisateurs. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas d’HTS, environ 2 femmes en 2000 recevront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif accru de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année d’utilisation du THS (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Études WHI – Risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge (années)

Incidence par 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de HRT

Par voie orale, estrogène seulement * 4

50-59

7

1,2 (0,6-2,4)

1 (-3-10)

Orale combinée, estrogène-progestatif

50-59

4

2,3 (1,2-4,3)

5 (1-13)

* 4 Étude chez les femmes sans utérus.

Risque de maladie coronarienne

– Le risque de coronaropathie est légèrement plus élevé chez les utilisatrices d’HTS estroprogestatives combinées âgées de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

– L’utilisation d’œstrogènes seulement et d’œstrogènes + progestatifs est associée à un risque relatif accru d’accident vasculaire cérébral ischémique jusqu’à 1,5 fois supérieur. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté pendant l’utilisation du THS.

– Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation, mais comme le risque de base dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent le THS augmente avec l’âge, voir rubrique 4.4.

Les études WHI combinées – Risque supplémentaire d’AVC ischémique * 5 sur 5 ans d’utilisation.

Tranche d’âge (années)

Incidence par 1 000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1 000 utilisateurs de HRT

50-59

8

1,3 (1,1-1,6)

3 (1-5)

* 5 Aucune différenciation n’a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

En général, les œstrogènes sont bien tolérés, même à doses massives. Les études de toxicité aiguë n’ont pas indiqué de risque d’effets indésirables aigus en cas de prise accidentelle d’un multiple de la dose thérapeutique journalière. Des nausées, des vomissements et des saignements de retrait peuvent survenir chez certaines femmes.

Les effets de surdosage entraînent généralement une sensibilité des seins, un gonflement de l’abdomen ou du bassin, de l’anxiété et de l’irritabilité. Ces symptômes disparaissent lorsque le traitement est arrêté ou lorsque la dose est réduite.

Un surdosage est peu probable avec une application transdermique. Il n’y a pas d’antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique. Le gel doit être lavé.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: œstrogènes naturels et semi-synthétiques, nature, code ATC G03CA03.

L’ingrédient actif de Sandrena, le 17β-œstradiol synthétique, est chimiquement et biologiquement identique à l’œstradiol humain endogène. Il se substitue à la perte de production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause.

Comme les œstrogènes favorisent la croissance de l’endomètre, les œstrogènes non conjugués augmentent le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de cancer. L’ajout d’un progestatif réduit considérablement le risque d’hyperplasie de l’endomètre induit par l’œstrogène chez les femmes non-hystérectomisées.

Informations sur les essais cliniques

La pharmacodynamie de Sandrena est similaire à celle des œstrogènes oraux, mais la principale différence avec l’administration orale réside dans le profil pharmacocinétique. L’efficacité clinique de Sandrena dans le traitement des symptômes de la ménopause est comparable à celle de l’œstrogène peroral.

Soulagement des symptômes de carence en œstrogènes et des saignements

Le soulagement des symptômes de la ménopause a été atteint au cours des premières semaines de traitement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Sandrena est un gel d’estradiol à base d’alcool. Lorsqu’il est appliqué sur la peau, l’alcool s’évapore rapidement et l’estradiol est absorbé par la peau dans la circulation. L’application de Sandrena sur une surface de 200-400 cm 2 (taille d’une à deux mains) n’affecte pas la quantité d’estradiol absorbée. Cependant, si Sandrena est appliqué sur une plus grande surface, l’absorption diminue de manière significative. Dans une certaine mesure, cependant, l’estradiol est stocké dans le tissu sous-cutané d’où il est libéré progressivement dans la circulation. L’administration percutanée contourne le métabolisme hépatique de premier passage. Pour ces raisons, les fluctuations des concentrations plasmatiques d’œstrogènes avec Sandrena sont moins prononcées que celles des œstrogènes périoraux.

Des doses percutanées de 0,5, 1,0 et 1,5 mg d’œstradiol (0,5, 1,0 et 1,5 g de Sandrena) entraînent des concentrations moyennes de C max dans le plasma de 143, 247 et 582 pmol / L, respectivement. Les concentrations moyennes moyennes de C correspondantes sur l’intervalle de dosage sont de 75, 124 et 210 pmol / L. Les concentrations moyennes correspondantes en C min étaient de 92, 101 et 152 pmol / L, respectivement. Pendant le traitement avec Sandrena, le rapport estradiol / oestrone reste entre 0,4 et 0,7, tandis que pour le traitement par les œstrogènes par voie orale, il descend habituellement à moins de 0,2.

L’exposition moyenne à l’estradiol à l’état d’équilibre de Sandrena est de 82% par rapport à une dose orale équivalente de valérate d’œstradiol. Sinon, le métabolisme et l’excrétion de l’œstradiol transdermique suivent le devenir des œstrogènes naturels.

5.3 Données de sécurité précliniques

Comme l’estradiol est une hormone féminine naturelle dont l’usage clinique est établi, aucune étude toxicologique n’a été réalisée avec Sandrena. Les études nécessaires sur les effets irritants du gel ont été étudiées chez le lapin et la sensibilisation de la peau chez le cobaye. Sur la base des résultats de ces études, on peut conclure que Sandrena très rarement pourrait causer une légère irritation de la peau. L’irritation de la peau peut être réduite par un changement quotidien du site d’application.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Carbomer 974P

Trolamine

Propylène glycol

Éthanol 96%

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Récipient en feuille d’aluminium à dose unique (PET / aluminium / PE) fourni dans des emballages contenant 28 ou 91 récipients unidoses. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 27925/0016

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 19 novembre 1996

Date du dernier renouvellement: 31 mars 2010

10. Date de révision du texte

03/2016