Sandostatin lar 20mg poudre et solvant pour suspension injectable


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1. Nom du médicament

Sandostatin ® LAR ® 10 mg, 20 mg ou 30 mg en poudre et solvant pour suspension injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Un flacon contient 10 mg, 20 mg ou 30 mg d’octréotide (sous forme d’acétate d’octréotide).

Excipients à effet connu

Contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour suspension injectable.

Poudre: Blanc à blanc avec une teinte jaunâtre.

Solvant: Solution limpide, incolore à légèrement jaune ou brune.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des patients atteints d’acromégalie chez lesquels la chirurgie est inappropriée ou inefficace, ou dans l’intervalle jusqu’à ce que la radiothérapie devienne totalement efficace (voir rubrique 4.2).

Traitement des patients présentant des symptômes associés à des tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles, par exemple des tumeurs carcinoïdes présentant des caractéristiques du syndrome carcinoïde (voir rubrique 5.1).

Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen ou d’origine primaire inconnue où les sites d’origine non intestinaux ont été exclus.

Traitement des adénomes hypophysaires sécrétant la TSH:

• lorsque la sécrétion ne s’est pas normalisée après une chirurgie et / ou une radiothérapie;

• chez les patients chez qui la chirurgie est inappropriée;

• chez les patients irradiés, jusqu’à ce que la radiothérapie soit efficace.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Acromégalie

Il est recommandé de débuter le traitement par l’administration de 20 mg de Sandostatin LAR à intervalles de 4 semaines pendant 3 mois. Les patients sous traitement par sc Sandostatin peuvent commencer un traitement par Sandostatin LAR le lendemain de la dernière dose de sc Sandostatin. L’adaptation posologique ultérieure doit être basée sur les concentrations sériques d’hormone de croissance (GH) et de facteur de croissance insulinomimétique 1 / somatomédine C (IGF-1) et les symptômes cliniques.

Pour les patients chez lesquels, dans cette période de 3 mois, les symptômes cliniques et les paramètres biochimiques (GH; IGF-1) ne sont pas totalement contrôlés (concentrations de GH supérieures à 2,5 microgrammes / L), la dose peut être augmentée à 30 mg toutes les 4 semaines . Si, au bout de 3 mois, la GH, l’IGF-1 et / ou les symptômes ne sont pas suffisamment contrôlés à la dose de 30 mg, la dose peut être augmentée à 40 mg toutes les 4 semaines.

Pour les patients dont les concentrations de GH sont constamment inférieures à 1 μg / L, dont les concentrations sériques d’IGF-1 sont normalisées et chez lesquelles les signes / symptômes d’acromégalie les plus réversibles ont disparu après 3 mois de traitement par 20 mg, Sandostatin LAR peut 4 semaines. Cependant, en particulier dans ce groupe de patients, il est recommandé de surveiller de près le contrôle adéquat des concentrations sériques de GH et d’IGF-1 et les signes / symptômes cliniques associés à cette faible dose de Sandostatin LAR.

Chez les patients recevant une dose stable de Sandostatine LAR, l’évaluation de la GH et de l’IGF-1 doit être faite tous les 6 mois.

Tumeurs endocrines gastro-entéro-pancréatiques

Traitement des patients présentant des symptômes associés à des tumeurs neuroendocrines gastro-entéro-pancréatiques fonctionnelles

Il est recommandé de débuter le traitement par l’administration de 20 mg de Sandostatin LAR à intervalles de 4 semaines. Les patients sous traitement par sc Sandostatin doivent continuer à la dose précédemment efficace pendant 2 semaines après la première injection de Sandostatin LAR.

Pour les patients dont les symptômes et les marqueurs biologiques sont bien contrôlés après 3 mois de traitement, la dose peut être réduite à 10 mg de Sandostatin LAR toutes les 4 semaines.

Pour les patients dont les symptômes ne sont que partiellement contrôlés après 3 mois de traitement, la dose peut être augmentée à 30 mg de Sandostatin LAR toutes les 4 semaines.

Pour les jours où les symptômes associés aux tumeurs gastro-entéro-pancréatiques peuvent augmenter pendant le traitement par Sandostatin LAR, une administration supplémentaire de sc Sandostatine est recommandée à la dose utilisée avant le traitement par Sandostatin LAR. Cela peut se produire principalement dans les 2 premiers mois de traitement jusqu’à ce que les concentrations thérapeutiques d’octréotide soient atteintes.

Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocriniennes avancées de l’intestin moyen ou d’origine primaire inconnue où les sites d’origine non intestinaux ont été exclus

La dose recommandée de Sandostatin LAR est de 30 mg administrés toutes les 4 semaines (voir rubrique 5.1). Le traitement par Sandostatin LAR pour le contrôle de la tumeur doit être poursuivi en l’absence de progression tumorale.

Traitement des adénomes sécrétant la TSH

Le traitement par Sandostatin LAR doit être débuté à une dose de 20 mg toutes les 4 semaines pendant 3 mois avant d’envisager un ajustement posologique. La dose est ensuite ajustée sur la base de la TSH et de la réponse hormonale thyroïdienne.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale

Une altération de la fonction rénale n’a pas affecté l’exposition totale (AUC) à l’octréotide lors de l’administration de sc sous forme de Sandostatine. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de Sandostatin LAR n’est nécessaire.

Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique

Dans une étude avec Sandostatine administrée par voie sous-cutanée et intraveineuse, il a été démontré que la capacité d’élimination pouvait être réduite chez les patients atteints de cirrhose du foie, mais pas chez les patients présentant une stéatose hépatique. Dans certains cas, les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent nécessiter un ajustement de la dose.

Utilisation chez les personnes âgées

Dans une étude avec Sandostatin administré par voie sous-cutanée, aucun ajustement de la dose n’était nécessaire chez les sujets âgés de 65 ans ou plus. Par conséquent, aucun ajustement de dose n’est nécessaire dans ce groupe de patients avec Sandostatin LAR.

Utiliser chez les enfants

L’expérience de Sandostatin LAR chez les enfants est limitée.

Méthode d’administration

Sandostatin LAR peut seulement être administré par injection intramusculaire profonde. Le site des injections intramusculaires répétées doit être alterné entre le muscle fessier gauche et droit (voir rubrique 6.6).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité connue à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Comme les tumeurs hypophysaires sécrétant de la GH peuvent parfois se développer, entraînant de graves complications (par exemple, des anomalies du champ visuel), il est essentiel que tous les patients soient surveillés attentivement. Si des signes d’expansion tumorale apparaissent, d’autres procédures peuvent être recommandées.

Les avantages thérapeutiques d’une réduction des taux d’hormone de croissance (GH) et de la normalisation de la concentration du facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1) chez les femmes atteintes d’acromégalie pourraient potentiellement restaurer la fertilité. Les patientes en âge de procréer devraient être avisées d’utiliser une contraception adéquate si nécessaire pendant le traitement par l’octréotide (voir rubrique 4.6).

La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patients recevant un traitement prolongé par l’octréotide.

La fonction hépatique doit être surveillée pendant le traitement par l’octréotide.

Événements cardiovasculaires

Des cas fréquents de bradycardie ont été rapportés. Un ajustement de la dose de médicaments tels que les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques ou les agents permettant de contrôler l’équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire (voir rubrique 4.5).

Vésicule biliaire et événements connexes

La cholélithiase est un événement très fréquent au cours du traitement par Sandostatine et peut être associée à une cholécystite et à une dilatation des canaux biliaires (voir rubrique 4.8). L’examen par ultrasons de la vésicule biliaire avant et à intervalles d’environ 6 mois pendant le traitement par Sandostatin LAR est recommandé.

Métabolisme du glucose

En raison de son action inhibitrice sur l’hormone de croissance, le glucagon et la libération d’insuline, Sandostatin LAR peut affecter la régulation du glucose. La tolérance au glucose post-prandiale peut être altérée. Comme cela a été rapporté chez les patients traités par sc Sandostatine, dans certains cas, l’état d’hyperglycémie persistante peut être induit par une administration chronique. Une hypoglycémie a également été rapportée.

Chez les patients atteints d’un diabète sucré de type I concomitant, Sandostatin LAR est susceptible d’affecter la régulation du glucose, et les besoins en insuline peuvent être réduits. Chez les non-diabétiques et les diabétiques de type II ayant des réserves d’insuline partiellement intactes, l’administration de Sandostatin sc peut entraîner une augmentation de la glycémie post-prandiale. Il est donc recommandé de surveiller la tolérance au glucose et le traitement antidiabétique.

Chez les patients atteints d’insulinome, l’octréotide, en raison de sa plus grande puissance relative d’inhibition de la sécrétion de GH et de glucagon que de l’insuline, peut augmenter la profondeur et prolonger la durée de l’hypoglycémie en raison de la durée plus courte de son action inhibitrice sur l’insuline. Ces patients doivent être étroitement surveillés.

Nutrition

L’octréotide peut altérer l’absorption des graisses alimentaires chez certains patients.

Des taux réduits de vitamine B12 et des tests anormaux de Schilling ont été observés chez certains patients traités par l’octréotide. La surveillance des taux de vitamine B12 est recommandée pendant le traitement par Sandostatin LAR chez les patients ayant des antécédents de privation en vitamine B12.

Teneur en sodium

Sandostatin LAR contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Une adaptation posologique des médicaments tels que les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques ou les agents permettant de contrôler l’équilibre hydro-électrolytique peut être nécessaire lorsque Sandostatin LAR est administré en concomitance (voir rubrique 4.4).

Des ajustements posologiques de l’insuline et des antidiabétiques peuvent être nécessaires lorsque Sandostatin LAR est administré en concomitance (voir rubrique 4.4).

Il a été démontré que l’octréotide réduit l’absorption intestinale de la ciclosporine et retarde celle de la cimétidine.

L’administration concomitante d’octréotide et de bromocriptine augmente la biodisponibilité de la bromocriptine.

Des données publiées limitées indiquent que les analogues de la somatostatine pourraient diminuer la clairance métabolique des composés connus pour être métabolisés par les enzymes du cytochrome P450, ce qui pourrait être dû à la suppression de l’hormone de croissance. Comme il ne peut être exclu que l’octréotide puisse avoir cet effet, d’autres médicaments principalement métabolisés par le CYP3A4 et qui ont un faible indice thérapeutique (par exemple la quinidine, la terfénadine) doivent donc être utilisés avec précaution.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il existe une quantité limitée de données (moins de 300 issues de grossesse) provenant de l’utilisation de l’octréotide chez les femmes enceintes, et dans environ un tiers des cas, les issues de la grossesse sont inconnues. La majorité des rapports ont été reçus après la commercialisation de l’octréotide après la commercialisation et plus de 50% des grossesses exposées ont été signalées chez des patients atteints d’acromégalie. La plupart des femmes ont été exposées à l’octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse à des doses allant de 100 à 1200 microgrammes / jour de Sandostatin sc ou de 10 à 40 mg / mois de Sandostatin LAR. Des anomalies congénitales ont été rapportées dans environ 4% des cas de grossesse pour lesquels le résultat est connu. Aucune relation causale avec l’octréotide n’est suspectée pour ces cas.

Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3).

Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter Sandostatin LAR pendant la grossesse (voir rubrique 4.4).

Allaitement maternel

On ignore si l’octréotide est excrété dans le lait maternel humain. Des études animales ont montré l’excrétion d’octréotide dans le lait maternel. Les patients ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Sandostatin LAR.

La fertilité

On ne sait pas si l’octréotide a un effet sur la fertilité humaine. Une descente tardive des testicules a été observée chez les descendants mâles des mères traitées pendant la grossesse et l’allaitement. L’octréotide, cependant, n’a pas altéré la fertilité chez les rats mâles et femelles à des doses allant jusqu’à 1 mg / kg de poids corporel par jour (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sandostatin LAR n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines s’ils éprouvent des étourdissements, de l’asthénie / de la fatigue ou des maux de tête pendant le traitement par Sandostatin LAR.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents signalés au cours de la thérapie à l’octréotide sont les troubles gastro-intestinaux, les troubles du système nerveux, les troubles hépatobiliaires, le métabolisme et les troubles nutritionnels.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés lors des essais cliniques sur l’administration d’octréotide ont été la diarrhée, les douleurs abdominales, les nausées, les flatulences, les céphalées, la lithiase biliaire, l’hyperglycémie et la constipation. Les autres effets indésirables fréquemment signalés étaient: vertiges, douleur localisée, boue biliaire, dysfonction thyroïdienne (diminution de la thyréostimuline, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), selles molles, intolérance au glucose, vomissements, asthénie et hypoglycémie. .

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables suivants, énumérés au tableau 1, ont été accumulés à la suite d’études cliniques sur l’octréotide:

Les effets indésirables du médicament (Tableau 1) sont classés en fonction de la fréquence, la plus fréquente en premier, en utilisant la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100, <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000, <1/100); rares (≥ 1/10 000, <1/1 000) très rares (<1/10 000), y compris des cas isolés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Effets indésirables du médicament signalés dans des études cliniques

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Diarrhée, douleur abdominale, nausée, constipation, flatulence.

Commun:

Dyspepsie, vomissements, ballonnements abdominaux, stéatorrhée, selles molles, décoloration des fèces.

Troubles du système nerveux

Très commun:

Mal de tête.

Commun:

Vertiges.

Troubles endocriniens

Commun:

Hypothyroïdie, trouble thyroïdien (p. Ex. Diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre).

Troubles hépatobiliaires

Très commun:

Cholélithiase

Commun:

Cholécystite, boue biliaire, hyperbilirubinémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun:

Hyperglycémie.

Commun:

Hypoglycémie, intolérance au glucose, anorexie.

Rare:

Déshydratation

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun:

Réactions au site d’injection.

Commun:

Asthénie.

Enquêtes

Commun:

Niveaux élevés de transaminases.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun:

Prurit, éruption cutanée, alopécie.

Troubles respiratoires

Commun:

Dyspnée.

Troubles cardiaques

Commun:

Bradycardie.

Rare:

Tachycardie.

Post-marketing

Les effets indésirables rapportés spontanément, présentés dans le Tableau 2, sont rapportés volontairement et il n’est pas toujours possible d’établir de manière fiable la fréquence ou une relation causale avec l’exposition au médicament.

La table 2 les Réactions de médicament défavorables dérivées des rapports spontanés

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Anaphylaxie, réactions allergiques / d’hypersensibilité.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Urticaire

Troubles hépatobiliaires

Pancréatite aiguë, hépatite aiguë sans cholestase, hépatite cholestatique, cholestase, jaunisse, ictère cholestatique.

Troubles cardiaques

Arythmies.

Enquêtes

Augmentation des niveaux de phosphatase alcaline, augmentation des taux de gamma-glutamyl-transférase.

Description des effets indésirables sélectionnés

Vésicule biliaire et réactions associées

Il a été démontré que les analogues de la somatostatine inhibent la contractilité de la vésicule biliaire et diminuent la sécrétion biliaire, ce qui peut entraîner des anomalies de la vésicule biliaire ou des boues. Le développement de calculs biliaires a été rapporté chez 15 à 30% des receveurs à long terme de sc Sandostatin. L’incidence dans la population générale (âgée de 40 à 60 ans) est d’environ 5 à 20%. L’exposition à long terme à Sandostatin LAR de patients atteints d’acromégalie ou de tumeurs gastro-entéro-pancréatiques suggère que le traitement par Sandostatin LAR n’augmente pas l’incidence de formation de calculs biliaires, comparé au traitement par sc. Si les calculs biliaires se produisent, ils sont généralement asymptomatiques; les calculs symptomatiques doivent être traités soit par une thérapie de dissolution avec des acides biliaires, soit par chirurgie.

Problèmes gastro-intestinaux

Dans de rares cas, les effets secondaires gastro-intestinaux peuvent ressembler à une obstruction intestinale aiguë, avec une distension abdominale progressive, une douleur épigastrique sévère, une sensibilité abdominale et une protection.

La fréquence des événements indésirables gastro-intestinaux est connue pour diminuer avec le temps avec la poursuite du traitement.

Hypersensibilité et réactions anaphylactiques

Une hypersensibilité et des réactions allergiques ont été rapportées après la commercialisation. Lorsque ceux-ci se produisent, ils affectent principalement la peau, rarement la bouche et les voies respiratoires. Des cas isolés de choc anaphylactique ont été signalés.

Réactions au site d’injection

Des réactions liées au site d’injection, y compris la douleur, la rougeur, l’hémorragie, le prurit, l’enflure ou l’induration ont été fréquemment rapportées chez les patients recevant Sandostatin LAR; cependant, ces événements n’ont nécessité aucune intervention clinique dans la majorité des cas.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Bien que l’excrétion de graisse fécale mesurée puisse augmenter, il n’y a aucune preuve à ce jour que le traitement à long terme par l’octréotide a entraîné une carence nutritionnelle due à une malabsorption.

Les enzymes pancréatiques

Dans de très rares cas, une pancréatite aiguë a été rapportée dans les premières heures ou les premiers jours du traitement par Sandostatin sc et s’est résorbée au retrait du médicament. De plus, une pancréatite induite par la lithiase biliaire a été rapportée chez des patients sous Sandostatin sc à long terme.

Troubles cardiaques

La bradycardie est une réaction indésirable fréquente avec les analogues de la somatostatine. Chez les patients atteints de syndrome acromégalique et de syndrome carcinoïde, des modifications de l’ECG ont été observées: allongement de l’intervalle QT, décalage des axes, repolarisation précoce, basse tension, transition R / S, progression des ondes R précoces et variations non spécifiques des ondes ST-T. La relation entre ces événements et l’acétate d’octréotide n’est pas établie car beaucoup de ces patients ont des maladies cardiaques sous-jacentes (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie

Une thrombocytopénie a été rapportée après la commercialisation, en particulier pendant le traitement par Sandostatin (iv) chez des patients atteints de cirrhose du foie et pendant le traitement par Sandostatin LAR. Ceci est réversible après l’arrêt du traitement.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Un nombre limité d’overdoses accidentelles de Sandostatin LAR ont été rapportés. Les doses allaient de 100 mg à 163 mg / mois de Sandostatine LAR. Le seul événement indésirable signalé était les bouffées de chaleur.

Des patients atteints de cancer recevant des doses de Sandostatin LAR allant jusqu’à 60 mg / mois et jusqu’à 90 mg / 2 semaines ont été rapportés. Ces doses étaient en général bien tolérées; Cependant, les effets indésirables suivants ont été rapportés: mictions fréquentes, fatigue, dépression, anxiété et manque de concentration.

La prise en charge du surdosage est symptomatique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: somatostatine et analogues, code ATC: H01CB02

L’octréotide est un dérivé octapeptidique synthétique de la somatostatine naturelle ayant des effets pharmacologiques similaires, mais avec une durée d’action considérablement prolongée. Il inhibe la sécrétion pathologiquement augmentée de l’hormone de croissance (GH) et des peptides et de la sérotonine produits dans le système endocrinien GEP.

Chez les animaux, l’octréotide est un inhibiteur plus puissant de la sécrétion de GH, de glucagon et d’insuline que la somatostatine, avec une plus grande sélectivité pour la suppression de la GH et du glucagon.

Chez les sujets sains, il a été démontré que l’octréotide, comme la somatostatine, inhibe:

• libération de GH stimulée par l’arginine, l’hypoglycémie induite par l’exercice et l’insuline,

• la libération post-prandiale d’insuline, de glucagon, de gastrine, d’autres peptides du système endocrinien GEP et la libération d’insuline et de glucagon stimulée par l’arginine,

• libération d’hormone thyréotrope (TSH) stimulée par l’hormone de libération de thyrotropine (TRH).

Contrairement à la somatostatine, l’octréotide inhibe la sécrétion de GH préférentiellement par rapport à l’insuline et son administration n’est pas suivie d’une hypersécrétion d’hormones rebond (c’est-à-dire GH chez les patients atteints d’acromégalie).

Chez les patients atteints d’acromégalie, Sandostatin LAR, une formulation galénique d’octréotide adaptée à une administration répétée à des intervalles de 4 semaines, fournit des concentrations sériques d’octréotide cohérentes et thérapeutiques, abaissant ainsi systématiquement la GH et normalisant les concentrations sériques d’IGF 1 chez la majorité des patients. Chez la plupart des patients, Sandostatin LAR réduit considérablement les symptômes cliniques de la maladie, tels que les maux de tête, la transpiration, les paresthésies, la fatigue, l’ostéoarthralgie et le syndrome du canal carpien. Chez les patients atteints d’acromégalie non traités avec un adénome hypophysaire sécrétant de la GH, le traitement Sandostatin LAR a entraîné une réduction du volume tumoral de plus de 20% chez une proportion significative (50%) des patients.

Chez les patients atteints d’adénome de l’hypophyse sécrétant de la GH, on a rapporté que Sandostatin LAR entraînait un rétrécissement de la tumeur (avant l’intervention chirurgicale). Cependant, la chirurgie ne devrait pas être retardée.

Pour les patients atteints de tumeurs fonctionnelles du système endocrinien gastro-entéro-pancréatique, le traitement par Sandostatin LAR permet un contrôle continu des symptômes liés à la maladie sous-jacente. L’effet de l’octréotide dans différents types de tumeurs gastro-entéro-pancréatiques est le suivant:

Tumeurs carcinoïdes

L’administration d’octréotide peut entraîner une amélioration des symptômes, en particulier des bouffées vasomotrices et de la diarrhée. Dans de nombreux cas, cela s’accompagne d’une baisse de la sérotonine plasmatique et d’une diminution de l’excrétion urinaire de l’acide 5 hydroxyindole acétique.

VIPomas

La caractéristique biochimique de ces tumeurs est la surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP). Dans la plupart des cas, l’administration d’octréotide entraîne un soulagement de la diarrhée sécrétoire sévère typique de la maladie, avec pour conséquence une amélioration de la qualité de vie. Ceci s’accompagne d’une amélioration des anomalies électrolytiques associées, par exemple une hypokaliémie, permettant le retrait des fluides entéraux et parentéraux et la supplémentation en électrolytes. Chez certains patients, la tomodensitométrie suggère un ralentissement ou un arrêt de la progression de la tumeur, voire un rétrécissement de la tumeur, en particulier des métastases hépatiques. L’amélioration clinique s’accompagne généralement d’une réduction des taux plasmatiques de VIP, qui peuvent tomber dans la plage de référence normale.

Glucagonomes

L’administration d’octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration substantielle de l’éruption migratoire nécrolytique qui est caractéristique de la maladie. L’effet de l’octréotide sur l’état du diabète sucré léger qui se produit fréquemment n’est pas marqué et, en général, n’entraîne pas une réduction des besoins en insuline ou en agents hypoglycémiants oraux. L’octréotide produit une amélioration de la diarrhée, et donc du gain de poids, chez les patients affectés. Bien que l’administration d’octréotide entraîne souvent une réduction immédiate des taux plasmatiques de glucagon, cette diminution n’est généralement pas maintenue pendant une période prolongée d’administration, malgré une amélioration symptomatique continue.

Syndrome de gastrinomes / Zollinger-Ellison

Le traitement avec des inhibiteurs de la pompe à protons ou des agents bloquant les récepteurs H2 contrôle généralement l’hypersécrétion d’acide gastrique. Cependant, la diarrhée, qui est également un symptôme important, peut ne pas être soulagée de manière adéquate par les inhibiteurs de la pompe à protons ou les inhibiteurs des récepteurs H2. Sandostatin LAR peut aider à réduire davantage l’hypersécrétion d’acide gastrique et à améliorer les symptômes, y compris la diarrhée, car il permet la suppression des taux élevés de gastrine chez certains patients.

Insulinomes

L’administration d’octréotide provoque une chute de l’insuline immunoréactive circulante. Chez les patients atteints de tumeurs opérables, l’octréotide peut aider à restaurer et à maintenir la normoglycémie préopératoire. Chez les patients atteints de tumeurs bénignes ou malignes inopérationnelles, le contrôle glycémique peut être amélioré même en l’absence d’une réduction soutenue concomitante des taux d’insuline circulante.

Tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen ou d’origine primaire inconnue où les sites d’origine non intestinaux ont été exclus

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo (PROMID) a démontré que Sandostatin LAR inhibe la croissance tumorale chez les patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées de l’intestin moyen. 85 patients ont été randomisés pour recevoir Sandostatin LAR 30 mg toutes les 4 semaines (n = 42) ou un placebo (n = 43) pendant 18 mois, ou jusqu’à la progression de la tumeur ou la mort.

Les principaux critères d’inclusion étaient les suivants: traitement naïf; histologiquement confirmé; localement inopérable ou métastatique bien différencié; tumeurs / carcinomes neuroendocriniens fonctionnellement actifs ou inactifs; avec une tumeur primaire située dans l’intestin moyen ou d’origine inconnue, supposée être d’origine mésogastrique si une primitive dans le pancréas, la poitrine ou ailleurs était exclue.

Le critère principal était le délai de progression de la tumeur ou la mort liée à la tumeur (TTP).

Dans la population d’analyse en intention de traiter (tous les patients randomisés), 26 et 41 progressions ou décès liés aux tumeurs ont été observés dans les groupes Sandostatin LAR et placebo, respectivement (HR = 0,32; IC 95%, 0,19 à 0,55 p-value = .000015).

Dans la population conservatrice ITT (cITT) dans laquelle 3 patients ont été censurés à la randomisation, 26 et 40 progressions ou décès liés à la tumeur ont été observés dans les groupes Sandostatin LAR et placebo, respectivement (HR = 0,34; IC 95%, 0,20 à 0,59 valeur p = 0,0000072; figure 1). Le délai médian jusqu’à la progression tumorale était de 14,3 mois (IC à 95%, 11,0 à 28,8 mois) dans le groupe Sandostatin LAR et de 6,0 mois (IC à 95%, 3,7 à 9,4 mois) dans le groupe placebo.

Dans la population d’analyse per protocole (PP) dans laquelle d’autres patients ont été censurés à la fin du traitement, on a observé une progression tumorale ou un décès lié à une tumeur chez respectivement 19 et 38 patients Sandostatin LAR et placebo (HR = 0,24; 0,13 à 0,45; valeur p = 0,0000036).

Figure 1 Estimations de Kaplan-Meier de TTP comparant Sandostatin LAR avec le placebo (population ITT conservatrice)

Tableau 3 Résultats du TTP par populations d’analyse

Evénements TTP

Mois médian du PTT [IC à 95%]

HR [IC 95%]

valeur p *

Sandostatin LAR

Placebo

Sandostatin LAR

Placebo

ITT

26

41

NR

NR

0,32

[IC 95%, 0,19 à 0,55] P = 0,000015

cITT

26

40

14,3

[IC à 95%, 11,0 à 28,8]

6.0

[IC 95%, 3.7 à 9.4]

0,34

[IC 95%, 0,20 à 0,59] P = 0,000072

PP

19

38

NR

NR

0,24

[IC à 95%, 0,13 à 0,45] P = 0,0000036

NR = non rapporté; HR = hazard ratio; TTP = temps jusqu’à la progression tumorale; ITT = intention de traiter; cITT = ITT conservateur; PP = par protocole

* Test de Logrank stratifié par activité fonctionnelle

L’effet du traitement était similaire chez les patients ayant des tumeurs fonctionnellement actives (HR = 0,23, IC à 95%, 0,09 à 0,57) et inactives (HR = 0,25, IC à 95%, 0,10 à 0,59).

Après 6 mois de traitement, une maladie stable a été observée chez 67% des patients du groupe Sandostatin LAR et chez 37% des patients du groupe placebo.

Sur la base du bénéfice clinique significatif de Sandostatin LAR observé dans cette analyse intermédiaire pré-planifiée, le recrutement a été arrêté.

L’innocuité de Sandostatin LAR dans cet essai était conforme à son profil de sécurité établi.

Traitement des adénomes hypophysaires sécrétant la TSH

Sandostatin LAR, une injection d’im toutes les 4 semaines, a été montré pour supprimer les hormones thyroïdiennes élevées, pour normaliser la TSH et pour améliorer les signes cliniques et les symptômes de l’hyperthyroïdie chez les patients présentant des adénomes sécrétant la TSH. L’effet du traitement par Sandostatin LAR a atteint une signification statistique par rapport au départ au bout de 28 jours et le bénéfice du traitement a été maintenu jusqu’à 6 mois.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après des injections uniques de Sandostatin LAR, la concentration sérique d’octréotide atteint un pic initial transitoire dans l’heure qui suit l’administration, suivie d’une diminution progressive jusqu’à un faible niveau d’octréotide indétectable dans les 24 heures. Après ce pic initial au jour 1, l’octréotide reste à des niveaux sous-thérapeutiques chez la majorité des patients pendant les 7 jours suivants. Par la suite, les concentrations d’octréotide augmentent de nouveau et atteignent des concentrations de plateau autour du jour 14 et restent relativement constantes pendant les 3 à 4 semaines suivantes. Le niveau maximal pendant le jour 1 est inférieur aux niveaux pendant la phase de plateau et pas plus de 0,5% de la libération totale de médicament se produit au jour 1. Après environ 42 jours, la concentration d’octréotide diminue lentement, concomitante avec la phase de dégradation terminale du polymère matrice de la forme posologique.

Chez les patients atteints d’acromégalie, les concentrations de plateau d’octréotide après des doses uniques de 10 mg, 20 mg et 30 mg Sandostatin LAR s’élèvent respectivement à 358 ng / L, 926 ng / L et 1 710 ng / L. Les concentrations sériques d’octréotide à l’état d’équilibre, atteintes après 3 injections à 4 semaines d’intervalle, sont supérieures d’environ 1,6 à 1,8 et s’élèvent à 1 557 ng / L et 2 384 ng / L après des injections multiples de 20 mg et 30 mg de Sandostatin LAR, respectivement.

Chez les patients atteints de tumeurs carcinoïdes, les concentrations sériques moyennes (et médianes) sériques d’octréotide à la suite de multiples injections de 10 mg, 20 mg et 30 mg de Sandostatin LAR administrées à des intervalles de 4 semaines ont également augmenté linéairement avec la dose et étaient de 1 231 (894) ng / L, 2 620 (2 270) ng / L et 3 928 (3 010) ng / L, respectivement.

Aucune accumulation d’octréotide au-delà de ce qui était attendu des profils de libération chevauchants ne s’est produite pendant une durée allant jusqu’à 28 injections mensuelles de Sandostatin LAR.

Le profil pharmacocinétique de l’octréotide après injection de Sandostatine LAR reflète le profil de libération de la matrice polymérique et sa biodégradation. Une fois libérée dans la circulation systémique, l’octréotide se répartit selon ses propriétés pharmacocinétiques connues, comme décrit pour l’administration sous-cutanée. Le volume de distribution de l’octréotide à l’état d’équilibre est de 0,27 L / kg et la clairance corporelle totale est de 160 mL / min. La liaison aux protéines plasmatiques s’élève à 65% et essentiellement aucun médicament n’est lié aux cellules sanguines.

Les données pharmacocinétiques avec un prélèvement sanguin limité chez des patients pédiatriques obèses hypothalamiques, âgés de 7-17 ans, recevant Sandostatin LAR 40 mg une fois par mois, ont montré des concentrations plasmatiques moyennes d’octréotide de 1,395 ng / L après la première injection et de 2,973 ng / L à la Etat. Une forte variabilité inter-sujet est observée.

Les concentrations minimales d’octréotide à l’état d’équilibre n’étaient pas corrélées avec l’âge et l’IMC, mais modérément corrélées avec le poids corporel (52,3-133 kg) et significativement différentes chez les hommes et les femmes, soit environ 17% plus élevées chez les patientes.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les études de toxicologie en dose aiguë et répétée, de génotoxicité, de cancérogénicité et de toxicologie de la reproduction chez les animaux n’ont révélé aucun problème spécifique de sécurité chez les humains.

Les études de reproduction chez les animaux n’ont révélé aucun effet tératogène, embryo-fœtal ou d’autres effets de reproduction dus à l’octréotide à des doses parentales allant jusqu’à 1 mg / kg / jour. Un certain retard de la croissance physiologique a été noté chez la progéniture des rats qui était transitoire et attribuable à l’inhibition de la GH provoquée par une activité pharmacodynamique excessive (voir rubrique 4.6).

Aucune étude spécifique n’a été menée chez des rats juvéniles. Dans les études développementales pré- et post-natales, une croissance et une maturation réduites ont été observées chez la progéniture F1 de mères recevant de l’octréotide pendant toute la période de grossesse et de lactation. Une descente retardée des testicules a été observée chez les mâles de la génération F1, mais la fertilité des petits mâles F1 atteints est restée normale. Ainsi, les observations mentionnées ci-dessus étaient transitoires et considérées comme la conséquence de l’inhibition de la GH.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre (Vial):

Poly (DL-lactide-co-glycolide)

Mannitol (E421)

Solvant (seringue préremplie):

Carmellose sodique

Mannitol (E421)

Poloxamer 188

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Le produit ne doit pas être conservé après reconstitution (doit être utilisé immédiatement).

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler.

Sandostatin LAR peut être conservé au-dessous de 25 ° C le jour de l’injection.

Pour les conditions de stockage après reconstitution, se référer à la section 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Unités unitaires contenant un flacon en verre de 6 mL avec bouchon en caoutchouc (caoutchouc bromobutyle), scellé avec un scaphandre en aluminium, contenant une poudre pour suspension injectable et une seringue en verre pré-remplie incolore de 3 mL avec bouchon avant et piston (caoutchouc chlorobutyle) avec 2 ml de solvant, conditionné dans un emballage blister scellé avec un adaptateur de flacon et une aiguille d’injection de sécurité.

Multipacks de trois unités, chaque unité contenant: un flacon en verre de 6 mL avec un bouchon en caoutchouc (caoutchouc bromobutyle), scellé avec un scaphandre en aluminium, contenant une poudre pour suspension injectable et une seringue en verre pré-remplie incolore de 3 mL avec bouchon avant et piston (caoutchouc chlorobutyle) avec 2 ml de solvant, conditionné dans un blister scellé avec un adaptateur de flacon et une aiguille de sécurité.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

Instructions pour la préparation et l’injection intramusculaire pour Sandostatin LAR

POUR UNE INJECTION INTRAMUSCULAIRE PROFONDE SEULEMENT

Inclus dans le kit d’injection:

une. Un flacon contenant de la poudre Sandostatin LAR,

b. Une seringue préremplie contenant la solution du véhicule pour la reconstitution,

c. Un adaptateur de flacon pour la reconstitution du produit médicamenteux,

ré. Une aiguille d’injection de sécurité.

Suivez attentivement les instructions ci-dessous pour assurer une reconstitution correcte de Sandostatin LAR avant l’injection intramusculaire profonde.

Il y a 3 actions critiques dans la reconstitution de Sandostatin LAR. Ne pas les suivre pourrait entraîner l’échec de livrer le médicament de manière appropriée.

Le kit d’injection doit atteindre la température ambiante . Retirer le kit d’injection du réfrigérateur et laisser le kit reposer à température ambiante pendant au moins 30 minutes avant la reconstitution, mais ne pas dépasser 24 heures.

• Après avoir ajouté la solution de diluant, assurez-vous que la poudre est complètement saturée en laissant reposer le flacon pendant 5 minutes .

• Après la saturation, secouer modérément le flacon dans le sens horizontal pendant au moins 30 secondes jusqu’à la formation d’une suspension uniforme. La suspension Sandostatin LAR doit uniquement être préparée immédiatement avant l’administration.

Sandostatin LAR ne doit être administré que par un professionnel de la santé qualifié.

Étape 1

• Retirer le kit d’injection Sandostatin LAR du stockage réfrigéré.

ATTENTION: Il est essentiel de commencer le processus de reconstitution seulement après que le kit d’injection a atteint la température ambiante. Laisser le kit reposer à température ambiante pendant au moins 30 minutes avant la reconstitution, mais ne pas dépasser 24 heures.

Remarque: Le kit d’injection peut être re-réfrigéré si nécessaire.

Étape 2

• Retirez le capuchon en plastique du flacon et nettoyez le bouchon en caoutchouc du flacon avec une lingette imbibée d’alcool.

• Retirez le film de couvercle de l’emballage de l’adaptateur de flacon, mais NE retirez PAS l’adaptateur de flacon de son emballage.

• En tenant l’emballage de l’adaptateur pour flacon, positionnez l’adaptateur pour flacon sur le flacon et poussez-le complètement vers le bas pour qu’il s’enclenche, ce qui est confirmé par un «clic» audible.

• Soulever l’emballage de l’adaptateur de flacon en effectuant un mouvement vertical.

Étape 3

• Retirer le capuchon de la seringue préremplie avec la solution de diluant et visser la seringue sur l’adaptateur du flacon.

• Poussez lentement le piston vers le bas pour transférer toute la solution de diluant dans le flacon.

Étape 4

ATTENTION: Il est essentiel de laisser reposer le flacon pendant 5 minutes pour s’assurer que le diluant a complètement saturé la poudre.

Remarque: Il est normal que la tige du piston se soulève, car il pourrait y avoir une légère surpression dans le flacon.

• À ce stade, préparez le patient pour l’injection.

Étape 5

• Après la période de saturation, assurez-vous que le piston est complètement enfoncé dans la seringue.

ATTENTION : Maintenir le piston enfoncé et agiter modérément le flacon horizontalement pendant au moins 30 secondes pour que la poudre soit complètement suspendue (suspension uniforme laiteuse). Répétez l’agitation modérée pendant 30 secondes si la poudre n’est pas complètement en suspension.

Étape 6

• Retournez la seringue et le flacon, tirez lentement sur le piston et aspirez tout le contenu du flacon dans la seringue.

• Dévissez la seringue de l’adaptateur de flacon.

Étape 7

• Visser l’aiguille d’injection de sécurité sur la seringue.

• Si l’administration immédiate est retardée, secouer doucement la seringue pour assurer une suspension uniforme laiteuse

• Préparez le site d’injection avec une lingette imbibée d’alcool.

• Retirez le couvercle de protection de l’aiguille.

• Tapoter doucement sur la seringue pour éliminer les bulles visibles et les expulser de la seringue.

• Passez immédiatement à l’étape 8 pour l’administration au patient. Tout retard peut entraîner une sédimentation.

Étape 8

• Sandostatin LAR doit être administré uniquement par injection intramusculaire profonde, JAMAIS par voie intraveineuse.

• Insérez complètement l’aiguille dans le fessier gauche ou droit à un angle de 90 ° par rapport à la peau.

• Tirer lentement le piston pour vérifier qu’aucun vaisseau sanguin n’a été pénétré (repositionner si un vaisseau sanguin a été pénétré).

• Enfoncez le piston avec une pression constante jusqu’à ce que la seringue soit vide. Retirer l’aiguille du site d’injection et activer le protecteur (comme indiqué à l’ étape 9 ).

Étape 9

• Activer le protecteur sur l’aiguille selon l’une des deux méthodes suivantes:

– appuyez sur la partie articulée du protecteur de sécurité sur une surface dure (figure A)

– ou poussez la charnière vers l’avant avec votre doigt (figure B).

• Un “clic” audible confirme l’activation correcte.

• Jetez la seringue immédiatement (dans un récipient pour objets tranchants).

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharmaceuticals UK Limitée

Frimley Business Park

Frimley

Camberley

Surrey

GU16 7SR

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Sandostatin LAR 10mg:

PL 00101/0511

Sandostatin LAR 20mg:

PL 00101/0512

Sandostatin LAR 30mg:

PL 00101/0513

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

29 avril 1998

10. Date de révision du texte

06 mars 2018

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM