Samsca 30 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Samsca 7,5 mg comprimés

Samsca 15 mg comprimés

Samsca 30 mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Samsca 7,5 mg comprimés

Chaque comprimé contient 7,5 mg de tolvaptan.

Excipient à effet connu

51 mg de lactose (sous forme de monohydrate) par comprimé

Samsca 15 mg comprimés

Chaque comprimé contient 15 mg de tolvaptan.

Excipient à effet connu

35 mg de lactose (sous forme de monohydrate) par comprimé

Samsca 30 mg comprimés

Chaque comprimé contient 30 mg de tolvaptan.

Excipient à effet connu

70 mg de lactose (sous forme de monohydrate) par comprimé

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette

Samsca 7,5 mg comprimés

Comprimés bleus, rectangulaires, peu profonds et convexes de dimensions 7,7 × 4,35 × 2,5 mm, gravés «OTSUKA» et «7,5» d’un côté.

Samsca 15 mg comprimés

Comprimés bleus, triangulaires, peu profonds et convexes, de dimensions 6,58 × 6,2 × 2,7 mm, gravés «OTSUKA» et «15» d’un côté.

Samsca 30 mg comprimés

Comprimés bleus, ronds, peu profonds et convexes, de dimensions Ø8 × 3,0 mm, gravés «OTSUKA» et «30» d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Samsca est indiqué chez les adultes pour le traitement de l’hyponatrémie secondaire au syndrome de sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique (SIADH).

4.2 Posologie et mode d’administration

En raison de la nécessité d’une phase de titration de la dose avec une surveillance étroite de l’état du sodium sérique et du volume (voir rubrique 4.4), le traitement par Samsca doit être instauré à l’hôpital.

Posologie

Le tolvaptan doit être instauré à la dose de 15 mg une fois par jour. La dose peut être augmentée à un maximum de 60 mgs une fois tous les jours comme toléré pour atteindre le niveau désiré de sodium de sérum.

Pour les patients présentant un risque de correction trop rapide du sodium, par exemple des patients atteints d’affections oncologiques, un sodium sérique de base très bas, des diurétiques ou une supplémentation en sodium d’une dose de 7,5 mg doivent être envisagés (voir rubrique 4.4).

Au cours de la titration, les patients doivent être surveillés pour déterminer leur statut sérique en sodium et leur volume (voir rubrique 4.4). En cas d’amélioration insuffisante des taux sériques de sodium, d’autres options de traitement doivent être envisagées, à la place ou en plus du tolvaptan. L’utilisation du tolvaptan en association avec d’autres options peut augmenter le risque de correction trop rapide du sodium sérique (voir rubriques 4.4 et 4.5). Pour les patients ayant une augmentation appropriée du sodium sérique, la maladie sous-jacente et les taux sériques de sodium doivent être surveillés à intervalles réguliers pour évaluer le besoin supplémentaire de traitement au tolvaptan. Dans le cadre de l’hyponatrémie, la durée du traitement est déterminée par la maladie sous-jacente et son traitement. Le traitement au tolvaptan devrait durer jusqu’à ce que la maladie sous-jacente soit traitée adéquatement ou jusqu’à ce que l’hyponatrémie ne soit plus un problème clinique.

Samsca ne doit pas être pris avec du jus de pamplemousse (voir rubrique 4.5).

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Le tolvaptan est contre-indiqué chez les patients anouriques (voir rubrique 4.3).

Le tolvaptan n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. L’efficacité et l’innocuité de cette population ne sont pas bien établies.

D’après les données disponibles, aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée.

Insuffisance hépatique

Aucune information n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Chez ces patients, la posologie doit être contrôlée avec prudence et les électrolytes et l’état du volume doivent être surveillés (voir rubrique 4.4). Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (classes A et B de Child-Pugh).

Personnes âgées

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients âgés.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité du tolvaptan chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Samsca n’est pas recommandé dans le groupe d’âge pédiatrique.

Méthode d’administration

Usage oral.

Administration de préférence le matin, sans tenir compte des repas. Les comprimés doivent être avalés sans mâcher avec un verre d’eau.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

• Anurie

• L’épuisement du volume

• Hyponatrémie hypovolémique

• Hypernatrémie

• Les patients qui ne peuvent pas percevoir la soif

• Grossesse (voir rubrique 4.6)

• Allaitement (voir rubrique 4.6)

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Besoin urgent d’élever de façon aiguë le sodium sérique

Le tolvaptan n’a pas été étudié dans un contexte où il est urgent d’élever de façon aiguë le sodium sérique. Pour ces patients, un traitement alternatif doit être envisagé.

Accès à l’eau

Le tolvaptan peut provoquer des effets indésirables liés à la perte d’eau tels que la soif, la sécheresse de la bouche et la déshydratation (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients doivent avoir accès à l’eau et pouvoir boire suffisamment d’eau. Si des patients à mobilité réduite sont traités au tolvaptan, il faut faire preuve de prudence afin de s’assurer que les patients ne deviennent pas trop déshydratés.

Déshydratation

Le statut volémique doit être surveillé chez les patients prenant du tolvaptan car un traitement au tolvaptan peut entraîner une déshydratation sévère, ce qui constitue un facteur de risque de dysfonction rénale. Si la déshydratation devient évidente, prendre les mesures appropriées, y compris la nécessité d’interrompre ou de réduire la dose de tolvaptan et d’augmenter l’apport liquidien.

Obstruction urinaire

La sortie urinaire doit être sécurisée. Les patients présentant une obstruction partielle de l’écoulement urinaire, par exemple des patients présentant une hypertrophie de la prostate ou une déficience de la miction, ont un risque accru de développer une rétention aiguë.

Équilibre des fluides et des électrolytes

L’état des liquides et des électrolytes doit être surveillé chez tous les patients, en particulier chez ceux ayant une insuffisance rénale ou hépatique. L’administration de tolvaptan peut entraîner une augmentation trop rapide du sodium sérique (≥ 12 mmol / L par 24 heures, voir ci-dessous); par conséquent, la surveillance du sodium sérique chez tous les patients doit commencer au plus tard 4 à 6 heures après le début du traitement. Pendant les 1 à 2 premiers jours et jusqu’à ce que la dose de tolvaptan soit stabilisée, le sérum de sodium et l’état du volume doivent être surveillés au moins toutes les 6 heures.

Correction trop rapide du sodium sérique

Les patients ayant des concentrations sériques de sodium sérique très faibles peuvent être plus à risque de corriger trop rapidement le sodium sérique.

Une correction trop rapide de l’hyponatrémie (augmentation ≥ 12 mmol / L / 24 heures) peut provoquer une démyélinisation osmotique entraînant dysarthrie, mutisme, dysphagie, léthargie, changements affectifs, quadriparésie spasmodique, convulsions, coma ou mort. Par conséquent, après le début du traitement, les patients doivent être étroitement surveillés pour déterminer l’état sérique et le volume du sérum (voir ci-dessus).

Afin de minimiser le risque de correction trop rapide de l’hyponatrémie, l’augmentation de sodium sérique doit être inférieure à 10-12 mmol / L / 24 heures et inférieure à 18 mmol / L / 48 heures. Par conséquent, plus de limites de précaution s’appliquent pendant la phase de traitement précoce.

Si la correction de sodium dépasse 6 mmol / L pendant les 6 premières heures d’administration ou 8 mmol / L pendant les 6-12 premières heures, respectivement, la possibilité que la correction de sodium sérique puisse être trop rapide devrait être considérée. Ces patients doivent être surveillés plus fréquemment en ce qui concerne leur sodium sérique et l’administration de liquide hypotonique est recommandée. Dans le cas où le sodium sérique augmente ≥ 12 mmol / L dans les 24 heures ou ≥ 18 mmol / L dans les 48 heures, le traitement par tolvaptan doit être interrompu ou arrêté, suivi de l’administration de liquide hypotonique.

Chez les patients présentant un risque plus élevé de syndromes de démyélinisation, par exemple ceux atteints d’hypoxie, d’alcoolisme ou de malnutrition, le taux approprié de correction du sodium peut être inférieur à celui des patients sans facteurs de risque; ces patients devraient être très soigneusement gérés.

Les patients ayant reçu un autre traitement contre l’hyponatrémie ou des médicaments augmentant la concentration sérique en sodium (voir rubrique 4.5) avant le début du traitement par Samsca doivent être pris très prudemment. Ces patients peuvent présenter un risque plus élevé de développer une correction rapide du sodium sérique au cours des 1 à 2 premiers jours de traitement en raison d’effets additifs potentiels.

L’administration concomitante de Samsca avec d’autres traitements de l’hyponatrémie et des médicaments augmentant la concentration sérique de sodium n’est pas recommandée lors du traitement initial ni chez les autres patients ayant des concentrations sériques sériques de base très faibles (voir rubrique 4.5).

Diabète sucré

Les patients diabétiques avec une concentration de glucose élevée (par exemple supérieure à 300 mg / dL) peuvent présenter une pseudo-hyponatrémie. Cette condition devrait être exclue avant et pendant le traitement avec le tolvaptan.

Le tolvaptan peut provoquer une hyperglycémie (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients diabétiques traités au tolvaptan doivent être pris en charge avec prudence. En particulier, cela s’applique aux patients atteints de diabète de type II insuffisamment contrôlé.

Hépatotoxicité

Des lésions hépatiques induites par le tolvaptan ont été observées dans des essais cliniques portant sur une indication potentielle différente (maladie rénale polykystique autosomique dominante) avec utilisation prolongée de tolvaptan à des doses plus élevées que pour l’indication approuvée (voir rubrique 4.8).

Dans ces essais cliniques, des augmentations cliniquement significatives (supérieures à 3 fois la limite supérieure de la normale) dans l’alanine aminotransférase sérique (ALAT) ainsi que des augmentations cliniquement significatives (supérieures à 2 fois la limite supérieure de la normale) dans la bilirubine totale sérique ont été observées chez 3 patients. traité avec du tolvaptan. De plus, une incidence accrue d’élévations significatives du taux d’ALAT a été observée chez les patients traités par tolvaptan [4,4% (42/958)] comparativement à ceux recevant le placebo [1,0% (5/484)]. Une élévation (> 3 × LSN) de l’aspartate aminotransférase (AST) sérique a été observée chez 3,1% (30/958) des patients sous tolvaptan et 0,8% (4/484) sous placebo. La plupart des anomalies des enzymes hépatiques ont été observées au cours des 18 premiers mois de traitement. Les élévations se sont progressivement améliorées après l’arrêt du tolvaptan. Ces résultats peuvent suggérer que le tolvaptan a le potentiel de causer des lésions hépatiques irréversibles et potentiellement fatales.

Dans une étude de tolérance post-autorisation du tolvaptan dans l’hyponatrémie secondaire à SIADH, plusieurs cas de troubles hépatiques et de transaminases élevées ont été observés. (voir la section 4.8).

Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués rapidement chez les patients prenant du tolvaptan qui rapportent des symptômes pouvant indiquer une atteinte hépatique, notamment fatigue, anorexie, gêne abdominale supérieure droite, urine foncée ou jaunisse. Si une lésion hépatique est suspectée, le tolvaptan doit être rapidement arrêté, un traitement approprié doit être instauré et des investigations doivent être effectuées pour déterminer la cause probable. Le tolvaptan ne doit pas être ré-initié chez les patients à moins que la cause de la lésion hépatique observée ne soit définitivement établie sans lien avec le traitement par le tolvaptan.

Anaphylaxie

Au cours de la commercialisation, l’anaphylaxie (y compris le choc anaphylactique et les éruptions cutanées généralisées) a été signalée très rarement après l’administration de Samsca. Les patients doivent être surveillés attentivement pendant le traitement. En cas de réaction anaphylactique ou d’autres réactions allergiques graves, l’administration de Samsca doit être interrompue immédiatement et un traitement approprié doit être instauré.

Intolérance au lactose et au galactose

Samsca contient du lactose en tant qu’excipient. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Co-administration avec d’autres traitements de l’hyponatrémie et des médicaments augmentant la concentration sérique de sodium

Il n’y a pas d’expérience d’essais cliniques contrôlés avec l’utilisation concomitante de Samsca et d’autres traitements contre l’hyponatrémie tels qu’une solution hypertonique de chlorure de sodium, des formulations orales de sodium et des médicaments augmentant la concentration sérique de sodium. Les médicaments à haute teneur en sodium tels que les préparations analgésiques effervescentes et certains traitements contenant du sodium pour la dyspepsie peuvent également augmenter la concentration sérique de sodium. L’utilisation concomitante de Samsca avec d’autres traitements contre l’hyponatrémie ou d’autres médicaments augmentant la concentration sérique de sodium peut augmenter le risque de développer une correction rapide du sodium sérique (voir rubrique 4.4) et n’est donc pas recommandée lors du traitement initial. des concentrations sériques faibles de sodium dans les cas où une correction rapide peut représenter un risque de démyélinisation osmotique (voir rubrique 4.4).

Inhibiteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques de tolvaptan ont été augmentées jusqu’à 5,4 fois la surface sous courbe temps-concentration (ASC) après l’administration d’inhibiteurs puissants du CYP3A4. Des précautions doivent être prises lors de la co-administration d’inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, kétoconazole, macrolides, diltiazem) avec le tolvaptan (voir rubrique 4.4). L’administration concomitante de jus de pamplemousse et de tolvaptan a entraîné une augmentation de 1,8 fois l’exposition au tolvaptan. Les patients prenant du tolvaptan devraient éviter d’ingérer du jus de pamplemousse.

Inducteurs du CYP3A4

Les concentrations plasmatiques de tolvaptan ont diminué jusqu’à 87% (ASC) après l’administration des inducteurs du CYP3A4. Des précautions doivent être prises lors de la co-administration d’inducteurs du CYP3A4 (p. Ex. Rifampicine, barbituriques) avec le tolvaptan.

Substrats du CYP3A4

Chez les sujets sains, le tolvaptan, un substrat du CYP3A4, n’a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques de certains autres substrats du CYP3A4 (p. Ex. Warfarine ou amiodarone). Le tolvaptan a augmenté les taux plasmatiques de lovastatine de 1,3 à 1,5 fois. Même si cette augmentation n’a aucune pertinence clinique, elle indique que le tolvaptan peut potentiellement augmenter l’exposition aux substrats du CYP3A4.

Diurétiques

Bien qu’il ne semble pas y avoir d’effet synergique ou additif de l’utilisation concomitante du tolvaptan avec les diurétiques thiazidiques et en boucle, chaque classe d’agent peut entraîner une déshydratation grave, ce qui constitue un facteur de risque de dysfonction rénale. Si la déshydratation ou la dysfonction rénale devient évidente, prendre les mesures appropriées, y compris la nécessité d’interrompre ou de réduire les doses de tolvaptan et / ou de diurétiques, d’augmenter l’apport liquidien, d’évaluer et de traiter d’autres causes potentielles de dysfonction rénale ou de déshydratation.

Digoxin

Les concentrations de digoxine à l’état d’équilibre ont été augmentées (augmentation de 1,3 fois de la concentration plasmatique maximale observée [ Cmax ] et augmentation de 1,2 fois de la surface sous la courbe concentration plasmatique-temps au cours de l’intervalle de dosage [AUC ]) quand administré co avec plusieurs doses de 60 mg de tolvaptan une fois par jour. Les patients recevant digoxin devraient donc être évalués pour les effets excessifs de digoxin une fois traités avec tolvaptan.

Co-administration avec des analogues de la vasopressine

En plus de son effet aquarétique rénal, le tolvaptan est capable de bloquer les récepteurs vasculaires de la vasopressine V2 impliqués dans la libération des facteurs de coagulation (par exemple, le facteur von Willebrand) à partir des cellules endothéliales. Par conséquent, l’effet d’analogues de la vasopressine tels que la desmopressine peut être atténué chez les patients utilisant de tels analogues pour prévenir ou contrôler le saignement lorsqu’ils sont co-administrés avec le tolvaptan.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation du tolvaptan chez la femme enceinte. Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Samsca est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement au tolvaptan.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le tolvaptan est excrété dans le lait maternel.

Les données pharmacodynamiques / toxicologiques disponibles chez les animaux ont montré une excrétion du tolvaptan dans le lait maternel (pour plus de détails, voir 5.3).

Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Samsca est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

La fertilité

Des études chez l’animal ont montré des effets sur la fertilité (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Samsca n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Cependant, lors de la conduite ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements, une asthénie ou une syncope peuvent survenir occasionnellement.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Le profil d’effets indésirables du tolvaptan dans le SIADH est basé sur une base de données d’essais cliniques portant sur 3 294 patients traités au tolvaptan et est cohérent avec la pharmacologie de la substance active. Les effets indésirables pharmacodynamiquement prévisibles et les plus fréquemment rapportés sont la soif, la bouche sèche et la pollakiurie, survenant chez environ 18%, 9% et 6% des patients.

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences des effets indésirables des essais cliniques correspondent à des valeurs très communes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à <1/100), rares (≥ 1/1000 à <1/10) / 10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

La fréquence des effets indésirables rapportés après la commercialisation ne peut être déterminée car ils proviennent de rapports spontanés. Par conséquent, la fréquence de ces effets indésirables est qualifiée de «non connue».

System Organ Class

La fréquence

Très commun

Commun

Rare

Pas connu

Troubles du système immunitaire

Choc anaphylactique,

Éruption généralisée

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Polydipsie,

Déshydratation,

Hyperkaliémie,

Hyperglycémie,

Hypoglycémie 1 ,

Hypernatrémie 1 ,

Hyperuricémie 1 ,

Diminution de l’appétit

Troubles du système nerveux

Syncope 1 ,

Maux de tête 1 ,

Vertiges 1

Dysgueusie

Troubles vasculaires

Hypotension orthostatique

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

Constipation,

Diarrhée 1 ,

Bouche sèche

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Ecchymose,

Prurit

Éruption prurigineuse 1

Troubles rénaux et urinaires

Pollakiurie,

Polyurie

Insuffisance rénale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

La soif

Asthénie,

Pyrexie,

Malaise 1

Troubles hépatobiliaires

Troubles hépatiques *

Enquêtes

Présence d’urine de sang 1 ,

Alanine aminotransférase augmentée (voir rubrique 4.4) 1 ,

Aspartate aminotransférase augmentée (voir rubrique 4.4) 1 ,

La créatinine sanguine a augmenté

Bilirubine a augmenté (voir la section 4.4) 1

Transaminases élevées *

Procédures chirurgicales et médicales

Correction rapide de l’hyponatrémie, entraînant parfois des symptômes neurologiques

1 observé dans des essais cliniques portant sur d’autres indications

* d’après l’étude d’innocuité post-autorisation en hyponatrémie secondaire à SIADH

Description des effets indésirables sélectionnés

Correction rapide de l’hyponatrémie

Dans une étude de tolérance post-autorisation du tolvaptan dans l’hyponatrémie secondaire à SIADH, incluant une forte proportion de patients avec tumeurs (en particulier Small Cell Lung Cancer), des patients avec un faible taux de sodium sérique et des patients avec des diurétiques et / ou du sodium. solution de chlorure l’incidence de la correction rapide de l’hyponatrémie était plus élevée que dans les essais cliniques.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par l’intermédiaire du Yellow Card Scheme, Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Des doses uniques allant jusqu’à 480 mg et des doses multiples allant jusqu’à 300 mg par jour pendant 5 jours ont été bien tolérées lors d’essais cliniques chez des volontaires sains. Il n’y a pas d’antidote spécifique pour l’intoxication au tolvaptan. On peut s’attendre à ce que les signes et les symptômes d’un surdosage aigu soient ceux d’un effet pharmacologique excessif: augmentation de la concentration de sodium sérique, polyurie, soif et déshydratation / hypovolémie (aquariose abondante et prolongée).

Chez les patients soupçonnés de surdosage de tolvaptan, l’évaluation des signes vitaux, des concentrations d’électrolytes, de l’ECG et de l’état liquidien est recommandée. Le remplacement approprié de l’eau et / ou des électrolytes doit continuer jusqu’à ce que l’aquaresis diminue. La dialyse peut ne pas être efficace pour éliminer le tolvaptan en raison de son affinité de liaison élevée pour les protéines plasmatiques humaines (> 98%).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Diurétiques, antagonistes de la vasopressine, code ATC: C03XA01

Mécanisme d’action

Le tolvaptan est un antagoniste sélectif des récepteurs V2 de la vasopressine qui bloque spécifiquement la liaison de l’arginine vasopressine (AVP) au récepteur V2 des parties distales du néphron. L’affinité du tolvaptan pour le récepteur V2 humain est 1,8 fois celle de l’AVP native.

Chez des sujets adultes en bonne santé, l’administration orale de doses de 7,5 à 120 mg de tolvaptan a entraîné une augmentation du taux d’excrétion urinaire dans les 2 heures suivant l’administration. Après l’administration de doses orales uniques de 7,5 à 60 mg, le volume d’urine sur 24 heures a augmenté proportionnellement à la dose avec des volumes quotidiens allant de 3 à 9 litres. Pour toutes les doses, les taux d’excrétion urinaire sont revenus aux niveaux de base après 24 heures. Pour les doses uniques de 60 mg à 480 mg, une moyenne d’environ 7 litres a été excrétée pendant 0 à 12 heures, indépendamment de la dose. Des doses nettement plus élevées de tolvaptan produisent des réponses plus durables sans affecter l’ampleur de l’excrétion, car des concentrations actives de tolvaptan sont présentes pendant de plus longues périodes.

Efficacité clinique et sécurité

Hyponatrémie

Au cours de 2 essais cliniques pivots, en double aveugle, contrôlés contre placebo, un total de 424 patients atteints d’hyponatrémie euvolémique ou hypervolémique (sodium sérique <135 mEq / L) due à diverses causes sous-jacentes (insuffisance cardiaque [HF], cirrhose du foie) , SIADH et autres) ont été traités pendant 30 jours avec du tolvaptan (n = 216) ou un placebo (n = 208) à une dose initiale de 15 mg / jour. La dose pourrait être augmentée à 30 et 60 mg / jour selon la réponse en utilisant un schéma de titration de 3 jours. La concentration sérique moyenne de sodium à l’entrée dans l’essai était de 129 mEq / L (intervalle de 114 à 136).

Le critère d’évaluation principal pour ces essais était l’ASC journalière moyenne pour la variation du sodium sérique entre le départ et le 4e jour et le départ jusqu’au 30e jour. Le tolvaptan était supérieur au placebo (p <0,0001) pour les deux périodes. Cet effet a été observé chez tous les patients, les sous-groupes sévères (sodium sérique: <130 mEq / L) et légers (sodium sérique: 130 – <135 mEq / L) et pour tous les sous-groupes étiologiques (HF, cirrhose, SIADH / autres). ). À 7 jours après l’arrêt du traitement, les valeurs de sodium ont diminué aux niveaux des patients traités par placebo.

Après 3 jours de traitement, l’analyse groupée des deux essais a révélé cinq fois plus de tolvaptan que de placebo chez les patients ayant obtenu une normalisation des concentrations sériques de sodium (49% contre 11%). Cet effet s’est poursuivi au 30e jour, alors que les concentrations de tolvaptan étaient plus élevées chez les patients sous placebo que chez les patients sous placebo (60% vs 27%). Ces réponses ont été observées chez des patients indépendants de la maladie sous-jacente. Les résultats de l’auto-évaluation de l’état de santé à l’aide du SF-12 Health Survey pour les scores mentaux ont montré des améliorations statistiquement significatives et cliniquement pertinentes pour le traitement au tolvaptan par rapport au placebo.

Les données sur l’innocuité et l’efficacité à long terme du tolvaptan ont été évaluées pendant un maximum de 106 semaines dans le cadre d’un essai clinique chez des patients (toute étiologie) ayant déjà participé à l’un des essais pivots sur l’hyponatrémie. Au total, 111 patients ont commencé un traitement au tolvaptan dans le cadre d’un essai d’extension en ouvert, indépendamment de leur randomisation précédente. Des améliorations des taux sériques de sodium ont été observées dès le premier jour après l’administration et se poursuivaient jusqu’à la semaine 106. Lorsque le traitement a été interrompu, les concentrations sériques de sodium ont diminué aux valeurs initiales, malgré le rétablissement du traitement standard.

Dans un essai pilote randomisé (1: 1: 1) en double aveugle chez 30 patients hyponatrémiques secondaires au SIADH, la pharmacodynamie du tolvaptan après des doses uniques de 3,75, 7,5 et 15 mg a été évaluée. Les résultats étaient très variables avec un grand chevauchement entre les groupes de doses; les changements n’étaient pas significativement corrélés avec l’exposition au tolvaptan. Les changements maximaux moyens du sodium sérique étaient les plus élevés après la dose de 15 mg (7,9 mmol / L), mais les changements maximaux médians étaient les plus élevés pour la dose de 7,5 mg (6,0 mmol / L). Les augmentations individuelles maximales de sodium sérique ont été corrélées négativement avec l’équilibre hydrique; La variation moyenne du bilan hydrique a montré une diminution dose-dépendante. Le changement moyen par rapport aux valeurs initiales du volume cumulé d’urine et des taux d’excrétion urinaire était 2 fois plus élevé pour la dose de 15 mg que pour les doses de 7,5 et 3,75 mg, qui ont montré des réponses similaires.

Arrêt cardiaque

EVEREST (Efficacité de l’antagonisme de la vasopressine dans l’étude des résultats de l’insuffisance cardiaque avec Tolvaptan) était un essai clinique contrôlé à double insu et à long terme chez des patients hospitalisés avec une aggravation de l’insuffisance cardiaque et des signes et symptômes de surcharge volémique. Dans l’étude sur les résultats à long terme, un total de 2 072 patients ont reçu 30 mg de tolvaptan avec un traitement standard (SC) et 2 061 patients ont reçu un placebo avec SC. L’objectif principal de l’étude était de comparer les effets du tolvaptan + SC avec le placebo + SC sur la mortalité toutes causes confondues et sur le moment de la première survenue d’une mortalité cardiovasculaire (CV) ou d’une hospitalisation pour IC. Le traitement par le tolvaptan n’a pas eu d’effets favorables ou défavorables statistiquement significatifs sur la survie globale ou le critère d’évaluation combiné de la mortalité CV ou de l’hospitalisation à HF, et n’a pas fourni de preuve convaincante pour un bénéfice cliniquement pertinent.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études avec Samsca dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hyponatrémie par dilution (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration orale, le tolvaptan est rapidement absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales survenant environ 2 heures après l’administration. La biodisponibilité absolue du tolvaptan est d’environ 56%. L’administration concomitante d’une dose de 60 mg et d’un repas riche en graisses augmente les concentrations maximales de 1,4 fois, sans modification de l’ASC ni de changement dans la production d’urine. Après des doses orales uniques de ≥ 300 mg, les concentrations plasmatiques maximales semblent plafonner, probablement en raison de la saturation de l’absorption.

Distribution

Le tolvaptan se lie de façon réversible (98%) aux protéines plasmatiques.

Biotransformation

Le tolvaptan est largement métabolisé par le foie. Moins de 1% de la substance active intacte est excrétée sous forme inchangée dans l’urine.

Élimination

La demi-vie d’élimination terminale est d’environ 8 heures et les concentrations de tolvaptan à l’état d’équilibre sont obtenues après la première dose.

Des expériences radio-tolvaptan ont montré que 40% de la radioactivité était récupérée dans l’urine et que 59% étaient récupérés dans les fèces où le tolvaptan inchangé représentait 32% de la radioactivité. Le tolvaptan est seulement un composant mineur dans le plasma (3%).

Linéarité

Le tolvaptan a une pharmacocinétique linéaire pour des doses de 7,5 à 60 mg.

Pharmacocinétique dans des groupes de patients spéciaux

Âge

La clairance du tolvaptan n’est pas significativement affectée par l’âge.

Insuffisance hépatique

L’effet d’une fonction hépatique modérément ou modérément altérée (classes A et B de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique du tolvaptan a été étudié chez 87 patients atteints d’une maladie hépatique de diverses origines. Aucun changement cliniquement significatif n’a été observé dans la clairance pour des doses comprises entre 5 et 60 mg. Des informations très limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Dans une analyse de pharmacocinétique de population chez des patients atteints d’œdème hépatique, l’ASC du tolvaptan chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh classe C) et modérément (Child-Pugh classes A et B) était 3,1 et 2,3 fois plus élevée que chez les sujets sains .

Insuffisance rénale

Dans une analyse de la pharmacocinétique de la population chez les patients insuffisants cardiaques, les concentrations de tolvaptan chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine: 50 à 80 mL / min) ou modérée (20 à 50 mL / min) n’étaient pas significatives. différence avec les concentrations de tolvaptan chez les patients ayant une fonction rénale normale (80 à 150 mL / min). L’efficacité et la tolérance du tolvaptan chez les patients ayant une clairance de la créatinine <10 mL / min n’ont pas été évaluées et sont donc inconnues.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité ou cancérogénèse n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Une tératogénicité a été observée chez des lapins recevant 1 000 mg / kg / jour (jusqu’à 15 fois l’exposition chez les humains à la dose de 60 mg, d’après l’ASC). Aucun effet tératogène n’a été observé chez les lapins à raison de 300 mg / kg / jour (jusqu’à 5 fois l’exposition chez les humains à la dose de 60 mg, selon l’ASC).

Dans une étude péri-et post-natale chez le rat, une ossification retardée et une diminution du poids corporel des petits ont été observées à la dose élevée de 1 000 mg / kg / jour.

Deux études de fertilité chez le rat ont montré des effets sur la génération parentale (diminution de la consommation alimentaire et du gain de poids corporel, salivation), mais le tolvaptan n’a pas affecté les performances reproductrices chez les mâles et aucun effet sur les fœtus. Chez les femelles, des cycles d’œstrus anormaux ont été observés dans les deux études.

La dose sans effet nocif observé (DSENO) pour les effets sur la reproduction chez les femelles (100 mg / kg / jour) était environ 8 fois la dose quotidienne totale de 60 mg / jour en mg / m 2 .

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Amidon de maïs

Hydroxypropylcellulose

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

La cellulose microcristalline

Lac indigo carmin aluminium (E 132)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

Samsca 7,5 mg comprimés

5 années

Samsca 15 mg comprimés et Samsca 30 mg comprimés

4 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Samsca 7,5 mg comprimés

Plaquette alvéolée perforée en PP / aluminium.

Comprimés Samsca 15 mg et Samsca 30 mg

Plaquette thermoformée perforée en PVC / aluminium.

Tailles d’emballage

10 × 1 comprimés

30 × 1 comprimés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd.

Gallions, Wexham Springs,

Route de Framewood

Wexham, SL3 6PJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Samsca 7,5 mg comprimés

EU / 1/09/539/005 (comprimés de 10 × 1)

EU / 1/09/539/006 (30 × 1 comprimés)

Samsca 15 mg comprimés

EU / 1/09/539/001 (comprimés de 10 × 1)

EU / 1/09/539/002 (30 × 1 comprimés)

Samsca 30 mg comprimés

EU / 1/09/539/003 (comprimés de 10 × 1)

EU / 1/09/539/004 (30 × 1 comprimés)

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 03 août 2009

Date du dernier renouvellement: 19 juin 2014

10. Date de révision du texte

Septembre 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.