Saizen 5,83 mg / ml solution injectable


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1. Nom du médicament

Saizen 5,83 mg / ml solution injectable

Saizen 8mg / ml solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Saizen 5,83 mg / ml solution injectable: Chaque cartouche contient 1,03 ml de solution (6 mg de somatropine *)

Saizen 8 mg / ml solution injectable: Chaque cartouche contient 1,50 ml de solution (12 mg de somatropine *) ou 2,50 ml de solution (20 mg de somatropine *).

* hormone de croissance humaine recombinante, produite par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules de mammifères

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Solution limpide à légèrement opalescente avec un pH de 5,6-6,6 et une osmolalité de 250-450 mOsm / kg.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Saizen est indiqué dans le traitement de:

Enfants et adolescents:

– L’échec de la croissance chez les enfants provoquée par la sécrétion réduite ou absente de l’hormone de croissance endogène.

– Insuffisance de croissance chez les filles présentant une dysgénésie gonadique (syndrome de Turner), confirmée par analyse chromosomique.

– L’échec de croissance chez les enfants prépubères en raison de l’insuffisance rénale chronique (CRF).

– Perturbation de la croissance (taille actuelle SDS <-2,5 et taille ajustée parentale SDS <-1) chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel (SGA) avec un poids à la naissance et / ou une taille inférieur à -2 DS, qui n’ont pas montré de rattrapage croissance (HV SDS <0 au cours de la dernière année) à l’âge de 4 ans ou plus tard.

Adultes:

– Traitement de substitution chez les adultes présentant un déficit marqué en hormone de croissance diagnostiqué par un test dynamique unique de déficit en hormone de croissance. Les patients doivent également remplir les critères suivants:

– Apparition de l’enfance:

Les patients chez lesquels un déficit en hormone de croissance a été diagnostiqué pendant l’enfance doivent être réévalués et leur déficit en hormone de croissance doit être confirmé avant le début du traitement de substitution par Saizen.

– Apparition adulte:

Les patients doivent présenter un déficit en hormone de croissance suite à une maladie hypothalamique ou hypophysaire et au moins un autre déficit hormonal diagnostiqué (sauf pour la prolactine) et un traitement substitutif adéquat doit être instauré, avant le début du traitement substitutif par l’hormone de croissance.

4.2 Posologie et mode d’administration

Saizen 5,83 mg / ml et Saizen 8 mg / ml sont destinés à l’administration de doses multiples chez un patient donné.

Posologie

Il est recommandé que Saizen soit administré au coucher selon le dosage suivant:

Enfants et adolescents:

Le dosage de Saizen doit être individualisé pour chaque patient en fonction de la surface corporelle ou du poids corporel.

– Echec de croissance dû à une sécrétion endogène insuffisante de l’hormone de croissance:

0,7-1,0 mg / m2 de surface corporelle par jour ou 0,025-0,035 mg / kg de poids corporel par jour par administration sous-cutanée.

– Insuffisance de croissance chez les filles due à une dysgénésie gonadique (syndrome de Turner):

1,4 mg / m2 de surface corporelle par jour ou 0,045-0,050 mg / kg de poids corporel par jour par administration sous-cutanée.

Un traitement concomitant avec des stéroïdes anabolisants non androgéniques chez les patients atteints du syndrome de Turner peut améliorer la réponse de croissance.

– Insuffisance de croissance chez les enfants prépubères due à l’insuffisance rénale chronique (IRC):

1,4 mg / m 2 de surface corporelle par jour, soit environ 0,045-0,050 mg / kg de poids corporel par jour par voie sous-cutanée.

– L’échec de la croissance chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel (SGA):

La dose quotidienne recommandée est de 0,035 mg / kg de poids corporel (ou 1 mg / m 2 / jour) par voie sous-cutanée.

Le traitement doit être interrompu lorsque le patient a atteint une taille adulte satisfaisante ou que les épiphyses sont fusionnées.

Pour les troubles de la croissance chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, le traitement est généralement recommandé jusqu’à ce que la taille finale soit atteinte. Le traitement doit être interrompu après la première année si la vitesse de croissance SDS est inférieure à +1. Le traitement doit être interrompu lorsque la taille finale est atteinte (définie comme vitesse de croissance <2 cm / an) et si la confirmation est nécessaire si l’âge osseux est> 14 ans (filles) ou> 16 ans (garçons), correspondant à la fermeture de l’épiphyse plaques de croissance.

Adultes:

– Déficit en hormone de croissance chez l’adulte

Au début du traitement par la somatropine, il est recommandé d’administrer de faibles doses de 0,15 à 0,3 mg par injection sous-cutanée quotidienne. La dose doit être ajustée par étapes, contrôlée par les valeurs du facteur de croissance analogue à l’insuline 1 (IGF-1). La dose d’hormone de croissance finale recommandée dépasse rarement 1,0 mg / jour. En général, la dose efficace la plus faible doit être administrée. Chez les patients âgés ou en surpoids, des doses plus faibles peuvent être nécessaires.

Patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique:

Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section 5.2 mais aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Méthode d’administration

Pour l’administration de la solution pour injection de Saizen, suivre les instructions fournies dans la notice et dans le manuel d’instructions fourni avec l’auto-injecteur sélectionné: cool.click auto-injecteurs sans aiguille ou auto-injecteur easypod.

Les utilisateurs d’easypod sont principalement des enfants de 7 ans et moins. L’utilisation des appareils par des enfants doit toujours être faite sous la surveillance d’un adulte.

Pour les instructions de manipulation, veuillez consulter la section 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La somatropine ne devrait pas être utilisée pour stimuler la croissance chez les enfants ayant des épiphyses fermées.

La somatropine ne doit pas être utilisée lorsqu’il y a des signes d’activité tumorale. Les tumeurs intracrâniennes doivent être inactives et le traitement antitumoral doit être complété avant de commencer le traitement par l’hormone de croissance. Le traitement doit être arrêté s’il y a des signes de croissance tumorale.

La somatropine ne doit pas être utilisée en cas de rétinopathie diabétique proliférante ou préproliférative.

Les patients atteints d’une maladie grave aiguë qui présentent des complications après une chirurgie à cœur ouvert, une chirurgie abdominale, un traumatisme accidentel multiple, une insuffisance respiratoire aiguë ou des conditions similaires ne doivent pas être traités avec de la somatropine.

Chez les enfants atteints d’insuffisance rénale chronique, le traitement par somatropine doit être interrompu lors d’une transplantation rénale.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Le traitement doit être effectué sous la supervision régulière d’un médecin expérimenté dans le diagnostic et la prise en charge des patients présentant un déficit en hormone de croissance.

La dose quotidienne maximale recommandée ne doit pas être dépassée (voir rubrique 4.2).

Néoplasme

Les patients présentant une néoplasie intra- ou extracrânienne en rémission recevant un traitement par l’hormone de croissance doivent être examinés avec soin et à intervalles réguliers par le médecin.

Les patients présentant un déficit en hormone de croissance secondaire à une tumeur intracrânienne doivent être examinés fréquemment pour la progression ou la récurrence du processus pathologique sous-jacent.

Chez les survivants du cancer infantile, un risque accru de deuxième néoplasme a été rapporté chez des patients traités par somatropine après leur premier néoplasme. Les tumeurs intracrâniennes, en particulier les méningiomes, chez les patients traités par irradiation à la tête pour leur premier néoplasme, étaient les plus fréquentes de ces deuxièmes néoplasmes.

Le syndrome de Prader-Willi

La somatropine n’est pas indiquée pour le traitement à long terme des patients pédiatriques présentant un retard de croissance dû au syndrome de Prader-Willi confirmé génétiquement, à moins qu’ils ne présentent également un diagnostic de déficit en hormone de croissance. Des cas d’apnée du sommeil et de mort subite ont été signalés chez des patients pédiatriques atteints du syndrome de Prader-Willi présentant un ou plusieurs des facteurs de risque suivants: obésité sévère, antécédents d’obstruction des voies respiratoires supérieures ou d’apnée du sommeil ou troubles respiratoires non identifiés. infection.

Leucémie

Des cas de leucémie ont été signalés chez un petit nombre de patients atteints d’une déficience en hormone de croissance, dont certains ont été traités par la somatropine. Cependant, il n’y a aucune preuve que l’incidence de la leucémie est augmentée chez les receveurs d’hormone de croissance sans facteurs de prédisposition.

Sensibilité à l’insuline

Étant donné que la somatropine peut réduire la sensibilité à l’insuline, il faut surveiller la présence d’intolérance au glucose chez les patients. Pour les patients atteints de diabète sucré, la dose d’insuline peut nécessiter un ajustement après l’instauration d’un traitement par produit contenant de la somatropine. Les patients souffrant de diabète ou d’intolérance au glucose doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par la somatropine.

Rétinopathie

Une rétinopathie de fond stable ne devrait pas entraîner l’arrêt du traitement de remplacement par la somatropine.

La fonction thyroïdienne

L’hormone de croissance augmente la conversion thyroïdienne supplémentaire de T4 en T3 et peut, en tant que telle, révéler l’hypothyroïdie naissante. La surveillance de la fonction thyroïdienne doit donc être effectuée chez tous les patients. Chez les patients présentant un hypopituitarisme, un traitement de substitution standard doit être étroitement surveillé lorsque le traitement par somatropine est administré.

Hypertension intracrânienne bénigne

En cas de céphalée sévère ou récurrente, de problèmes visuels, de nausées et / ou de vomissements, une funduscopie pour papilloedème est recommandée. Si un œdème papillaire est confirmé, un diagnostic d’hypertension intracrânienne bénigne (ou pseudotumeur cerebri ) doit être envisagé et, le cas échéant, le traitement par Saizen doit être interrompu. À l’heure actuelle, il n’y a pas suffisamment de preuves pour guider la prise de décision clinique chez les patients présentant une hypertension intracrânienne résolue. Si le traitement par hormone de croissance est redémarré, une surveillance attentive des symptômes d’hypertension intracrânienne est nécessaire.

Pancréatite

Bien que rare, une pancréatite doit être envisagée chez les patients traités par la somatropine, en particulier chez les enfants qui développent des douleurs abdominales.

Anticorps

Comme avec tous les produits contenant de la somatropine, un petit pourcentage de patients peuvent développer des anticorps contre la somatropine. La capacité de liaison de ces anticorps est faible et il n’y a pas d’effet sur le taux de croissance. Le dépistage des anticorps anti-somatropine doit être effectué chez tout patient qui ne répond pas au traitement.

Épiphyse fémorale glissée capitale

L’épiphyse fémorale glissée est souvent associée à des troubles endocriniens tels que le déficit en hormone de croissance et l’hypothyroïdie, et à des poussées de croissance. Chez les enfants traités avec l’hormone de croissance, l’épiphyse fémorale supérieure glissée peut être due à des troubles endocriniens sous-jacents ou à la vitesse de croissance accrue provoquée par le traitement. Les poussées de croissance peuvent augmenter le risque de problèmes articulaires, l’articulation de la hanche étant particulièrement sollicitée pendant la poussée de croissance prépubertaire. Les médecins et les parents doivent être attentifs au développement d’une boiterie ou de douleurs à la hanche ou au genou chez les enfants traités par Saizen.

Insuffisance de croissance due à une insuffisance rénale chronique

Les patients présentant un retard de croissance dû à une insuffisance rénale chronique doivent être examinés périodiquement pour rechercher des signes de progression de l’ostéodystrophie rénale. Une épiphysiolyse fémorale supérieure ou une nécrose avasculaire de la tête fémorale peuvent être observées chez les enfants présentant une ostéodystrophie rénale avancée et il n’est pas certain que ces problèmes soient affectés par un traitement par l’hormone de croissance. Les rayons X de la hanche doivent être obtenus avant le début du traitement.

Chez les enfants atteints d’insuffisance rénale chronique, la fonction rénale devrait avoir diminué à moins de 50% de la normale avant l’instauration du traitement. Pour vérifier la perturbation de la croissance, la croissance devrait avoir été suivie pendant un an avant l’instauration du traitement. Le traitement conservateur pour l’insuffisance rénale (qui comprend le contrôle de l’acidose, l’hyperparathyroïdie et l’état nutritionnel pendant un an avant le traitement) aurait dû être établi et devrait être maintenu pendant le traitement. Le traitement doit être interrompu au moment de la transplantation rénale.

Enfants nés petits pour l’âge gestationnel

Chez les enfants nés petits pour l’âge gestationnel, d’autres raisons médicales ou des traitements pouvant expliquer les troubles de croissance doivent être exclus avant le début du traitement.

Pour les patients SGA, il est recommandé de mesurer l’insuline à jeun et la glycémie avant le début du traitement et chaque année par la suite. Chez les patients présentant un risque accru de diabète sucré (par exemple, antécédents familiaux de diabète, obésité, augmentation de l’indice de masse corporelle, résistance à l’insuline sévère, acanthosis nigricans ), un test de tolérance au glucose par voie orale doit être réalisé. Si un diabète manifeste se produit, l’hormone de croissance ne doit pas être administrée.

Pour les patients atteints d’ASG, il est recommandé de mesurer le taux d’IGF-I avant le début du traitement et deux fois par an par la suite. Si, lors de mesures répétées, les niveaux d’IGF-I dépassent +2 écart-type par rapport aux références d’âge et de statut pubertaire, le rapport IGF-I / IGFBP-3 pourrait être pris en compte pour considérer l’ajustement de la dose.

L’expérience dans l’initiation du traitement chez les patients atteints d’ASG au début de la puberté est limitée. Il n’est donc pas recommandé d’initier un traitement à proximité de la puberté. L’expérience avec les patients SGA avec le syndrome de Silver-Russell est limitée.

Une partie du gain de taille obtenu en traitant de petits enfants nés avec de la somatropine peut être perdue si le traitement est arrêté avant que la taille finale ne soit atteinte.

La rétention d’eau

La rétention hydrique est attendue pendant le traitement de remplacement de l’hormone de croissance chez les adultes.

En cas d’œdème persistant ou de paresthésies sévères, le dosage doit être diminué afin d’éviter le développement du syndrome du canal carpien.

Maladie grave aiguë

Chez tous les patients développant une maladie grave aiguë, le bénéfice potentiel du traitement par la somatropine doit être évalué par rapport au risque potentiel impliqué.

Général

Le site d’injection doit être varié pour prévenir la lipoatrophie.

La déficience en hormone de croissance chez l’adulte est une maladie qui dure toute la vie et doit être traitée en conséquence, mais l’expérience avec les patients de plus de soixante ans et l’expérience d’un traitement prolongé sont limitées.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Un traitement concomitant avec des glucocorticoïdes inhibe les effets stimulants des produits contenant de la somatropine. Les patients présentant un déficit en ACTH doivent faire ajuster leur traitement de remplacement des glucocorticoïdes avec précaution afin d’éviter tout effet inhibiteur sur l’hormone de croissance.

En outre, l’initiation du remplacement de l’hormone de croissance peut démasquer l’insuffisance surrénale secondaire chez certains patients en réduisant l’activité de la 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase de type 1 (11β-HSD1), une enzyme convertissant la cortisone inactive en cortisol. L’initiation de la somatropine chez les patients recevant une thérapie de remplacement des glucocorticoïdes peut entraîner une manifestation d’une carence en cortisol. Un ajustement de la dose de glucocorticoïdes peut être nécessaire.

Étant donné que les œstrogènes oraux peuvent réduire la réponse sérique de l’IGF-1 au traitement par la somatropine, les patients recevant un œstrogène substitutif par voie orale peuvent nécessiter une dose plus élevée de somatropine.

Les données d’une étude d’interaction réalisée chez des adultes déficients en hormone de croissance suggèrent que l’administration de somatropine peut augmenter la clairance des composés connus pour être métabolisés par les isoenzymes du cytochrome P450. La clairance des composés métabolisés par le cytochrome P450 3A4 (par exemple les stéroïdes sexuels, les corticostéroïdes, les anticonvulsivants et la cyclosporine) peut être particulièrement accrue, ce qui se traduit par une baisse des concentrations plasmatiques de ces composés. La signification clinique de ceci est inconnue.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible. D’après les études sur la reproduction menées chez les animaux ayant des produits contenant de la somatropine, il n’y a pas de preuve d’un risque accru de réactions indésirables pour l’embryon ou le fœtus (voir rubrique 5.3). Cependant, les produits contenant de la somatropine ne sont pas recommandés pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement maternel

Aucune étude clinique n’a été menée sur la somatropine chez les femmes qui allaitent. On ne sait pas si la somatropine est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque la somatropine est administrée aux femmes qui allaitent.

La fertilité

Des études de toxicité non cliniques ont montré que l’hormone de croissance humaine recombinante n’induisait pas d’effets indésirables sur la fertilité masculine et féminine (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les produits contenant de la somatropine n’ont aucune influence sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Jusqu’à 10% des patients peuvent présenter des rougeurs et des démangeaisons au site d’injection, en particulier lorsque la voie sous-cutanée est utilisée.

La rétention hydrique est attendue pendant le traitement de remplacement de l’hormone de croissance chez les adultes. L’œdème, l’enflure articulaire, les arthralgies, les myalgies et les paresthésies peuvent être des manifestations cliniques de rétention hydrique. Cependant, ces symptômes / signes sont habituellement transitoires et dépendent de la dose.

Après un diagnostic de déficience en hormone de croissance dans l’enfance, les patients adultes présentant un déficit en hormone de croissance ont rapporté des effets secondaires moins fréquemment que ceux présentant un déficit en hormone de croissance chez l’adulte.

Des anticorps contre la somatropine peuvent se former chez un faible pourcentage de patients; à ce jour, les anticorps ont une faible capacité de liaison et n’ont pas été associés à une atténuation de la croissance, sauf chez les patients présentant des délétions de gènes. Dans de très rares cas, lorsque la petite taille est due à la délétion du complexe du gène de l’hormone de croissance, le traitement par l’hormone de croissance peut induire des anticorps atténuant la croissance.

Des cas de leucémie ont été signalés chez un petit nombre de patients atteints d’une déficience en hormone de croissance, dont certains ont été traités par la somatropine. Cependant, il n’y a aucune preuve que l’incidence de la leucémie est augmentée chez les receveurs d’hormone de croissance sans facteurs prédisposants.

Les définitions suivantes s’appliquent à la terminologie de fréquence utilisée ci-après: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥1 / 100 à <1/100) / 10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

System Organ Class

Commun

Rare

Très rare

Fréquence non connue

Troubles du système nerveux

Maux de tête (isolé), syndrome du canal carpien (chez les adultes)

Hypertension intracrânienne idiopathique (hypertension intracrânienne bénigne), syndrome du canal carpien (chez les enfants)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Épiphysiolyse fémorale ( Epiphysiolysis capitis femoris ), ou nécrose avasculaire de la tête fémorale

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité localisées et généralisées

Troubles endocriniens

Hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Chez l’adulte: Rétention hydrique: œdème périphérique, raideur, arthralgie, myalgie, paresthésie

Chez l’enfant: Rétention hydrique: œdème périphérique, raideur, arthralgie, myalgie, paresthésie

La résistance à l’insuline peut entraîner une hyperinsulinisme et, dans de rares cas, une hyperglycémie

Système reproducteur et troubles mammaires

Gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réactions au site d’injection, lipoatrophie localisée, qui peuvent être évitées en faisant varier le site d’injection

Problèmes gastro-intestinaux

Pancréatite

Déclaration des effets indésirables suspectés:

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune sur le site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Dépasser les doses recommandées peut causer des effets secondaires. Un surdosage peut entraîner une hypoglycémie et, par la suite, une hyperglycémie. De plus, un surdosage en somatropine est susceptible de provoquer des manifestations de rétention hydrique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Hormones du lobe antérieur de l’hypophyse et analogues, code ATC: H01AC01

Saizen contient de l’hormone de croissance humaine recombinante produite par des cellules de mammifères génétiquement modifiées.

C’est un peptide de 191 acides aminés identique à l’hormone de croissance hypophysaire humaine en ce qui concerne la séquence et la composition en acides aminés ainsi que la carte peptidique, le point isoélectrique, le poids moléculaire, la structure isomérique et la bioactivité.

L’hormone de croissance est synthétisée dans une lignée cellulaire murine transformée qui a été modifiée par l’ajout du gène de l’hormone de croissance hypophysaire.

Saizen est un agent anabolisant et anticatabolique qui exerce des effets non seulement sur la croissance mais aussi sur la composition corporelle et le métabolisme. Il interagit avec des récepteurs spécifiques sur une variété de types de cellules comprenant les myocytes, les hépatocytes, les adipocytes, les lymphocytes et les cellules hématopoïétiques. Certains, mais pas tous, sont médiés par une autre classe d’hormones connues sous le nom de somatomédines (IGF-1 et IGF-2).

En fonction de la dose, l’administration de Saizen provoque une augmentation de l’IGF-1, de l’IGFBP-3, des acides gras non estérifiés et du glycérol, une diminution de l’urée sanguine et une diminution de l’excrétion urinaire, sodium et potassium. La durée de l’augmentation des niveaux d’hormone de croissance peut jouer un rôle dans la détermination de l’ampleur des effets. Une saturation relative des effets de Saizen à fortes doses est probable. Ce n’est pas le cas pour la glycémie et l’excrétion urinaire de C-peptide, qui sont significativement élevées après des doses élevées (20 mg).

Dans un essai clinique randomisé, un traitement de trois ans de petits enfants nés avant l’âge pubertaire avec une dose de 0,067 mg / kg / jour a donné un gain moyen de +1,8 SDS. Chez les enfants qui n’ont pas reçu de traitement au-delà de 3 ans, une partie du bénéfice du traitement a été perdue, mais les patients ont conservé un gain significatif de +0,7 de hauteur-SDS à la taille finale (p <0,01 par rapport au départ). Les patients qui ont reçu un deuxième traitement après une période variable d’observation ont présenté un gain total de +1,3 taille-SDS (p <0,001 par rapport à la ligne de base) à la hauteur finale. (La durée moyenne du traitement cumulatif dans ce dernier groupe était de 6,1 ans). Le gain en taille-SDS (+ 1,3 ± 1,1) à la hauteur finale dans ce groupe était significativement (p <0,05) différent du gain en taille-SDS obtenu dans le premier groupe (+ 0,7 ± 0,8) qui n’a reçu que 3,0 années de traitement en moyenne.

Un deuxième essai clinique a examiné deux schémas posologiques différents sur une période de quatre ans. Un groupe a été traité avec 0,067 mg / kg / jour pendant 2 ans et ensuite observé sans traitement pendant 2 ans. Le deuxième groupe a reçu 0,067 mg / kg / jour la première et la troisième année et aucun traitement la deuxième et la quatrième année. L’un ou l’autre traitement a entraîné une dose cumulative de 0,033 mg / kg / jour au cours de la période d’étude de quatre ans. Les deux groupes ont montré une accélération comparable de la croissance et une amélioration significative de +1,55 (p <0,0001) et de + 1,43 (p <0,0001) hauteur-SDS respectivement à la fin de la période d’étude de quatre ans. Les données de sécurité à long terme sont toujours limitées.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de Saizen est linéaire au moins jusqu’à des doses de 8 UI (2,67 mg). À des doses plus élevées (60 UI / 20 mg), un certain degré de non-linéarité ne peut être exclu, mais sans pertinence clinique.

Après administration intraveineuse chez des volontaires sains, le volume de distribution à l’équilibre est d’environ 7 L, la clairance métabolique totale est d’environ 15 L / h tandis que la clairance rénale est négligeable et la demi-vie d’élimination est de 20 à 35 min.

Après administration sous-cutanée et sous-cutanée unique de Saizen, la demi-vie terminale apparente est beaucoup plus longue, de l’ordre de 2 à 4 heures. Ceci est dû à un processus d’absorption limitant le débit.

La biodisponibilité absolue des deux voies est de 70 à 90%.

Les concentrations sériques maximales d’hormone de croissance sont atteintes après environ 4 heures et les taux sériques d’hormone de croissance retrouvent leur valeur initiale dans les 24 heures, ce qui indique qu’aucune accumulation d’hormone de croissance ne se produira au cours des administrations répétées.

Les solutions de Saizen pour injection (5,83 et 8 mg / ml) administrées par voie sous-cutanée se sont avérées bioéquivalentes par rapport à la formulation lyophilisée à 8 mg.

Insuffisance rénale

La clairance de la somatropine est connue pour être réduite chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Cependant, la signification clinique de cette découverte est inconnue.

Pour les enfants prépubères présentant un retard de croissance dû à une insuffisance rénale chronique, une posologie spécifique est recommandée (voir rubrique 4.2).

Insuffisance hépatique

La clairance de la somatropine est connue pour être réduite chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Cependant, comme Saizen n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, la signification clinique de cette découverte est inconnue.

5.3 Données de sécurité précliniques

La tolérabilité locale de la solution injectable de Saizen s’est révélée bonne et appropriée pour l’administration sous-cutanée, lorsqu’elle est injectée chez les animaux à une concentration de 8 mg / ml et à des volumes de 1 ml / site.

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à dose unique et répétée et de génotoxicité. Des essais biologiques formels de cancérogénicité n’ont pas été effectués. Ceci est justifié compte tenu de la nature protéique de la substance médicamenteuse et du résultat négatif des tests de génotoxicité. Les effets potentiels de l’hormone de croissance humaine recombinante sur la croissance de tumeurs préexistantes ont été évalués par des expériences in vitro et in vivo qui ont montré que l’hormone de croissance humaine recombinante ne devrait pas provoquer ou stimuler les tumeurs chez les patients. Les études de toxicologie de la reproduction n’indiquent pas de danger pour le fœtus, ni d’altération de la fertilité, malgré l’administration de doses suffisamment élevées pour produire certains effets pharmacologiques sur la croissance.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Saccharose

Poloxamer 188

Phénol

Acide citrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour injection

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

18 mois

La stabilité chimique, physique et microbiologique en cours d’utilisation a été démontrée pendant un total de 28 jours entre 2 ° C et 8 ° C, dont jusqu’à 7 jours peuvent être inférieurs ou égaux à 25 ° C.

Les autres durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver la cartouche de Saizen non utilisée dans un réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler. Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger de la lumière.

Après la première injection, la cartouche de Saizen ou l’auto-injecteur easypod contenant la cartouche de Saizen doit être conservé au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C) pendant un maximum de 28 jours, dont jusqu’à 7 jours peuvent être à l’extérieur de un réfrigérateur à ou en dessous de 25 ° C (voir section 6.3). Lorsqu’elle est conservée à l’extérieur du réfrigérateur pendant sept jours, la cartouche de Saizen doit être retournée au réfrigérateur et utilisée dans les 28 jours suivant la première injection.

Lors de l’utilisation de l’auto-injecteur easypod, la cartouche est conservée dans l’appareil. L’auto-injecteur sans aiguille cool.click doit toujours être rangé à l’extérieur du réfrigérateur, séparément de la cartouche Saizen. Protégez la cartouche usagée de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Le récipient est une cartouche en verre incolore de type I avec une fermeture constituée d’un bouchon de piston en caoutchouc bromobutyle et d’un capuchon de sertissage en aluminium avec une seule pièce en caoutchouc de bromobutyle.

Saizen 5,83 mg / ml solution injectable est disponible dans les tailles de conditionnement suivantes:

Paquet de 1 cartouche contenant chacune 1,03 ml de solution (6 mg de somatropine).

Paquet de 5 cartouches contenant chacune 1,03 ml de solution (6 mg de somatropine)

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

Saizen 8 mg / ml solution injectable est disponible dans les tailles d’emballage suivantes:

Paquet de 1 cartouche contenant chacune 1,50 ml de solution (12 mg de somatropine).

Paquet de 5 cartouches contenant chacune 1,50 ml de solution (12 mg de somatropine).

Paquet de 1 cartouche contenant chacune 2,50 ml de solution (20 mg de somatropine).

Paquet de 5 cartouches contenant chacune 2,50 ml de solution (20 mg de somatropine).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La cartouche contenant la solution de Saizen 5,83 mg / ml ou Saizen 8 mg / ml est à utiliser uniquement avec les auto-injecteurs sans aiguille cool.click ou l’auto-injecteur easypod.

Pour le stockage des auto-injecteurs contenant une cartouche, voir la section 6.4.

La solution injectable doit être claire à légèrement opalescente sans particules et sans signes visibles de détérioration. Si la solution contient des particules, elle ne doit pas être injectée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Merck Serono Limited

Croix de Bedfont

Stanwell Road

Feltham

Middlesex

TW14 8NX

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Saizen 5,83 mg / ml solution injectable: PL 11648/0257

Saizen 8 mg / ml solution injectable: PL 11648/0258

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Saizen 5,83 mg / ml solution injectable:

Date de première autorisation: 06 février 2013

Date du dernier renouvellement: 29 octobre 2015

Saizen 8 mg / ml solution injectable:

Date de première autorisation: 07 février 2013

Date du dernier renouvellement: 29 octobre 2015

10. Date de révision du texte

09/2017