Rocaltrol 0.25mcg capsules


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1. Nom du médicament

Rocaltrol 0,25 microgram Capsules.

Rocaltrol 0,5 microgram Capsules.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient 0,25 ou 0,5 microgramme de calcitriol.

Pour les excipients, voir 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsules molles

0,25 microgramme: Une longueur opaque brun-orange à rouge-orange et l’autre opaque blanc à gris-jaune ou gris-orange.

0,5 microgramme: Les deux longueurs sont brun-orange à rouge-orange opaque.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Rocaltrol est indiqué pour la correction des anomalies du métabolisme du calcium et du phosphate chez les patients atteints d’ostéodystrophie rénale.

Rocaltrol est également indiqué pour le traitement de l’ostéoporose post-ménopausique établie.

4.2 Posologie et mode d’administration

La dose de Rocaltrol doit être soigneusement ajustée pour chaque patient en fonction de la réponse biologique afin d’éviter l’hypercalcémie.

L’efficacité du traitement dépend en partie d’un apport quotidien adéquat en calcium, qui devrait être augmenté par des changements diététiques ou des suppléments si nécessaire. Les gélules doivent être avalées avec un peu d’eau.

Adultes

Ostéodystrophie rénale

La dose quotidienne initiale est de 0,25 mcg de Rocaltrol. Chez les patients présentant des taux de calcium normaux ou légèrement réduits, des doses de 0,25 mcg tous les deux jours suffisent. Si aucune réponse satisfaisante dans les paramètres biochimiques et les manifestations cliniques de la maladie est observée dans les 2 – 4 semaines, la dose quotidienne peut être augmentée de 0,25 mcg à 2 – 4 semaines d’intervalle. Pendant cette période, les taux sériques de calcium doivent être déterminés au moins deux fois par semaine. Si les taux sériques de calcium augmentent à 1 mg / 100 ml (250 μmol / l) au-dessus de la normale (9 à 11 mg / 100 ml ou 2250 – 2750 μmol / l), ou si la créatinine sérique s’élève à> 120 μmol / l, Rocaltrol devrait être arrêté immédiatement jusqu’à ce que la normocalcémie s’ensuive. La plupart des patients répondent entre 0,5 mcg et 1,0 mcg par jour. Voir la section 4.5 pour plus de détails sur les ajustements posologiques liés aux interactions médicamenteuses.

Une thérapie par pulsation orale de Rocaltrol avec une dose initiale de 0,1 mcg / kg / semaine divisée en deux ou trois doses égales données à la fin de la dialyse s’est révélée efficace chez les patients présentant une ostéodystrophie réfractaire à un traitement continu. Une dose cumulative totale maximale de 12 mcg par semaine ne doit pas être dépassée.

Ostéoporose post-ménopausique

La dose recommandée de Rocaltrol est de 0,25 mcg deux fois par jour.

Les taux sériques de calcium et de créatinine doivent être déterminés à 1, 3 et 6 mois et à intervalles de 6 mois par la suite.

Personnes âgées

L’expérience clinique avec Rocaltrol chez les patients âgés indique que la posologie recommandée chez les adultes plus jeunes peut être administrée sans conséquence apparente.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité des capsules de calcitriol chez les enfants n’ont pas été suffisamment étudiées pour permettre des recommandations de dosage. Des données limitées sont disponibles pour l’utilisation de capsules de calcitriol chez les patients pédiatriques.

Les capsules de Rocaltrol sont pour l’administration orale seulement.

4.3 Contre-indications

Rocaltrol est contre-indiqué:

• dans toutes les maladies associées à l’hypercalcémie

• chez les patients présentant des signes de calcification métastatique

• chez les patients présentant une hypersensibilité connue au calcitriol (ou aux médicaments de la même classe) et à l’un des excipients

• s’il existe des preuves de toxicité de la vitamine D

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il existe une corrélation étroite entre le traitement par le calcitriol et le développement de l’hypercalcémie.

Tous les autres composés de la vitamine D et leurs dérivés, y compris les composés brevetés ou les produits alimentaires qui peuvent être «enrichis» en vitamine D, doivent être conservés pendant le traitement par Rocaltrol.

Une augmentation brutale de l’apport en calcium résultant de changements dans l’alimentation (par exemple, une consommation accrue de produits laitiers) ou une ingestion non contrôlée de préparations de calcium peuvent déclencher une hypercalcémie. Les patients et leurs familles doivent être informés qu’une stricte adhésion au régime prescrit est obligatoire et ils doivent être informés sur la façon de reconnaître les symptômes de l’hypercalcémie.

Dès que les taux sériques de calcium atteignent 1 mg / 100 ml (250 μmol / l) au-dessus de la normale (9-11 mg / 100 ml ou 2250-2750 μmol / l), ou si la créatinine sérique atteint> 120 μmol / l, le traitement par Rocaltrol doit être arrêté immédiatement jusqu’à l’apparition d’une normocalcémie (voir rubrique 4.2).

Les patients immobilisés, par exemple ceux qui ont subi une chirurgie, sont particulièrement exposés au risque d’hypercalcémie.

Calcitriol augmente les niveaux de phosphate inorganique dans le sérum. Bien que cela soit souhaitable chez les patients atteints d’hypophosphatémie, la prudence s’impose chez les patients atteints d’insuffisance rénale en raison du risque de calcification ectopique. Dans de tels cas, le niveau de phosphate plasmatique doit être maintenu à son niveau normal (2-5 mg / 100 ml ou 0,65-1,62 mmol / l) par l’administration orale d’agents de liaison aux phosphates appropriés et d’un régime pauvre en phosphate.

Le taux sérique de calcium et de phosphate (Ca x P) ne doit pas dépasser 70 mg 2 / dl 2 .

Les patients atteints de rachitisme résistant à la vitamine D (hypophosphatémie familiale) traités par Rocaltrol doivent poursuivre leur traitement par voie orale. Cependant, une éventuelle stimulation de l’absorption intestinale du phosphate par Rocaltrol doit être prise en compte, car cet effet peut modifier le besoin de supplémentation en phosphate.

Puisque le calcitriol est le métabolite de vitamine D le plus efficace disponible, aucune autre préparation de vitamine D ne doit être prescrite pendant le traitement par Rocaltrol, ce qui permet d’éviter le développement de l’hypervitaminose D.

Si le patient passe d’une préparation à longue durée de vitamine D (par exemple l’ergocalciférol (vitamine D 2 ) ou le colécalciférol) au calcitriol, il peut s’écouler plusieurs mois avant que le niveau d’ergocalciférol dans le sang ne revienne à la valeur initiale, augmentant ainsi le risque de hypercalcémie (voir rubrique 4.9).

Les patients avec la fonction rénale normale qui prennent Rocaltrol devraient éviter la déshydratation. L’apport hydrique adéquat doit être maintenu.

Chez les patients ayant une fonction rénale normale, l’hypercalcémie chronique peut être associée à une augmentation de la créatininémie.

Les capsules de Rocaltrol contiennent du sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre de capsules de Rocaltrol.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les instructions diététiques, particulièrement concernant les suppléments de calcium, devraient être strictement observées, et la prise incontrôlée de préparations additionnelles de calcium évitées.

Un traitement concomitant par un diurétique thiazidique augmente le risque d’hypercalcémie. La posologie du calcitriol doit être déterminée avec précaution chez les patients traités par digitale, car une hypercalcémie peut provoquer chez ces patients des arythmies cardiaques (voir rubrique 4.4).

Une relation d’antagonisme fonctionnel existe entre les analogues de la vitamine D, qui favorisent l’absorption du calcium, et les corticostéroïdes, qui l’inhibent.

Les médicaments contenant du magnésium (par exemple les antiacides) peuvent provoquer une hypermagnésémie et ne doivent donc pas être pris pendant le traitement par Rocaltrol par des patients sous dialyse rénale chronique.

Comme le Rocaltrol a également un effet sur le transport du phosphate dans l’intestin, les reins et les os, le dosage des agents liant les phosphates doit être ajusté en fonction de la concentration en phosphate sérique (valeurs normales: 2-5 mg / 100 ml, ou 0.65-1.62 mmol / l).

Les patients présentant un rachitisme résistant à la vitamine D (hypophosphatémie familiale) doivent poursuivre leur traitement par voie orale. Cependant, une éventuelle stimulation de l’absorption intestinale du phosphate par le calcitriol doit être prise en compte, car cet effet peut modifier l’exigence de suppléments de phosphate.

Les séquestrants des acides biliaires, y compris la cholestyramine et le sevelamer, peuvent réduire l’absorption intestinale des vitamines liposolubles et, par conséquent, nuire à l’absorption intestinale du calcitriol.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

La sécurité de Rocaltrol pendant la grossesse n’a pas été établie.

Une sténose de l’aorte supravalvulaire a été produite chez des fœtus par des doses orales presque mortelles de vitamine D chez des lapines gravides. Rien n’indique que la vitamine D soit tératogène chez l’humain, même à des doses très élevées. Rocaltrol doit être utilisé pendant la grossesse seulement si les avantages l’emportent sur le risque potentiel pour le fœtus.

Il faut supposer que le calcitriol exogène passe dans le lait maternel. Compte tenu du risque d’hypercalcémie chez la mère et d’effets indésirables de Rocaltrol chez les nourrissons allaités, les mères peuvent allaiter pendant la prise de Rocaltrol, à condition de surveiller les taux sériques de calcium de la mère et du nourrisson.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sur la base du profil pharmacodynamique des événements indésirables signalés, ce produit est présumé sûr ou peu susceptible de nuire à de telles activités.

4.8 Effets indésirables

Les réactions défavorables énumérées ci-dessous reflètent l’expérience des études expérimentales de Rocaltrol et de l’expérience post-marketing.

L’effet indésirable le plus fréquemment signalé était l’hypercalcémie.

Les effets indésirables listés dans le Tableau 1 sont présentés par catégories de systèmes d’organes et de fréquences, définis selon la convention suivante: Très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Résumé des effets indésirables observés chez les patients recevant Rocaltrol ® (calcitriol)

System Organ Class

Très commun

Commun

Rare

Pas connu

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité, urticaire

Métabolisme et troubles nutritionnels

Hypercalcémie

Diminution de l’appétit

Polydipsie, déshydratation, poids diminué

Troubles psychiatriques

Apathie, troubles psychiatriques

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Faiblesse musculaire, Perturbation sensorielle, Somnolence

Troubles cardiaques

Arythmies cardiaques

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale, Nausée

Vomissement

Constipation, douleur abdominale supérieure, iléus paralytique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Téméraire

Erythème, prurit

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Retard de croissance

Troubles rénaux et urinaires

Infection urinaire

Polyurie, Nocturie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Calcinose, pyrexie, soif

Enquêtes

La créatinine sanguine a augmenté

Comme le calcitriol exerce une activité vitamine D, des effets indésirables similaires à ceux observés en cas de prise excessive de vitamine D (syndrome d’hypercalcémie ou intoxication calcique) (selon la gravité et la durée de l’hypercalcémie) sont observés (voir rubriques 4.2 et 4.4 ) . Les symptômes aigus occasionnels comprennent une diminution de l’appétit, des maux de tête, des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales ou des douleurs abdominales supérieures et la constipation.

En raison de la courte demi-vie biologique du calcitriol, les études pharmacocinétiques ont montré une normalisation de l’élévation du calcium sérique dans les quelques jours suivant le retrait du traitement, c’est-à-dire beaucoup plus rapidement qu’avec les préparations de vitamine D3.

Les effets chroniques peuvent inclure la faiblesse musculaire, le poids diminué, les troubles sensoriels, la pyrexie, la soif, la polydipsie, la polyurie, la déshydratation, l’apathie, le retard de croissance et les infections des voies urinaires.

En cas d’hypercalcémie et d’hyperphosphatémie concomitantes> 6 mg / 100 ml ou> 1,9 mmol / l, une calcinose peut survenir; ceci peut être vu radiographiquement.

Les réactions d’hypersensibilité, y compris les éruptions cutanées, l’érythème, le prurit et l’urticaire peuvent survenir chez les personnes sensibles.

Anomalies de laboratoire

Chez les patients ayant une fonction rénale normale, une hypercalcémie chronique peut être associée à une augmentation de la créatininémie.

Post-marketing

Le nombre d’effets indésirables rapportés lors de l’utilisation clinique de Rocaltrol sur une période de 15 ans dans toutes les indications est très faible, chaque effet individuel, y compris l’hypercalcémie, se produisant à un taux de 0,001% ou moins.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté sur le site Web du Yellow Card Scheme: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Traitement de l’hypercalcémie asymptomatique (voir rubrique 4.2).

Comme le calcitriol est un dérivé de la vitamine D, les symptômes de surdosage sont les mêmes que pour un surdosage en vitamine D. La prise de fortes doses de calcium et de phosphate avec Rocaltrol peut donner lieu à des symptômes similaires. Le taux sérique de calcium et de phosphate (Ca x P) ne doit pas dépasser 70 mg 2 / dl 2 . Un taux élevé de calcium dans le dialysat peut contribuer au développement d’une hypercalcémie.

Symptômes aigus de l’intoxication à la vitamine D: anorexie, maux de tête, vomissements, constipation.

Symptômes chroniques: dystrophie (faiblesse, perte de poids), troubles sensoriels, éventuellement fièvre avec soif, polyurie, déshydratation, apathie, arrêt de croissance et infections des voies urinaires. L’hypercalcémie s’ensuit, avec une calcification métastatique du cortex rénal, du myocarde, des poumons et du pancréas.

Les mesures suivantes doivent être prises en compte dans le traitement du surdosage accidentel: lavage gastrique immédiat ou induction de vomissements pour éviter une absorption ultérieure. Administration de paraffine liquide pour favoriser l’excrétion fécale. Des déterminations répétées du calcium sérique sont recommandées. Si des taux élevés de calcium persistent dans le sérum, des phosphates et des corticostéroïdes peuvent être administrés et des mesures peuvent être mises en place pour provoquer une diurèse adéquate.

Une hypercalcémie à des concentrations plus élevées (> 3,2 mmol / L) peut entraîner une insuffisance rénale, en particulier si les concentrations de phosphate sanguin sont normales ou élevées en raison d’une altération de la fonction rénale.

En cas d’hypercalcémie suivant un traitement prolongé, Rocaltrol doit être arrêté jusqu’à ce que les taux de calcium plasmatique soient redevenus normaux. Un régime pauvre en calcium accélérera cette inversion. Le rocaltrol peut alors être repris à une dose plus faible ou administré à la même dose mais à des intervalles moins fréquents qu’auparavant.

Chez les patients traités par hémodialyse intermittente, une faible concentration de calcium dans le dialysat peut également être utilisée. Cependant, une forte concentration de calcium dans le dialysat peut contribuer au développement de l’hypercalcémie.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Le calcitriol est la forme de vitamine D 3 la plus active connue pour stimuler le transport du calcium intestinal. Il se forme normalement dans les reins à partir de son précurseur immédiat, le 25-hydroxycholécalciférol. En quantités physiologiques, il augmente l’absorption intestinale du calcium et du phosphate et joue un rôle important dans la régulation de la minéralisation osseuse. La production défectueuse de calcitriol dans l’insuffisance rénale chronique contribue aux anomalies du métabolisme minéral trouvé dans ce trouble.

Les effets biologiques du calcitriol sont médiés par le récepteur de la vitamine D, un récepteur d’hormone nucléaire exprimé dans la plupart des types cellulaires et fonctionnant comme un facteur de transcription activé par un ligand qui se lie aux sites d’ADN pour modifier l’expression des gènes cibles.

Rocaltrol est une préparation synthétique de calcitriol. L’administration orale de Rocaltrol à des patients atteints d’insuffisance rénale chronique compense la détérioration de la production endogène de calcitriol qui est diminuée lorsque le débit de filtration glomérulaire tombe en dessous de 30 ml / min. En conséquence, la malabsorption intestinale du calcium et du phosphate et l’hypocalcémie qui en résulte sont améliorées, inversant ainsi les signes et les symptômes de la maladie osseuse.

Chez les patients présentant une ostéoporose post-ménopausique établie, le Rocaltrol augmente l’absorption du calcium, augmente les taux circulants de calcitriol et réduit la fréquence des fractures vertébrales.

L’apparition et l’inversion des effets de Rocaltrol sont plus rapides que celles d’autres composés ayant une activité de vitamine D et l’ajustement de la dose peut être atteint plus tôt et plus précisément. Les effets d’un surdosage accidentel peuvent également être inversés plus facilement.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Le calcitriol est rapidement absorbé par l’intestin. Les concentrations sériques maximales après une dose orale unique de 0,25-1 μg de Rocaltrol chez des sujets sains ont été trouvées en 2 à 6 heures.

Après une dose orale unique de 0,5 mcg de Rocaltrol chez des sujets sains, les concentrations sériques moyennes de calcitriol sont passées de 40,0 ± 4,4 pg / ml à 60,0 ± 4,4 pg / ml après deux heures, puis sont retombées à 53,0 ± 6,9 après quatre heures, à 50,0 ± 7,0 après huit heures, à 44 ± 4,6 après douze heures et à 41,5 ± 5,1 pg / ml après 24 heures.

Distribution

Lors du transport dans le sang à des concentrations physiologiques, le calcitriol est principalement lié à une protéine spécifique de liaison à la vitamine D (DBP), mais également, dans une moindre mesure, aux lipoprotéines et à l’albumine. À des concentrations plus élevées de calcitriol dans le sang, la DBP semble devenir saturée et une liaison accrue aux lipoprotéines et à l’albumine se produit.

Métabolisme

Le calcitriol est hydroxylé et oxydé dans le rein et dans le foie par une enzyme spécifique du cytochrome P450: CYP24A1.

Plusieurs métabolites ayant différents degrés d’activité de la vitamine D ont été identifiés.

Élimination

La demi-vie d’élimination du calcitriol dans le plasma varie entre 5 et 8 heures. Cependant, l’effet pharmacologique d’une dose unique de calcitriol dure au moins 4 jours. La cinétique d’élimination et d’absorption du calcitriol reste linéaire dans une gamme de doses très large et jusqu’à 165 μg de dose orale unique. Le calcitriol est excrété dans la bile et peut subir une circulation entéro-hépatique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études de toxicité subchronique chez le rat et le chien ont indiqué que le calcitriol à une dose orale de 20 ng / kg / jour (deux fois la posologie habituelle chez l’humain) pendant une période allant jusqu’à 6 mois n’a produit aucun effet indésirable minime. Une dose de 80 ng / kg / jour (8 fois la posologie habituelle chez l’humain) pendant 6 mois a produit des effets indésirables modérés; les changements observés semblent être principalement le résultat d’une hypercalcémie prolongée.

Des études de toxicité pour la reproduction chez les rats ont indiqué que des doses orales allant jusqu’à 300 ng / kg / jour (30 fois la dose habituelle chez l’humain) n’ont pas nui à la reproduction. Chez le lapin, de multiples anomalies fœtales ont été observées chez deux portées à une dose toxique maternelle de 300 ng / kg / jour et une portée à 80 ng / kg / jour, mais pas à 20 ng / kg / jour (deux fois la dose humaine habituelle). ). Bien qu’il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les groupes traités et les témoins dans le nombre de portées ou de fœtus présentant des anomalies, la possibilité que ces résultats soient dus à l’administration de calcitriol ne pouvait être écartée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Contenu

Butylhydroxyanisole

Butylhydroxytoluène

Triglycérides à chaîne moyenne

coquille

Gélatine

Glycérol

Karion 83 (sorbitol, mannitol, amidon hydrolysé hydrogéné)

Dioxyde de titane E171

Oxyde de fer rouge E172

Oxyde de fer jaune E172

6.2 Incompatibilités

Aucun.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C. Conserver dans l’emballage d’origine et conserver les ampoules dans l’emballage extérieur afin de les protéger de la lumière et de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PVC contenant 100 capsules (5 bandes de 20 capsules).

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

N’est pas applicable.

7. Titulaire de l’autorisation

Roche Products Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Royaume-Uni.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Rocaltrol 0,25 microgram Capsules: PL 00031/0122

Rocaltrol 0,5 microgram Capsules: PL 00031/0123

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

13 janvier 2003

10. Date de révision du texte

24 juin 2014

Rocaltrol est une marque déposée