Roactemra 20mg / ml concentré pour solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

RoActemra 20 mg / ml solution à diluer pour perfusion.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de concentré contient 20 mg de tocilizumab *.

Chaque flacon contient 80 mg de tocilizumab * dans 4 ml (20 mg / ml).

Chaque flacon contient 200 mg de tocilizumab * dans 10 ml (20 mg / ml).

Chaque flacon contient 400 mg de tocilizumab * dans 20 ml (20 mg / ml).

* anticorps monoclonal IgG1 humanisé contre le récepteur de l’interleukine-6 humaine (IL-6) produit dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO) par la technologie de l’ADN recombinant.

Excipients avec des effets connus

Chaque flacon de 80 mg contient 0,10 mmol (2,21 mg) de sodium.

Chaque flacon de 200 mg contient 0,20 mmol (4,43 mg) de sodium.

Chaque flacon de 400 mg contient 0,39 mmol (8,85 mg) de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Concentré pour solution pour perfusion (concentré stérile).

Clair à opalescent, solution incolore à jaune pâle.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

RoActemra, en association avec le méthotrexate (MTX), est indiqué pour:

• le traitement de la polyarthrite rhumatoïde (RA) sévère, active et évolutive chez les adultes non préalablement traités par le MTX.

• le traitement de la PR active modérée à sévère chez les patients adultes qui ont répondu inadéquatement ou qui étaient intolérants à un traitement antérieur avec un ou plusieurs antirhumatismaux modificateurs de la maladie (ARMM) ou antagonistes du facteur de nécrose tumorale (TNF).

Chez ces patients, RoActemra peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque le traitement continu par le MTX est inapproprié.

Il a été démontré que RoActemra réduit la vitesse de progression des lésions articulaires mesurée par rayons X et améliore la fonction physique lorsqu’il est administré en association avec le méthotrexate.

RoActemra est indiqué pour le traitement de l’arthrite juvénile idiopathique systémique active (AJIs) chez les patients de 2 ans et plus, qui ont répondu de manière inadéquate à un traitement antérieur par AINS et corticoïdes systémiques. RoActemra peut être administré en monothérapie (en cas d’intolérance au MTX ou lorsque le traitement par MTX est inapproprié) ou en association avec le MTX.

RoActemra en association avec le méthotrexate (MTX) est indiqué pour le traitement de la polyarthrite juvénile idiopathique (PIAA, facteur rhumatoïde positif ou négatif et oligoarthrite étendue) chez les patients âgés de 2 ans et plus, qui ont répondu inadéquatement au traitement antérieur par le MTX. RoActemra peut être administré en monothérapie en cas d’intolérance au MTX ou lorsque le traitement continu par le MTX est inapproprié.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié par des professionnels de la santé expérimentés dans le diagnostic et le traitement de la PR, de l’AJIs ou de l’AJIp.

Tous les patients traités avec RoActemra doivent recevoir la carte d’alerte du patient.

Patients atteints de PR

Posologie

La posologie recommandée est de 8 mg / kg de poids corporel, administrée une fois toutes les quatre semaines.

Pour les personnes dont le poids corporel est supérieur à 100 kg, les doses supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées (voir rubrique 5.2).

Les doses supérieures à 1,2 g n’ont pas été évaluées dans les études cliniques (voir rubrique 5.1).

Ajustements de dose dus à des anomalies de laboratoire (voir rubrique 4.4).

• Anomalies des enzymes hépatiques

Valeur de laboratoire

action

> 1 à 3 x limite supérieure de la normale (LSN)

Modifier la dose du MTX concomitant si nécessaire

Pour des augmentations persistantes dans cette plage, réduire la dose de RoActemra à 4 mg / kg ou interrompre RoActemra jusqu’à normalisation de l’alanine aminotransférase (ALT) ou de l’aspartate aminotransférase (AST).

Redémarrer avec 4 mg / kg ou 8 mg / kg, selon les besoins cliniques

> 3 à 5 x ULN

(confirmé par des tests répétés, voir rubrique 4.4).

Interrompre le dosage de RoActemra jusqu’à <3 x LSN et suivre les recommandations ci-dessus pour> 1 à 3 fois la LSN

Pour les augmentations persistantes> 3 x LSN, arrêter RoActemra

> 5 x ULN

Cesser de RoActemra

• faible nombre absolu de neutrophiles (ANC)

Chez les patients n’ayant pas été traités auparavant par RoActemra, l’initiation n’est pas recommandée chez les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles (NAN) inférieur à 2 x 10 9 / l.

Valeur de laboratoire

(cellules x 10 9 / l)

action

ANC> 1

Maintenir la dose

ANC 0,5 à 1

Interruption RoActemra dosage

Lorsque la CPN augmente> 1 x 10 9 / l reprendre RoActemra à 4 mg / kg et augmenter à 8 mg / kg comme cliniquement approprié

ANC <0,5

Cesser de RoActemra

• Faible numération plaquettaire

Valeur de laboratoire

(cellules x 10 3 / μl)

action

50 à 100

Interruption RoActemra dosage

Lorsque la numération plaquettaire> 100 x 10 3 / μ reprend RoActemra à 4 mg / kg et augmente à 8 mg / kg comme cliniquement approprié

<50

Cesser de RoActemra

Populations spéciales

Patients pédiatriques

Patients atteints d’AJIs

La posologie recommandée chez les patients âgés de plus de 2 ans est de 8 mg / kg toutes les 2 semaines chez les patients pesant plus de 30 kg ou 12 mg / kg une fois toutes les 2 semaines chez les patients pesant moins de 30 kg. La dose doit être calculée en fonction du poids corporel du patient à chaque administration. Un changement de dose ne doit être basé que sur un changement constant du poids corporel du patient au fil du temps.

L’innocuité et l’efficacité de RoActemra chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Les interruptions de dose de tocilizumab pour les anomalies de laboratoire suivantes sont recommandées chez les patients atteints d’AJIs dans les tableaux ci-dessous. Le cas échéant, la dose concomitante de MTX et / ou d’autres médicaments doit être modifiée ou arrêtée et l’administration de tocilizumab interrompue jusqu’à ce que la situation clinique ait été évaluée. Comme de nombreuses affections concomitantes peuvent affecter les valeurs de laboratoire dans l’AJIs, la décision d’interrompre le tocilizumab pour une anomalie de laboratoire devrait être fondée sur l’évaluation médicale du patient individuel.

• Anomalies des enzymes hépatiques

Valeur de laboratoire

action

> 1 à 3 x ULN

Modifier la dose du MTX concomitant si nécessaire

Pour des augmentations persistantes dans cette plage, interrompre RoActemra jusqu’à normalisation ALT / AST.

> 3 x ULN à 5x ULN

Modifier la dose du MTX concomitant si nécessaire

Interrompre le dosage de RoActemra jusqu’à <3 fois la LSN et suivre les recommandations ci-dessus pendant> 1 à 3 fois la LSN

> 5x ULN

Cessez de RoActemra.

La décision d’arrêter RoActemra dans l’AJIs pour une anomalie de laboratoire doit être basée sur l’évaluation médicale du patient individuel.

• faible nombre absolu de neutrophiles (ANC)

Valeur de laboratoire

(cellules x 10 9 / l)

action

ANC> 1

Maintenir la dose

ANC 0,5 à 1

Interruption RoActemra dosage

Quand ANC augmente à> 1 x 10 9 / l reprendre RoActemra

ANC <0,5

Cesser de RoActemra

La décision d’arrêter RoActemra dans l’AJIs pour une anomalie de laboratoire doit être basée sur l’évaluation médicale du patient individuel.

• Faible numération plaquettaire

Valeur de laboratoire

(cellules x 10 3 / μl)

action

50 à 100

Modifier la dose du MTX concomitant si nécessaire

Interruption RoActemra dosage

Lorsque la numération plaquettaire est> 100 x 10 3 / μl, reprendre RoActemra

<50

Cessez de RoActemra.

La décision d’arrêter RoActemra dans l’AJIs pour une anomalie de laboratoire doit être basée sur l’évaluation médicale du patient individuel.

La réduction de la dose de tocilizumab due à des anomalies biologiques n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’AJIs.

Les données disponibles suggèrent qu’une amélioration clinique est observée dans les 6 semaines suivant le début du traitement par RoActemra. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée chez un patient ne présentant aucune amélioration dans ce délai.

Patients pJIA

La posologie recommandée chez les patients âgés de plus de 2 ans est de 8 mg / kg toutes les 4 semaines chez les patients pesant plus de 30 kg ou 10 mg / kg toutes les 4 semaines chez les patients pesant moins de 30 kg. La dose doit être calculée en fonction du poids corporel du patient à chaque administration. Un changement de dose ne doit être basé que sur un changement constant du poids corporel du patient au fil du temps.

L’innocuité et l’efficacité de RoActemra chez les enfants de moins de 2 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Des interruptions de dose de tocilizumab pour les anomalies de laboratoire suivantes sont recommandées chez les patients atteints d’AJIp dans les tableaux ci-dessous. Le cas échéant, la dose concomitante de MTX et / ou d’autres médicaments doit être modifiée ou arrêtée et l’administration de tocilizumab interrompue jusqu’à ce que la situation clinique ait été évaluée. Comme de nombreuses pathologies concomitantes peuvent affecter les valeurs de laboratoire dans l’AJIp, la décision d’interrompre le tocilizumab en raison d’une anomalie de laboratoire devrait être fondée sur l’évaluation médicale de chaque patient.

• Anomalies des enzymes hépatiques

Valeur de laboratoire

action

> 1 à 3 x ULN

Modifier la dose du MTX concomitant si nécessaire

Pour des augmentations persistantes dans cette plage, interrompre RoActemra jusqu’à normalisation ALT / AST.

> 3 x ULN à 5x ULN

Modifier la dose du MTX concomitant si nécessaire

Interrompre le dosage de RoActemra jusqu’à <3 fois la LSN et suivre les recommandations ci-dessus pendant> 1 à 3 fois la LSN

> 5x ULN

Cessez de RoActemra.

La décision d’arrêter RoActemra dans l’AJIp pour une anomalie de laboratoire devrait être basée sur l’évaluation médicale du patient individuel.

• faible nombre absolu de neutrophiles (ANC)

Valeur de laboratoire

(cellules x 10 9 / l)

action

ANC> 1

Maintenir la dose

ANC 0,5 à 1

Interruption RoActemra dosage

Quand ANC augmente à> 1 x 10 9 / l reprendre RoActemra

ANC <0,5

Cesser de RoActemra

La décision d’arrêter RoActemra dans l’AJIp pour une anomalie de laboratoire devrait être basée sur l’évaluation médicale du patient individuel.

• Faible numération plaquettaire

Valeur de laboratoire

(cellules x 10 3 / μl)

action

50 à 100

Modifier la dose du MTX concomitant si nécessaire

Interruption RoActemra dosage

Lorsque la numération plaquettaire est> 100 x 10 3 / μl, reprendre RoActemra

<50

Cessez de RoActemra.

La décision d’arrêter RoActemra dans l’AJIp pour une anomalie de laboratoire devrait être basée sur l’évaluation médicale du patient individuel.

La réduction de la dose de tocilizumab due à des anomalies de laboratoire n’a pas été étudiée chez les patients atteints d’AJIp.

Les données disponibles suggèrent que l’amélioration clinique est observée dans les 12 semaines suivant le début du traitement par RoActemra. La poursuite du traitement doit être soigneusement reconsidérée chez un patient ne présentant aucune amélioration dans ce délai.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale légère. RoActemra n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée à sévère (voir rubrique 5.2). La fonction rénale doit être étroitement surveillée chez ces patients.

Insuffisance hépatique

RoActemra n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation de dose ne peut être faite.

Méthode d’administration

Après dilution, RoActemra pour les patients atteints de PR, d’AJIs et d’AJIp doit être administré par perfusion intraveineuse pendant 1 heure.

Patients atteints de PR, d’AJIs et d’AJIp ≥ 30 kg

RoActemra doit être dilué à un volume final de 100 ml avec une solution injectable de chlorure de sodium stérile non pyrogène à 9 mg / ml (0,9%) en utilisant une technique aseptique.

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

Patients atteints d’AJIs et d’AJIp <30 kg

RoActemra doit être dilué à un volume final de 50 ml avec une solution injectable de chlorure de sodium stérile non pyrogène à 9 mg / ml (0,9%) en utilisant une technique aseptique.

Pour les instructions sur la dilution du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Infections sévères actives (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement consignés.

Infections

Des infections graves et parfois fatales ont été rapportées chez des patients recevant des immunosuppresseurs, y compris RoActemra (voir rubrique 4.8, effets indésirables). Le traitement par RoActemra ne doit pas être instauré chez les patients présentant des infections actives (voir rubrique 4.3). L’administration de RoActemra doit être interrompue si un patient développe une infection grave jusqu’à ce que l’infection soit maîtrisée (voir rubrique 4.8). Les professionnels de la santé doivent faire preuve de prudence lorsqu’ils envisagent d’utiliser RoActemra chez des patients ayant des antécédents d’infections récurrentes ou chroniques ou souffrant d’affections sous-jacentes (diverticulite, diabète et maladie pulmonaire interstitielle pouvant prédisposer les patients aux infections.

La vigilance pour la détection rapide d’une infection grave est recommandée chez les patients recevant des traitements biologiques de PR modérée à sévère, d’AJIs ou d’AJIp, car les signes et symptômes d’inflammation aiguë peuvent être atténués, associés à la suppression de la réaction aiguë. Les effets du tocilizumab sur la protéine C-réactive (CRP), les neutrophiles et les signes et symptômes d’infection doivent être pris en compte lors de l’évaluation d’un patient pour une infection potentielle. Les patients (y compris les jeunes enfants atteints d’AJI ou d’AJI qui pourraient être moins en mesure de communiquer leurs symptômes) et les parents / tuteurs des patients atteints d’AJIs ou d’AJIp devraient être avisés de contacter immédiatement leur professionnel de la santé. évaluation rapide et traitement approprié.

Tuberculose

Comme recommandé pour d’autres traitements biologiques, les patients atteints de PR, d’AJIs et d’AJIp devraient subir un dépistage de l’infection tuberculeuse latente avant de commencer le traitement par RoActemra. Les patients atteints de TB latente doivent être traités par un traitement anti-mycobactérien standard avant d’initier RoActemra. On rappelle aux prescripteurs le risque de résultats faussement négatifs de la tuberculine cutanée tuberculinique et de l’analyse de l’interféron-gamma, en particulier chez les patients gravement malades ou immunodéprimés.

Les patients doivent être avisés de consulter un médecin si des signes / symptômes (p. Ex. Toux persistante, perte de poids / perte de poids, fièvre légère) évocateurs d’une infection tuberculeuse surviennent pendant ou après le traitement par RoActemra.

Réactivation virale

Une réactivation virale (par exemple le virus de l’hépatite B) a été rapportée avec des thérapies biologiques pour la PR. Dans les études cliniques sur le tocilizumab, les patients dépistés positifs à l’hépatite ont été exclus.

Les complications de la diverticulite

Des cas de perforations diverticulaires en tant que complications de diverticulite ont été rapportés de façon inhabituelle avec RoActemra chez les patients atteints de PR (voir rubrique 4.8). RoActemra doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des antécédents d’ulcération intestinale ou de diverticulite. Les patients présentant des symptômes potentiellement révélateurs de diverticulite compliquée, tels que douleur abdominale, hémorragie et / ou changement inexpliqué des habitudes intestinales avec fièvre doivent être évalués rapidement pour une identification précoce de la diverticulite pouvant être associée à une perforation gastro-intestinale.

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité sérieuses ont été rapportées en association avec la perfusion de RoActemra (voir rubrique 4.8). De telles réactions peuvent être plus graves et potentiellement mortelles chez les patients ayant présenté des réactions d’hypersensibilité au cours des précédentes perfusions, même s’ils ont reçu une prémédication avec des stéroïdes et des antihistaminiques. Un traitement approprié doit être disponible pour une utilisation immédiate en cas de réaction anaphylactique au cours du traitement par RoActemra. En cas de réaction anaphylactique ou d’une autre réaction grave d’hypersensibilité / de perfusion sérieuse, l’administration de RoActemra doit être arrêtée immédiatement et RoActemra doit être définitivement arrêté.

Maladie hépatique active et insuffisance hépatique

Le traitement par RoActemra, en particulier lorsqu’il est administré en association avec le MTX, peut être associé à une élévation des transaminases hépatiques; par conséquent, des précautions doivent être prises chez les patients présentant une atteinte hépatique évolutive ou une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Élévations des transaminases hépatiques

Dans les essais cliniques, des élévations transitoires ou intermittentes légères et modérées des transaminases hépatiques ont été rapportées fréquemment avec le traitement par RoActemra, sans progression vers une lésion hépatique (voir rubrique 4.8). Une fréquence accrue de ces élévations a été observée lorsque des médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple MTX) ont été utilisés en association avec RoActemra. En cas d’indication clinique, d’autres tests de la fonction hépatique, y compris la bilirubine, doivent être envisagés.

Des précautions doivent être prises lors de l’instauration du traitement par RoActemra chez les patients présentant une ALT ou une ASAT élevée> 1,5 x LSN. Chez les patients présentant une ALT ou une ASAT initiale> 5 x LSN, le traitement n’est pas recommandé.

Chez les patients atteints de PR, les taux d’ALAT et d’AST doivent être surveillés toutes les 4 à 8 semaines pendant les 6 premiers mois de traitement, puis toutes les 12 semaines par la suite. Pour les modifications recommandées à base de transaminases, voir rubrique 4.2. Pour les élévations d’ALT ou d’AST> 3-5 x LSN, confirmées par des tests répétés, le traitement par RoActemra doit être interrompu.

Chez les patients atteints d’AJIs et d’AJIp, les taux d’ALAT et d’ASAT doivent être surveillés au moment de la deuxième perfusion et, par la suite, conformément aux bonnes pratiques cliniques, voir la rubrique 4.2.

Anomalies hématologiques

Des diminutions du nombre de neutrophiles et de plaquettes sont survenues après un traitement par tocilizumab à 8 mg / kg en association avec le MTX (voir rubrique 4.8). Il peut y avoir un risque accru de neutropénie chez les patients qui ont déjà été traités avec un antagoniste du TNF.

Chez les patients n’ayant pas été traités auparavant par RoActemra, l’initiation n’est pas recommandée chez les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles (NAN) inférieur à 2 x 10 9 / l. Des précautions doivent être prises lors de l’instauration du traitement par RoActemra chez les patients dont le nombre de plaquettes est faible (nombre de plaquettes inférieur à 100 x 10 3 / μl). Chez les patients qui développent un ANC <0,5 x 10 9 / l ou un nombre de plaquettes <50 x 10 3 / μl, la poursuite du traitement n’est pas recommandée.

Une neutropénie sévère peut être associée à un risque accru d’infections graves, bien qu’il n’y ait pas eu d’association claire entre la diminution des neutrophiles et l’apparition d’infections graves dans les essais cliniques avec RoActemra à ce jour.

Chez les patients atteints de PR, les neutrophiles et les plaquettes doivent être surveillés 4 à 8 semaines après le début du traitement et ensuite selon la pratique clinique standard. Pour les modifications posologiques recommandées en fonction du nombre d’ANC et du nombre de plaquettes, voir rubrique 4.2.

Chez les patients atteints d’AJIs et d’AJIp, les neutrophiles et les plaquettes doivent être surveillés au moment de la deuxième perfusion et, par la suite, conformément aux bonnes pratiques cliniques, voir la rubrique 4.2.

Paramètres lipidiques

Des élévations des paramètres lipidiques incluant le cholestérol total, les lipoprotéines de basse densité (LDL), les lipoprotéines de haute densité (HDL) et les triglycérides ont été observées chez les patients traités par tocilizumab (voir rubrique 4.8). Chez la majorité des patients, il n’y avait pas d’augmentation des indices athérogènes, et les élévations du cholestérol total ont répondu au traitement avec des agents hypolipidémiants.

Chez les patients atteints d’AJIs, d’AJIp et de PR, l’évaluation des paramètres lipidiques doit être effectuée 4 à 8 semaines après le début du traitement par RoActemra. Les patients doivent être pris en charge conformément aux directives cliniques locales pour la prise en charge de l’hyperlipidémie.

Troubles neurologiques

Les médecins doivent être vigilants quant aux symptômes potentiellement révélateurs de troubles démyélinisants centraux d’apparition récente. Le potentiel de démyélinisation centrale avec RoActemra est actuellement inconnu.

Malignité

Le risque de malignité est augmenté chez les patients atteints de PR. Les médicaments immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de malignité.

Vaccinations

Les vaccins vivants et vivants atténués ne doivent pas être administrés en même temps que RoActemra, car la sécurité clinique n’a pas été établie. Dans une étude ouverte randomisée, les patients adultes atteints de PR traités avec RoActemra et MTX ont été capables d’apporter une réponse efficace aux vaccins anti-polysaccharidique pneumococcique 23-valent et anatoxine tétanique, comparable à la réponse observée chez les patients sous MTX seulement. Il est recommandé que tous les patients, en particulier les patients atteints d’AJIs et d’AJIp, soient mis au courant de toutes les immunisations en accord avec les directives d’immunisation en vigueur avant de commencer le traitement par RoActemra. L’intervalle entre les vaccinations vivantes et le début du traitement par RoActemra doit être conforme aux directives de vaccination actuelles concernant les agents immunosuppresseurs.

Risque cardiovasculaire

Les patients atteints de PR présentent un risque accru de troubles cardiovasculaires et devraient avoir des facteurs de risque (p. Ex. Hypertension, hyperlipidémie) pris en charge dans le cadre de la norme de soins habituelle.

Combinaison avec des antagonistes du TNF

Il n’y a aucune expérience avec l’utilisation de RoActemra avec des antagonistes du TNF ou d’autres traitements biologiques pour les patients atteints de PR, d’AJIs ou d’AJIp. RoActemra n’est pas recommandé pour une utilisation avec d’autres agents biologiques.

Sodium

Ce médicament contient 1,17 mmol (ou 26,55 mg) de sodium par dose maximale de 1200 mg. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium. Les doses inférieures à 1025 mg de ce médicament contiennent moins de 1 mmol de sodium (23 mg), c’est-à-dire qu’elles sont essentiellement «sans sodium».

Population pédiatrique

Patients atteints d’AJIs

Le syndrome d’activation des macrophages (SMA) est un trouble grave pouvant mettre la vie en danger chez les patients atteints d’AJIs. Dans les essais cliniques, le tocilizumab n’a pas été étudié chez des patients pendant un épisode de MAS active.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

L’administration concomitante d’une dose unique de 10 mg / kg de tocilizumab avec 10-25 mg de MTX une fois par semaine n’a pas eu d’effet cliniquement significatif sur l’exposition au MTX.

Les analyses de pharmacocinétique de population n’ont détecté aucun effet du MTX, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou des corticostéroïdes sur la clairance du tocilizumab.

L’expression des enzymes du CYP450 hépatique est supprimée par les cytokines, telles que l’IL-6, qui stimulent l’inflammation chronique. Ainsi, l’expression du CYP450 peut être inversée quand un puissant traitement inhibiteur des cytokines, tel que le tocilizumab, est introduit.

Des études in vitro avec des hépatocytes humains en culture ont démontré que l’IL-6 provoquait une réduction de l’expression de l’enzyme CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 et CYP3A4. Le tocilizumab normalise l’expression de ces enzymes.

Dans une étude chez des patients atteints de PR, les taux de simvastatine (CYP3A4) ont diminué de 57% une semaine après une dose unique de tocilizumab, à un niveau similaire ou légèrement supérieur à ceux observés chez des sujets sains.

Au début ou à l’arrêt du traitement par tocilizumab, les patients prenant des médicaments ajustés individuellement et métabolisés par le CYP450 3A4, 1A2 ou 2C9 (par exemple méthylprednisolone, dexaméthasone, (avec possibilité de syndrome de sevrage glucocorticoïde oral), atorvastatine, inhibiteurs calciques, la théophylline, la warfarine, la phenprocoumone, la phénytoïne, la ciclosporine ou les benzodiazépines) doivent être surveillés, car il peut être nécessaire d’augmenter les doses pour maintenir l’effet thérapeutique. Compte tenu de sa longue demi-vie d’élimination (t 1/2 ), l’effet du tocilizumab sur l’activité enzymatique du CYP450 peut persister plusieurs semaines après l’arrêt du traitement.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu’à 3 mois après le traitement.

Grossesse

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation du tocilizumab chez les femmes enceintes. Une étude chez l’animal a montré un risque accru d’avortement spontané / de mort embryonnaire fœtale à forte dose (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

RoActemra ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le tocilizumab est excrété dans le lait maternel humain. L’excrétion du tocilizumab dans le lait n’a pas été étudiée chez les animaux. La décision de continuer ou d’interrompre l’allaitement ou de poursuivre / arrêter le traitement par RoActemra doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement par RoActemra pour la femme.

La fertilité

Les données non cliniques disponibles ne suggèrent aucun effet sur la fertilité sous traitement par tocilizumab.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

RoActemra a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.8, vertiges).

4.8 Effets indésirables

Patients atteints de PR

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (survenant chez ≥ 5% des patients traités par tocilizumab en monothérapie ou en association avec des DMARD) étaient les infections des voies respiratoires supérieures, la rhinopharyngite, les céphalées, l’hypertension et l’augmentation des ALAT.

Les effets indésirables les plus graves étaient les infections graves, les complications de diverticulite et les réactions d’hypersensibilité.

Patients atteints de PR

L’innocuité du tocilizumab a été étudiée dans 4 études contrôlées par placebo (études II, III, IV et V), 1 étude contrôlée par le MTX (étude I) et leurs périodes d’extension (voir rubrique 5.1).

La période contrôlée en double aveugle était de 6 mois dans quatre études (études I, III, IV et V) et était jusqu’à 2 ans dans une étude (étude II). Dans les études contrôlées en double aveugle, 774 patients ont reçu tocilizumab 4 mg / kg en association avec MTX, 1870 patients ont reçu tocilizumab 8 mg / kg en association avec MTX ou d’autres DMARD et 288 patients ont reçu tocilizumab 8 mg / kg en monothérapie.

La population exposée à long terme comprend tous les patients qui ont reçu au moins une dose de tocilizumab soit durant la période de contrôle en double aveugle, soit pendant la phase d’extension en ouvert des études. Parmi les 4009 patients de cette population, 3577 ont reçu un traitement pendant au moins 6 mois, 3296 pendant au moins un an, 2806 ont reçu un traitement pendant au moins 2 ans et 1222 pendant 3 ans.

Les effets indésirables listés dans le tableau 1 sont présentés par catégories de systèmes d’organes et de fréquences, définis selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (> 1/10 000 à <1/1 000) ou très rare (<1/10 000) à l’intérieur de chaque fréquence regroupement, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1. Résumé des réactions indésirables observées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde recevant du tocilizumab en monothérapie ou en association avec le MTX ou d’autres DMARDs dans la période contrôlée en double aveugle

System Organ Class

très commun

Commun

Rare

Infections et infestations

Infections des voies respiratoires supérieures

Cellulite, Pneumonie, Herpes simplex oral, Herpès zoster

Diverticulite

Problèmes gastro-intestinaux

Douleurs abdominales, ulcération de la bouche, gastrite

Stomatite, ulcère gastrique

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée, prurit, urticaire

Troubles du système nerveux

Maux de tête, Vertiges

Enquêtes

Augmentation des transaminases hépatiques, augmentation du poids, augmentation de la bilirubine totale *

Troubles vasculaires

Hypertension

Troubles du système sanguin et lymphatique

Leucopénie, neutropénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypercholestérolémie *

Hypertriglycéridémie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème périphérique, réactions d’hypersensibilité

Troubles oculaires

Conjonctivite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Toux, dyspnée

Troubles rénaux

Néphrolithiase

Troubles endocriniens

Hypothyroïdie

* Comprend les élévations recueillies dans le cadre de la surveillance de laboratoire de routine (voir le texte ci-dessous)

Infections

Dans les études contrôlées de 6 mois, le taux de toutes les infections signalées avec le tocilizumab à 8 mg / kg plus traitement DMARD était de 127 événements par 100 patients-années contre 112 événements par 100 patients-années dans le groupe placebo plus DMARD. Dans la population exposée à long terme, le taux global d’infections par RoActemra était de 108 événements par 100 années-patients.

Dans les études cliniques contrôlées de 6 mois, le taux d’infections graves par tocilizumab à 8 mg / kg plus DMARD était de 5,3 événements par 100 années-patients, comparativement à 3,9 événements par 100 années-patients dans le groupe placebo plus DMARD. Dans l’étude en monothérapie, le taux d’infections graves était de 3,6 événements par 100 patients-années d’exposition dans le groupe tocilizumab et de 1,5 événement par 100 patients-années d’exposition dans le groupe MTX.

Dans la population d’exposition à long terme, le taux global d’infections graves (bactériennes, virales et fongiques) était de 4,7 événements par 100 années-patients. Les infections graves signalées, certaines avec issue fatale, incluaient la tuberculose active, qui peut présenter une maladie intrapulmonaire ou extrapulmonaire, des infections pulmonaires invasives, y compris candidose, aspergillose, coccidioïdomycose et pneumocystose jirovecii, pneumonie, cellulite, herpès zoster, gastro-entérite, diverticulite, septicémie et infection bactérienne. arthrite. Des cas d’infections opportunistes ont été signalés.

Maladie pulmonaire interstitielle

Une altération de la fonction pulmonaire peut augmenter le risque de développer des infections. Des cas de maladie pulmonaire interstitielle (y compris une pneumonie et une fibrose pulmonaire) ont été rapportés après la commercialisation, certains d’entre eux ayant eu des conséquences fatales.

Perforation gastro-intestinale

Au cours des essais cliniques contrôlés de six mois, le taux global de perforation gastro-intestinale était de 0,26 événement par 100 années-patients avec le traitement par tocilizumab. Dans la population exposée à long terme, le taux global de perforation gastro-intestinale était de 0,28 événement par 100 années-patients. Des cas de perforation gastro-intestinale sur tocilizumab ont été signalés principalement comme des complications de diverticulite, y compris une péritonite purulente généralisée, une perforation gastro-intestinale inférieure, une fistule et un abcès.

Réactions d’infusion

Dans les essais contrôlés de six mois, des effets indésirables associés à la perfusion (événements survenant au cours ou dans les 24 heures suivant la perfusion) ont été signalés par 6,9% des patients du groupe tocilizumab 8 mg / kg plus DMARD et 5,1% des patients du groupe placebo. Groupe DMARD. Les événements rapportés pendant la perfusion étaient principalement des épisodes d’hypertension; les événements signalés dans les 24 heures suivant la fin d’une perfusion étaient des céphalées et des réactions cutanées (éruption cutanée, urticaire). Ces événements n’étaient pas limitant le traitement.

Le taux de réactions anaphylactiques (survenues chez 8 patients sur 4 009, soit 0,2%) était plusieurs fois plus élevé avec la dose de 4 mg / kg, comparativement à la dose de 8 mg / kg. Des réactions d’hypersensibilité cliniquement significatives associées au tocilizumab et nécessitant l’arrêt du traitement ont été signalées chez 56 des 4 009 patients (1,4%) traités par tocilizumab au cours des études cliniques contrôlées et en ouvert. Ces réactions ont généralement été observées au cours des deuxième à cinquième perfusions de tocilizumab (voir rubrique 4.4). Une anaphylaxie mortelle a été rapportée après autorisation de mise sur le marché pendant le traitement par tocilizumab (voir rubrique 4.4).

Immunogénicité

Un total de 2 876 patients ont été testés pour des anticorps anti-tocilizumab dans les essais cliniques contrôlés de 6 mois. Sur les 46 patients (1,6%) ayant développé des anticorps anti-tocilizumab, 6 ont présenté une réaction d’hypersensibilité d’importance médicale, dont 5 ont entraîné l’arrêt définitif du traitement. Trente patients (1,1%) ont développé des anticorps neutralisants.

Anomalies hématologiques:

Neutrophiles

Dans les essais contrôlés de 6 mois, des diminutions du nombre de neutrophiles inférieures à 1 x 10 9 / l sont survenues chez 3,4% des patients sous tocilizumab à 8 mg / kg plus ARMM comparativement à <0,1% des patients sous placebo plus DMARD. Environ la moitié des patients ayant développé un ANC <1 x 10 9 / l l’ont fait dans les 8 semaines suivant le début du traitement. Des diminutions inférieures à 0,5 x 10 9 / l ont été rapportées chez 0,3% des patients recevant 8 mg / kg de tocilizumab plus des DMARD. Des infections avec neutropénie ont été rapportées.

Pendant la période contrôlée en double aveugle et avec une exposition à long terme, la tendance et l’incidence des diminutions du nombre de neutrophiles sont restées cohérentes avec ce qui a été observé dans les essais cliniques contrôlés de 6 mois.

Plaquettes

Au cours des essais contrôlés de six mois, une diminution de la numération plaquettaire inférieure à 100 x 10 3 / μl est survenue chez 1,7% des patients sous tocilizumab à 8 mg / kg plus ARMM comparativement à <1% sous placebo plus DMARD. Ces diminutions se sont produites sans événements de saignement associés.

Pendant la période contrôlée en double aveugle et avec une exposition à long terme, la tendance et l’incidence des diminutions de la numération plaquettaire sont restées cohérentes avec ce qui a été observé dans les essais cliniques contrôlés de 6 mois.

De très rares cas de pancytopénie ont été rapportés après commercialisation.

Élévations des transaminases hépatiques

Pendant les essais contrôlés de 6 mois, des élévations transitoires des ALAT / ASAT> 3 x LSN ont été observées chez 2,1% des patients sous tocilizumab 8 mg / kg contre 4,9% des patients sous MTX et chez 6,5% des patients sous 8 mg / kg tocilizumab plus DMARD comparé à 1,5% des patients sous placebo plus DMARD.

L’ajout de médicaments potentiellement hépatotoxiques (par exemple MTX) au tocilizumab en monothérapie a entraîné une augmentation de la fréquence de ces élévations. Des élévations des ALAT / AST> 5 x LSN ont été observées chez 0,7% des patients sous tocilizumab en monothérapie et chez 1,4% des patients sous tocilizumab plus DMARD, la majorité d’entre eux ayant cessé définitivement le traitement par tocilizumab. Ces élévations n’ont pas été associées à une augmentation cliniquement significative de la bilirubine directe ni à des signes cliniques d’hépatite ou d’insuffisance hépatique. Pendant la période contrôlée en double aveugle, l’incidence de la bilirubine indirecte supérieure à la limite supérieure de la normale, recueillie comme paramètre de laboratoire de routine, est de 6,2% chez les patients traités par 8 mg / kg de tocilizumab + DMARD. Au total, 5,8% des patients ont présenté une élévation de la bilirubine indirecte> 1 à 2 fois la LSN et 0,4% une élévation de> 2 x LSN.

Au cours de la période contrôlée en double aveugle et avec une exposition à long terme, la tendance et l’incidence de l’élévation des taux d’ALAT / ASAT sont restées cohérentes avec ce qui a été observé dans les essais cliniques contrôlés de 6 mois.

Paramètres lipidiques

Au cours des essais contrôlés de 6 mois, des augmentations des paramètres lipidiques tels que le cholestérol total, les triglycérides, le cholestérol LDL et / ou le cholestérol HDL ont été fréquemment rapportées. Grâce à la surveillance de routine en laboratoire, environ 24% des patients recevant RoActemra dans les essais cliniques ont présenté une augmentation soutenue du cholestérol total ≥ 6,2 mmol / l, 15% ayant connu une augmentation soutenue du taux de LDL ≥ 4,1 mmol / l. Les élévations des paramètres lipidiques ont répondu au traitement par des agents hypolipidémiants.

Pendant la période contrôlée en double aveugle et avec une exposition à long terme, la tendance et l’incidence des élévations des paramètres lipidiques sont restées cohérentes avec ce qui a été observé dans les essais contrôlés de 6 mois.

Malignités

Les données cliniques sont insuffisantes pour évaluer l’incidence potentielle de la malignité après l’exposition au tocilizumab. Les évaluations de sécurité à long terme sont en cours.

Réactions cutanées

De très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été signalés après commercialisation.

Population pédiatrique

L’innocuité du tocilizumab dans la population pédiatrique dans les sections sur l’AJIp et l’AJIs ci-dessous. En général, les réactions indésirables chez les patients atteints d’AJIp et d’AJIs étaient semblables à celles observées chez les patients atteints de PR, voir rubrique 4.8.

Les effets indésirables chez les patients atteints d’AJIs et d’AJIs traités par tocilizumab sont décrits ci-dessous et sont présentés dans le tableau 2 par catégories de systèmes d’organes et de fréquences, définis selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10) ou inhabituel (≥ 1/1 000 à <1/100)

Tableau 2: Résumé des réactions indésirables observées chez les patients atteints d’AJIs ou d’AJIp recevant du tocilizumab en monothérapie ou en association avec le MTX.

SOC

PT

La fréquence

Infections et infestations

très commun

Commun

Rare

Infections des voies respiratoires supérieures

pJIA, sJIA

Nasopharyngite

pJIA, sJIA

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

PIAA

La diarrhée

pJIA, sJIA

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réactions liées à la perfusion

pJIA 1 , sJIA 2

Troubles du système nerveux

Mal de tête

PIAA

AJIA

Enquêtes

Les transaminases hépatiques ont augmenté

PIAA

Diminution du nombre de neutrophiles

AJIA

PIAA

Le nombre de plaquettes a diminué

AJIA

PIAA

Cholestérol augmenté

AJIA

PIAA

1. Les événements de réaction liés à la perfusion chez les patients atteints d’AJIp incluaient, sans s’y limiter, des maux de tête, des nausées et une hypotension

2. Les événements de réaction liés à la perfusion chez les patients atteints d’AJIs comprenaient, mais ne se limitaient pas aux éruptions cutanées, à l’urticaire, à la diarrhée, à l’inconfort épigastrique, à l’arthralgie et à la céphalée.

Patients pJIA

L’innocuité du tocilizumab dans l’AJIp a été étudiée chez 188 patients âgés de 2 à 17 ans. L’exposition totale du patient était de 184,4 années-patients. La fréquence des réactions indésirables chez les patients atteints d’AJIp peut être trouvée dans le Tableau 2. Les types d’effets indésirables chez les patients atteints d’AJIp étaient similaires à ceux observés chez les patients atteints de PR et d’AJIs, voir rubrique 4.8. Comparativement à la population d’adultes atteints de PR, des cas de rhinopharyngite, de céphalée, de nausée et de diminution du nombre de neutrophiles ont été signalés plus fréquemment dans la population d’AJIp. Les événements de cholestérol ont augmenté étaient moins fréquemment rapportés dans la population de pJIA que dans la population adulte de RA.

Infections

Le taux d’infections dans tocilizumab toute la population d’exposition était de 163,7 pour 100 patients années. Les événements les plus fréquemment observés étaient la rhinopharyngite et les infections des voies respiratoires supérieures. Le taux d’infections graves était numériquement plus élevé chez les patients pesant <30 kg traités avec 10 mg / kg tocilizumab (12,2 pour 100 patients-années) que chez les patients pesant ≥ 30 kg, traités avec 8 mg / kg tocilizumab (4,0 pour 100 patients-années) . L’incidence des infections entraînant des interruptions de dose était également numériquement plus élevée chez les patients pesant <30 kg traités avec 10 mg / kg de tocilizumab (21,4%) par rapport aux patients pesant ≥ 30 kg traités par 8 mg / kg de tocilizumab (7,6%).

Réactions de perfusion

Chez les patients atteints d’AJIp, les réactions liées à la perfusion sont définies comme tous les événements survenant pendant ou dans les 24 heures suivant la perfusion. Dans le tocilizumab de toute la population exposée, 11 patients (5,9%) ont présenté des réactions à la perfusion pendant la perfusion et 38 patients (20,2%) ont eu un événement dans les 24 heures suivant la perfusion. Les événements les plus fréquents au cours de la perfusion étaient les maux de tête, les nausées et l’hypotension et, dans les 24 heures suivant la perfusion, étaient des étourdissements et une hypotension. En général, les effets indésirables observés pendant ou dans les 24 heures suivant une perfusion étaient de nature similaire à ceux observés chez les patients atteints de PR et d’AJIs, voir rubrique 4.8.

Aucune réaction d’hypersensibilité cliniquement significative associée au tocilizumab et nécessitant l’arrêt du traitement n’a été rapportée.

Immunogénicité

Un patient du groupe recevant 10 mg / kg <30 kg a développé des anticorps anti-tocilizumab positifs sans développer de réaction d’hypersensibilité et s’est ensuite retiré de l’étude.

Neutrophiles

Lors de la surveillance de routine du tocilizumab en laboratoire, une diminution de la numération des neutrophiles inférieure à 1 × 10 9 / L est survenue chez 3,7% des patients.

Plaquettes

Au cours de la surveillance de routine du tocilizumab en laboratoire, 1% des patients avaient une numération plaquettaire inférieure ou égale à 50 × 10 3 / μL sans manifestation hémorragique associée.

Élévations des transaminases hépatiques

Lors de la surveillance de routine du tocilizumab en laboratoire, toute la population exposée a présenté une élévation de l’ALT ou de l’AST ≥ 3xULN chez respectivement 3,7% et <1% des patients.

Paramètres lipidiques

Lors de la surveillance de routine du tocilizumab en laboratoire, une élévation du cholestérol total> 1,5-2 x LSN est survenue chez un patient (0,5%) et une élévation du LDL> 1,5-2 x LSN chez un patient (0,5%).

Patients atteints d’AJIs

L’innocuité du tocilizumab dans l’AJIs a été étudiée chez 112 patients de 2 à 17 ans. Au cours de la phase contrôlée à double insu de 12 semaines, 75 patients ont reçu un traitement par tocilizumab (8 mg / kg ou 12 mg / kg en fonction du poids corporel). Après 12 semaines ou au moment du passage au tocilizumab, en raison d’une aggravation de la maladie, les patients ont été traités dans la phase d’extension ouverte en cours.

En général, les réactions indésirables chez les patients atteints d’AJIs étaient similaires à celles observées chez les patients atteints de PR, voir rubrique 4.8. La fréquence des ADR chez les patients atteints d’AJIs peut être trouvée dans le tableau 2. Comparativement à la population RA adulte, les patients atteints d’AJIs ont présenté une fréquence plus élevée de rhinopharyngite, une diminution du nombre de neutrophiles, une augmentation des transaminases hépatiques et une diarrhée. Les événements de cholestérol ont été moins fréquemment rapportés dans la population de l’AJSJ que dans la population de PR adulte.

Infections

Dans la phase contrôlée de 12 semaines, le taux de toutes les infections dans le groupe tocilizumab était de 344,7 pour 100 années-patients et de 287,0 pour 100 années-patients dans le groupe placebo. Dans la phase d’extension ouverte en cours (Partie II), le taux global d’infections est resté similaire à 306,6 pour 100 patients-années.

Dans la phase contrôlée de 12 semaines, le taux d’infections graves dans le groupe tocilizumab était de 11,5 pour 100 années-patients. À un an de la phase d’extension ouverte en cours, le taux global d’infections graves est resté stable à 11,3 pour 100 années-patients. Les infections graves signalées étaient similaires à celles observées chez les patients atteints de PR avec l’ajout de varicelle et d’otite moyenne.

Réactions de perfusion

Les réactions liées à la perfusion sont définies comme tous les événements survenant pendant ou dans les 24 heures suivant une perfusion. Dans la phase contrôlée de 12 semaines, 4% des patients du groupe tocilizumab ont présenté des événements survenus pendant la perfusion. Un événement (œdème de Quincke) a été considéré comme grave et potentiellement mortel, et le patient a été retiré du traitement à l’étude.

Dans la phase contrôlée de 12 semaines, 16% des patients du groupe tocilizumab et 5,4% des patients du groupe placebo ont présenté un événement dans les 24 heures suivant la perfusion. Dans le groupe tocilizumab, les événements comprenaient, mais ne se limitaient pas aux éruptions cutanées, à l’urticaire, à la diarrhée, à l’inconfort épigastrique, à l’arthralgie et à la céphalée. L’un de ces événements, l’urticaire, était considéré comme grave.

Des réactions d’hypersensibilité cliniquement significatives associées au tocilizumab et nécessitant l’arrêt du traitement ont été rapportées chez 1 patient sur 112 (<1%) traité par tocilizumab pendant l’essai clinique contrôlé et jusqu’à l’essai clinique ouvert.

Immunogénicité

Tous les 112 patients ont été testés pour les anticorps anti-tocilizumab au départ. Deux patients ont développé des anticorps anti-tocilizumab positifs, l’un de ces patients présentant une réaction d’hypersensibilité entraînant un sevrage. L’incidence de la formation d’anticorps anti-tocilizumab pourrait être sous-estimée en raison de l’interférence du tocilizumab avec le test et de la concentration plus élevée de médicament observée chez les enfants par rapport aux adultes.

Neutrophiles

Lors de la surveillance de routine en laboratoire pendant la phase contrôlée de 12 semaines, une diminution du nombre de neutrophiles inférieure à 1 x 10 9 / l est survenue chez 7% des patients du groupe tocilizumab, et aucune diminution dans le groupe placebo.

Dans la phase d’extension ouverte en cours, des diminutions du nombre de neutrophiles inférieures à 1 x 10 9 / l sont survenues chez 15% des patients du groupe tocilizumab.

Plaquettes

Au cours de la surveillance de routine en laboratoire pendant la phase contrôlée de 12 semaines, 3% des patients du groupe placebo et 1% du groupe tocilizumab ont présenté une diminution de la numération plaquettaire de ≤ 100 x 10 3 / μl.

Dans la phase d’extension ouverte en cours, des diminutions de la numération plaquettaire inférieure à 100 x 10 3 / μl sont survenues chez 3% des patients du groupe tocilizumab, sans manifestations hémorragiques associées.

Élévations des transaminases hépatiques

Au cours de la surveillance systématique en laboratoire pendant la phase contrôlée de 12 semaines, une élévation des taux d’ALAT ou d’ASAT ≥ 3 fois la LSN a été observée chez respectivement 5% et 3% des patients du groupe tocilizumab et 0% du groupe placebo.

Dans la phase d’extension ouverte en cours, une élévation de l’ALT ou de l’AST ≥ 3 x LSN a été observée chez respectivement 12% et 4% des patients du groupe tocilizumab.

Immunoglobuline G

Les niveaux d’IgG diminuent pendant le traitement. Une diminution de la limite inférieure de la normale est survenue chez 15 patients à un moment donné de l’étude.

Paramètres lipidiques

Au cours de la surveillance systématique en laboratoire pendant la phase contrôlée de 12 semaines, une élévation du cholestérol total> 1,5 x LSN à 2 x LSN est survenue chez 1,5% des patients traités par tocilizumab et aucun dans le groupe placebo. Une élévation du taux de LDL> 1,5 x LSN à 2 x LSN est survenue chez 1,9% des patients du groupe tocilizumab et chez 0% du groupe placebo.

Dans la phase d’extension ouverte en cours, le profil et l’incidence des élévations des paramètres lipidiques sont restés cohérents avec les données de la phase contrôlée de 12 semaines.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté (voir les détails ci-dessous).

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

Il y a des données limitées disponibles sur le surdosage avec RoActemra. Un cas de surdosage accidentel a été rapporté dans lequel un patient atteint de myélome multiple a reçu une dose unique de 40 mg / kg. Aucun effet indésirable n’a été observé.

Aucune réaction indésirable grave n’a été observée chez des volontaires sains ayant reçu une dose unique allant jusqu’à 28 mg / kg, bien qu’une neutropénie limitant la dose ait été observée.

Population pédiatrique

Aucun cas de surdosage dans la population pédiatrique n’a été observé.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: immunosuppresseurs, inhibiteurs de l’interleukine; Code ATC: L04AC07.

Mécanisme d’action

Le tocilizumab se lie spécifiquement aux récepteurs IL-6 solubles et membranaires (sIL-6R et mIL-6R). Il a été démontré que le tocilizumab inhibe la signalisation médiée par sIL-6R et mIL-6R. L’IL-6 est une cytokine pro-inflammatoire pléiotropique produite par une variété de types de cellules comprenant des cellules T et B, des monocytes et des fibroblastes. L’IL-6 est impliquée dans divers processus physiologiques tels que l’activation des lymphocytes T, l’induction de la sécrétion d’immunoglobulines, l’induction de la synthèse des protéines de la phase aiguë hépatique et la stimulation de l’hématopoïèse. L’IL-6 a été impliquée dans la pathogenèse de maladies comprenant les maladies inflammatoires, l’ostéoporose et la néoplasie.

Patients atteints de PR

Effets pharmacodynamiques

Dans les études cliniques sur le tocilizumab, des diminutions rapides de la CRP, de la vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR) et de l’amyloïde A sérique (SAA) ont été observées. Conformément à l’effet sur les réactifs de la phase aiguë, le traitement par tocilizumab était associé à une réduction de la numération plaquettaire dans la plage normale. Des augmentations des taux d’hémoglobine ont été observées, le tocilizumab diminuant les effets induits par l’IL-6 sur la production d’hepcidine pour augmenter la disponibilité en fer. Chez les patients traités par tocilizumab, des diminutions des taux de CRP dans les limites normales ont été observées dès la deuxième semaine, avec des diminutions maintenues pendant le traitement.

Chez les sujets sains auxquels on a administré du tocilizumab à des doses de 2 à 28 mg / kg, le nombre absolu de neutrophiles a diminué à leur plus bas 3 à 5 jours après l’administration. Par la suite, les neutrophiles se sont rétablis vers la ligne de base d’une manière dépendante de la dose. Les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde ont présenté un profil de neutrophiles absolu similaire après l’administration de tocilizumab (voir rubrique 4.8).

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité du tocilizumab pour soulager les signes et les symptômes de la PR a été évaluée dans cinq études multicentriques randomisées, en double aveugle. Les études IV ont inclus des patients âgés de 18 ans ou plus atteints de PR active diagnostiquée selon les critères de l’American College of Rheumatology (ACR) et qui présentaient au moins huit articulations douloureuses et six articulations enflées au départ.

Dans l’étude I, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines en monothérapie. Dans les études II, III et V, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse toutes les quatre semaines en association avec le MTX par rapport au placebo et au MTX. Dans l’étude IV, le tocilizumab a été administré par voie intraveineuse toutes les 4 semaines en association avec d’autres DMARD par rapport au placebo et à d’autres DMARD. Le critère d’évaluation principal pour chacune des cinq études était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR 20 à la semaine 24.

L’étude I a évalué 673 patients qui n’avaient pas été traités au MTX dans les six mois précédant la randomisation et qui n’avaient pas interrompu le traitement au MTX précédent en raison d’effets toxiques cliniquement importants ou d’un manque de réponse. La majorité (67%) des patients étaient naïfs au MTX. Des doses de 8 mg / kg de tocilizumab ont été administrées toutes les quatre semaines en monothérapie. Le groupe de comparaison était le MTX hebdomadaire (dose ajustée de 7,5 mg à un maximum de 20 mg par semaine pendant une période de huit semaines).

L’étude II, une étude de deux ans avec des analyses planifiées à la semaine 24, à la semaine 52 et à la semaine 104, a évalué 1 196 patients qui avaient une réponse clinique inadéquate au MTX. Des doses de 4 ou de 8 mg / kg de tocilizumab ou d’un placebo ont été administrées toutes les quatre semaines en traitement à l’insu pendant 52 semaines en association avec du MTX stable (10 mg à 25 mg par semaine). Après la semaine 52, tous les patients pouvaient recevoir un traitement ouvert avec du tocilizumab à 8 mg / kg. Parmi les patients qui ont terminé l’étude initialement randomisés en placebo + MTX, 86% ont reçu en open-tocilizumab 8 mg / kg en l’an 2. Le critère principal à la semaine 24 était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR 20. Aux semaines 52 et 104, les critères d’évaluation co-primaires étaient la prévention des lésions articulaires et l’amélioration de la fonction physique.

L’étude III a évalué 623 patients dont la réponse clinique au MTX était inadéquate. Des doses de 4 ou 8 mg / kg de tocilizumab ou de placebo ont été administrées toutes les quatre semaines, en association avec du MTX stable (10 mg à 25 mg par semaine).

L’étude IV a évalué 1 220 patients qui avaient une réponse inadéquate à leur traitement rhumatologique existant, y compris un ou plusieurs ARMM. Des doses de 8 mg / kg de tocilizumab ou de placebo ont été administrées toutes les quatre semaines en association avec des DMARD stables.

L’étude V a évalué 499 patients qui avaient une réponse clinique inadéquate ou qui étaient intolérants à un ou plusieurs traitements anti-TNF. Le traitement par antagoniste du TNF a été interrompu avant la randomisation. Des doses de 4 ou de 8 mg / kg de tocilizumab ou de placebo ont été administrées toutes les quatre semaines en association avec du MTX stable (10 mg à 25 mg par semaine).

Réponse clinique

Dans toutes les études, les patients traités par tocilizumab à raison de 8 mg / kg avaient des taux de réponse ACR 20, 50, 70 significativement plus élevés statistiquement à 6 mois que les témoins (Tableau 3). Dans l’étude I, la supériorité du tocilizumab à 8 mg / kg a été démontrée par rapport au comparateur actif MTX.

L’effet du traitement était similaire chez les patients indépendamment du statut du facteur rhumatoïde, de l’âge, du sexe, de la race, du nombre de traitements antérieurs ou du statut de la maladie. Le délai d’apparition était rapide (dès la deuxième semaine) et l’ampleur de la réponse a continué de s’améliorer avec la durée du traitement. Des réponses durables et durables ont été observées pendant plus de trois ans dans les études de prolongation ouvertes en cours IV.

Chez les patients traités par tocilizumab à raison de 8 mg / kg, des améliorations significatives ont été notées sur tous les composants individuels de la réponse ACR, notamment: des comtes douloureux et gonflés; évaluation globale des patients et des médecins; les scores de l’indice d’incapacité; évaluation de la douleur et la CRP par rapport aux patients recevant un placebo plus MTX ou d’autres DMARDs dans toutes les études.

Les patients dans les études I – V avaient un score moyen d’activité de la maladie (DAS28) de 6,5-6,8 au départ. Une réduction significative du DAS28 par rapport au départ (amélioration moyenne) de 3,1-3,4 a été observée chez les patients traités par tocilizumab par rapport aux patients du groupe contrôle (1,3-2,1). La proportion de patients obtenant une rémission clinique DAS28 (DAS28 <2,6) était significativement plus élevée chez les patients recevant du tocilizumab (28-34%) que chez 1 à 12% des patients témoins à 24 semaines. Dans l’étude II, 65% des patients ont présenté un DAS28 <2,6 à la semaine 104 contre 48% à 52 semaines et 33% des patients à la semaine 24.

Dans une analyse groupée des études II, III et IV, la proportion de patients atteignant une réponse ACR 20, 50 et 70 était significativement plus élevée (59% vs 50%, 37% vs 27%, 18% vs 11%, respectivement) dans le tocilizumab à 8 mg / kg plus DMARD par rapport au groupe tocilizumab à 4 mg / kg plus DMARD (p <0,03). De même, la proportion de patients obtenant une rémission DAS28 (DAS28 <2,6) était significativement plus élevée (31% vs 16%) chez les patients sous tocilizumab 8 mg / kg plus DMARD que chez les patients sous tocilizumab 4 mg / kg plus DMARD (p < 0,0001).

Tableau 3. Réponses ACR dans les études contrôlées par placebo- / MTX- / DMARDs (% de patients)

Étude I

AMBITION

Étude II

SOUPLE

Étude III

OPTION

Étude IV

VERS

Étude V

RAYONNER

La semaine

TCZ 8 mg / kg

MTX

TCZ 8 mg / kg + MTX

PBO + MTX

TCZ 8 mg / kg + MTX

PBO + MTX

TCZ 8 mg / kg + DMARD

PBO + DMARD

TCZ 8 mg / kg + MTX

PBO + MTX

N = 286

N = 284

N = 398

N = 393

N = 205

N = 204

N = 803

N = 413

N = 170

N = 158

ACR 20

24

70% ***

52%

56% ***

27%

59% ***

26%

61% ***

24%

50% ***

dix%

52

56% ***

25%

ACR 50

24

44% **

33%

32% ***

dix%

44% ***

11%

38% ***

9%

29% ***

4%

52

36% ***

dix%

ACR 70

24

28% **

15%

13% ***

2%

22% ***

2%

21% ***

3%

12% **

1%

52

20% ***

4%

TCZ – Tocilizumab

MTX – Méthotrexate

PBO – Placebo

DMARD – Médicament antirhumatismal modificateur de la maladie

** – p <0,01, TCZ vs. PBO + MTX / DMARD

*** – p <0,0001, TCZ vs. PBO + MTX / DMARD

Réponse clinique majeure

Après 2 ans de traitement par tocilizumab plus MTX, 14% des patients ont obtenu une réponse clinique majeure (maintien d’une réponse ACR70 pendant 24 semaines ou plus).

Réponse radiographique

Dans l’étude II, chez les patients présentant une réponse inadéquate au MTX, l’inhibition des lésions articulaires structurales a été évaluée radiographiquement et exprimée par le score de Sharp modifié et ses composantes, le score d’érosion et le score de rétrécissement de l’interligne articulaire. L’inhibition des dommages structuraux articulaires a été démontrée avec une progression radiographique significativement moindre chez les patients recevant du tocilizumab par rapport au groupe témoin (Tableau 4).

Dans l’extension en ouvert de l’étude II, l’inhibition de la progression des lésions articulaires structurelles chez les patients traités par tocilizumab plus MTX a été maintenue au cours de la deuxième année de traitement. Le score moyen de Sharp-Genant à la semaine 104 était significativement plus bas chez les patients randomisés sous tocilizumab 8 mg / kg plus MTX (p <0,0001) que chez les patients randomisés sous placebo plus MTX.

Tableau 4. Changements radiographiques moyens sur 52 semaines dans l’étude II

PBO + MTX

(+ TCZ à partir de la semaine 24)

N = 393

TCZ 8 mg / kg + MTX

N = 398

Score total de Sharp-Genant

1,13

0,29 *

Score d’érosion

0,71

0,17 *

Score JSN

0,42

0,12 **

PBO – Placebo

MTX – Méthotrexate

TCZ – Tocilizumab

JSN – rétrécissement de l’espace articulaire

* – p≤ 0,0001, TCZ vs. PBO + MTX

** – p <0,005, TCZ vs. PBO + MTX

Après 1 an de traitement par tocilizumab plus MTX, 85% des patients (n = 348) n’ont eu aucune progression des lésions articulaires structurelles, définie par un changement du score total total de zéro ou moins, comparé à 67% du placebo plus MTX patients traités (n = 290) (p ≤ 0,001). Cela est resté constant après 2 ans de traitement (83%, n = 353). Quatre-vingt-treize pour cent (93%; n = 271) des patients n’avaient pas de progression entre la semaine 52 et la semaine 104.

Résultats liés à la santé et à la qualité de vie

Les patients traités par le tocilizumab ont signalé une amélioration de tous les résultats déclarés par les patients (questionnaire d’évaluation de l’état de santé Handicap Index – HAQ-DI), questionnaire abrégé 36 et questionnaire d’évaluation fonctionnelle des maladies chroniques. Des améliorations statistiquement significatives des scores HAQ-DI ont été observées chez les patients traités par RoActemra par rapport aux patients traités par DMARD. Pendant la période ouverte de l’étude II, l’amélioration de la fonction physique a été maintenue pendant 2 ans. À la semaine 52, la variation moyenne de HAQ-DI était de -0,58 dans le groupe tocilizumab à 8 mg / kg plus MTX comparativement à -0,39 dans le groupe placebo + MTX. La variation moyenne de HAQ-DI a été maintenue à la semaine 104 dans le groupe tocilizumab à 8 mg / kg plus MTX (-0,61).

Niveaux d’hémoglobine

Des améliorations statistiquement significatives du taux d’hémoglobine ont été observées avec le tocilizumab par rapport aux DMARD (p <0,0001) à la semaine 24. Les taux moyens d’hémoglobine ont augmenté à la semaine 2 et sont restés dans la fourchette normale jusqu’à la 24ème semaine.

Tocilizumab versus adalimumab en monothérapie

L’étude VI (WA19924), une étude en double aveugle de 24 semaines comparant le tocilizumab en monothérapie à l’adalimumab en monothérapie, a évalué 326 patients atteints de polyarthrite rhumatoïde intolérants au MTX ou dont la poursuite du traitement par MTX était inappropriée. Les patients du groupe tocilizumab ont reçu une perfusion intraveineuse de tocilizumab (8 mg / kg) toutes les 4 semaines (q4w) et une injection sous-cutanée (SC) de placebo toutes les 2 semaines (q2w). Les patients du groupe recevant l’adalimumab ont reçu une injection d’adalimumab SC (40 mg) deux fois par jour plus une perfusion intraveineuse de placebo pendant quatre jours.

Un effet de traitement supérieur statistiquement significatif a été observé en faveur du tocilizumab plutôt que de l’adalimumab dans le contrôle de l’activité de la maladie entre le début et la 24ème semaine du critère principal de variation du DAS28 et de tous les critères secondaires (Tableau 5).

Tableau 5: Résultats d’efficacité pour l’étude VI (WA19924)

ADA + Placebo (IV)

N = 162

TCZ + Placebo (SC)

N = 163

valeur p (a)

Critère principal – Changement moyen par rapport aux valeurs de référence à la semaine 24

DAS28 (moyenne ajustée)

-1,8

-3,3

Différence dans la moyenne ajustée (IC à 95%)

-1,5 (-1,8, -1,1)

<0.0001

Critères secondaires – Pourcentage de répondeurs à la semaine 24 (b)

DAS28 <2,6, n (%)

17 (10,5)

65 (39,9)

<0.0001

DAS28 ≤ 3,2, n (%)

32 (19,8)

84 (51,5)

<0.0001

Réponse ACR20, n (%)

80 (49,4)

106 (65,0)

0.0038

Réponse ACR50, n (%)

45 (27,8)

77 (47.2)

0,0002

Réponse ACR70, n (%)

29 (17,9)

53 (32,5)

0,0023

une valeur de p est ajustée pour la région et la durée de RA pour tous les points finaux et en plus la valeur de ligne de base pour tous les points d’extrémité continus.

b Imputation des non-répondeurs utilisée pour les données manquantes. Multiplicité contrôlée en utilisant Bonferroni-Holm Procédure

Le profil clinique global des effets indésirables était similaire entre le tocilizumab et l’adalimumab. La proportion de patients présentant des événements indésirables graves était équilibrée entre les groupes de traitement (tocilizumab 11,7% vs adalimumab 9,9%). Les types d’effets indésirables observés dans le groupe sous tocilizumab correspondaient au profil d’innocuité connu du tocilizumab et des effets indésirables ont été signalés à une fréquence similaire à celle du tableau 1. Une incidence plus élevée d’infections et d’infestations a été signalée dans le groupe tocilizumab (48% contre 42%), sans différence dans l’incidence des infections graves (3,1%). Les deux études ont induit les mêmes changements de paramètres de sécurité en laboratoire (diminution du nombre de neutrophiles et de plaquettes, augmentation des taux d’ALT, d’AST et de lipides). Cependant, l’ampleur du changement et la fréquence des anomalies marquées étaient plus élevées. Quatre patients (2,5%) dans le bras tocilizumab et deux patients (1,2%) dans le bras adalimumab ont présenté une diminution du nombre de neutrophiles de grade CTC 3 ou 4. Onze patients (6,8%) dans le bras tocilizumab et cinq patients (3,1%) dans le bras adalimumab ont présenté une augmentation du taux d’ALT de grade 2 ou plus. L’augmentation moyenne du LDL par rapport au départ était de 0,64 mmol / L (25 mg / dL) chez les patients du groupe tocilizumab et de 0,19 mmol / L (7 mg / dL) chez les patients du groupe adalimumab. L’innocuité observée dans le groupe sous tocilizumab correspondait au profil d’innocuité connu du tocilizumab et aucune réaction indésirable nouvelle ou inattendue n’a été observée (voir le tableau 1).

MTX naïve, Early RA

L’étude VII (WA19926), une étude de deux ans avec l’analyse primaire prévue à la semaine 52, a évalué 1162 patients adultes naïfs de MTX présentant une PR précoce active modérée à sévère (durée moyenne de la maladie ≤ 6 mois). Environ 20% des patients avaient reçu un traitement antérieur avec des ARMM autres que le MTX. Cette étude a évalué l’efficacité de IV tocilizumab 4 ou 8 mg / kg toutes les 4 semaines / combinaison MTX, IV tocilizumab 8 mg / kg en monothérapie et MTX en monothérapie pour réduire les signes et symptômes et le taux de progression des lésions articulaires pendant 104 semaines. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients atteints de rémission DAS28 (DAS28 <2,6) à la semaine 24. Une proportion significativement plus élevée de patients sous tocilizumab 8 mg / kg + MTX et tocilizumab en monothérapie a atteint le critère principal par rapport au MTX seul. Le groupe tocilizumab à 8 mg / kg + MTX a également montré des résultats statistiquement significatifs sur l’ensemble des paramètres secondaires clés. Des réponses numériquement plus élevées comparées au MTX seul ont été observées dans le groupe tocilizumab à 8 mg / kg en monothérapie dans tous les critères d’évaluation secondaires, y compris les paramètres radiographiques. Dans cette étude, la rémission ACR / EULAR (Boolean et Index) a également été analysée en tant que paramètres exploratoires prédéfinis, avec des réponses plus élevées observées dans les groupes tocilizumab. Les résultats de l’étude VII sont présentés dans le tableau 6.

Tableau 6: Résultats d’efficacité de l’étude VII (WA19926) sur les patients atteints de PR débutante et n’ayant jamais reçu de MTX

TCZ 8 mg / kg + MTX

N = 290

TCZ 8 mg / kg + placebo

N = 292

TCZ 4 mg / kg + MTX

N = 288

Placebo + MTX

N = 287

Point de terminaison principal

DAS28 Remission

Semaine 24

n (%)

130 (44,8) ***

113 (38,7) ***

92 (31,9)

43 (15,0)

Principaux paramètres secondaires

DAS 28 rémission

Semaine 52

n (%),

142 (49,0) ***

115 (39,4)

98 (34,0)

56 (19,5)

ACR

Semaine 24

ACR20, n (%)

216 (74,5) *

205 (70.2)

212 (73,6)

187 (65,2)

ACR50, n (%)

165 (56,9) **

139 (47,6)

138 (47,9)

124 (43.2)

ACR70, n (%)

112 (38,6) **

88 (30,1)

100 (34,7)

73 (25,4)

Semaine 52

ACR20, n (%)

195 (67,2) *

184 (63,0)

181 (62,8)

164 (57,1)

ACR50, n (%)

162 (55,9) **

144 (49.3)

151 (52,4)

117 (40,8)

ACR70, n (%)

125 (43,1) **

105 (36,0)

107 (37.2)

83 (28,9)

HAQ-DI (variation moyenne ajustée par rapport à la valeur de référence)

Semaine 52

-0,81 *

-0,67

-0,75

-0,64

Critères radiographiques (changement moyen par rapport à la ligne de base)

Semaine 52

mTSS

0,08 ***

0,26

0,42

1,14

Score d’érosion

0,05 **

0,15

0,25

0,63

JSN

0,03

0,11

0,17

0,51

Non-progression radiographique n (%) (changement par rapport à la ligne de base en mTSS de ≤0)

226 (83)

226 (82)

211 (79)

194 (73)

Extrémités exploratoires

Semaine 24: Rémission booléenne ACR / EULAR, n (%)

47 (18,4)

38 (14,2)

43 (16,7)

25 (10,0)

Rémission de l’indice ACR / EULAR, n (%)

73 (28,5)

60 (22,6)

58 (22,6)

41 (16,4)

Semaine 52: Rémission booléenne ACR / EULAR, n (%)

59 (25,7)

43 (18,7)

48 (21,1)

34 (15,5)

Rémission de l’indice ACR / EULAR, n (%)

83 (36,1)

69 (30,0)

66 (29,3)

49 (22,4)

mTSS – Score total de Sharp modifié

JSN – rétrécissement de l’espace articulaire

Toutes les comparaisons d’efficacité vs Placebo + MTX. *** p≤0.0001; ** p <0,001; * p <0,05;

‡ valeur p <0,05 vs Placebo + MTX, mais le point final était exploratoire (non inclus dans la hiérarchie des tests statistiques et n’a donc pas été contrôlé pour la multiplicité)

Population pédiatrique

Patients atteints d’AJIs

Efficacité clinique

L’efficacité du tocilizumab dans le traitement de l’AJIs active a été évaluée dans le cadre d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en double groupe de 12 semaines. Les patients inclus dans l’essai avaient une durée totale de la maladie d’au moins 6 mois et une maladie active, mais ne présentaient pas de poussée aiguë nécessitant des doses de corticostéroïdes de plus de 0,5 mg / kg d’équivalent prednisone. L’efficacité pour le traitement du syndrome d’activation des macrophages n’a pas été étudiée.

Les patients (traités avec ou sans MTX) ont été randomisés (tocilizumab: placebo = 2: 1) dans l’un des deux groupes de traitement, 75 patients ont reçu des perfusions de tocilizumab toutes les deux semaines, soit 8 mg / kg pour les patients ≥ 30 kg ou 12 mg / kg pour les patients <30 kg et 37 patients ont été assignés à recevoir des perfusions de placebo toutes les deux semaines. Le rétrécissement des corticostéroïdes a été autorisé à partir de la sixième semaine chez les patients ayant obtenu une réponse JIA ACR70. Après 12 semaines ou au moment de l’évasion, en raison de l’aggravation de la maladie, les patients ont été traités en phase ouverte à une posologie appropriée.

Réponse clinique

Le critère principal était la proportion de patients présentant une amélioration d’au moins 30% de l’ensemble de base JIA ACR (réponse JIA ACR30) à la 12ème semaine et l’absence de fièvre (aucun enregistrement de température ≥ 37,5 ° C dans les 7 jours précédents). Quatre-vingt-cinq pour cent (64/75) des patients traités par tocilizumab et 24,3% (9/37) des patients sous placebo ont atteint ce critère. Ces proportions étaient très significativement différentes (p <0,0001).

Le pourcentage de patients obtenant des réponses JIA ACR 30, 50, 70 et 90 est présenté dans le tableau 7.

Tableau 7. Taux de réponse ACR JIA à la semaine 12 (% de patients)

Taux de réponse

Tocilizumab

N = 75

Placebo

N = 37

JIA ACR 30

90,7% 1

24,3%

JIA ACR 50

85,3% 1

10,8%

JIA ACR 70

70,7% 1

8,1%

JIA ACR 90

37,3% 1

5,4%

1p <0,0001, tocilizumab contre placebo

Effets systémiques

Chez les patients traités par tocilizumab, 85% des patients ayant présenté une fièvre au début de l’AJI étaient exempts de fièvre (pas de température ≥ 37,5 ° C les 14 jours précédents) à la semaine 12 contre 21% de patients sous placebo (p <0,0001).

La modification moyenne ajustée de l’EVA de la douleur après 12 semaines de traitement par tocilizumab était une réduction de 41 points sur une échelle de 0 à 100 par rapport à une réduction de 1 pour les patients sous placebo (p <0,0001).

Corticothérapie

Les patients ayant obtenu une réponse JIA ACR70 ont été autorisés à réduire la dose de corticostéroïdes. Dix-sept (24%) patients traités par tocilizumab versus 1 (3%) patients placebo ont été en mesure de réduire leur dose de corticostéroïdes d’au moins 20% sans subir de nouvelle poussée JIA ACR30 ou de symptômes systémiques jusqu’à la semaine 12 (p = 0,028). Les réductions des corticostéroïdes se sont poursuivies, 44 patients ayant cessé de prendre des corticostéroïdes par voie orale à la semaine 44, tout en conservant des réponses JIA ACR.

Résultats liés à la santé et à la qualité de vie

À la semaine 12, la proportion de patients traités par tocilizumab présentant une amélioration minimale cliniquement importante du questionnaire d’évaluation de l’état de santé des enfants – indice d’incapacité (défini comme une diminution individuelle totale ≥ 0,13) était significativement plus élevée que chez les patients sous placebo. % (p <0,0001).

Paramètres de laboratoire

Cinquante-cinq (75%) des patients traités par tocilizumab avaient un taux d’hémoglobine inférieur à la valeur initiale. Quarante (80%) de ces patients présentaient une augmentation de leur taux d’hémoglobine dans la plage normale à la semaine 12, comparativement à 2 sur 29 (7%) des patients sous hémoglobine sous placebo (p <0,0001).

Patients pJIA

Efficacité clinique

L’efficacité du tocilizumab a été évaluée dans une étude WA19977 en trois parties incluant une extension en ouvert chez les enfants atteints d’AJIp active. La première partie consistait en une période d’attente de traitement de tocilizumab active de 16 semaines (n = 188) suivie de la deuxième partie, une période d’attente de 24 semaines en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo (n = 163), suivie de la Période ouverte de 64 semaines. Dans la partie 1, les patients éligibles ≥ 30 kg ont reçu du tocilizumab à 8 mg / kg IV toutes les 4 semaines pour 4 doses. Les patients <30 kg ont été randomisés 1: 1 pour recevoir tocilizumab 8 mg / kg ou 10 mg / kg IV toutes les 4 semaines pour 4 doses. Les patients qui ont terminé la première partie de l’étude et qui ont obtenu au moins une réponse JIA ACR30 à la semaine 16 par rapport à la valeur initiale étaient admissibles à la période d’attente en aveugle (partie II) de l’étude. Dans la partie II, les patients ont été randomisés pour tocilizumab (même dose reçue dans la partie I) ou un placebo dans un ratio de 1: 1, stratifié par l’utilisation simultanée de MTX et l’utilisation simultanée de corticostéroïdes. Chaque patient a poursuivi dans la deuxième partie de l’étude jusqu’à la semaine 40 ou jusqu’à ce que le patient satisfasse aux critères de la poussée JIA ACR30 (par rapport à la semaine 16) et puisse s’échapper au tocilizumab (même dose reçue dans la partie I).

Réponse clinique

Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients présentant une poussée JIA ACR30 à la semaine 40 par rapport à la semaine 16. Quarante-huit pour cent (48,1%, 39/81) des patients traités par placebo ont été évasés contre 25,6% (21/82) du tocilizumab patients traités. Ces proportions étaient statistiquement significativement différentes (p = 0,0024).

À la conclusion de la partie I, les réponses au JIA ACR 30/50/70/90 étaient de 89,4%, 83,0%, 62,2% et 26,1%, respectivement.

Pendant la phase de sevrage (Partie II), le pourcentage de patients obtenant des réponses JIA ACR 30, 50 et 70 à la semaine 40 par rapport aux valeurs initiales est indiqué dans le tableau 8. Dans cette analyse statistique, les patients ont évasé (et échappé au TCZ) pendant La partie II ou qui s’est retiré a été classée comme non-répondeur. Des analyses supplémentaires des réponses JIA ACR, considérant les données observées à la semaine 40, quel que soit le statut des poussées, ont montré qu’à la semaine 40, 95,1% des patients ayant reçu un traitement continu par TCZ avaient atteint un ACR30 ou plus.

Tableau 8. Taux de réponse ACR de JIA à la semaine 40 par rapport à la ligne de base (pourcentage de patients)

Taux de réponse

Tocilizumab

N = 82

Placebo

N = 81

ACR 30

74,4% *

54,3% *

ACR 50

73,2% *

51,9% *

ACR 70

64,6% *

42,0% *

* p <0,01, tocilizumab contre placebo

Le nombre d’articulations actives a été significativement réduit par rapport au départ chez les patients sous tocilizumab par rapport au placebo (changements moyens ajustés de -14,3 vs -11,4, p = 0,0435). L’évaluation globale par le médecin de l’activité de la maladie, mesurée sur une échelle de 0-100 mm, a montré une réduction plus importante de l’activité de la maladie par rapport au placebo (variations moyennes ajustées de -45,2 mm vs -35,2 mm, p = 0,0031).

La modification moyenne ajustée de l’EVA de la douleur après 40 semaines de traitement par tocilizumab était de 32,4 mm sur une échelle de 0 à 100 mm, comparativement à une réduction de 22,3 mm chez les patients sous placebo (hautement statistiquement significative, p = 0,0076).

Les taux de réponse ACR étaient numériquement inférieurs chez les patients ayant un traitement biologique antérieur, comme indiqué dans le tableau 9 ci-dessous.

Tableau 9. Nombre et proportion de patients présentant une poussée JIA ACR30 et la proportion de patients présentant des réponses JIA ACR30 / 50/70/90 à la semaine 40, selon l’utilisation biologique antérieure (population ITT – Étude, partie II)

Placebo

Tous TCZ

Utilisation biologique

Oui (N = 23)

Non (N = 58)

Oui (N = 27)

Non (N = 55)

JIA ACR30 Flare

18 (78,3)

21 (36,2)

12 (44,4)

9 (16,4)

Réponse de JIA ACR30

6 (26,1)

38 (65,5)

15 (55,6)

46 (83,6)

Réponse de JIA ACR50

5 (21,7)

37 (63,8)

14 (51,9)

46 (83,6)

Réponse de JIA ACR70

2 (8,7)

32 (55,2)

13 (48,1)

40 (72,7)

Réponse de JIA ACR90

2 (8,7)

17 (29,3)

5 (18,5)

32 (58,2)

Les patients randomisés sous tocilizumab présentaient moins de poussées d’ACR30 et des réponses ACR globales plus élevées que les patients recevant un placebo, indépendamment d’un antécédent d’utilisation biologique antérieure.

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études sur RoActemra à tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans la polyarthrite rhumatoïde et a différé l’obligation de soumettre les résultats des études sur RoActemra dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique juvénile l’arthrite idiopathique. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Patients atteints de PR

Utilisation intraveineuse

La pharmacocinétique du tocilizumab a été déterminée en utilisant une analyse pharmacocinétique de population sur une base de données composée de 3552 patients traités par perfusion d’une heure de tocilizumab 4 ou 8 mg / kg toutes les 4 semaines pendant 24 semaines ou de 162 mg de tocilizumab par voie sous-cutanée. semaine ou toutes les deux semaines pendant 24 semaines.

Les paramètres suivants (moyenne ± écart-type) ont été estimés pour une dose de 8 mg / kg de tocilizumab administrée toutes les 4 semaines: aire sous courbe (ASC) = 38000 ± 13000 h μg / ml, concentration minimale (C min ) = 15,9 ± 13,1 μg / ml et la concentration maximale (C max ) = 182 ± 50,4 μg / ml, et les rapports d’accumulation pour l’ASC et la Cmax étaient faibles, 1,32 et 1,09, respectivement. Le rapport d’accumulation était plus élevé pour C min (2,49), ce qui était attendu en fonction de la contribution de la clairance non linéaire à des concentrations plus faibles. L’état d’équilibre a été atteint après la première administration pour C max et après 8 et 20 semaines pour AUC et C min , respectivement. Tocilizumab AUC, C min et C max augmenté avec l’augmentation du poids corporel. À un poids corporel ≥ 100 kg, l’ASC, la C min et la C max prévues à l’état d’équilibre (± ET) du tocilizumab étaient de 50000 ± 16800 μg • h / mL, 24,4 ± 17,5 μg / mL et de 226 ± 50,3 μg / mL , respectivement, qui sont supérieures aux valeurs d’exposition moyennes pour la population de patients (c.-à-d. tous les poids corporels) rapportées ci-dessus. La courbe dose-réponse du tocilizumab aplatit à une exposition plus élevée, entraînant des gains d’efficacité plus faibles pour chaque augmentation incrémentielle de la concentration de tocilizumab, de sorte qu’une augmentation cliniquement significative de l’efficacité n’a pas été démontrée chez les patients traités avec> 800 mg de tocilizumab. Par conséquent, les doses de tocilizumab supérieures à 800 mg par perfusion ne sont pas recommandées (voir rubrique 4.2).

Distribution

Chez les patients atteints de PR, le volume central de distribution était de 3,72, le volume de distribution périphérique était de 3,35, ce qui donnait un volume de distribution à l’état d’équilibre de 7,07.

Élimination

Après l’administration intraveineuse, le tocilizumab subit une élimination biphasique de la circulation. La clairance totale du tocilizumab dépend de la concentration et est la somme de la clairance linéaire et non linéaire. La clairance linéaire a été estimée comme paramètre dans l’analyse pharmacocinétique de population et était de 9,5 ml / h. La clairance non linéaire dépendante de la concentration joue un rôle majeur à de faibles concentrations de tocilizumab. Une fois que la voie de clairance non linéaire est saturée, à des concentrations plus élevées de tocilizumab, la clairance est principalement déterminée par la clairance linéaire.

La t 1/2 du tocilizumab était dépendante de la concentration. À l’état d’équilibre, après une dose de 8 mg / kg toutes les 4 semaines, le t 1/2 efficace diminuait avec des concentrations décroissantes dans un intervalle posologique de 18 jours à 6 jours.

Linéarité

Les paramètres pharmacocinétiques du tocilizumab n’ont pas changé avec le temps. Une augmentation plus que proportionnelle à la dose de l’ASC et de la C min a été observée pour des doses de 4 et de 8 mg / kg toutes les 4 semaines. C max a augmenté proportionnellement à la dose. À l’état d’équilibre, l’ASC et la C min prédites étaient de 3,2 et 30 fois plus élevées à 8 mg / kg, comparativement à 4 mg / kg, respectivement.

Populations spéciales

Insuffisance rénale: Aucune étude formelle de l’effet de l’insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du tocilizumab n’a été menée. La plupart des patients dans l’analyse pharmacocinétique de population avaient une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine basée sur Cockcroft-Gault <80 ml / min et ≥ 50 ml / min) n’a eu aucune incidence sur la pharmacocinétique du tocilizumab.

Insuffisance hépatique: Aucune étude formelle de l’effet de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique du tocilizumab n’a été menée.

Âge, sexe et origine ethnique : Les analyses de pharmacocinétique de population chez les patients atteints de PR ont montré que l’âge, le sexe et l’origine ethnique n’ont pas affecté la pharmacocinétique du tocilizumab.

Patients atteints d’AJIs:

La pharmacocinétique du tocilizumab a été déterminée en utilisant une analyse pharmacocinétique de population sur une base de données composée de 75 patients atteints d’AJIs traités par 8 mg / kg (patients ≥ 30 kg) ou 12 mg / kg (patients pesant moins de 30 kg) , donné toutes les 2 semaines. Les ASC moyennes , ± C max et C min du tocilizumab prédites (± ET) étaient de 32200 ± 9960 μg • h / mL, de 245 ± 57,2 μg / mL et de 57,5 ± 23,3 μg / mL, respectivement. Le taux d’accumulation pour C min (semaine 12 / semaine 2) était de 3,2 ± 1,3. Le tocilizumab C min était stabilisé après la semaine 12. Les paramètres moyens d’exposition au tocilizumab prédits étaient similaires entre les deux groupes de poids corporel.

Chez les patients atteints d’AJIs, le volume central de distribution était de 35 ml / kg et le volume de distribution périphérique était de 60 ml / kg, ce qui donnait un volume de distribution à l’état d’équilibre de 95 ml / kg. La clairance linéaire estimée comme paramètre dans l’analyse pharmacocinétique de population était de 0,142 ml / h / kg.

La demi-vie du tocilizumab chez les patients atteints d’AJIs est de 23 jours pour les deux catégories de poids corporel (8 mg / kg pour le poids corporel ≥ 30 kg ou 12 mg / kg pour le poids corporel <30 kg) à la semaine 12.

Patients pJIA:

La pharmacocinétique du tocilizumab a été déterminée en utilisant une analyse pharmacocinétique de population sur une base de données composée de 188 patients atteints d’AJIp.

Les paramètres suivants sont valables pour une dose de 8 mg / kg de tocilizumab (patients ayant un poids corporel ≥ 30 kg) administrée toutes les 4 semaines. Les ASC moyennes , prédites (± ET) 4 semaines , C max et C min du tocilizumab étaient de 29500 ± 8660 μg hr / mL, 182 ± 37 μg / mL et 7,49 ± 8,20 μg / mL, respectivement.

Les paramètres suivants sont valables pour une dose de 10 mg / kg de tocilizumab (patients de moins de 30 kg) administrée toutes les 4 semaines. Les valeurs moyennes estimées (± écart type) de l’ASC 4 , de la C max et de la C min du tocilizumab étaient de 23 200 ± 6100 μg hr / mL, 175 ± 32 μg / mL et 2,35 ± 3,59 μg / mL, respectivement.

Les rapports d’accumulation étaient de 1,05 et 1,16 pour les semaines AUC 4 , et 1,43 et 2,22 pour C min pour 10 mg / kg (poids corporel <30 kg) et 8 mg / kg (poids corporel ≥ 30 kg), respectivement. Aucune accumulation de C max n’a été observée.

Chez les patients atteints d’AJIp, le volume de distribution central était de 50 ml / kg, le volume de distribution périphérique était de 53 ml / kg, ce qui donnait un volume de distribution à l’état d’équilibre de 103 ml / kg. La clairance linéaire estimée comme paramètre dans l’analyse pharmacocinétique de population était de 0,146 ml / h / kg.

La demi-vie du tocilizumab chez les patients atteints d’AJIp est de 16 jours pour les deux catégories de poids corporel (8 mg / kg pour le poids corporel ≥ 30 kg ou 10 mg / kg pour le poids corporel <30 kg).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Les études de cancérogénicité n’ont pas été réalisées car les anticorps monoclonaux IgG1 ne sont pas considérés comme ayant un potentiel carcinogène intrinsèque.

Les données non cliniques disponibles ont démontré l’effet de l’IL-6 sur la progression maligne et la résistance à l’apoptose de divers types de cancer. Ces données ne suggèrent pas de risque significatif d’initiation et de progression du cancer sous tocilizumab. De plus, des lésions prolifératives n’ont pas été observées dans une étude de toxicité chronique de 6 mois chez des singes cynomolgus ou chez des souris déficientes en IL-6.

Les données non cliniques disponibles ne suggèrent aucun effet sur la fertilité sous traitement par tocilizumab. Des effets sur les organes du système endocrinien actifs et reproducteurs n’ont pas été observés dans une étude de toxicité chronique sur le singe cynomolgus et la performance de reproduction n’a pas été affectée chez les souris déficientes en IL-6. Le tocilizumab administré aux singes cynomolgus au début de la gestation n’a pas d’effet nocif direct ou indirect sur la grossesse ou le développement embryonnaire-fœtal. Cependant, une légère augmentation de l’avortement / mort embryonnaire-fœtale a été observée avec une exposition systémique élevée (> 100 x exposition humaine) dans le groupe recevant 50 mg / kg / jour à forte dose comparativement au placebo et à d’autres groupes à faible dose. Bien que l’IL-6 ne semble pas être une cytokine critique pour la croissance fœtale ou le contrôle immunologique de l’interface materno-foetale, une relation de cette découverte avec le tocilizumab ne peut être exclue.

Le traitement avec un analogue murin n’a pas exercé de toxicité chez les souris juvéniles. En particulier, il n’y avait aucune altération de la croissance squelettique, de la fonction immunitaire et de la maturation sexuelle.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Saccharose

Polysorbate 80

Phosphate disodique dodécahydraté

Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Flacon non ouvert : 30 mois

Produit dilué : Après dilution, la solution préparée pour perfusion est physiquement et chimiquement stable dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) à 30 ° C pendant 24 heures.

D’un point de vue microbiologique, la solution préparée pour perfusion doit être utilisée immédiatement. En cas d’inutilisation immédiate, les temps et conditions d’utilisation avant utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, à moins que la dilution ait eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver les flacons dans un réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler.

Conserver le (s) flacon (s) dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

RoActemra est fourni dans un flacon (verre de type I) avec un bouchon (caoutchouc butyle) contenant 4 ml, 10 ml ou 20 ml de concentré. Conditionnement de 1 et 4 flacons.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Instructions pour la dilution avant l’administration

Les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour déceler des particules ou une décoloration avant l’administration. Seules les solutions limpides à opalescentes, incolores à jaune pâle et exemptes de particules visibles doivent être diluées.

Patients atteints de PR

Prélever un volume de solution injectable stérile et non pyrogène de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) dans un sac de perfusion de 100 ml, égal au volume de concentré de RoActemra requis pour la dose du patient, dans des conditions aseptiques. La quantité requise de concentré de RoActemra (0,4 ml / kg) doit être retirée du flacon et placée dans le sac de perfusion de 100 ml. Cela devrait être un volume final de 100 ml. Pour mélanger la solution, inverser doucement le sac de perfusion pour éviter la formation de mousse.

Utilisation dans la population pédiatrique

Patients atteints d’AJIs et d’AJIs ≥ 30 kg

Prélever un volume de solution injectable stérile et non pyrogène de chlorure de sodium à 9 mg / ml (0,9%) dans un sac de perfusion de 100 ml, égal au volume de concentré de RoActemra requis pour la dose du patient, dans des conditions aseptiques. La quantité requise de concentré de RoActemra ( 0,4 ml / kg ) doit être retirée du flacon et placée dans le sac de perfusion de 100 ml. Cela devrait être un volume final de 100 ml. Pour mélanger la solution, inverser doucement le sac de perfusion pour éviter la formation de mousse.

Patients atteints d’AJIs <30 kg

Prélever un volume de solution injectable de chlorure de sodium stérile et non pyrogène à 9 mg / ml (0,9%) dans un sac de perfusion de 50 ml, égal au volume de concentré de RoActemra requis pour la dose du patient, dans des conditions aseptiques. La quantité requise de concentré de RoActemra ( 0,6 ml / kg ) doit être retirée du flacon et placée dans le sac de perfusion de 50 ml. Cela devrait être un volume final de 50 ml. Pour mélanger la solution, inverser doucement le sac de perfusion pour éviter la formation de mousse.

Patients atteints d’AJIp <30 kg

Prélever un volume de solution injectable de chlorure de sodium stérile et non pyrogène à 9 mg / ml (0,9%) dans un sac de perfusion de 50 ml, égal au volume de concentré de RoActemra requis pour la dose du patient, dans des conditions aseptiques. La quantité requise de concentré de RoActemra ( 0,5 ml / kg ) doit être retirée du flacon et placée dans le sac de perfusion de 50 ml. Cela devrait être un volume final de 50 ml. Pour mélanger la solution, inverser doucement le sac de perfusion pour éviter la formation de mousse.

RoActemra est à usage unique seulement.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Allemagne

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/08/492/001

EU / 1/08/492/002

EU / 1/08/492/003

EU / 1/08/492/004

EU / 1/08/492/005

EU / 1/08/492/006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 16 janvier 2009

Date du dernier renouvellement: 25 septembre 2013

10. Date de révision du texte

12 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.