Roaccutane 10mg capsules molles


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1. Nom du médicament

Roaccutane 10 mg capsules molles

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule molle contient 10 mg d’isotrétinoïne.

Excipients à effet connu :

Contient de l’huile de soja (raffinée, hydrogénée et partiellement hydrogénée) et du sorbitol.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsules, mous

Capsules à 10 mg: Capsules ovales, opaques, brun-rouge, portant l’inscription ROA 10 à l’encre noire.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Formes graves d’acné (telles que l’acné nodulaire ou conglobate ou l’acné à risque de cicatrisation permanente) résistant à des cours adéquats de thérapie standard avec anti-bactériennes systémiques et un traitement topique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

L’isotrétinoïne ne doit être prescrite que par des médecins spécialisés dans l’utilisation des rétinoïdes systémiques pour le traitement de l’acné sévère et sous la supervision de ceux-ci, et une compréhension complète des risques de la thérapie isotrétinoïne et des exigences de surveillance.

Les capsules doivent être prises avec de la nourriture une ou deux fois par jour.

Population pédiatrique

Roaccutane ne doit pas être utilisé pour le traitement de l’acné prépubertaire et n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 12 ans en raison d’un manque de données sur l’efficacité et la sécurité.

Adultes, y compris les adolescents et les personnes âgées:

Le traitement par isotrétinoïne doit être instauré à la dose de 0,5 mg / kg par jour. La réponse thérapeutique à l’isotrétinoïne et certains effets indésirables sont liés à la dose et varient d’un patient à l’autre. Cela nécessite un ajustement individuel de la posologie pendant le traitement. Pour la plupart des patients, la dose varie de 0,5 à 1,0 mg / kg par jour.

Les taux de rémission et de rechute à long terme sont plus étroitement liés à la dose totale administrée qu’à la durée du traitement ou à la dose quotidienne. Il a été démontré qu’aucun avantage supplémentaire substantiel ne devrait être attendu au-delà d’une dose de traitement cumulative de 120-150 mg / kg. La durée du traitement dépendra de la dose quotidienne individuelle. Un traitement de 16-24 semaines est normalement suffisant pour obtenir une rémission.

Chez la majorité des patients, l’élimination complète de l’acné est obtenue avec un seul traitement. En cas de récidive définitive, un nouveau traitement par isotrétinoïne peut être envisagé en utilisant la même dose quotidienne et la même dose de traitement cumulative. Comme une amélioration supplémentaire de l’acné peut être observée jusqu’à 8 semaines après l’arrêt du traitement, un autre traitement ne doit pas être envisagé avant au moins cette période.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, le traitement doit être débuté à une dose plus faible (par exemple 10 mg / jour). La dose doit ensuite être augmentée jusqu’à 1 mg / kg / jour ou jusqu’à ce que le patient reçoive la dose maximale tolérée (voir rubrique 4.4).

Patients souffrant d’intolérance

Chez les patients présentant une intolérance sévère à la dose recommandée, le traitement peut être poursuivi à une dose plus faible avec les conséquences d’une durée de traitement plus longue et d’un risque plus élevé de rechute. Afin d’atteindre l’efficacité maximale possible chez ces patients, la dose doit normalement être maintenue à la dose la plus élevée tolérée.

4.3 Contre-indications

L’isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes enceintes ou qui allaitent (voir rubrique 4.6).

L’isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions du Programme de prévention de la grossesse ne soient respectées (voir rubrique 4.4).

L’isotrétinoïne est également contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité à l’isotrétinoïne ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. Roaccutane 10 mg contient de l’huile de soja, de l’huile de soja partiellement hydrogénée et de l’huile de soja hydrogénée. Par conséquent, Roaccutane 10 mg est contre-indiqué chez les patients allergiques aux arachides ou au soja.

L’isotrétinoïne est également contre-indiquée chez les patients

• Avec insuffisance hépatique

• Avec des taux de lipides sanguins excessivement élevés

• Avec hypervitaminose A

• Recevoir un traitement concomitant avec des tétracyclines (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Programme de prévention de la grossesse

Ce médicament est TERATOGÈNE

L’isotrétinoïne est contre-indiquée chez les femmes en âge de procréer, à moins que toutes les conditions suivantes du programme de prévention de la grossesse ne soient remplies:

• Elle a une acné sévère (telle que l’acné nodulaire ou conglobate ou l’acné à risque de cicatrisation permanente) résistante aux traitements adéquats avec des antibactériens systémiques et un traitement topique (voir rubrique 4.1).

• Elle comprend le risque tératogène.

• Elle comprend le besoin d’un suivi rigoureux, sur une base mensuelle.

• Elle comprend et accepte le besoin d’une contraception efficace, sans interruption, 1 mois avant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement et 1 mois après la fin du traitement. Au moins une et de préférence deux formes complémentaires de contraception, y compris une méthode de barrière, doivent être utilisées.

• Même si elle a une aménorrhée, elle doit suivre tous les conseils sur la contraception efficace.

• Elle devrait être capable de se conformer à des mesures contraceptives efficaces.

• Elle est informée et comprend les conséquences potentielles de la grossesse et la nécessité de consulter rapidement s’il y a un risque de grossesse.

• Elle comprend le besoin et accepte de subir un test de grossesse avant, pendant et 5 semaines après la fin du traitement.

• Elle a reconnu avoir compris les dangers et les précautions nécessaires associés à l’utilisation de l’isotrétinoïne.

Ces conditions concernent également les femmes qui ne sont pas sexuellement actifs à moins que le prescripteur considère qu’il existe des raisons impérieuses d’indiquer qu’il n’y a pas de risque de grossesse.

Le prescripteur doit s’assurer que:

• Le patient se conforme aux conditions de prévention de la grossesse énumérées ci-dessus, y compris la confirmation qu’il a un niveau de compréhension adéquat.

• Le patient a pris connaissance des conditions susmentionnées.

• Le patient a utilisé au moins une et de préférence deux méthodes de contraception efficaces, y compris une méthode de barrière pendant au moins 1 mois avant de commencer le traitement et continue à utiliser une contraception efficace pendant toute la durée du traitement et au moins 1 mois après l’arrêt du traitement.

• Des résultats négatifs au test de grossesse ont été obtenus avant, pendant et 5 semaines après la fin du traitement. Les dates et les résultats des tests de grossesse doivent être documentés.

La contraception

Les patientes doivent recevoir des informations complètes sur la prévention de la grossesse et doivent être orientées vers un conseil contraceptif si elles n’utilisent pas une contraception efficace.

Au minimum, les patientes présentant un risque potentiel de grossesse doivent utiliser au moins une méthode de contraception efficace. De préférence, le patient doit utiliser deux formes complémentaires de contraception, y compris une méthode de barrière. La contraception doit être poursuivie pendant au moins 1 mois après l’arrêt du traitement par isotrétinoïne, même chez les patients présentant une aménorrhée.

Tests de grossesse

Selon la pratique locale, des tests de grossesse médicalement supervisés avec une sensibilité minimale de 25 mUI / mL sont recommandés pour les trois premiers jours du cycle menstruel, comme suit.

Avant de commencer le traitement:

Afin d’exclure la possibilité d’une grossesse avant le début de la contraception, il est recommandé d’effectuer un premier test de grossesse sous surveillance médicale et d’enregistrer la date et le résultat. Chez les patients sans menstruation régulière, le moment de ce test de grossesse devrait refléter l’activité sexuelle du patient et devrait être entrepris environ 3 semaines après le dernier rapport sexuel non protégé du patient. Le prescripteur doit éduquer le patient sur la contraception.

Un test de grossesse médicalement supervisé doit également être effectué lors de la consultation lorsque l’isotrétinoïne est prescrit ou dans les 3 jours précédant la visite chez le prescripteur, et devrait être retardé jusqu’à ce que le patient utilise une contraception efficace depuis au moins 1 mois. Ce test devrait garantir que la patiente n’est pas enceinte lorsqu’elle commence un traitement par l’isotrétinoïne.

Visites de suivi

Des visites de suivi devraient être organisées à des intervalles de 28 jours. Le besoin de tests de grossesse contrôlés médicalement répétés chaque mois devrait être déterminé selon la pratique locale, y compris la considération de l’activité sexuelle du patient et des antécédents menstruels récents (règles anormales, périodes manquées ou aménorrhée). Lorsque cela est indiqué, les tests de grossesse de suivi doivent être effectués le jour de la visite de prescription ou dans les 3 jours précédant la visite chez le prescripteur.

Fin du traitement

Cinq semaines après l’arrêt du traitement, les femmes devraient subir un dernier test de grossesse pour exclure une grossesse.

Restrictions de prescription et de distribution

Les prescriptions d’isotrétinoïne pour les femmes en âge de procréer doivent être limitées à 30 jours de traitement et la poursuite du traitement nécessite une nouvelle prescription. Idéalement, les tests de grossesse, l’émission d’une ordonnance et la délivrance d’isotrétinoïne devraient avoir lieu le même jour. La distribution d’isotrétinoïne doit se faire dans un délai maximum de 7 jours après la prescription.

Patients masculins:

Les données disponibles suggèrent que le niveau d’exposition maternelle du sperme des patients recevant de l’isotrétinoïne n’est pas d’une ampleur suffisante pour être associé aux effets tératogènes de l’isotrétinoïne.

Les patients masculins doivent se rappeler qu’ils ne doivent pas partager leurs médicaments avec quiconque, en particulier avec les femmes.

Précautions supplémentaires

Les patients doivent être avisés de ne jamais donner ce médicament à une autre personne et de renvoyer les capsules inutilisées à leur pharmacien à la fin du traitement.

Les patients ne doivent pas donner de sang pendant le traitement et pendant 1 mois après l’arrêt de l’isotrétinoïne en raison du risque potentiel pour le fœtus d’une femme enceinte transfusée.

Matériel pédagogique

Afin d’aider les prescripteurs, les pharmaciens et les patients à éviter l’exposition fœtale à l’isotrétinoïne, le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché fournira du matériel éducatif pour renforcer les avertissements sur la tératogénicité de l’isotrétinoïne, fournir des conseils sur la contraception avant le début du traitement et test de grossesse.

Les informations complètes concernant le risque tératogène et les mesures strictes de prévention des grossesses précisées dans le programme de prévention de la grossesse doivent être données par le médecin à tous les patients, hommes et femmes.

Troubles psychiatriques

Dépression, dépression aggravée, anxiété, tendances agressives, altérations de l’humeur, symptômes psychotiques, et très rarement, idées suicidaires, tentatives de suicide et suicides ont été rapportés chez des patients traités par isotrétinoïne (voir rubrique 4.8). Des précautions particulières doivent être prises chez les patients ayant des antécédents de dépression et tous les patients doivent être surveillés pour déceler des signes de dépression et référés pour un traitement approprié si nécessaire. Cependant, l’arrêt de l’isotrétinoïne peut être insuffisant pour soulager les symptômes et, par conséquent, une évaluation psychiatrique ou psychologique supplémentaire peut être nécessaire.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Une exacerbation aiguë de l’acné est parfois observée au cours de la période initiale, mais elle disparaît avec la poursuite du traitement, habituellement dans les 7 à 10 jours, et ne nécessite habituellement pas d’ajustement de la dose.

L’exposition à la lumière solaire intense ou aux rayons UV doit être évitée. Si nécessaire, un produit de protection solaire avec un facteur de protection élevé d’au moins 15 FPS doit être utilisé.

Une dermabrasion chimique agressive et un traitement cutané au laser doivent être évités chez les patients sous isotrétinoïne pendant 5-6 mois après la fin du traitement en raison du risque de cicatrisation hypertrophique dans les zones atypiques et plus rarement après hyper ou hypopigmentation post-inflammatoire dans les zones traitées. L’épilation à la cire doit être évitée chez les patients sous isotrétinoïne pendant au moins 6 mois après le traitement en raison du risque de stripping épidermique.

L’administration concomitante d’isotrétinoïne et d’agents anti-acné kératolytiques ou exfoliatifs topiques doit être évitée, car l’irritation locale peut augmenter (voir rubrique 4.5).

Les patients doivent être avisés d’utiliser une crème ou un onguent hydratant pour la peau et un baume pour les lèvres dès le début du traitement car l’isotrétinoïne est susceptible de provoquer une sécheresse de la peau et des lèvres.

Des cas de réactions cutanées sévères (érythème polymorphe (EM), syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (TEN)) associés à l’utilisation de l’isotrétinoïne ont été rapportés après la commercialisation. Comme ces événements peuvent être difficiles à distinguer des autres réactions cutanées qui peuvent survenir (voir rubrique 4.8), les patients doivent être informés des signes et symptômes et surveillés de près pour les réactions cutanées sévères. Si une réaction cutanée sévère est suspectée, le traitement par isotrétinoïne doit être arrêté.

Réactions allergiques

Des réactions anaphylactiques ont été rarement rapportées, dans certains cas après une exposition topique antérieure aux rétinoïdes. Les réactions cutanées allergiques sont rarement rapportées. Des cas graves de vascularite allergique, souvent avec purpura (ecchymoses et plaques rouges) des extrémités et atteinte extracutanée ont été rapportés. Les réactions allergiques sévères nécessitent l’interruption du traitement et une surveillance attentive.

Troubles oculaires

Les yeux secs, les opacités cornéennes, la diminution de la vision nocturne et la kératite disparaissent habituellement après l’arrêt du traitement. Les yeux secs peuvent être aidés par l’application d’une pommade ophtalmique lubrifiante ou par l’application d’une thérapie de remplacement de larmes. L’intolérance aux lentilles de contact peut survenir, ce qui peut obliger le patient à porter des lunettes pendant le traitement.

Une diminution de la vision nocturne a également été rapportée et l’apparition chez certains patients était soudaine (voir rubrique 4.7). Les patients ayant des difficultés visuelles doivent être référés pour un avis ophtalmologique d’expert. L’arrêt de l’isotrétinoïne peut être nécessaire.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Des cas de myalgie, d’arthralgie et d’augmentation des taux sériques de créatine phosphokinase ont été rapportés chez des patients recevant de l’isotrétinoïne, en particulier chez ceux qui ont une activité physique vigoureuse (voir rubrique 4.8). Dans certains cas, cela peut évoluer vers une rhabdomyolyse potentiellement mortelle.

Des modifications osseuses incluant une fermeture épiphysaire prématurée, une hyperostose et une calcification des tendons et des ligaments sont survenues après plusieurs années d’administration à des doses très élevées pour le traitement des troubles de la kératinisation. Les doses, la durée du traitement et la dose cumulative totale chez ces patients dépassaient généralement de loin celles recommandées pour le traitement de l’acné.

Hypertension intracrânienne bénigne

Des cas d’hypertension intracrânienne bénigne ont été rapportés, dont certains concernaient l’utilisation concomitante de tétracyclines (voir rubriques 4.3 et 4.5). Les signes et les symptômes de l’hypertension intracrânienne bénigne comprennent les céphalées, les nausées et les vomissements, les troubles visuels et l’œdème papillaire. Les patients qui développent une hypertension intracrânienne bénigne doivent immédiatement cesser l’isotrétinoïne.

Troubles hépatobiliaires

Les enzymes hépatiques doivent être vérifiées avant le traitement, un mois après le début du traitement, puis tous les trois mois, à moins qu’une surveillance plus fréquente ne soit cliniquement indiquée. Des augmentations transitoires et réversibles des transaminases hépatiques ont été rapportées. Dans de nombreux cas, ces changements ont été dans la plage normale et les valeurs sont revenues aux niveaux de base pendant le traitement. Toutefois, en cas d’élévation persistante et cliniquement significative des taux de transaminases, la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement doivent être envisagés.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale et l’insuffisance rénale n’affectent pas la pharmacocinétique de l’isotrétinoïne. Par conséquent, l’isotrétinoïne peut être administrée aux patients atteints d’insuffisance rénale. Cependant, il est recommandé de commencer les patients à faible dose et de les titrer jusqu’à la dose maximale tolérée (voir rubrique 4.2).

Métabolisme lipidique

Les lipides sériques (valeurs à jeun) doivent être vérifiés avant le traitement, un mois après le début du traitement, puis tous les trois mois, à moins qu’une surveillance plus fréquente ne soit cliniquement indiquée. Les valeurs élevées de lipides sériques reviennent habituellement à la normale après la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement et peuvent également répondre à des mesures diététiques.

L’isotrétinoïne a été associée à une augmentation des taux plasmatiques de triglycérides. L’isotrétinoïne doit être arrêtée si l’hypertriglycéridémie ne peut être contrôlée à un niveau acceptable ou si des symptômes de pancréatite apparaissent (voir rubrique 4.8). Des niveaux supérieurs à 800 mg / dL ou 9 mmol / L sont parfois associés à une pancréatite aiguë, qui peut être fatale.

Problèmes gastro-intestinaux

L’isotrétinoïne a été associée à une maladie inflammatoire de l’intestin (y compris l’iléite régionale) chez des patients sans antécédents de troubles intestinaux. Les patients présentant une diarrhée sévère (hémorragique) doivent immédiatement arrêter l’isotrétinoïne.

Intolérance au fructose

Roaccutane contient du sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

Patients à haut risque

Chez les patients atteints de diabète, d’obésité, d’alcoolisme ou d’un trouble du métabolisme lipidique soumis à un traitement par l’isotrétinoïne, des contrôles plus fréquents des valeurs sériques des lipides et / ou de la glycémie peuvent être nécessaires. Des taux élevés de glycémie à jeun ont été rapportés, et de nouveaux cas de diabète ont été diagnostiqués pendant le traitement par l’isotrétinoïne.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les patients ne doivent pas prendre de la vitamine A en tant que médicament concomitant en raison du risque de développer une hypervitaminose A.

Des cas d’hypertension intracrânienne bénigne (pseudotumeur cérébrale) ont été rapportés avec l’utilisation concomitante d’isotrétinoïne et de tétracyclines. Par conséquent, un traitement concomitant par des tétracyclines doit être évité (voir rubrique 4.3 et rubrique 4.4).

L’administration concomitante d’isotrétinoïne et d’agents anti-acné kératolytiques ou exfoliatifs topiques doit être évitée, car l’irritation locale peut augmenter (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

La grossesse est une contre-indication absolue au traitement par l’isotrétinoïne (voir rubrique 4.3). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant et jusqu’à un mois après le traitement. Si une grossesse survient malgré ces précautions au cours du traitement par Roaccutane ou au cours du mois suivant, il existe un risque important de malformation sévère et grave du fœtus.

Les malformations fœtales associées à l’isotrétinoïne comprennent: anomalies du système nerveux central (hydrocéphalie, malformation cérébelleuse / anomalies, microcéphalie), dysmorphie faciale, fente palatine, anomalies de l’oreille externe (absence d’oreille externe, canaux auditifs externes petits ou absents), anomalies oculaires ( microphtalmie), des anomalies cardiovasculaires (malformations conotroncales telles que la tétralogie de Fallot, la transposition de gros vaisseaux, des anomalies septales), une anomalie du thymus et des anomalies des glandes parathyroïdes. Il y a aussi une augmentation de l’incidence de l’avortement spontané.

Si une grossesse survient chez une femme traitée par isotrétinoïne, le traitement doit être arrêté et le patient doit être référé à un médecin spécialisé ou expérimenté en tératologie pour évaluation et conseil.

Allaitement maternel

L’isotrétinoïne étant fortement lipophile, le passage de l’isotrétinoïne dans le lait maternel est très probable. En raison du risque d’effets indésirables chez l’enfant exposé via le lait maternel, Roaccutane est contre-indiqué pendant l’allaitement (voir rubrique 4.3).

La fertilité

L’isotrétinoïne, à des doses thérapeutiques, n’affecte pas le nombre, la motilité et la morphologie des spermatozoïdes et ne met pas en péril la formation et le développement de l’embryon chez les hommes prenant de l’isotrétinoïne.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Roaccutane pourrait potentiellement avoir une influence sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines.

Un certain nombre de cas de diminution de la vision nocturne sont survenus pendant le traitement par l’isotrétinoïne et, dans de rares cas, ont persisté après le traitement (voir rubrique 4.4 et rubrique 4.8). Étant donné que l’apparition chez certains patients était soudaine, les patients devraient être avisés de ce problème potentiel et avertis d’être prudents lorsqu’ils conduisent ou utilisent des machines.

La somnolence, le vertige et les troubles visuels ont été rapportés très rarement. Les patients doivent être avertis que s’ils éprouvent ces effets, ils ne doivent pas conduire, utiliser de machines ou participer à d’autres activités où les symptômes pourraient mettre en danger eux-mêmes ou d’autres personnes.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Certains des effets secondaires associés à l’utilisation de l’isotrétinoïne sont liés à la dose. Les effets secondaires sont généralement réversibles après modification de la dose ou arrêt du traitement, mais certains peuvent persister après l’arrêt du traitement. Les symptômes suivants sont les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec l’isotrétinoïne: sécheresse de la peau, sécheresse des muqueuses, par exemple des lèvres (chéilite), de la muqueuse nasale (épistaxis) et des yeux (conjonctivite).

Liste tabulée des effets indésirables

L’incidence des effets indésirables calculée à partir des données d’essais cliniques regroupés impliquant 824 patients et des données post-commercialisation est présentée dans le tableau ci-dessous. Les réactions défavorables sont énumérées ci-dessous par la classe d’organe de système de MedDRA (SOC) et les catégories de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme Très fréquent (≥1 / 10), Commun (≥1 / 100 à <1/10), Peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100), Rare (≥1 / 10.000 à <1 / 1 000), Très rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence et SOC, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1 Liste tabulée des effets indésirables chez les patients traités par isotrétinoïne

System Organ Class

très commun

Commun

Rare

Très rare

Pas connu*

Infections

Infection bactérienne Gram-positive (cutanéo-muqueuse)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie, anémie, thrombocytose, taux de sédimentation des globules rouges augmenté

Neutropénie

Lymphadénopathie

Troubles du système immunitaire

Réactions anaphylactiques, hypersensibilité, réaction cutanée allergique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diabète sucré, hyperuricémie

Troubles psychiatriques

Dépression, dépression aggravée, tendances agressives, anxiété, altérations de l’humeur.

Suicide, tentative de suicide, idéation suicidaire, trouble psychotique, comportement anormal

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Hypertension intracrânienne bénigne, convulsions, somnolence, vertiges

Troubles oculaires

Blépharite, conjonctivite, sécheresse oculaire, irritation des yeux

Papilloedème (comme signe d’hypertension intracrânienne bénigne), cataracte, daltonisme (déficience de la vision des couleurs), intolérance aux lentilles de contact, opacité cornéenne, diminution de la vision nocturne, kératite, photophobie, troubles visuels, vision floue.

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Malentendants

Troubles vasculaires

Vascularite (par exemple granulomatose de Wegener, vascularite allergique)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La nasopharyngite, l’épistaxis, la sécheresse nasale

Bronchospasme (en particulier chez les patients asthmatiques), enrouement

Problèmes gastro-intestinaux

Maladie inflammatoire de l’intestin, colite, iléite, pancréatite, hémorragie gastro-intestinale, diarrhée hémorragique, nausées, sécheresse de la gorge (voir rubrique 4.4)

Troubles hépatobiliaires

Transaminase augmentée (voir rubrique 4.4)

Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit, éruption érythémateuse, dermatite, chéilite, peau sèche, exfoliation localisée, fragilité cutanée (risque de traumatisme frictionnel)

Alopécie

Acné fulminante, acné aggravée (poussée d’acné), érythème (facial), exanthème, troubles capillaires, hirsutisme, dystrophie des ongles, paronychie, réaction de photosensibilité, granulome pyogénique, hyperpigmentation cutanée, transpiration accrue

Érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie, myalgie, mal de dos (en particulier chez les enfants et les adolescents)

Arthrite, calcinose (calcification des ligaments et des tendons), épiphyse fusion prématurée, exostose (hyperostose), densité osseuse réduite, tendinite

Rhabdomyolyse

Troubles rénaux et urinaires

Glomérulonéphrite

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonctionnement sexuel, y compris la dysfonction érectile et la diminution de la libido

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Tissu de granulation (formation accrue de), malaise

Enquêtes

Les triglycérides sanguins ont augmenté, les lipoprotéines de haute densité ont diminué

Augmentation du cholestérol sanguin, augmentation de la glycémie, hématurie, protéinurie

La créatine phosphokinase sanguine a augmenté

* ne peut être estimé à partir des données disponibles

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable présumé via le programme Carte Jaune sur www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

L’isotrétinoïne est un dérivé de la vitamine A. Bien que la toxicité aiguë de l’isotrétinoïne soit faible, des signes d’hypervitaminose A pourraient apparaître en cas de surdosage accidentel. Les manifestations de la toxicité aiguë de la vitamine A comprennent des maux de tête sévères, des nausées ou des vomissements, de la somnolence, de l’irritabilité et du prurit. Les signes et les symptômes d’un surdosage accidentel ou délibéré d’isotrétinoïne seraient probablement similaires. Ces symptômes devraient être réversibles et disparaître sans nécessiter de traitement.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Rétinoïde pour le traitement de l’acné, code ATC: D10B A01

Mécanisme d’action

L’isotrétinoïne est un stéréoisomère de l’acide tout-trans rétinoïque (trétinoïne). Le mécanisme exact d’action de l’isotrétinoïne n’a pas encore été élucidé en détail, mais il a été établi que l’amélioration observée dans le tableau clinique de l’acné sévère est associée à une suppression de l’activité des glandes sébacées et à une réduction histologique de la sébacée glandes. De plus, un effet anti-inflammatoire dermique de l’isotrétinoïne a été établi.

Efficacité clinique et sécurité

L’hypercornification de la muqueuse épithéliale de l’unité pilosébacée entraîne l’excrétion des cornéocytes dans le canal et le blocage par la kératine et l’excès de sébum. Ceci est suivi par la formation d’un comédon et, éventuellement, des lésions inflammatoires. L’isotrétinoïne inhibe la prolifération des sébocytes et semble agir dans l’acné en rétablissant le programme ordonné de différenciation. Le sébum est un substrat majeur pour la croissance de Propionibacterium acnes, de sorte que la réduction de la production de sébum inhibe la colonisation bactérienne du canal.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’absorption de l’isotrétinoïne à partir du tractus gastro-intestinal est variable et dose-linéaire sur la plage thérapeutique. La biodisponibilité absolue de l’isotrétinoïne n’a pas été déterminée, car le composé n’est pas disponible en tant que préparation intraveineuse à usage humain, mais une extrapolation à partir d’études chez le chien suggère une biodisponibilité systémique assez faible et variable. Lorsque l’isotrétinoïne est prise avec de la nourriture, la biodisponibilité est doublée par rapport aux conditions à jeun.

Distribution

L’isotrétinoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine (99,9%). Le volume de distribution de l’isotrétinoïne chez l’homme n’a pas été déterminé puisque l’isotrétinoïne n’est pas disponible comme préparation intraveineuse à usage humain. Chez l’homme, peu d’informations sont disponibles sur la distribution de l’isotrétinoïne dans les tissus. Les concentrations d’isotrétinoïne dans l’épiderme ne sont que la moitié de celles du sérum. Les concentrations plasmatiques d’isotrétinoïne sont environ 1,7 fois celles du sang total en raison de la faible pénétration de l’isotrétinoïne dans les globules rouges.

Biotransformation

Après l’administration orale d’isotrétinoïne, trois principaux métabolites ont été identifiés dans le plasma: la 4-oxo-isotrétinoïne, la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) et la 4-oxo-trétinoïne. Ces métabolites ont montré une activité biologique dans plusieurs tests in vitro. Dans une étude clinique, la 4-oxo-isotrétinoïne a contribué de manière significative à l’activité de l’isotrétinoïne (réduction du taux d’excrétion du sébum malgré l’absence d’effet sur les taux plasmatiques d’isotrétinoïne et de trétinoïne). D’autres métabolites mineurs comprennent des conjugués de glucuronide. Le principal métabolite est la 4-oxo-isotrétinoïne dont les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont 2,5 fois plus élevées que celles du composé d’origine.

L’isotrétinoïne et la trétinoïne (acide tout-trans rétinoïque) sont métabolisés de façon réversible (interconvertis), et le métabolisme de la trétinoïne est donc lié à celui de l’isotrétinoïne. Il a été estimé que 20-30% d’une dose d’isotrétinoïne est métabolisée par isomérisation.

La circulation entéro-hépatique peut jouer un rôle important dans la pharmacocinétique de l’isotrétinoïne chez l’homme. Des études de métabolisme in vitro ont démontré que plusieurs enzymes CYP sont impliquées dans le métabolisme de l’isotrétinoïne en 4-oxo-isotrétinoïne et en trétinoïne. Aucune isoforme unique ne semble avoir un rôle prédominant. L’isotrétinoïne et ses métabolites n’affectent pas significativement l’activité du CYP.

Élimination

Après administration orale d’isotrétinoïne radiomarquée, des fractions à peu près égales de la dose ont été récupérées dans l’urine et les fèces. Après l’administration orale d’isotrétinoïne, la demi-vie d’élimination terminale du médicament inchangé chez les patients atteints d’acné a une valeur moyenne de 19 heures. La demi-vie d’élimination terminale de la 4-oxo-isotrétinoïne est plus longue, avec une valeur moyenne de 29 heures.

L’isotrétinoïne est un rétinoïde physiologique et les concentrations de rétinoïdes endogènes sont atteintes environ deux semaines après la fin du traitement par l’isotrétinoïne.

Insuffisance hépatique

Comme l’isotrétinoïne est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, une information limitée sur la cinétique de l’isotrétinoïne est disponible dans cette population de patients.

Insuffisance rénale

L’insuffisance rénale ne réduit pas significativement la clairance plasmatique de l’isotrétinoïne ou de la 4-oxo-isotrétinoïne.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité aiguë

La toxicité orale aiguë de l’isotrétinoïne a été déterminée chez diverses espèces animales. La DL50 est d’environ 2000 mg / kg chez le lapin, d’environ 3000 mg / kg chez la souris et de plus de 4000 mg / kg chez le rat.

Toxicité chronique

Une étude à long terme chez des rats âgés de plus de 2 ans (doses d’isotrétinoïne de 2, 8 et 32 mg / kg / j) a révélé une perte partielle de poils et des triglycérides plasmatiques élevés dans les groupes à dose plus élevée. Le spectre d’effets secondaires de l’isotrétinoïne chez le rongeur ressemble ainsi étroitement à celui de la vitamine A, mais n’inclut pas les calcifications massives des tissus et des organes observées avec la vitamine A chez le rat. Les modifications des cellules hépatiques observées avec la vitamine A ne se sont pas produites avec l’isotrétinoïne.

Tous les effets secondaires observés de l’hypervitaminose A étaient spontanément réversibles après le retrait de l’isotrétinoïne. Même les animaux expérimentaux dans un état général médiocre s’étaient largement rétablis en 1 à 2 semaines.

Tératogénicité

Comme d’autres dérivés de la vitamine A, l’expérimentation animale a montré que l’isotrétinoïne était tératogène et embryotoxique.

En raison du potentiel tératogène de l’isotrétinoïne, l’administration aux femmes en âge de procréer a des conséquences thérapeutiques (voir rubrique 4.3, rubrique 4.4 et rubrique 4.6).

Mutagénicité

Il n’a pas été démontré que l’isotrétinoïne soit mutagène dans des tests sur des animaux in vitro ou in vivo .

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Remplissage de capsule:

Cire d’abeille, jaune;

Huile de soja, raffinée;

Huile de soja, hydrogénée;

Huile de soja, partiellement hydrogénée.

Coquille de capsule:

Gélatine;

Glycérol 85%;

Karion 83 contenant du sorbitol, du mannitol, de l’amidon hydrolysé hydrogéné;

Dioxyde de titane (E171);

Oxyde de fer rouge (E172).

Encre d’impression sèche:

Shellac, modifié;

Oxyde de fer noir (E172);

Propylène glycol.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C

Conserver dans son emballage d’origine et conserver la plaquette thermoformée dans l’emballage extérieur afin de protéger de l’humidité et de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en aluminium (PVC / PVDC) contenant 20, 30, 50 ou 100 gélules

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Retourner les capsules de Roaccutane inutilisées au pharmacien.

7. Titulaire de l’autorisation

Roche Products Limited

6 Falcon Way, parc de Shire

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00031/0617

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation

22 septembre 2004

Date du dernier renouvellement commun

20 juillet 2009

10. Date de révision du texte

30 octobre 2017