Rivastigmine sandoz 4.5 mg gélules


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1. Nom du médicament

Rivastigmine Sandoz 1.5 mg gélules

Rivastigmine Sandoz 3 mg gélules

Rivastigmine Sandoz 4.5 mg gélules

Rivastigmine Sandoz 6 mg gélules

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque capsule contient du tartrate d’hydrogène rivastigmine correspondant à 1,5 mg de rivastigmine.

Chaque capsule contient du tartrate d’hydrogène rivastigmine correspondant à 3 mg de rivastigmine.

Chaque capsule contient du tartrate d’hydrogène rivastigmine correspondant à 4,5 mg de rivastigmine.

Chaque capsule contient du tartrate d’hydrogène rivastigmine correspondant à 6 mg de rivastigmine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Capsule dure

Poudre blanc cassé à légèrement jaune dans une capsule avec une coiffe jaune et un corps jaune, avec une impression rouge “RIV 1,5 mg” sur le corps.

Poudre blanc cassé à légèrement jaune dans une capsule avec un capuchon orange et un corps orange, avec l’inscription rouge “RIV 3 mg” sur le corps.

Poudre blanc cassé à légèrement jaune dans une capsule avec bouchon rouge et corps rouge, avec l’inscription blanche “RIV 4,5 mg” sur le corps.

Poudre blanc cassé à légèrement jaune dans une capsule avec bouchon rouge et corps orange, avec l’inscription rouge “RIV 6 mg” sur le corps.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement symptomatique de la démence d’Alzheimer légère à modérément sévère.

Traitement symptomatique de la démence légère à modérément sévère chez les patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié et supervisé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la démence d’Alzheimer ou de la démence associée à la maladie de Parkinson. Le diagnostic doit être effectué conformément aux directives en vigueur. Le traitement par rivastigmine ne doit être instauré que si un soignant est disponible et surveille régulièrement l’ingestion du médicament par le patient.

Posologie

La rivastigmine doit être administrée deux fois par jour, avec les repas du matin et du soir. Les capsules doivent être avalées entières.

Dose initiale

1,5 mg deux fois par jour.

Titration de dose

La dose initiale est de 1,5 mg deux fois par jour. Si cette dose est bien tolérée après un minimum de deux semaines de traitement, la dose peut être augmentée à 3 mg deux fois par jour. Les augmentations subséquentes à 4,5 mg puis à 6 mg deux fois par jour doivent également être basées sur une bonne tolérabilité de la dose actuelle et peuvent être envisagées après un minimum de deux semaines de traitement à cette dose.

Si des effets indésirables (nausées, vomissements, douleurs abdominales ou perte d’appétit), une diminution du poids ou une aggravation des symptômes extrapyramidaux (p. Ex. Tremblements) chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson, peuvent survenir. . Si les réactions défavorables persistent, la dose quotidienne devrait être temporairement réduite à la dose bien-tolérée précédente ou le traitement peut être arrêté.

Dose d’entretien

La dose efficace est de 3 à 6 mg deux fois par jour; pour obtenir un bénéfice thérapeutique maximal, les patients doivent être maintenus à leur dose la plus élevée et la mieux tolérée. La dose quotidienne maximale recommandée est de 6 mg deux fois par jour.

Le traitement d’entretien peut être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice thérapeutique existe pour le patient. Par conséquent, le bénéfice clinique de la rivastigmine doit être réévalué régulièrement, en particulier chez les patients traités à des doses inférieures à 3 mg deux fois par jour. Si, après 3 mois de traitement par dose d’entretien, le taux de diminution des symptômes de démence du patient n’est pas modifié favorablement, le traitement doit être interrompu. L’arrêt du traitement devrait également être envisagé lorsque la preuve d’un effet thérapeutique n’est plus présente.

La réponse individuelle à la rivastigmine ne peut être prédite. Cependant, un plus grand effet du traitement a été observé chez les patients atteints de la maladie de Parkinson atteints de démence modérée. De même, un effet plus important a été observé chez les patients atteints de la maladie de Parkinson avec des hallucinations visuelles (voir rubrique 5.1).

L’effet du traitement n’a pas été étudié dans les essais contrôlés contre placebo au-delà de 6 mois.

Ré-initiation de la thérapie

Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il faut recommencer à 1,5 mg deux fois par jour. La titration de la dose doit ensuite être effectuée comme décrit ci-dessus.

Insuffisance rénale et hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée.

Cependant, en raison de l’augmentation de l’exposition chez ces populations, les recommandations de posologie en fonction de la tolérabilité individuelle devraient être suivies de près, car les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative pourraient présenter davantage d’effets indésirables dose-dépendants. Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés, toutefois, des capsules de rivastigmine peuvent être utilisées dans cette population de patients à condition qu’une surveillance étroite soit exercée (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de rivastigmine dans la population pédiatrique dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

4.3 Contre-indications

L’utilisation de ce médicament est contre-indiquée chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la substance active rivastigmine, à d’autres dérivés des carbamates ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Antécédents de réactions au site d’application suggérant une dermatite de contact allergique avec patch de rivastigmine (voir rubrique 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’incidence et la sévérité des effets indésirables augmentent généralement avec des doses plus élevées. Si le traitement est interrompu pendant plus de trois jours, il faut le reprendre à raison de 1,5 mg deux fois par jour pour réduire la possibilité de réactions indésirables (par exemple, vomissements).

Des réactions au site d’application cutanée peuvent survenir avec le timbre de rivastigmine et sont habituellement d’intensité légère ou modérée. Ces réactions ne sont pas en soi une indication de sensibilisation. Cependant, l’utilisation du patch de rivastigmine peut entraîner une dermatite de contact allergique.

Une dermatite allergique de contact doit être suspectée si les réactions au site d’application dépassent la taille du patch, si la réaction locale est plus intense (ex. Érythème, œdème, papules, vésicules) et si les symptômes ne s’améliorent pas significativement dans les 48 heures. . Dans ces cas, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.3).

Les patients qui développent des réactions au site d’application suggérant une dermatite allergique de contact avec le patch de rivastigmine et qui nécessitent toujours un traitement par rivastigmine doivent uniquement passer à la rivastigmine par voie orale après un test d’allergie négatif et sous surveillance médicale étroite. Il est possible que certains patients sensibilisés à la rivastigmine par l’exposition au patch de rivastigmine ne soient pas en mesure de prendre de la rivastigmine sous quelque forme que ce soit.

De rares cas de dermatite allergique (disséminée) après administration de rivastigmine ont été rapportés après la commercialisation, quelle que soit la voie d’administration (orale, transdermique). Dans ces cas, le traitement doit être arrêté (voir rubrique 4.3).

Les patients et les soignants devraient recevoir des instructions en conséquence.

Titration de la dose: Des effets indésirables (hypertension et hallucinations chez les patients atteints de démence d’Alzheimer et aggravation des symptômes extrapyramidaux, en particulier des tremblements, chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson) ont été observés peu après l’augmentation de la dose. Ils peuvent répondre à une réduction de dose. Dans les autres cas, la rivastigmine a été interrompue (voir rubrique 4.8).

Les troubles gastro-intestinaux tels que les nausées, les vomissements et la diarrhée sont liés à la dose et peuvent survenir en particulier lors de l’instauration du traitement et / ou de l’augmentation de la dose (voir rubrique 4.8). Ces effets indésirables se produisent plus fréquemment chez les femmes. Les patients qui présentent des signes ou des symptômes de déshydratation résultant de vomissements prolongés ou de diarrhée peuvent être pris en charge par des liquides intraveineux et une réduction ou un arrêt de la dose s’ils sont reconnus et traités rapidement. La déshydratation peut être associée à des issues graves.

Les patients atteints de la maladie d’Alzheimer peuvent perdre du poids. Les inhibiteurs de la cholinestérase, y compris la rivastigmine, ont été associés à une perte de poids chez ces patients. Pendant le traitement, le poids du patient doit être surveillé.

En cas de vomissements sévères associés au traitement par la rivastigmine, il convient de procéder aux ajustements de dose appropriés recommandés dans la rubrique 4.2. Certains cas de vomissements sévères étaient associés à une rupture œsophagienne (voir rubrique 4.8). De tels événements semblaient se produire en particulier après des augmentations de doses ou de fortes doses de rivastigmine.

Des précautions doivent être prises lors de l’utilisation de la rivastigmine chez les patients présentant un syndrome sinusal ou des troubles de la conduction (bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire) (voir rubrique 4.8).

La rivastigmine peut provoquer une bradycardie qui constitue un facteur de risque de survenue de torsades de pointes, principalement chez les patients présentant des facteurs de risque. La prudence est recommandée chez les patients à plus haut risque de développer des torsades de pointes; par exemple, ceux présentant une insuffisance cardiaque non compensée, un infarctus du myocarde récent, des bradyarythmies, une prédisposition à l’hypokaliémie ou à l’hypomagnésémie, ou l’utilisation concomitante avec des médicaments connus pour induire un allongement de l’intervalle QT et / ou des torsades de pointes (voir rubriques 4.5 et 4.8).

La rivastigmine peut causer une augmentation des sécrétions d’acide gastrique. Des précautions doivent être prises pour traiter les patients présentant des ulcères gastriques ou duodénaux actifs ou des patients prédisposés à ces conditions.

Les inhibiteurs de la cholinestérase doivent être prescrits avec prudence aux patients ayant des antécédents d’asthme ou de maladie pulmonaire obstructive.

Les cholinomimétiques peuvent induire ou exacerber une obstruction urinaire et des convulsions. La prudence est recommandée dans le traitement des patients prédisposés à ces maladies.

L’utilisation de la rivastigmine chez les patients atteints de démence sévère ou associée à la maladie de Parkinson, d’autres types de démence ou d’autres troubles de la mémoire (p. Ex. Déclin cognitif lié à l’âge) n’a pas été étudiée. .

Comme les autres cholinomimétiques, la rivastigmine peut exacerber ou induire des symptômes extrapyramidaux. Une aggravation (y compris une bradykinésie, une dyskinésie, une anomalie de la démarche) et une augmentation de l’incidence ou de la sévérité des tremblements ont été observées chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson (voir rubrique 4.8). Ces événements ont conduit à l’arrêt de la rivastigmine dans certains cas (par exemple, des abandons dus au tremblement de 1,7% sur la rivastigmine contre 0% sur le placebo). Une surveillance clinique est recommandée pour ces effets indésirables.

Populations spéciales

Les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique cliniquement significative peuvent présenter davantage de réactions indésirables (voir rubriques 4.2 et 5.2). Les recommandations de dosage à titrer en fonction de la tolérabilité individuelle doivent être suivies de près. Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés. Cependant, la rivastigmine peut être utilisée dans cette population de patients et une surveillance étroite est nécessaire.

Les patients dont le poids corporel est inférieur à 50 kg peuvent présenter davantage de réactions indésirables et peuvent être plus susceptibles de cesser en raison de réactions indésirables.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

En tant qu’inhibiteur de la cholinestérase, la rivastigmine peut exagérer les effets des relaxants musculaires de type succinylcholine pendant l’anesthésie. La prudence est recommandée lors de la sélection des agents anesthésiques. Des ajustements de dose possibles ou un arrêt temporaire du traitement peuvent être envisagés si nécessaire.

Compte tenu de ses effets pharmacodynamiques et de ses éventuels effets additifs, la rivastigmine ne doit pas être administrée en concomitance avec d’autres substances cholinomimétiques. La rivastigmine peut interférer avec l’activité des médicaments anticholinergiques (par exemple oxybutynine, toltérodine).

Des effets additifs entraînant une bradycardie (pouvant entraîner une syncope) ont été rapportés lors de l’utilisation combinée de divers bêta-bloquants (dont l’aténolol) et de rivastigmine. On s’attend à ce que les bêta-bloquants cardiovasculaires soient associés au plus grand risque, mais des rapports ont également été reçus chez des patients utilisant d’autres bêta-bloquants. Par conséquent, des précautions doivent être prises lorsque la rivastigmine est associée à des bêta-bloquants et à d’autres agents de bradycardie (par exemple, antiarythmiques de classe III, antagonistes des canaux calciques, glycoside digitalique, pilocarpine).

La bradycardie constituant un facteur de risque de torsades de pointes, l’association de la rivastigmine avec des médicaments induisant des torsades de pointes tels que les antipsychotiques soit certains phénothiazines (chlorpromazine, lévomépromazine), benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, veralipride) , le pimozide, l’halopéridol, le dropéridol, le cisapride, le citalopram, le diphémanil, l’érythromycine IV, l’halofantrine, la mizolastine, la méthadone, la pentamidine et la moxifloxacine doivent être observés avec prudence et une surveillance clinique (ECG) peut également être nécessaire.

Aucune interaction pharmacocinétique n’a été observée entre la rivastigmine et la digoxine, la warfarine, le diazépam ou la fluoxétine dans des études réalisées chez des volontaires sains. L’augmentation du temps de prothrombine induite par la warfarine n’est pas affectée par l’administration de rivastigmine. Aucun effet indésirable sur la conduction cardiaque n’a été observé après l’administration concomitante de digoxine et de rivastigmine.

Selon son métabolisme, les interactions métaboliques avec d’autres médicaments semblent peu probables, bien que la rivastigmine puisse inhiber le métabolisme induit par la butyrylcholinestérase d’autres substances.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Chez les femelles gravides, la rivastigmine et / ou les métabolites ont traversé le placenta. On ne sait pas si cela se produit chez les humains. Aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible. Dans les études péri / postnatales chez le rat, on a observé une augmentation du temps de gestation. La rivastigmine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement maternel

Chez les animaux, la rivastigmine est excrétée dans le lait. On ne sait pas si la rivastigmine est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, les femmes sous rivastigmine ne doivent pas allaiter.

La fertilité

Aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou les performances de reproduction chez le rat (voir rubrique 5.3). Les effets de la rivastigmine sur la fertilité humaine ne sont pas connus.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La maladie d’Alzheimer peut entraîner une diminution progressive de la performance de conduite ou compromettre la capacité à utiliser des machines. De plus, la rivastigmine peut induire des vertiges et de la somnolence, principalement au début du traitement ou à l’augmentation de la dose. En conséquence, la rivastigmine a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Par conséquent, la capacité des patients atteints de démence sur rivastigmine à continuer à conduire ou à faire fonctionner des machines complexes devrait être évaluée régulièrement par le médecin traitant.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les troubles gastro-intestinaux, y compris les nausées (38%) et les vomissements (23%), en particulier pendant la titration. Dans les études cliniques, les patientes étaient plus sensibles que les hommes aux réactions indésirables gastro-intestinales et à la perte de poids.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables dans le Tableau 1 et le Tableau 2 sont énumérées selon la classe d’organe de système de MedDRA et la catégorie de fréquence. Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Les réactions défavorables suivantes, énumérées ci-dessous dans le tableau 1, ont été accumulées dans les patients avec la démence d’Alzheimer traitée avec rivastigmine.

Tableau 1

Infections et infestations

Très rare

Infection urinaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Commun

Pas connu

Anorexie

Diminution de l’appétit

Déshydratation

Troubles psychiatriques

Commun

Commun

Commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Pas connu

Agitation

Confusion

Anxiété

Cauchemars

Insomnie

Dépression

Hallucinations

Agression, agitation

Troubles du système nerveux

Très commun

Commun

Commun

Commun

Rare

Rare

Très rare

Vertiges

Mal de tête

Somnolence

Tremblement

Syncope

Saisies

Symptômes extrapyramidaux (y compris l’aggravation de la maladie de Parkinson)

Troubles cardiaques

Rare

Très rare

Pas connu

Angine de poitrine

Arythmie cardiaque (p. Ex. Bradycardie, bloc atrio-ventriculaire, fibrillation auriculaire et tachycardie)

Maladie du sinus

Troubles vasculaires

Très rare

Hypertension

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Très commun

Très commun

Commun

Rare

Très rare

Très rare

Pas connu

La nausée

Vomissement

La diarrhée

Douleur abdominale et dyspepsie

Ulcères gastriques et duodénaux

Hémorragie gastro-intestinale

Pancréatite

Certains cas de vomissements sévères étaient associés à une rupture œsophagienne (voir rubrique 4.4).

Troubles hépatobiliaires

Rare

Pas connu

Tests de la fonction hépatique élevée

Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Rare

Pas connu

Hyperhydrose

Téméraire

Prurit, dermatite allergique (disséminée)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Commun

Rare

Fatigue et asthénie

Malaise

Tomber

Enquêtes

Commun

Perte de poids

Les effets indésirables supplémentaires suivants ont été observés avec les timbres transdermiques de rivastigmine: délire, pyrexie, diminution de l’appétit, incontinence urinaire (fréquente), hyperactivité psychomotrice (rare), érythème, urticaire, vésicules, dermatite allergique (inconnue).

Le tableau 2 montre les effets indésirables rapportés au cours des études cliniques réalisées chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson traités par des capsules de rivastigmine.

Tableau 2

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Commun

Diminution de l’appétit

Déshydratation

Troubles psychiatriques

Commun

Commun

Commun

Commun

Commun

Pas connu

Insomnie

Anxiété

Agitation

Hallucination, visuel

Dépression

Agression

Troubles du système nerveux

Très commun

Commun

Commun

Commun

Commun

Commun

Commun

Commun

Commun

Rare

Tremblement

Vertiges

Somnolence

Mal de tête

Maladie de Parkinson (aggravation)

Bradykinésie

Dyskinésie

Hypokinésie

Rigidité de la roue dentée

Dystonie

Troubles cardiaques

Commun

Rare

Rare

Pas connu

Bradycardie

Fibrillation auriculaire

Bloc auriculo-ventriculaire

Maladie du sinus

Troubles vasculaires

Commun

Rare

Hypertension

Hypotension

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Très commun

Commun

Commun

Commun

La nausée

Vomissement

La diarrhée

Douleur abdominale et dyspepsie

Hypersécrétion salivaire

Troubles hépatobiliaires

Pas connu

Hépatite

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Pas connu

Hyperhydrose

Dermatite allergique (disséminée)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Commun

Commun

Commun

Tomber

Fatigue et asthénie

Troubles de la marche

Démarche de Parkinson

L’effet indésirable additionnel suivant a été observé dans une étude sur des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson traités par des timbres transdermiques de rivastigmine: agitation (commune).

Le tableau 3 indique le nombre et le pourcentage de patients de l’étude clinique spécifique de 24 semaines menée avec la rivastigmine chez des patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson avec des effets indésirables prédéfinis pouvant refléter une aggravation des symptômes parkinsoniens.

Tableau 3

Effets indésirables prédéfinis pouvant refléter une aggravation des symptômes parkinsoniens chez les patients atteints de démence associée à la maladie de Parkinson

Rivastigmine

n (%)

Placebo

n (%)

Total des patients étudiés

Total des patients avec AE (s) prédéfinis

362 (100)

99 (27,3)

179 (100)

28 (15,6)

Tremblement

Tomber

Maladie de Parkinson (aggravation)

Hypersécrétion salivaire

Dyskinésie

Parkinsonisme

Hypokinésie

Trouble du mouvement

Bradykinésie

Dystonie

Anomalie de la démarche

Rigidité musculaire

Trouble de l’équilibre

Rigidité musculo-squelettique

Rigeurs

Dysfonctionnement moteur

37 (10.2)

21 (5,8)

12 (3.3)

5 (1.4)

5 (1.4)

8 (2.2)

1 (0,3)

1 (0,3)

9 (2,5)

3 (0,8)

5 (1.4)

1 (0,3)

3 (0,8)

3 (0,8)

1 (0,3)

1 (0,3)

7 (3,9)

11 (6.1)

2 (1.1)

0

1 (0,6)

1 (0,6)

0

0

3 (1,7)

1 (0,6)

0

0

2 (1.1)

0

0

0

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune (www.mhra.gov.uk/yellowcard).

4.9 Surdosage

Symptômes

La plupart des cas de surdosage accidentel n’ont été associés à aucun signe ou symptôme clinique et presque tous les patients concernés ont continué le traitement par rivastigmine 24 heures après le surdosage.

Une toxicité cholinergique a été rapportée avec des symptômes muscariniques observés avec des empoisonnements modérés tels que myosis, bouffées vasomotrices, troubles digestifs incluant douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, bradycardie, bronchospasme et augmentation des sécrétions bronchiques, hyperhidrose, miction et / ou défécation involontaires, larmoiement , hypotension et hypersécrétion salivaire.

Dans les cas plus graves, des effets nicotiniques peuvent se manifester, tels qu’une faiblesse musculaire, des fasciculations, des convulsions et un arrêt respiratoire pouvant entraîner la mort.

De plus, il y a eu des cas de vertiges, de tremblements, de maux de tête, de somnolence, d’état confusionnel, d’hypertension, d’hallucinations et de malaises.

La gestion

Comme la rivastigmine a une demi-vie plasmatique d’environ 1 heure et une durée d’inhibition de l’acétylcholinestérase d’environ 9 heures, il est recommandé, en cas de surdosage asymptomatique, d’administrer une dose supplémentaire de rivastigmine pendant les 24 heures qui suivent. En cas de surdosage accompagné de nausées et de vomissements sévères, l’utilisation d’antiémétiques doit être envisagée. Un traitement symptomatique pour d’autres effets indésirables doit être administré si nécessaire.

En cas de surdosage massif, l’atropine peut être utilisée. Une dose initiale de 0,03 mg / kg de sulfate d’atropine par voie intraveineuse est recommandée, avec des doses subséquentes basées sur la réponse clinique. L’utilisation de la scopolamine comme antidote n’est pas recommandée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: psychoanaleptiques, anticholinestérases, code ATC: N06DA03

La rivastigmine est un inhibiteur de l’acétyl- et de la butyrylcholinestérase de type carbamate, pensé pour faciliter la neurotransmission cholinergique en ralentissant la dégradation de l’acétylcholine libérée par des neurones cholinergiques fonctionnellement intacts. Ainsi, la rivastigmine peut avoir un effet bénéfique sur les déficits cognitifs à médiation cholinergique dans la démence associée à la maladie d’Alzheimer et à la maladie de Parkinson.

La rivastigmine interagit avec ses enzymes cibles en formant un complexe lié par covalence qui inactive temporairement les enzymes. Chez les jeunes hommes en bonne santé, une dose orale de 3 mg diminue l’activité de l’acétylcholinestérase (AChE) dans le LCR d’environ 40% dans les premières 1,5 heures après l’administration. L’activité de l’enzyme revient aux niveaux de base environ 9 heures après que l’effet inhibiteur maximal a été atteint. Chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, l’inhibition de l’AChE dans le LCR par la rivastigmine était dose-dépendante jusqu’à 6 mg deux fois par jour, la dose la plus élevée testée. L’inhibition de l’activité butyrylcholinestérase dans le LCR de 14 patients Alzheimer traités par la rivastigmine était similaire à celle de l’AChE.

Études cliniques sur la démence d’Alzheimer

L’efficacité de la rivastigmine a été établie grâce à l’utilisation de trois outils d’évaluation indépendants, spécifiques à un domaine, qui ont été évalués à intervalles réguliers pendant des périodes de traitement de 6 mois. Ceux-ci comprennent l’ADAS-Cog (échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer, mesure de la cognition basée sur la performance), CIBIC-Plus (l’entrevue de clinicien fondée sur le changement plus, une évaluation globale du patient par le médecin ), et le PDS (Progressive Deterioration Scale, évaluation des activités quotidiennes, y compris l’hygiène personnelle, l’alimentation, l’habillement, les tâches ménagères comme le magasinage, le maintien de la capacité de se familiariser avec l’environnement et la participation aux activités aux finances, etc.).

Les patients étudiés avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10-24.

Les résultats pour les répondeurs cliniquement pertinents regroupés à partir de deux études de doses flexibles sur les trois études multicentriques pivot de 26 semaines chez des patients atteints de démence d’Alzheimer légère à modérément sévère, sont présentés dans le tableau 4 ci-dessous. Une amélioration cliniquement pertinente de ces études a été définie a priori comme une amélioration d’au moins 4 points sur l’ADAS-Cog, une amélioration sur le CIBIC-Plus, ou une amélioration d’au moins 10% sur le PDS.

De plus, une définition post-hoc de la réponse est fournie dans le même tableau. La définition secondaire de la réponse exigeait une amélioration de 4 points ou plus sur l’ADAS-Cog, pas d’aggravation sur le CIBIC-Plus, et pas d’aggravation sur le PDS. La dose quotidienne réelle moyenne pour les répondeurs dans le groupe 6-12 mg, correspondant à cette définition, était de 9,3 mg. Il est important de noter que les échelles utilisées dans cette indication varient et que les comparaisons directes des résultats pour différents agents thérapeutiques ne sont pas valides.

Tableau 4

Patients ayant une réponse cliniquement significative (%)

Intention de traiter

Dernière observation reportée

Mesure de réponse

Rivastigmine

6-12 mg

N = 473

Placebo

N = 472

Rivastigmine

6-12 mg

N = 379

Placebo

N = 444

ADAS-Cog: amélioration d’au moins 4 points

21 ***

12

25 ***

12

CIBIC-Plus: amélioration

29 ***

18

32 ***

19

PDS: amélioration d’au moins 10%

26 ***

17

30 ***

18

Au moins 4 points d’amélioration sur ADAS-Cog sans aggravation sur CIBIC-Plus et PDS

dix*

6

12 **

6

* p <0,05, ** p <0,01, *** p <0,001

Études cliniques sur la démence associée à la maladie de Parkinson

L’efficacité de la rivastigmine dans la démence associée à la maladie de Parkinson a été démontrée dans une étude de base multicentrique, à double insu, contrôlée par placebo de 24 semaines et sa phase d’extension ouverte de 24 semaines. Les patients impliqués dans cette étude avaient un score MMSE (Mini-Mental State Examination) de 10-24. L’efficacité a été établie par l’utilisation de deux échelles indépendantes qui ont été évaluées à intervalles réguliers pendant une période de traitement de 6 mois comme indiqué dans le tableau 5 ci-dessous: l’ADAS-Cog, une mesure de la cognition et la mesure globale ADCS-CGIC. Étude coopérative sur les maladies – L’impression générale de changement du clinicien).

Tableau 5

Démence associée à la maladie de Parkinson

ADAS-Cog

Rivastigmine

ADAS-Cog

Placebo

ADCS-CGIC

Rivastigmine

ADCS-CGIC

Placebo

Population ITT + RDO

Ligne de base moyenne ± SD

Changement moyen à 24 semaines ± écart-type

(n = 329)

23,8 ± 10,2

2,1 ± 8,2

(n = 161)

24,3 ± 10,5

-0,7 ± 7,5

(n = 329)

n / a

3,8 ± 1,4

(n = 165)

n / a

4,3 ± 1,5

Différence de traitement ajustée

p-value par rapport au placebo

2,88 1

<0,001 1

n / a

0.007 2

ITT – Population LOCF

Ligne de base moyenne ± SD

Changement moyen à 24 semaines ± écart-type

(n = 287)

24,0 ± 10,3

2,5 ± 8,4

(n = 154)

24,5 ± 10,6

-0,8 ± 7,5

(n = 289)

n / a

3,7 ± 1,4

(n = 158)

n / a

4,3 ± 1,5

Différence de traitement ajustée

p-value par rapport au placebo

3,54 1

<0,001 1

n / a

<0,001 2

1 Basé sur l’ANCOVA avec le traitement et le pays comme facteurs et ADAS-Cog comme covariable. Un changement positif indique une amélioration.

2 Données moyennes affichées pour des raisons de commodité, analyse catégorique effectuée à l’aide du test van Elteren

ITT: intention de traiter; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Dernière observation reportée

Bien qu’un effet du traitement ait été démontré dans la population globale de l’étude, les données suggèrent qu’un effet plus important du traitement par rapport au placebo a été observé dans le sous-groupe de patients atteints de démence modérée associée à la maladie de Parkinson. De même, un effet thérapeutique plus important a été observé chez les patients ayant des hallucinations visuelles (voir le tableau 6).

Tableau 6

Démence associée à la maladie de Parkinson

ADAS-Cog

Rivastigmine

ADAS-Cog

Placebo

ADAS-Cog

Rivastigmine

ADAS-Cog

Placebo

Patients avec des hallucinations visuelles

Patients sans hallucinations visuelles

Population ITT + RDO

Ligne de base moyenne ± SD

Changement moyen à 24 semaines ± écart-type

(n = 107)

25,4 ± 9,9

1,0 ± 9,2

(n = 60)

27,4 ± 10,4

-2,1 ± 8,3

(n = 220)

23,1 ± 10,4

2,6 ± 7,6

(n = 101)

22,5 ± 10,1

0,1 ± 6,9

Différence de traitement ajustée

p-value par rapport au placebo

4,27 1

0,002 1

2,09 1

0,015 1

Patients atteints de démence modérée (MMSE 10-17)

Patients atteints de démence légère (MMSE 18-24)

Population ITT + RDO

Ligne de base moyenne ± SD

Changement moyen à 24 semaines ± écart-type

(n = 87)

32,6 ± 10,4

2,6 ± 9,4

(n = 44)

33,7 ± 10,3

-1,8 ± 7,2

(n = 237)

20,6 ± 7,9

1,9 ± 7,7

(n = 115)

20,7 ± 7,9

-0,2 ± 7,5

Différence de traitement ajustée

p-value par rapport au placebo

4,73 1

0,002 1

2,14 1

0,010 1

1 Basé sur l’ANCOVA avec le traitement et le pays comme facteurs et ADAS-Cog comme covariable. Un changement positif indique une amélioration.

ITT: intention de traiter; RDO: abandons récupérés

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à soumettre les résultats des études sur la rivastigmine dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la démence d’Alzheimer et dans le traitement de la démence chez les patients atteints de la maladie de Parkinson idiopathique (voir rubrique 4.2). ).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La rivastigmine est rapidement et complètement absorbée. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en environ 1 heure. En raison de l’interaction de la rivastigmine avec son enzyme cible, l’augmentation de la biodisponibilité est environ 1,5 fois supérieure à celle attendue de l’augmentation de la dose. La biodisponibilité absolue après une dose de 3 mg est d’environ 36% ± 13%. L’administration de rivastigmine avec de la nourriture retarde l’absorption (t max ) de 90 min et abaisse la C max et augmente l’ASC d’environ 30%.

Distribution

La liaison de la rivastigmine aux protéines est d’environ 40%. Il traverse facilement la barrière hémato-encéphalique et présente un volume apparent de distribution compris entre 1,8 et 2,7 l / kg.

Biotransformation

La rivastigmine est rapidement et largement métabolisée (demi-vie dans le plasma d’environ 1 heure), principalement par l’intermédiaire de l’hydrolyse médiée par la cholinestérase du métabolite décarbamylé. In vitro , ce métabolite montre une inhibition minimale de l’acétylcholinestérase (<10%).

Sur la base d’études in vitro , aucune interaction pharmacocinétique n’est attendue avec les médicaments métabolisés par les iso-enzymes suivantes du cytochrome: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4 / 5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ou CYP2B6. Sur la base des données provenant d’études animales, les principales isoenzymes du cytochrome P450 sont peu impliquées dans le métabolisme de la rivastigmine. La clairance plasmatique totale de la rivastigmine était d’environ 130 l / h après une dose intraveineuse de 0,2 mg et diminuait jusqu’à 70 l / h après une dose intraveineuse de 2,7 mg.

Élimination

La rivastigmine inchangée ne se trouve pas dans l’urine; l’excrétion rénale des métabolites est la principale voie d’élimination. Après l’administration de 14 C-rivastigmine, l’élimination rénale était rapide et essentiellement complète (> 90%) dans les 24 heures. Moins de 1% de la dose administrée est excrétée dans les fèces. Il n’y a pas d’accumulation de rivastigmine ou du métabolite décarbamylé chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer.

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que l’utilisation de nicotine augmente la clairance orale de la rivastigmine de 23% chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer (n = 75 fumeurs et 549 non-fumeurs) après administration orale de rivastigmine jusqu’à 12 mg / jour.

Population âgée

Alors que la biodisponibilité de la rivastigmine est plus élevée chez les personnes âgées que chez les jeunes volontaires sains, les études chez les patients Alzheimer âgés de 50 à 92 ans n’ont montré aucun changement dans la biodisponibilité avec l’âge.

Insuffisance hépatique

La C max de la rivastigmine était supérieure d’environ 60% et l’ASC de la rivastigmine était plus de deux fois plus élevée chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère à modérée que chez les sujets sains.

Insuffisance rénale

La C max et l’ASC de la rivastigmine étaient plus de deux fois plus élevées chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée par rapport aux sujets sains; cependant, il n’y a eu aucun changement dans la C max et l’ASC de la rivastigmine chez les sujets atteints d’insuffisance rénale sévère.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études de toxicité à doses répétées chez le rat, la souris et le chien n’ont révélé que des effets associés à une action pharmacologique exagérée. Aucune toxicité d’organe cible n’a été observée. Aucune marge de sécurité pour l’exposition humaine n’a été atteinte dans les études animales en raison de la sensibilité des modèles animaux utilisés.

La rivastigmine n’était pas mutagène dans une batterie standard de tests in vitro et in vivo , sauf dans un test d’aberration chromosomique dans les lymphocytes périphériques humains à une dose 10 fois supérieure à l’exposition clinique maximale. Le test du micronoyau in vivo était négatif. Le principal métabolite NAP226-90 n’a pas non plus montré de potentiel génotoxique.

Aucune preuve de cancérogénicité n’a été trouvée dans des études chez la souris et le rat à la dose maximale tolérée, bien que l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites ait été inférieure à l’exposition humaine. Une fois normalisée par rapport à la surface corporelle, l’exposition à la rivastigmine et à ses métabolites était approximativement équivalente à la dose maximale recommandée chez l’humain de 12 mg / jour; Cependant, en comparaison avec la dose humaine maximale, un multiple d’environ 6 fois a été atteint chez les animaux.

Chez les animaux, la rivastigmine traverse le placenta et est excrétée dans le lait. Des études orales chez des rates et des lapines gravides n’ont pas indiqué de potentiel tératogène de la part de la rivastigmine. Lors d’études orales sur des rats mâles et femelles, aucun effet indésirable de la rivastigmine n’a été observé sur la fertilité ou la performance de reproduction de la génération mère ou de la progéniture des parents.

Un léger potentiel d’irritation des yeux / des muqueuses de la rivastigmine a été identifié dans une étude chez le lapin.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Rivastigmine Sandoz 1.5 mg gélules:

– Coquille de la capsule:

– Gélatine

– Dioxyde de titane (E171)

– Oxyde de fer jaune (E172)

– Remplissage de la capsule:

– La cellulose microcristalline

– Stéarate de magnésium

– Hypromellose

– Silice colloïdale anhydre

– Encre à imprimer:

– Shellac

– Oxyde de fer rouge (E172)

Rivastigmine Sandoz 3 mg et 6 mg gélules:

– Coquille de la capsule:

– Gélatine

– Dioxyde de titane (E171)

– Oxyde de fer jaune (E172)

– Oxyde de fer rouge (E172)

– Remplissage de la capsule:

– La cellulose microcristalline

– Stéarate de magnésium

– Hypromellose

– Silice colloïdale anhydre

– Encre à imprimer:

– Shellac

– Oxyde de fer rouge (E172)

Rivastigmine Sandoz 4.5 mg gélules:

– Coquille de la capsule:

– Gélatine

– Dioxyde de titane (E171)

– Oxyde de fer jaune (E172)

– Oxyde de fer rouge (E172)

– Remplissage de la capsule:

– La cellulose microcristalline

– Stéarate de magnésium

– Hypromellose

– Silice colloïdale anhydre

– Encre à imprimer:

– Shellac

– Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

5 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

– Blister de plateau en PVC transparent avec une feuille d’opercule bleue avec 14 capsules. Chaque boîte contient 2, 4 ou 8 ampoules.

– Bouteilles en HDPE avec fermeture en plastique avec joint d’étanchéité interne. Chaque bouteille contient 250 capsules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Sandoz GmbH

Biochemiestraße 10

A-6250 Kundl

L’Autriche

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Rivastigmine Sandoz 1.5 mg gélules:

EU / 1/09/599/001

EU / 1/09/599/002

EU / 1/09/599/003

EU / 1/09/599/004

Rivastigmine Sandoz 3 mg gélules:

EU / 1/09/599/005

EU / 1/09/599/006

EU / 1/09/599/007

EU / 1/09/599/008

Rivastigmine Sandoz 4.5 mg gélules:

EU / 1/09/599/009

EU / 1/09/599/010

EU / 1/09/599/011

EU / 1/09/599/012

Rivastigmine Sandoz 6 mg gélules:

EU / 1/09/599/013

EU / 1/09/599/014

EU / 1/09/599/015

EU / 1/09/599/016

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 11/12/2009

Date du premier renouvellement: 11/07/2014

10. Date de révision du texte

08/2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments: http://www.ema.europa.eu/