Risperidone mylan 1 mg comprimés orodispersibles


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1. Nom du médicament

Risperidone Mylan 1 mg comprimés orodispersibles

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé orodispersible 1 mg contient 1 mg de rispéridone.

Excipients à effet connu:

Chaque comprimé orodispersible contient 0,80 mg d’aspartame et de sorbitol.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé orodispersible.

Rond, légèrement convexe, rose comprimés orodispersibles marbrés

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Risperidone Mylan est indiqué pour le traitement de la schizophrénie.

Risperidone Mylan est indiqué pour le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés aux troubles bipolaires.

Risperidone Mylan est indiqué pour le traitement à court terme (jusqu’à 6 semaines) de l’agression persistante chez les patients atteints de démence d’Alzheimer modérée à sévère ne répondant pas aux approches non pharmacologiques et lorsqu’il y a un risque de préjudice à soi ou aux autres.

Risperidone Mylan est indiqué pour le traitement symptomatique à court terme (jusqu’à 6 semaines) de l’agression persistante dans le trouble de conduite chez les enfants à partir de 5 ans et les adolescents avec un fonctionnement intellectuel inférieur ou un retard mental diagnostiqué selon les critères du DSM-IV chez qui la gravité des comportements agressifs ou perturbateurs nécessite un traitement pharmacologique. Le traitement pharmacologique devrait faire partie intégrante d’un programme de traitement plus complet, y compris une intervention psychosociale et éducative. Il est recommandé que la rispéridone soit prescrite par un spécialiste de la neurologie de l’enfant et de la psychiatrie de l’enfant et de l’adolescent ou par des médecins connaissant bien le traitement des troubles de comportement chez les enfants et les adolescents.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Schizophrénie

Adultes

Risperidone Mylan peut être administré une fois par jour ou deux fois par jour.

Les patients doivent commencer avec 2 mg / jour de rispéridone. La posologie peut être augmentée le deuxième jour à 4 mg. Par la suite, le dosage peut être maintenu inchangé, ou encore individualisé, si nécessaire. La plupart des patients bénéficieront de doses quotidiennes comprises entre 4 et 6 mg. Chez certains patients, une phase de titration plus lente et une dose de départ et d’entretien plus faible peuvent être appropriées.

Des doses supérieures à 10 mg / jour n’ont pas démontré une efficacité supérieure à des doses plus faibles et peuvent entraîner une augmentation de l’incidence des symptômes extrapyramidaux. L’innocuité des doses supérieures à 16 mg / jour n’a pas été évaluée et n’est donc pas recommandée.

Personnes âgées

Une dose initiale de 0,5 mg deux fois par jour est recommandée. Cette posologie peut être ajustée individuellement avec 0,5 mg deux fois par jour jusqu’à 1 à 2 mg deux fois par jour.

Population pédiatrique

Risperidone n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans souffrant de schizophrénie en raison d’un manque de données sur l’efficacité.

Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire

Adultes

Risperidone Mylan doit être administré une fois par jour, en commençant par 2 mg de rispéridone. Les ajustements de dosage, si indiqué, devraient se produire aux intervalles de pas moins de 24 heures et aux augmentations de dosage de 1 mg par jour. La rispéridone peut être administrée à des doses variables allant de 1 à 6 mg par jour pour optimiser le niveau d’efficacité et de tolérance de chaque patient. Des doses quotidiennes de plus de 6 mg de rispéridone n’ont pas été étudiées chez des patients présentant des épisodes maniaques.

Comme avec tous les traitements symptomatiques, l’utilisation continue de Risperidone Mylan doit être évaluée et justifiée sur une base continue.

Personnes âgées

Une dose initiale de 0,5 mg deux fois par jour est recommandée. Cette posologie peut être ajustée individuellement avec 0,5 mg deux fois par jour jusqu’à 1 à 2 mg deux fois par jour. L’expérience clinique chez les personnes âgées étant limitée, il faut faire preuve de prudence.

Population pédiatrique

Risperidone n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 18 ans atteints de manie bipolaire en raison d’un manque de données sur l’efficacité.

Agression persistante chez les patients atteints de démence d’Alzheimer modérée à sévère

démence

Une dose initiale de 0,25 mg deux fois par jour est recommandée. Ce dosage peut être ajusté individuellement par incréments de 0,25 mg deux fois par jour, pas plus fréquemment que tous les deux jours, si nécessaire. La dose optimale est de 0,5 mg deux fois par jour pour la plupart des patients. Cependant, certains patients peuvent bénéficier de doses allant jusqu’à 1 mg deux fois par jour.

Risperidone Mylan ne doit pas être utilisé plus de 6 semaines chez les patients présentant une agression persistante dans la démence d’Alzheimer. Pendant le traitement, les patients doivent être évalués fréquemment et régulièrement, et la nécessité d’un traitement continu doit être réévaluée.

Trouble de la conduite

Enfants et adolescents de 5 à 18 ans

Pour les sujets ≥ 50 kg, une dose initiale de 0,5 mg une fois par jour est recommandée. Ce dosage peut être ajusté individuellement par incréments de 0,5 mg une fois par jour pas plus fréquemment que tous les deux jours, si nécessaire. La dose optimale est de 1 mg une fois par jour pour la plupart des patients. Certains patients, cependant, peuvent bénéficier de 0,5 mg une fois par jour tandis que d’autres peuvent nécessiter 1,5 mg une fois par jour. Pour les sujets <50 kg, une dose initiale de 0,25 mg une fois par jour est recommandée. Ce dosage peut être ajusté individuellement par incréments de 0,25 mg une fois par jour pas plus fréquemment que tous les deux jours, si nécessaire. La dose optimale est de 0,5 mg une fois par jour pour la plupart des patients. Certains patients, cependant, peuvent bénéficier de 0,25 mg une fois par jour tandis que d’autres peuvent nécessiter 0,75 mg une fois par jour.

Comme pour tous les traitements symptomatiques, l’utilisation continue de la rispéridone doit être évaluée et justifiée de façon continue.

Risperidone n’est pas recommandé chez les enfants de moins de 5 ans, car il n’y a aucune expérience chez les enfants de moins de 5 ans atteints de ce trouble.

Insuffisance rénale et hépatique

Les patients atteints d’insuffisance rénale ont moins de capacité à éliminer la fraction antipsychotique active que chez les adultes ayant une fonction rénale normale. Les patients présentant une insuffisance hépatique présentent une augmentation de la concentration plasmatique de la fraction libre de la rispéridone.

Indépendamment de l’indication, les doses de départ et consécutives doivent être réduites de moitié et la posologie doit être plus lente chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.

Risperidone Mylan doit être utilisé avec précaution chez ces groupes de patients.

Méthode d’administration

Risperidone Mylan est à usage oral. La nourriture n’affecte pas l’absorption de la rispéridone.

À l’arrêt, le retrait progressif est conseillé. Les symptômes de sevrage aigus, y compris les nausées, les vomissements, la transpiration et l’insomnie, ont été très rarement décrits après l’arrêt brusque de fortes doses de médicaments antipsychotiques (voir rubrique 4.8). Des récidives de symptômes psychotiques peuvent également survenir, et l’apparition de troubles du mouvement involontaire (tels que l’acathisie, la dystonie et la dyskinésie) a été rapportée.

Passer d’autres antipsychotiques.

Lorsque cela est médicalement approprié, l’arrêt progressif du traitement antérieur pendant le traitement par rispéridone est recommandé. En outre, si cela est médicalement approprié, lorsque vous changez de patient à partir d’antipsychotiques retard, initiez un traitement à la rispéridone à la place de la prochaine injection prévue. La nécessité de continuer les médicaments antiparkinsoniens existants devrait être réévaluée périodiquement.

N’ouvrez pas le blister avant d’être prêt à l’administrer. Peler ouvrir le blister pour exposer le comprimé. Ne poussez pas la tablette à travers la feuille car elle pourrait se casser. Retirez le comprimé de la plaquette avec les mains sèches.

Placez immédiatement le comprimé sur la langue. La tablette commencera à se désintégrer en quelques secondes. L’eau peut être utilisée si désiré.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (listés en section 6.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients âgés atteints de démence:

Augmentation de la mortalité chez les personnes âgées atteintes de démence

Dans une méta-analyse de 17 essais contrôlés d’antipsychotiques atypiques, y compris la rispéridone, les patients âgés atteints de démence traités avec des antipsychotiques atypiques ont une mortalité accrue par rapport au placebo.

Dans les essais contrôlés par placebo portant sur la rispéridone orale dans cette population, l’incidence de la mortalité était de 4,0% chez les patients traités par rispéridone comparativement à 3,1% chez les patients traités par placebo. Le rapport de cotes (intervalle de confiance exact de 95%) était de 1,21 (0,7, 2,1). L’âge moyen (intervalle) des patients décédés était de 86 ans (extrêmes: 67-100). Les données de deux grandes études d’observation ont montré que les personnes âgées atteintes de démence et traitées par des antipsychotiques conventionnels présentent également un risque de décès légèrement plus élevé que celles qui ne le sont pas. Les données sont insuffisantes pour donner une estimation ferme de l’ampleur exacte du risque et la cause de l’augmentation du risque n’est pas connue. La mesure dans laquelle les résultats de l’augmentation de la mortalité dans les études d’observation peuvent être attribués à l’antipsychotique par opposition à certaines caractéristiques des patients n’est pas claire.

Utilisation concomitante avec le furosémide

Dans les essais contrôlés par placebo sur la rispéridone chez des patients âgés atteints de démence, une incidence plus élevée de mortalité a été observée chez les patients traités par furosémide plus rispéridone (7,3%, âge moyen de 89 ans, intervalle: 75-97) par rapport aux patients traités par rispéridone. seul (3,1%, âge moyen 84 ans, intervalle de 70 à 96 ans) ou furosémide seul (4,1%, âge moyen 80 ans, extrêmes 67 et 90). L’augmentation de la mortalité chez les patients traités par le furosémide et la rispéridone a été observée dans deux des quatre essais cliniques. L’utilisation concomitante de rispéridone avec d’autres diurétiques (principalement des diurétiques thiazidiques utilisés à faible dose) n’a pas été associée à des résultats similaires.

Aucun mécanisme physiopathologique n’a été identifié pour expliquer cette découverte, et aucun modèle cohérent de la cause de décès n’a été observé. Néanmoins, des précautions doivent être prises et les risques et bénéfices de cette association ou co-traitement avec d’autres diurétiques puissants doivent être pris en compte avant la décision d’utilisation.

Il n’y avait pas d’augmentation de l’incidence de la mortalité chez les patients prenant d’autres diurétiques en traitement concomitant avec la rispéridone. Indépendamment du traitement, la déshydratation était un facteur de risque global de mortalité et devrait donc être soigneusement évitée chez les patients âgés atteints de démence.

Evénements indésirables cérébro-vasculaires (CVAE)

Un risque environ trois fois plus élevé d’effets indésirables cérébrovasculaires a été observé dans des essais cliniques contrôlés contre placebo randomisés dans la population de démence avec certains antipsychotiques atypiques. Les données regroupées de six études contrôlées par placebo sur la rispéridone chez des patients âgés (> 65 ans) atteints de démence ont montré que des CVAE (graves et non graves, combinés) sont survenues chez 3,3% (33/1009) des patients traités par rispéridone. et 1,2% (8/712) des patients traités par placebo. L’odds ratio (intervalle de confiance exact de 95%) était de 2,96 (1,34, 7,50). Le mécanisme de ce risque accru n’est pas connu. Un risque accru ne peut être exclu pour d’autres antipsychotiques ou d’autres populations de patients.

Risperidone Mylan doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d’AVC.

Le risque de CVAE était significativement plus élevé chez les patients atteints de démence mixte ou vasculaire par rapport à la démence d’Alzheimer. Par conséquent, les patients atteints d’autres types de démence que la maladie d’Alzheimer ne devraient pas être traités avec risperidone.

Il est conseillé aux médecins d’évaluer les risques et les avantages de l’utilisation de la rispéridone chez les patients âgés atteints de démence, en tenant compte des prédicteurs de risque d’AVC chez chaque patient. Les patients / soignants doivent être avisés de signaler immédiatement les signes et les symptômes de CVAE potentiels tels qu’une faiblesse soudaine ou un engourdissement du visage, des bras ou des jambes et des troubles de la parole ou de la vision. Toutes les options de traitement doivent être considérées sans délai, y compris l’arrêt de la rispéridone.

La rispéridone ne doit être utilisée qu’à court terme pour une agression persistante chez les patients atteints de démence d’Alzheimer modérée à sévère pour compléter les approches non pharmacologiques qui ont eu une efficacité limitée ou nulle et quand il y a un risque potentiel de préjudice à soi ou aux autres.

Les patients devraient être réévalués régulièrement et la nécessité d’un traitement continu devrait être réévaluée.

Hypotension orthostatique

En raison de l’activité alpha-bloquante de la rispéridone, une hypotension (orthostatique) peut survenir, en particulier pendant la période de titration initiale de la dose. Une hypotension cliniquement significative a été observée après l’instauration du traitement avec l’administration concomitante de rispéridone et d’un traitement antihypertenseur. Risperidone Mylan doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue (par exemple insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, anomalies de la conduction, déshydratation, hypovolémie ou maladie cérébrovasculaire) et la posologie doit être progressivement ajustée comme recommandé (voir rubrique 4.2). Une réduction de la dose doit être envisagée en cas d’hypotension.

Leucopénie, neutropénie et agranulocytose

Des cas de leucopénie, de neutropénie et d’agranulocytose ont été rapportés avec des antipsychotiques, y compris la rispéridone. Une agranulocytose a été très rarement rapportée (<1/10 000 patients) lors de la surveillance post-commercialisation.

Les patients ayant des antécédents de numération leucocytaire (WBC) cliniquement significative ou une leucopénie / neutropénie induite par un médicament doivent être surveillés au cours des premiers mois de traitement et l’arrêt du traitement par Risperidone Mylan doit être envisagé dès le premier signe d’un effet cliniquement significatif. baisse de WBC en l’absence d’autres facteurs causatifs.

Les patients présentant une neutropénie cliniquement significative doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter la présence de fièvre ou d’autres symptômes ou signes d’infection et doivent être traités rapidement si de tels symptômes ou signes apparaissent. Les patients présentant une neutropénie sévère (nombre absolu de neutrophiles <1 X 10 9 / L) doivent arrêter le traitement par Risperidone Mylan et faire suivre leur traitement par WBC jusqu’à récupération.

Dyskinésie tardive / symptômes extrapyramidaux (TD / EPS)

Des médicaments ayant des propriétés antagonistes des récepteurs de la dopamine ont été associés à l’induction de dyskinésies tardives caractérisées par des mouvements involontaires rythmiques, principalement de la langue et / ou du visage.

L’apparition de symptômes extrapyramidaux est un facteur de risque de dyskinésie tardive. Si des signes et des symptômes de dyskinésie tardive apparaissent, l’arrêt de tous les antipsychotiques doit être envisagé.

Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)

Le syndrome malin des neuroleptiques, caractérisé par une hyperthermie, une rigidité musculaire, une instabilité autonome, une altération de la conscience et des taux sériques élevés de créatine phosphokinase, a été rapporté avec des antipsychotiques. Des signes additionnels peuvent inclure une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Dans ce cas, tous les antipsychotiques, y compris la rispéridone , doivent être arrêtés.

La maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy

Les médecins devraient peser les risques par rapport aux avantages lors de la prescription d’antipsychotiques, y compris la rispéridone, aux patients atteints de la maladie de Parkinson ou de la démence à corps de Lewy (DLB). La maladie de Parkinson peut s’aggraver avec la rispéridone. Les deux groupes peuvent être exposés à un risque accru de syndrome malin des neuroleptiques et présenter une sensibilité accrue aux médicaments antipsychotiques; ces patients ont été exclus des essais cliniques. Manifestation de cette sensibilité accrue peut inclure la confusion, l’obtundation, l’instabilité posturale avec des chutes fréquentes, en plus des symptômes extrapyramidaux.

Hyperglycémie et diabète sucré

Une hyperglycémie, un diabète sucré et une exacerbation d’un diabète préexistant ont été rapportés pendant le traitement par rispéridone. Dans certains cas, une augmentation antérieure du poids corporel a été rapportée, ce qui peut être un facteur prédisposant. L’association avec l’acidocétose a été rapportée très rarement et rarement avec le coma diabétique. Une surveillance clinique appropriée est recommandée conformément aux directives antipsychotiques utilisées. Les patients traités avec un antipsychotique atypique, y compris la rispéridone, doivent être surveillés afin de déceler les symptômes d’hyperglycémie (tels que polydipsie, polyurie, polyphagie et faiblesse) et les patients diabétiques doivent être surveillés régulièrement afin de déceler toute aggravation du contrôle glycémique.

Gain de poids

Une prise de poids significative a été rapportée avec l’utilisation de la rispéridone. Le poids devrait être surveillé régulièrement.

Hyperprolactinémie

L’hyperprolactinémie est un effet secondaire fréquent du traitement par rispéridone. L’évaluation du taux plasmatique de prolactine est recommandée chez les patients présentant des effets secondaires possibles liés à la prolactine (p. Ex. Gynécomastie, troubles menstruels, anovulation, troubles de la fertilité, diminution de la libido, dysfonction érectile et galactorrhée).

Des études de culture tissulaire suggèrent que la croissance cellulaire dans les tumeurs mammaires humaines peut être stimulée par la prolactine.

Bien qu’aucune association claire avec l’administration d’antipsychotiques n’ait été démontrée jusqu’à présent dans les études cliniques et épidémiologiques, la prudence est recommandée chez les patients ayant des antécédents médicaux pertinents.

La rispéridone doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une hyperprolactinémie préexistante et chez les patients présentant d’éventuelles tumeurs dépendantes de la prolactine.

Allongement du QT

L’allongement de l’intervalle QT a été très rarement signalé après la commercialisation. Comme avec les autres antipsychotiques, la rispéridone doit être administrée avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT, de bradycardie ou de troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie), car elle peut augmenter le risque d’arythmie. utiliser avec des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT.

Saisies

La rispéridone doit être utilisée avec prudence chez les patients ayant des antécédents de convulsions ou d’autres conditions susceptibles de réduire le seuil épileptogène.

Priapisme

Le priapisme peut survenir avec le traitement à la rispéridone en raison de ses effets bloquants alpha-adrénergiques.

Régulation de la température du corps

La perturbation de la capacité du corps à réduire la température corporelle a été attribuée aux médicaments antipsychotiques. La prudence est de rigueur lors de la prescription de rispéridone à des patients susceptibles de souffrir d’une élévation de la température corporelle, ex.: Faire de l’exercice, s’exposer à une chaleur extrême, recevoir un traitement concomitant avec une activité anticholinergique ou être déshydraté.

Effet anti-émétique

Un effet antiémétique a été observé dans les études précliniques avec la rispéridone. Cet effet, s’il survient chez l’homme, peut masquer les signes et les symptômes du surdosage avec certains médicaments ou des conditions telles que l’obstruction intestinale, le syndrome de Reye et la tumeur cérébrale.

Insuffisance rénale et hépatique

Les patients atteints d’insuffisance rénale ont moins de capacité à éliminer la fraction antipsychotique active que les adultes ayant une fonction rénale normale. Les patients présentant une insuffisance hépatique présentent une augmentation de la concentration plasmatique de la fraction libre de la rispéridone (voir rubrique 4.2).

Thromboembolie veineuse (TEV)

Des cas de thromboembolie veineuse (TEV) ont été rapportés avec des médicaments antipsychotiques. Étant donné que les patients traités avec des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par Risperidone Mylan et des mesures préventives doivent être prises.

Syndrome de l’iris disopératoire peropératoire

Le syndrome de l’iris hypothalamique peropératoire (IFIS) a été observé pendant la chirurgie de la cataracte chez des patients traités par des médicaments ayant un effet antagoniste alpha1a-adrénergique, y compris la rispéridone (voir rubrique 4.8).

IFIS peut augmenter le risque de complications oculaires pendant et après l’opération. L’utilisation actuelle ou passée de médicaments ayant un effet antagoniste alpha1a-adrénergique doit être portée à la connaissance du chirurgien ophtalmologue avant la chirurgie. Le bénéfice potentiel de l’arrêt du traitement par alpha1-bloquant avant la chirurgie de la cataracte n’a pas été établi et doit être évalué par rapport au risque d’arrêt du traitement antipsychotique.

Population pédiatrique

Avant que la rispéridone ne soit prescrite à un enfant ou à un adolescent atteint d’un trouble de la conduite, il convient de procéder à une évaluation complète des causes physiques et sociales du comportement agressif telles que la douleur ou des exigences environnementales inappropriées.

L’effet sédatif de la rispéridone doit être étroitement surveillé dans cette population en raison des conséquences possibles sur la capacité d’apprentissage. Un changement dans le temps d’administration de risperidone pourrait améliorer l’impact de la sédation sur les facultés d’attention des enfants et des adolescents.

La rispéridone était associée à une augmentation moyenne du poids corporel et de l’indice de masse corporelle (IMC). La mesure du poids de base avant le traitement et la surveillance régulière du poids sont recommandées. Les changements de taille dans les études de prolongation ouvertes à long terme se situaient dans les normes attendues selon l’âge. L’effet du traitement à long terme par la rispéridone sur la maturation sexuelle et la taille n’a pas été suffisamment étudié.

En raison des effets potentiels d’une hyperprolactinémie prolongée sur la croissance et la maturation sexuelle chez les enfants et les adolescents, une évaluation clinique régulière du statut endocrinien devrait être envisagée, y compris des mesures de taille, de poids, de maturation sexuelle, de surveillance du fonctionnement menstruel et d’autres effets potentiels sur la prolactine. .

Les résultats d’une petite étude observationnelle post-commercialisation ont montré que les sujets exposés à la rispéridone âgés de 8 à 16 ans mesuraient en moyenne de 3,0 à 4,8 cm de plus que ceux qui recevaient d’autres médicaments antipsychotiques atypiques. Cette étude n’a pas permis de déterminer si l’exposition à la rispéridone avait un impact sur la taille finale des adultes ou si le résultat était dû à un effet direct de la rispéridone sur la croissance osseuse ou à l’effet de la maladie elle-même sur la croissance osseuse. d’un meilleur contrôle de la maladie sous-jacente avec l’augmentation résultante de la croissance linéaire.

Pendant le traitement par la rispéridone, un examen régulier des symptômes extrapyramidaux et d’autres troubles du mouvement doit également être effectué.

Pour les recommandations posologiques spécifiques chez les enfants et les adolescents, voir la section 4.2.

Excipients avec des effets connus

Risperidone comprimés orodispersibles contiennent de l’aspartame. L’aspartame est une source de phénylalanine qui peut être nocif pour les personnes atteintes de phénylcétonurie. Risperidone Mylan comprimés orodispersibles contiennent également du sorbitol. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions pharmacodynamiques

Médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT

Comme avec d’autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors de la prescription de rispéridone avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QT, tels que les antiarythmiques (par exemple, quinidine, dyspiramide, procaïnamide, propafénone, amiodarone, sotalol), antidépresseurs tricycliques (amitriptyline), antidépresseurs tétracycliques (par exemple, maprotiline), certains antihistaminiques, d’autres antipsychotiques, certains antipaludiques (quinine et méfloquine), et des médicaments provoquant un déséquilibre électrolytique (hypokaliémie, hypomagnésiémie), bradycardie, ou ceux qui inhibent le métabolisme hépatique de la rispéridone. Cette liste est indicative et non exhaustive.

Médicaments à action centrale et alcool

La rispéridone doit être utilisée avec précaution en association avec d’autres substances à action centrale, notamment l’alcool, les opiacés, les antihistaminiques et les benzodiazépines, en raison du risque accru de sédation.

Lévodopa et agonistes de la dopamine

La rispéridone peut antagoniser l’effet de la lévodopa et d’autres agonistes dopaminergiques. Si cette association est jugée nécessaire, en particulier dans la maladie de Parkinson en phase terminale, la dose efficace la plus faible de chaque traitement doit être prescrite.

Médicaments avec effet hypotenseur

Une hypotension cliniquement significative a été observée après l’instauration du traitement avec l’administration concomitante de rispéridone et d’un traitement antihypertenseur.

Palipéridone

L’utilisation concomitante de rispéridone orale et de palipéridone n’est pas recommandée, car la palipéridone est le métabolite actif de la rispéridone et la combinaison des deux peut entraîner une exposition additive aux antipsychotiques actifs.

Interactions pharmacocinétiques

La nourriture n’affecte pas l’absorption de la rispéridone.

La rispéridone est principalement métabolisée par le CYP2D6 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4. La rispéridone et son métabolite actif 9-hydroxyrisperidone sont des substrats de la glycoprotéine P (P-gp). Les substances qui modifient l’activité du CYP2D6, ou les substances qui inhibent ou induisent fortement l’activité du CYP3A4 et / ou de la P-gp, peuvent influencer la pharmacocinétique de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.

Inhibiteurs puissants du CYP2D6

L’administration concomitante de rispéridone et d’un inhibiteur puissant du CYP2D6 peut augmenter les concentrations plasmatiques de la rispéridone, mais moins celle de la fraction antipsychotique active. Des doses plus élevées d’un inhibiteur puissant du CYP2D6 peuvent augmenter les concentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone (par exemple, la paroxétine, voir ci-dessous). On s’attend à ce que d’autres inhibiteurs du CYP 2D6, tels que la quinidine, affectent les concentrations plasmatiques de rispéridone d’une manière similaire. Lorsque l’administration concomitante de paroxétine, de quinidine ou d’un autre inhibiteur puissant du CYP2D6, en particulier à des doses plus élevées, est amorcée ou interrompue, le médecin doit réévaluer la dose de rispéridone.

Inhibiteurs du CYP3A4 et / ou de la P-gp

La co-administration de la rispéridone avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 et / ou de la P-gp peut élever considérablement les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Lorsque l’itraconazole ou un autre inhibiteur puissant du CYP3A4 et / ou de la P-gp est instauré ou arrêté, le médecin doit réévaluer la posologie de la rispéridone.

Inducteurs du CYP3A4 et / ou de la P-gp

L’administration concomitante de rispéridone et d’un puissant inducteur du CYP3A4 et / ou de la P-gp peut diminuer les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Lorsque la carbamazépine ou un autre inducteur puissant du CYP3A4 et / ou de la P-gp est instauré ou arrêté, le médecin doit réévaluer le dosage de la rispéridone.

Les inducteurs du CYP3A4 exercent leur effet de manière dépendante du temps et peuvent prendre au moins 2 semaines pour atteindre un effet maximal après l’introduction. Inversement, à l’arrêt du traitement, l’induction du CYP3A4 peut prendre au moins deux semaines avant de décliner.

Médicaments hautement liés aux protéines

Lorsque la rispéridone est associée à des médicaments fortement liés aux protéines, il n’y a pas de déplacement cliniquement pertinent de l’un ou l’autre médicament à partir des protéines plasmatiques.

Lors de l’utilisation de médicaments concomitants, l’étiquette correspondante doit être consultée pour obtenir des informations sur la voie du métabolisme et la nécessité éventuelle d’ajuster la posologie.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes. La pertinence des résultats de ces études chez les patients pédiatriques est inconnue.

L’utilisation combinée de psychostimulants (p. Ex. Méthylphénidate) et de rispéridone chez les enfants et les adolescents n’a pas modifié la pharmacocinétique et l’efficacité de la rispéridone.

Exemples

Des exemples de médicaments pouvant potentiellement interagir ou dont il a été démontré qu’ils n’interagissent pas avec la rispéridone sont énumérés ci-dessous:

Effet d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de la rispéridone

Antibactériens:

• L’érythromycine, un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp, ne modifie pas la pharmacocinétique de la rispéridone et de la fraction antipsychotique active.

• La rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A4 et un inducteur de la P-gp, a diminué les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active.

Anticholinesterases:

• Le donépézil et la galantamine, substrats du CYP2D6 et du CYP3A4, n’ont pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la rispéridone et de la fraction antipsychotique active.

Antiépileptiques:

• Il a été démontré que la carbamazépine, un puissant inducteur du CYP3A4 et un inducteur de la P-gp, diminue les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active de la rispéridone. Des effets similaires peuvent être observés avec, par exemple, la phénytoïne et le phénobarbital qui induisent également l’enzyme hépatique CYP 3A4, ainsi que la glycoprotéine P.

• Le topiramate réduit modestement la biodisponibilité de la rispéridone, mais pas celle de la fraction antipsychotique active. Par conséquent, cette interaction est peu susceptible d’avoir une signification clinique.

Antifongiques:

• L’itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp, à la dose de 200 mg / jour, a augmenté les concentrations plasmatiques de la fraction antipsychotique active d’environ 70%, à des doses de rispéridone de 2 à 8 mg / jour.

• Le kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp, à la dose de 200 mg / jour, a augmenté les concentrations plasmatiques de rispéridone et diminué les concentrations plasmatiques de 9-hydroxyrisperidone.

Antipsychotiques:

• Les phénothiazines peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active.

Antiviraux:

• Inhibiteurs de protéase: Aucune donnée d’étude formelle n’est disponible; Cependant, comme le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A4 et un inhibiteur faible du CYP2D6, le ritonavir et les inhibiteurs de la protéase stimulés par le ritonavir augmentent potentiellement les concentrations de la fraction antipsychotique active de la rispéridone.

Bêta-bloquants:

• Certains bêta-bloquants peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active.

Bloqueurs de canaux calciques:

• Le vérapamil, un inhibiteur modéré du CYP3A4 et un inhibiteur de la P-gp, augmente la concentration plasmatique de la rispéridone et de la fraction antipsychotique active.

Médicaments gastro-intestinaux:

• Antagonistes des récepteurs H2: La cimétidine et la ranitidine, deux inhibiteurs faibles du CYP2D6 et du CYP3A4, ont augmenté la biodisponibilité de la rispéridone, mais seulement de façon marginale celle de la fraction antipsychotique active.

ISRS et antidépresseurs tricycliques:

• La fluoxétine, un puissant inhibiteur du CYP2D6, augmente la concentration plasmatique de la rispéridone, mais moins celle de la fraction antipsychotique active.

• La paroxétine, un puissant inhibiteur du CYP2D6, augmente les concentrations plasmatiques de la rispéridone, mais à des doses allant jusqu’à 20 mg / jour, elle est moins importante dans la fraction antipsychotique active. Cependant, des doses plus élevées de paroxétine peuvent augmenter les concentrations de la fraction antipsychotique active rispéridone.

• Les antidépresseurs tricycliques peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de rispéridone mais pas celles de la fraction antipsychotique active. L’amitriptyline n’affecte pas la pharmacocinétique de la rispéridone ou de la fraction antipsychotique active.

• La sertraline, un inhibiteur faible du CYP2D6, et la fluvoxamine, un inhibiteur faible du CYP3A4, à des doses allant jusqu’à 100 mg / jour ne sont pas associées à des changements cliniquement significatifs dans les concentrations de la fraction antipsychotique active rispéridone. Cependant, des doses supérieures à 100 mg / jour de sertraline ou de fluvoxamine peuvent augmenter les concentrations de la fraction antipsychotique active rispéridone.

Effet de la rispéridone sur la pharmacocinétique d’autres médicaments.

Antiépileptiques:

• La rispéridone n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du valproate ou du topiramate.

Antipsychotiques:

• Aripiprazole, substrat du CYP2D6 et du CYP3A4: les comprimés ou les injections de rispéridone n’ont pas modifié la pharmacocinétique de la somme de l’aripiprazole et de son métabolite actif, le déhydroaripiprazole.

Digitales glycosides:

• La rispéridone n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de la digoxine.

Lithium:

• La rispéridone n’a pas d’effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique du lithium.

Utilisation concomitante de rispéridone et de furosémide

• Voir rubrique 4.4 concernant l’augmentation de la mortalité chez les patients âgés atteints de démence recevant du furosémide.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas de données adéquates sur l’utilisation de la rispéridone chez les femmes enceintes. La rispéridone n’était pas tératogène dans les études animales, mais d’autres types de toxicité pour la reproduction ont été observés (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la rispéridone) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque de réactions indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été signalés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.

Risperidone Mylan ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue. Si l’arrêt de grossesse est nécessaire, il ne devrait pas être fait brusquement.

Allaitement maternel

Dans des études animales, la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone sont excrétées dans le lait. Il a été démontré que la rispéridone et la 9-hydroxy-rispéridone sont également excrétées dans le lait maternel humain en petites quantités. Il n’y a pas de données disponibles sur les effets indésirables chez les nourrissons allaités. Par conséquent, l’avantage de l’allaitement doit être mis en balance avec les risques potentiels pour l’enfant.

La fertilité

Comme avec d’autres médicaments qui antagonisent les récepteurs dopaminergiques D 2 , la rispéridone augmente le taux de prolactine. L’hyperprolactinémie peut supprimer la GnRH hypothalamique, entraînant une réduction de la sécrétion de gonadotrophines hypophysaires. Ceci, à son tour, peut inhiber la fonction de reproduction en altérant la stéroïdogenèse gonadique chez les patients féminins et masculins.

Aucun effet pertinent n’a été observé dans les études non cliniques.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La rispéridone peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines en raison d’effets potentiels sur le système nerveux et la vision (voir rubrique 4.8). Par conséquent, les patients doivent être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines tant que leur susceptibilité individuelle n’est pas connue.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (incidence: 10%) sont: parkinsonisme, sédation / somnolence, céphalée et insomnie.

Les réactions indésirables qui semblaient liées à la dose comprenaient le parkinsonisme et l’acathisie.

Ce qui suit sont tous les effets indésirables rapportés dans les essais cliniques et après commercialisation. Les termes et fréquences suivants sont appliqués: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données d’essais cliniques disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Réactions indésirables au médicament par classe d’organes du système et fréquence

Classe d’organe de système

Très commun (≥1 / 10)

Commun (≥1 / 100 à <1/10)

Peu fréquent (≥1 / 1 000 à 1/100)

Rare (≥ 1/10 000 à 1/1 000)

Très rare (<1/10 000)

Infections et infestations

Pneumonie, bronchite, infection des voies respiratoires supérieures, sinusite, infection des voies urinaires, infection de l’oreille, grippe

Infection des voies respiratoires, cystite, infection oculaire, amygdalite, onychomycose, infection localisée par cellulite, infection virale, acarodermatite

Infection

Troubles du système sanguin et lymphatique

Neutropénie, diminution du nombre de globules blancs, thrombocytopénie, anémie, diminution de l’hématocrite, augmentation du nombre d’éosinophiles

Agranulocytose c

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité

Réaction anaphylactique c

Troubles endocriniens

Hyperprolactinémie a

Sécrétion inappropriée d’hormone antidiurétique, présence d’urine de glucose

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Poids augmenté

augmentation de l’appétit, diminution de l’appétit,

Diabète sucré b , hyperglycémie, polydipsie, diminution du poids, anorexie, augmentation du cholestérol sanguin

Intoxication hydrique c , hypoglycémie, hyperinsulinémie c , augmentation des triglycérides sanguins

Acidocétose diabétique

Troubles psychiatriques

Insomnie d

Trouble du sommeil, agitation, dépression, anxiété

Manie, état confusionnel, diminution de la libido, nervosité, cauchemar

Effet émoussé, anorgasmie

Troubles du système nerveux

Sédation / somnolence, parkinsonisme d , mal de tête

Akathisie d , dystonie d , vertige, dyskinésie d , tremblement

Dyskinésie tardive, ischémie cérébrale, ne répondant pas aux stimuli, perte de conscience, niveau de conscience dépressif, convulsion d , syncope, hyperactivité psychomotrice, trouble de l’équilibre, coordination anormale, vertiges posturaux, troubles de l’attention, dysarthrie, dysgueusie, hypoesthésie, paresthésie

Syndrome malin des neuroleptiques, trouble cérébrovasculaire, coma diabétique, titubation de la tête

Troubles oculaires

Vision floue, conjonctivite

Photophobie, sécheresse oculaire, augmentation de la lacrymation, hyperémie oculaire

Glaucome, trouble du mouvement oculaire, roulement des yeux, paupière de la paupière, syndrome de l’iris souple (peropératoire) c

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Vertige, acouphène, douleur à l’oreille

Troubles cardiaques

Tachycardie

Fibrillation auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire, trouble de la conduction, électrocardiogramme QT prolongé, bradycardie, électrocardiogramme anormal, palpitations

Arythmie sinusale

Troubles vasculaires

Hypertension

Hypotension, hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices

Embolie pulmonaire, thrombose veineuse

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée, douleur pharyngolaryngée, toux, épistaxis, congestion nasale

Pneumonie par aspiration, congestion pulmonaire, congestion des voies respiratoires, râles, respiration sifflante, dysphonie, troubles respiratoires

Syndrome d’apnée du sommeil, hyperventilation

Problèmes gastro-intestinaux

Douleurs abdominales, gêne abdominale, vomissements, nausées, constipation, diarrhée, dyspepsie, bouche sèche, mal de dents

Incontinence fécale, faecalome, gastro-entérite, dysphagie, flatulence

Pancréatite, obstruction intestinale, langue enflée, chéilite

Iléus

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée, érythème

Urticaire, prurit, alopécie, hyperkératose, eczéma, peau sèche, décoloration de la peau, acné, dermatite séborrhéique, affection cutanée, lésion cutanée

Éruption de drogue, pellicules

Angioedème

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques, douleurs dorsales, arthralgies

Créatine phosphokinase sanguine augmentée, posture anormale, raideur articulaire, gonflement des articulations, faiblesse musculaire, douleur au cou

Rhabdomyolyse

Troubles rénaux et urinaires

Incontinence urinaire

Pollakiurie, rétention urinaire, dysurie

Grossesse, puerpéralité et conditions parentales

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal c

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction érectile, trouble de l’éjaculation, aménorrhée, trouble menstruel d , gynécomastie, galactorrhée, dysfonction sexuelle, douleur mammaire, gêne mammaire, pertes vaginales

Priapisme c , menstruation retardée, engorgement mammaire, augmentation mammaire, écoulement mammaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Oedème d , pyrexie, douleur thoracique, asthénie, fatigue, douleur

Oedème du visage, frissons, augmentation de la température corporelle, démarche anormale, soif, gêne thoracique, malaise, sensation anormale, malaise

Hypothermie, diminution de la température corporelle, froideur périphérique, syndrome de sevrage, induration c

Troubles hépatobiliaires

Augmentation des transaminases, augmentation de la gamma-glutamyltransférase, augmentation des enzymes hépatiques

Jaunisse

Blessure, empoisonnement et complication procédurale

Tomber

Douleur procédurale

une hyperprolactinémie peut dans certains cas conduire à une gynécomastie, des troubles menstruels, une aménorrhée, une anovulation, une galactorrhée, un trouble de la fertilité, une diminution de la libido, une dysfonction érectile.

b Dans les essais contrôlés par placebo, le diabète sucré a été signalé chez 0,18% des sujets traités par la rispéridone, par rapport à un taux de 0,11% dans le groupe placebo. L’incidence globale de tous les essais cliniques était de 0,43% chez tous les sujets traités par la rispéridone.)

c Non observé dans les études cliniques sur la rispéridone, mais observé dans l’environnement post-commercialisation avec la rispéridone.

d Une maladie extrapyramidale peut survenir: parkinsonisme (hypersécrétion salivaire, raideur musculo-squelettique, parkinsonisme, bave, rigidité crânienne, bradykinésie, hypokinésie, faciès masqué, serrement musculaire, akinésie, rigidité nucale, rigidité musculaire, démarche parkinsonienne, réflexe glabellaire anormal, tremblement de repos parkinsonien). ), akathisie (acathisie, agitation, hyperkinésie et syndrome des jambes sans repos), tremblements, dyskinésies (dyskinésies, contractions musculaires, choréoathétose, athétose et myoclonies), dystonie. La dystonie comprend: dystonie, hypertonie, torticolis, contractions musculaires involontaires, contracture musculaire, blépharospasme, oculogyration, paralysie de la langue, spasme facial, laryngospasme, myotonie, opisthotonus, spasme oropharyngé, pleurothotonus, spasme de la langue et trismus. Il convient de noter qu’un spectre plus large de symptômes sont inclus, qui n’ont pas nécessairement une origine extrapyramidale. L’insomnie comprend: l’insomnie initiale, l’insomnie moyenne.

Convulsion comprend: Convulsion grand mal; Le trouble menstruel comprend: Menstruation irrégulière, oligoménorrhée; L’œdème comprend: œdème généralisé, œdème périphérique, œdème de piqûre.

Effets indésirables observés avec les formulations de palipéridone

La palipéridone étant le métabolite actif de la rispéridone, les profils d’effets indésirables de ces composés (y compris les formulations orales et injectables) sont pertinents les uns pour les autres. En plus des réactions défavorables ci-dessus, la réaction défavorable suivante a été notée avec l’utilisation des produits de paliperidone et peut se produire avec risperidone.

Troubles cardiaques : Syndrome de tachycardie orthostatique posturale

Effets de classe

Comme avec d’autres antipsychotiques, de très rares cas d’allongement de l’intervalle QT ont été rapportés après la commercialisation de la rispéridone. D’autres effets cardiaques liés à la classe rapportés avec des antipsychotiques prolongeant l’intervalle QT sont l’arythmie ventriculaire, la fibrillation ventriculaire, la tachycardie ventriculaire, la mort subite, l’arrêt cardiaque et les torsades de pointes.

Thromboembolie veineuse

Des cas de thromboembolie veineuse, y compris des cas d’embolie pulmonaire et des cas de thrombose veineuse profonde, ont été rapportés avec des antipsychotiques (fréquence inconnue).

Gain de poids

Les proportions de rispéridone et de patients adultes traités par placebo présentant une schizophrénie répondant à un critère de gain de poids ≥ 7% du poids corporel ont été comparées dans un groupe d’essais contrôlés par placebo de 6 à 8 semaines, révélant une incidence statistiquement significative du poids gain pour la rispéridone (18%) par rapport au placebo (9%). Dans une série d’études de 3 semaines contrôlées par placebo chez des patients adultes atteints de manie aiguë, l’incidence de l’augmentation du poids ≥7% au point final était comparable dans les groupes rispéridone (2,5%) et placebo (2,4%) et légèrement supérieure dans le groupe contrôle actif (3,5%).

Dans une population d’enfants et d’adolescents présentant une conduite et d’autres troubles du comportement perturbateur, dans des études à long terme, le poids a augmenté en moyenne de 7,3 kg après 12 mois de traitement. Le gain de poids attendu pour les enfants normaux âgés de 5 à 12 ans est de 3 à 5 kg par an. De 12 à 16 ans, cette valeur de 3 à 5 kg par an est maintenue pour les filles, tandis que les garçons en gagnent environ 5 kg par an.

Informations supplémentaires sur les populations spéciales

Les effets indésirables rapportés avec une incidence plus élevée chez les patients âgés atteints de démence ou de patients pédiatriques que chez les adultes sont décrits ci-dessous:

Patients âgés atteints de démence

Les accidents ischémiques transitoires et les accidents vasculaires cérébraux étaient des effets indésirables rapportés lors d’essais cliniques avec une fréquence de 1,4% et de 1,5%, respectivement, chez des patients âgés atteints de démence. De plus, les réactions indésirables suivantes ont été signalées avec une fréquence ≥ 5% chez les patients âgés atteints de démence et au moins deux fois plus fréquemment que chez d’autres populations adultes: infection urinaire, œdème périphérique, léthargie et toux.

Patients pédiatriques

En général, le type d’effets indésirables chez les enfants devrait être similaire à ceux observés chez les adultes.

Les réactions indésirables suivantes ont été signalées avec une fréquence ≥ 5% chez les enfants (5 à 17 ans) et au moins deux fois plus fréquentes que chez les adultes: somnolence / sédation, fatigue, céphalées, augmentation de l’appétit, vomissements, voies respiratoires supérieures. infection, congestion nasale, douleur abdominale, vertiges, toux, pyrexie, tremblements, diarrhée et énurésie.

L’effet du traitement à long terme par la rispéridone sur la maturation sexuelle et la taille n’a pas été suffisamment étudié (voir 4.4, sous-section «Population pédiatrique»).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via Internet sur www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Symptômes

En général, les signes et symptômes signalés sont ceux qui résultent d’une exagération des effets pharmacologiques connus de la rispéridone. Ceux-ci comprennent la somnolence et la sédation, la tachycardie et l’hypotension, et les symptômes extrapyramidaux. En cas de surdosage, un allongement de l’intervalle QT et des convulsions ont été rapportés. Une torsade de pointes a été rapportée en association avec un surdosage combiné de rispéridone et de paroxétine.

En cas de surdosage aigu, la possibilité d’une implication multiple du médicament doit être envisagée.

Traitement

Établir et maintenir une voie aérienne claire et assurer une oxygénation et une ventilation adéquates. Un lavage gastrique (après intubation, si le patient est inconscient) et l’administration de charbon actif avec un laxatif ne doivent être envisagés que lorsque la prise de médicament est inférieure à une heure auparavant. La surveillance cardiovasculaire doit commencer immédiatement et doit inclure une surveillance électrocardiographique continue pour détecter les arythmies possibles.

Il n’y a pas d’antidote spécifique à la rispéridone. Par conséquent, des mesures de soutien appropriées devraient être instituées. L’hypotension et l’affaissement circulatoire doivent être traités avec des mesures appropriées telles que des liquides intraveineux et / ou des agents sympathomimétiques. En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, un médicament anticholinergique doit être administré. La surveillance médicale étroite et la surveillance doivent continuer jusqu’à ce que le patient récupère.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: autres antipsychotiques Code ATC: N05AX08

Mécanisme d’action

La rispéridone est un antagoniste monoaminergique sélectif aux propriétés uniques. Il a une forte affinité pour les récepteurs dopaminergiques sérotoninergiques 5-HT 2 et D 2 . La rispéridone se lie également aux récepteurs alpha 1 -adrénergiques et, avec une affinité moindre, aux récepteurs histaminergiques H 1 et alpha 2 adrénergiques.

La rispéridone n’a aucune affinité pour les récepteurs cholinergiques. Bien que la rispéridone soit un puissant antagoniste D 2 , qui améliore les symptômes positifs de la schizophrénie, elle provoque moins de dépression que les antipsychotiques classiques. L’antagonisme de la sérotonine et de la dopamine peut réduire la responsabilité des effets secondaires extrapyramidaux et prolonger les effets thérapeutiques. activité aux symptômes négatifs et affectifs de la schizophrénie.

Effets pharmacodynamiques

Schizophrénie

L’efficacité de la rispéridone dans le traitement à court terme de la schizophrénie a été établie dans quatre études, d’une durée de 4 à 8 semaines, auxquelles ont participé plus de 2 500 patients répondant aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie. Dans une étude de 6 semaines, contrôlée par placebo impliquant titrage de la rispéridone à des doses allant jusqu’à 10 mg / jour administré deux fois par jour, la rispéridone était supérieure au placebo sur le score total de l’échelle psychiatrique brève (BPRS). Dans un essai de 8 semaines contrôlé par placebo portant sur quatre doses fixes de rispéridone (2, 6, 10 et 16 mg / jour, administré deux fois par jour), les quatre groupes rispéridones étaient supérieurs au placebo sur l’échelle positive et négative ( PANSS) score total. Dans un essai de comparaison de doses de 8 semaines portant sur cinq doses fixes de rispéridone (1, 4, 8, 12 et 16 mg / jour administrées deux fois par jour), les groupes traités par la rispéridone à 4, 8 et 16 mg / jour étaient supérieurs. au groupe recevant 1 mg de rispéridone sur le score total PANSS. Dans un essai comparatif de 4 semaines avec placebo portant sur deux doses fixes de rispéridone (4 et 8 mg / jour administré une fois par jour), les doses de rispéridone étaient supérieures au placebo pour plusieurs mesures PANSS, y compris PANSS total et mesure de réponse ( > Réduction de 20% du score total PANSS). Dans un essai à plus long terme, les patients ambulatoires adultes répondant pour la plupart aux critères du DSM-IV pour la schizophrénie et cliniquement stables depuis au moins 4 semaines avec un médicament antipsychotique ont été randomisés entre 2 et 8 mg / jour de rispéridone ou 1 et 2 années d’observation pour la rechute. Les patients recevant la rispéridone ont connu une période de rechute significativement plus longue au cours de cette période comparativement à ceux recevant l’halopéridol.

Épisodes maniaques dans le trouble bipolaire

L’efficacité de la monothérapie rispéridone dans le traitement aigu des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire I a été démontrée dans trois études en monothérapie à double insu contrôlées par placebo chez environ 820 patients atteints de trouble bipolaire de type I, selon les critères du DSM-IV. Dans les trois études, la rispéridone 1 à 6 mg / jour (dose initiale de 3 mg dans deux études et de 2 mg dans une étude) s’est révélée significativement supérieure au placebo sur le critère principal prédéfini, à savoir le changement par rapport à la score total de l’échelle d’évaluation de la manie chez les jeunes (YMRS) à la semaine 3. Les résultats d’efficacité secondaires concordaient généralement avec le résultat principal. Le pourcentage de patients présentant une diminution ≥ 50% du score YMRS total entre le début et la fin de l’étude a été significativement plus élevé avec la rispéridone qu’avec le placebo. L’une des trois études comprenait un bras halopéridol et une phase de maintien en double aveugle de 9 semaines. L’efficacité a été maintenue tout au long de la période de traitement d’entretien de 9 semaines. Le changement par rapport à la valeur initiale du YMRS total a montré une amélioration continue et était comparable entre la rispéridone et l’halopéridol à la semaine 12.

L’efficacité de la rispéridone en plus des stabilisateurs de l’humeur dans le traitement de la manie aiguë a été démontrée dans une des deux études en double aveugle de 3 semaines chez environ 300 patients répondant aux critères du DSM-IV pour le trouble bipolaire I. Dans une étude de 3 semaines, la rispéridone 1 à 6 mg / jour à partir de 2 mg / jour en plus du lithium ou du valproate était supérieure au lithium ou au valproate seul sur le critère principal prédéfini, c.-à-d. Au cours d’une deuxième étude de trois semaines, la rispéridone 1 à 6 mg / jour à partir de 2 mg / jour, associée au lithium, au valproate ou à la carbamazépine, n’a pas été supérieure au lithium, au valproate ou à la carbamazépine seule. YMRS score total. Une explication possible de l’échec de cette étude était l’induction de la rispéridone et de la clairance de la 9-hydroxy-rispéridone par la carbamazépine, conduisant à des taux sous-thérapeutiques de rispéridone et de 9-hydroxy-rispéridone. Lorsque le groupe carbamazépine a été exclu dans une analyse post-hoc, la rispéridone associée au lithium ou au valproate était supérieure au lithium ou au valproate seul dans la réduction du score total YMRS.

Agression persistante dans la démence

L’efficacité de la rispéridone dans le traitement des symptômes comportementaux et psychologiques de la démence (BPSD), incluant des troubles du comportement tels que l’agressivité, l’agitation, la psychose, l’activité et les troubles affectifs, a été démontrée dans 1150 études contrôlées versus placebo. patients âgés atteints de démence modérée à sévère. Une étude comprenait des doses fixes de rispéridone de 0,5, 1 et 2 mg / jour. Deux études à doses variables ont inclus des groupes de dose de rispéridone dans l’intervalle de 0,5 à 4 mg / jour et de 0,5 à 2 mg / jour, respectivement. La rispéridone a montré une efficacité statistiquement significative et cliniquement importante dans le traitement de l’agression et moins systématiquement dans le traitement de l’agitation et de la psychose chez les patients âgés atteints de démence (mesurée par Behavioral Pathology dans l’échelle d’évaluation de la maladie d’Alzheimer et Cohen-Mansfield Agitation Inventory). ). L’effet du traitement de la rispéridone était indépendant du score MMSE (Mini-Mental State Examination) (et par conséquent de la sévérité de la démence); des propriétés sédatives de la rispéridone; de la présence ou de l’absence de psychose; et du type de démence, Alzheimer, vasculaire ou mixte. (Voir aussi la section 4.4)

Population pédiatrique

Trouble de la conduite

L’efficacité de la rispéridone dans le traitement à court terme des comportements perturbateurs a été démontrée dans deux études contrôlées par placebo en double aveugle chez environ 240 patients âgés de 5 à 12 ans présentant un diagnostic de DSM-IV de troubles du comportement perturbateur et de troubles mentaux. fonctionnement ou un retard mental ou un trouble d’apprentissage léger ou modéré. Dans les deux études, la rispéridone 0,02 à 0,06 mg / kg / jour était significativement supérieure au placebo sur le critère principal prédéfini, à savoir le changement par rapport à la ligne de base de la sous-échelle Problème de comportement de la Nisonger-Child Behavior Rating Form (N-CBRF ) à la semaine 6.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La rispéridone est métabolisée en 9-hydroxy-rispéridone, qui a une activité pharmacologique similaire à celle de la rispéridone (voir Biotransformation et élimination ).

Absorption

La rispéridone est complètement absorbée après l’administration orale, atteignant des concentrations de plasma maximales dans 1 à 2 heures. La biodisponibilité orale absolue de la rispéridone est de 70% (CV = 25%). La biodisponibilité orale relative de la rispéridone d’un comprimé est de 94% (CV = 10%) par rapport à une solution. L’absorption n’est pas affectée par la nourriture et donc la rispéridone peut être administrée avec ou sans repas. L’état d’équilibre de la rispéridone est atteint en 1 jour chez la plupart des patients. L’état d’équilibre de la 9-hydroxy-rispéridone est atteint dans les 4 à 5 jours suivant l’administration.

Distribution

Risperidone est rapidement distribué. Le volume de distribution est de 1-2 l / kg. Dans le plasma, la rispéridone est liée à l’albumine et à la glycoprotéine alpha1-acide. La liaison aux protéines plasmatiques de la rispéridone est de 90%, celle de la 9-hydroxy-rispéridone est de 77%.

Biotransformation et élimination

La rispéridone est métabolisée par le CYP 2D6 en 9-hydroxy-rispéridone, dont l’activité pharmacologique est similaire à celle de la rispéridone. Risperidone plus 9-hydroxy-risperidone forment la fraction antipsychotique active. Le CYP 2D6 est sujet à un polymorphisme génétique. Les métaboliseurs complets du CYP 2D6 convertissent rapidement la rispéridone en 9-hydroxy-rispéridone, tandis que les métaboliseurs lents du CYP 2D6 la convertissent beaucoup plus lentement. Bien que les métaboliseurs rapides aient moins de rispéridone et des concentrations plus élevées de 9-hydroxy-rispéridone que les métaboliseurs lents, la pharmacocinétique de la rispéridone et de la 9-hydroxy-rispéridone combinées (p. Ex. métaboliseurs du CYP 2D6.

Une autre voie métabolique de la rispéridone est la N-désalkylation. Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que la rispéridone à concentration cliniquement significative n’inhibe pas sensiblement le métabolisme des médicaments métabolisés par les isozymes du cytochrome P450, notamment le CYP 1A2, le CYP 2A6, le CYP 2C8 / 9/10, le CYP 2D6, le CYP 2E1 et le CYP 3A4. et CYP 3A5. Une semaine après l’administration, 70% de la dose est excrétée dans l’urine et 14% dans les fèces. Dans l’urine, la rispéridone associée à la 9-hydroxy-rispéridone représente 35 à 45% de la dose.

Le reste est des métabolites inactifs. Après administration orale à des patients psychotiques, la rispéridone est éliminée avec une demi-vie d’environ 3 heures. La demi-vie d’élimination de la 9-hydroxy-rispéridone et de la fraction antipsychotique active est de 24 heures.

Linéarité / non-linéarité

Les concentrations plasmatiques de rispéridone sont proportionnelles à la dose dans la plage de doses thérapeutiques.

Personnes âgées, insuffisance hépatique et rénale

Une étude pharmacocinétique à dose unique avec de la rispéridone orale a montré en moyenne une concentration plasmatique active antipsychotique supérieure de 43%, une demi-vie de 38% plus longue et une clairance réduite de la fraction antipsychotique active de 30% chez les personnes âgées. Chez les adultes atteints d’insuffisance rénale modérée, la clairance de la fraction active était d’environ 48% de la clairance chez les jeunes adultes en bonne santé. Chez les adultes atteints d’une maladie rénale grave, la clairance de la fraction active était d’environ 31% de la clairance chez les jeunes adultes en bonne santé. La demi-vie du fragment actif était de 16,7 h chez les jeunes adultes, de 24,9 h chez les adultes atteints d’insuffisance rénale modérée (ou environ 1,5 fois plus longtemps que chez les jeunes adultes) et de 28,8 h chez les adultes atteints d’insuffisance rénale grave. aussi longtemps que chez les jeunes adultes). Les concentrations plasmatiques de rispéridone étaient normales chez les patients présentant une insuffisance hépatique, mais la fraction libre moyenne de rispéridone dans le plasma a été augmentée de 37,1%. La clairance orale et la demi-vie d’élimination de la rispéridone et de la fraction active chez les adultes présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère n’étaient pas significativement différentes de celles observées chez les jeunes adultes en bonne santé.

Population pédiatrique

La pharmacocinétique de la rispéridone, de la 9-hydroxy-rispéridone et de la fraction antipsychotique active chez les enfants est semblable à celle observée chez les adultes.

Genre, race et habitudes tabagiques

Une analyse pharmacocinétique de population n’a révélé aucun effet apparent du sexe, de la race ou des habitudes tabagiques sur la pharmacocinétique de la rispéridone ou de la fraction antipsychotique active.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études de toxicité (sub) chronique, dans lesquelles la dose a été instaurée chez des rats et des chiens sexuellement immatures, des effets dose-dépendants étaient présents dans les voies génitales mâles et femelles et dans la glande mammaire. Ces effets étaient liés à l’augmentation des taux de prolactine sérique résultant de l’activité de blocage de la rispéridone par les récepteurs dopaminergiques D2. De plus, des études de culture tissulaire suggèrent que la croissance cellulaire dans les tumeurs mammaires humaines peut être stimulée par la prolactine. La rispéridone n’était pas tératogène chez le rat et le lapin. Dans les études sur la reproduction du rat avec la rispéridone, des effets indésirables ont été observés sur le comportement d’accouplement des parents et sur le poids à la naissance et la survie de la progéniture. Chez le rat, l’exposition intra-utérine à la rispéridone était associée à des déficits cognitifs à l’âge adulte. D’autres antagonistes de la dopamine, lorsqu’ils sont administrés à des animaux gravides, ont eu des effets négatifs sur l’apprentissage et le développement moteur de la progéniture.

Dans une étude de toxicité chez des rats juvéniles, une mortalité accrue des petits et un retard du développement physique ont été observés. Dans une étude de 40 semaines avec des chiens juvéniles, la maturation sexuelle a été retardée. Sur la base de l’ASC, la croissance des os longs n’a pas été affectée chez les chiens 3,6 fois l’exposition humaine maximale chez les adolescents (1,5 mg / jour); Des effets sur les os longs et la maturation sexuelle ont été observés à 15 fois l’exposition humaine maximale chez les adolescents.

Risperidone n’était pas génotoxique dans une batterie de tests. Dans les études de cancérogénicité par voie orale de la rispéridone chez le rat et la souris, on a observé des augmentations des adénomes de la glande pituitaire (souris), des adénomes du pancréas endocrinien (rat) et des adénomes des glandes mammaires (les deux espèces). Ces tumeurs peuvent être liées à un antagonisme prolongé de la dopamine D2 et à une hyperprolactinémie. La pertinence de ces résultats tumoraux chez les rongeurs en termes de risque humain est inconnue. In vitro et in vivo, des modèles animaux montrent qu’à des doses élevées, la rispéridone peut provoquer un allongement de l’intervalle QT, ce qui a été associé à un risque théoriquement accru de torsades de pointes chez les patients.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol

Copolymère de méthacrylate butylé basique

Povidone K25

Cellulose microcristalline

Hydroxypropylcellulose faiblement substituée

Aspartame (E951)

Crospovidone

Oxyde de fer rouge (E172)

Arôme de menthe verte (contenant en particulier du sorbitol (E420))

Saveur de menthe poivrée (contenant en particulier du sorbitol (E420), du lévomenthol)

Silicate de calcium

Stéarate de magnésium.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de stockage.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister de dose unitaire perforée (OPA / Aluminium / PVC / Aluminium).

Conditionnements de 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60 et 100 comprimés orodispersibles.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Generics [UK] Limited,

Station Close,

Potters Bar,

Hertfordshire,

EN6 1TL

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04569/0832

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

2011-10-13

10. Date de révision du texte

11/2015