Rifinah 300 mg / 150 mg comprimés


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1. Nom du médicament

Rifinah 300 / 150mg comprimés enrobés

2. Composition qualitative et quantitative

Substances actives (par comprimé):

Rifampicine 300 mg

Isoniazide 150mg

Excipients (par comprimé):

Sucrose 181.03mg

E110, Sunset jaune 1.37mg

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé enrobé

Comprimé enrobé de sucre, orange, lisse et brillant.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Rifinah est indiqué dans le traitement de toutes les formes de tuberculose, y compris les cas frais, avancés et chroniques.

4.2 Posologie et mode d’administration

Pour l’administration orale.

Un autre médicament antituberculeux peut être administré en même temps que Rifinah jusqu’à ce que la sensibilité de l’organisme infectant à la rifampicine et à l’isoniazide ait été confirmée.

Adultes: Les patients doivent recevoir la dose quotidienne unique suivante, de préférence à jeun, au moins 30 minutes avant un repas ou 2 heures après un repas:

Rifinah 150: Les patients pesant moins de 50 kg – 3 comprimés.

Rifinah 300: Les patients pesant 50 kg ou plus – 2 comprimés.

Utilisation chez les personnes âgées: Des précautions doivent être prises chez ces patients, en particulier s’il existe des signes d’insuffisance hépatique.

4.3 Contre-indications

Rifinah est contre-indiqué

• les patients hypersensibles aux rifamycines ou à l’isoniazide ou à l’un des excipients (voir rubrique 6.1);

• la présence d’un ictère;

• traitement concomitant avec l’association saquinavir / ritonavir (voir rubrique 4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Rifinah est une combinaison de 2 médicaments, dont chacun a été associé à un dysfonctionnement hépatique.

Tous les patients atteints de tuberculose doivent avoir des mesures pré-traitement de la fonction hépatique.

Les adultes traités pour la tuberculose avec Rifinah doivent avoir des mesures de base des enzymes hépatiques, de la bilirubine, de la créatinine sérique, une numération globulaire complète et une numération plaquettaire (ou une estimation).

Les patients doivent être vus au moins une fois par mois pendant le traitement et doivent être interrogés spécifiquement sur les symptômes associés aux effets indésirables.

Tous les patients présentant des anomalies doivent être suivis, y compris des tests de laboratoire, si nécessaire. Cependant, étant donné qu’il y a une fréquence plus élevée d’hépatite associée à l’isoniazide chez les personnes de plus de 35 ans, une mesure des transaminases devrait être effectuée au départ et au moins une fois par mois pendant le traitement dans ce groupe d’âge. D’autres facteurs associés à un risque accru d’hépatite comprennent l’usage quotidien d’alcool, une maladie hépatique chronique, l’utilisation de drogues par voie intraveineuse et le fait d’être une femme noire ou hispanique.

Si le patient n’a aucun signe de maladie hépatique préexistante et de fonction hépatique normale avant le traitement, les tests de la fonction hépatique ne doivent être répétés que si de la fièvre, des vomissements, une jaunisse ou une autre détérioration de l’état du patient survient.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou d’insuffisance en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

Des réactions d’hypersensibilité sévères systémiques, y compris des cas mortels, tels que le syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), ont été observées pendant le traitement par un traitement antituberculeux (voir rubrique 4.8).

Il est important de noter que des manifestations précoces d’hypersensibilité, telles que de la fièvre, une lymphadénopathie ou des anomalies biologiques (y compris une éosinophilie, des anomalies hépatiques) peuvent être présentes même si les éruptions cutanées ne sont pas évidentes. Si de tels signes ou symptômes sont présents, le patient devrait être avisé de consulter immédiatement son médecin.

Rifinah devrait être arrêté si une étiologie alternative pour les signes et symptômes ne peut pas être établie.

Rifampicine

La rifampicine doit être administrée sous la surveillance d’un médecin des voies respiratoires ou d’un autre médecin dûment qualifié.

Les patients présentant une altération de la fonction hépatique ne doivent recevoir de la rifampicine qu’en cas de nécessité, puis avec prudence et sous surveillance médicale étroite. Chez ces patients, des doses plus faibles de rifampicine sont recommandées et une surveillance attentive de la fonction hépatique, en particulier du sérum glutamique pyruvique transaminase (SGPT) et du sérum glutamique oxaloacétique transaminase (SGOT), doit être réalisée avant le traitement, une fois par semaine pendant deux semaines. semaines pour les six prochaines semaines. En cas de signes de lésions hépatocellulaires, la rifampicine doit être retirée.

La rifampicine doit également être retirée si des modifications cliniquement significatives de la fonction hépatique surviennent. La nécessité d’autres formes de traitement antituberculeux et d’un régime différent doit être envisagée. Des conseils urgents doivent être obtenus auprès d’un spécialiste de la prise en charge de la tuberculose. Si la rifampicine est réintroduite après le retour à la normale de la fonction hépatique, la fonction hépatique doit être surveillée quotidiennement.

Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique, les patients âgés, les patients malnutris et éventuellement les enfants de moins de deux ans, la prudence est particulièrement recommandée lors de l’instauration de régimes thérapeutiques associant l’isoniazide à la rifampicine.

Chez certains patients, une hyperbilirubinémie peut survenir au début du traitement. Ceci résulte de la compétition entre la rifampicine et la bilirubine pour l’excrétion hépatique. Un rapport isolé montrant une augmentation modérée du taux de bilirubine et / ou de transaminase n’est pas en soi une indication pour interrompre le traitement; la décision devrait plutôt être prise après avoir répété les tests, en notant les tendances dans les niveaux et en les considérant conjointement avec l’état clinique du patient.

En raison de la possibilité d’une réaction immunologique, y compris l’anaphylaxie (voir rubrique 4.8 Effets indésirables) survenant avec un traitement intermittent (moins de 2 à 3 fois par semaine), les patients doivent être étroitement surveillés. Les patients doivent être mis en garde contre l’interruption des schémas posologiques, car ces réactions peuvent survenir.

La rifampicine possède des propriétés d’induction enzymatique qui peuvent améliorer le métabolisme des substrats endogènes, notamment les hormones surrénales, les hormones thyroïdiennes et la vitamine D. Des cas isolés d’exacerbation de la porphyrie associée à l’administration de rifampicine ont été rapportés.

La rifampicine peut produire une décoloration (jaune, orange, rouge, brun) des dents, de l’urine, de la sueur, des expectorations et des déchirures, et le patient doit en être averti. Les lentilles de contact souples ont été colorées en permanence (voir rubrique 4.8).

Isoniazide

L’utilisation de l’isoniazide doit être surveillée attentivement chez les patients présentant une maladie hépatique chronique ou un dysfonctionnement rénal sévère.

Une hépatite sévère et parfois mortelle associée à une thérapie à l’isoniazide peut survenir et se développer même après plusieurs mois de traitement. Le risque de développer une hépatite est lié à l’âge. Par conséquent, les patients doivent être surveillés pour les symptômes prodromiques de l’hépatite, tels que la fatigue, la faiblesse, le malaise, l’anorexie, la nausée ou le vomissement. Si ces symptômes apparaissent ou si des signes évocateurs de lésions hépatiques sont détectés, l’isoniazide doit être arrêté rapidement, étant donné que l’utilisation continue du médicament dans ces cas a été signalée comme causant une forme plus grave de lésions hépatiques.

Des cas de réactions cutanées sévères incluant le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN), dont certains ont été fatals, ont été rapportés avec l’utilisation de l’isoniazide (voir rubrique 4.8). Les patients doivent être informés des signes et symptômes et surveillés de près pour les réactions cutanées. Si des signes ou des symptômes de SJS ou de TEN (par ex. Une éruption cutanée progressive avec souvent des cloques ou des lésions de la muqueuse) se développent, il faut conseiller au patient de consulter immédiatement son médecin. L’isoniazide doit être définitivement arrêté si une étiologie alternative des signes et symptômes ne peut être établie.

Des précautions doivent être prises dans le traitement des patients âgés ou malnutris qui peuvent également nécessiter une supplémentation en vitamine B6 avec le traitement à l’isoniazide.

L’utilisation de l’isoniazide doit être surveillée attentivement chez les patients dont le statut acétylateur est lent, l’épilepsie, les antécédents de psychose, les antécédents de neuropathie périphérique, le diabète, la dépendance à l’alcool, l’infection par le VIH ou la porphyrie.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interaction alimentaire

Étant donné que l’isoniazide a une certaine activité inhibitrice de la monoamine oxydase, une interaction avec des aliments contenant de la tyramine (fromage, vin rouge) peut se produire. La diamine oxydase peut également être inhibée, entraînant une réponse exagérée (par exemple, maux de tête, transpiration, palpitations, bouffées vasomotrices, hypotension) à des aliments contenant de l’histamine (par exemple bonite, thon, autres poissons tropicaux). Les aliments contenant de la tyramine et de l’histamine doivent être évités par les patients recevant Rifinah.

Interactions avec d’autres médicaments

Interaction de l’enzyme cytochrome P-450

La rifampicine est connue pour induire et l’isoniazide est connu pour inhiber certaines enzymes du cytochrome P-450. En général, l’impact des effets concurrents de la rifampicine et de l’isoniazide sur le métabolisme des médicaments qui subissent une biotransformation par les voies affectées n’est pas connu. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de la prescription de Rifinah avec des médicaments métabolisés par le cytochrome P-450. Pour maintenir des concentrations sanguines thérapeutiques optimales, les doses de médicaments métabolisés par ces enzymes peuvent nécessiter un ajustement au début ou à l’arrêt de Rifinah.

Rifampicine

Des exemples de médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P-450 sont:

• Antiarythmiques (par ex. Disopyramide, mexilétine, quinidine, propafénone, tocaïnide),

• antiépileptiques (par exemple la phénytoïne),

• Antagoniste hormonal (anti-œstrogènes, par exemple tamoxifène, torémifène, gestinone),

• Antipsychotiques (par exemple halopéridol, aripiprazole),

• les anticoagulants (par exemple les coumarines),

• Antifongiques (p. Ex. Fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole),

• Antiviraux (par exemple saquinavir, indinavir, éfavirenz, amprénavir, nelfinavir, atazanavir, lopinavir, névirapine),

• Barbituriques,

• Bêta-bloquants (par exemple bisoprolol, propanolol),

• Anxiolytiques et hypnotiques (par exemple diazépam, benzodiazépines, zopiclone, zolpidem),

• bloqueurs des canaux calciques (par exemple diltiazem, nifédipine, vérapamil, nimodipine, isradipine, nicardipine, nisoldipine),

• Antibactériens (par exemple chloramphénicol, clarithromycine, dapsone, doxycycline, fluoroquinolones, télithromycine),

• Corticostéroïdes,

• glycosides cardiaques (par exemple digitoxine, digoxine),

• Clofibrate,

• Contraceptifs hormonaux systémiques,

• Estrogène,

• Antidiabétique (par ex. Chlorpropamide, tolbutamide, sulfonylurées, rosiglitazone),

• Agents immunosuppresseurs (p. Ex. Ciclosporine, sirolimus, tacrolimus)

• Irinotécan,

• hormone thyroïdienne (par exemple lévothyroxine),

• Losartan,

• analgésiques (par exemple, la méthadone, les analgésiques narcotiques),

• Praziquantel,

• les progestatifs,

• Quinine,

• Riluzole,

• Antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3 (p. Ex. Ondansétron)

• les statines métabolisées par le CYP 3A4 (par exemple la simvastatine),

• Théophylline,

• antidépresseurs tricycliques (par exemple amitriptyline, nortriptyline),

• Cytotoxiques (ex: imatinib),

• Diurétiques (par exemple éplérénone).

Les patients utilisant des contraceptifs oraux devraient être encouragés à adopter des méthodes contraceptives non hormonales pendant le traitement par Rifinah. En outre, le diabète peut devenir plus difficile à contrôler.

Lorsque la rifampicine est administrée en concomitance avec l’association saquinavir / ritonavir, le risque d’hépatotoxicité est accru. Par conséquent, l’utilisation concomitante de Rifinah et de saquinavir / ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3 Contre-indications).

Autres interactions

Lorsque les deux médicaments ont été pris de façon concomitante, des concentrations réduites d’atovaquone et des concentrations accrues de rifampicine ont été observées.

L’utilisation concomitante de kétoconazole et de rifampicine a entraîné une diminution des concentrations sériques des deux médicaments.

L’utilisation concomitante de rifampicine et d’énalapril a entraîné une diminution des concentrations d’énalaprilate, le métabolite actif de l’énalapril. Des ajustements de dosage devraient être faits si indiqué par l’état clinique du patient.

L’administration concomitante d’antiacides peut réduire l’absorption de la rifampicine.

Des doses quotidiennes de rifampicine doivent être administrées au moins 1 heure avant l’ingestion d’antiacides.

Lorsque la rifampicine est administrée en concomitance avec de l’halothane ou de l’isoniazide, le risque d’hépatotoxicité est accru. L’utilisation concomitante de rifampicine et d’halothane doit être évitée. Les patients recevant à la fois de la rifampicine et de l’isoniazide doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter leur hépatotoxicité.

Lorsque la rifampicine est prise avec de l’acide para-aminosalicylique (PAS), les taux de rifampicine dans le sérum peuvent diminuer. Par conséquent, les médicaments doivent être pris au moins huit heures d’intervalle.

Interactions avec l’isoniazide

Les médicaments suivants peuvent interagir avec l’isoniazide:

• Antiépileptiques (par exemple carbamazépine et phénytoïne).

Il peut y avoir un risque accru de neuropathie sensorielle distale lorsque l’isoniazide est utilisé chez les patients prenant de la stavudine.

L’utilisation concomitante de zalcitabine et d’isoniazide a permis de doubler approximativement la clairance rénale chez les patients infectés par le VIH si l’isoniazide était administrée.

L’administration de prednisolone 20mg à 13 acétyleurs lents et 13 acétyleurs rapides pour recevoir de l’isoniazide 10mg / kg a réduit les concentrations plasmatiques d’isoniazide de 25% et 40%, respectivement. La signification clinique de cet effet n’a pas été établie.

L’effet de la consommation aiguë d’alcool (taux sériques de 1g / L maintenus pendant 12 heures) sur le métabolisme de l’isoniazide (300 mg / j pendant 2 jours) a été étudié chez 10 volontaires sains dans un croisement contrôlé. Le métabolisme de l’isoniazide et de son métabolite, l’acétyl isoniazide, n’a pas été modifié par cette consommation aiguë d’alcool. Le métabolisme de l’isoniazide peut être augmenté chez les alcooliques chroniques; Cependant, cet effet n’a pas été quantifié.

Des ajustements appropriés de ces médicaments devraient être faits.

Autres interactions

L’acide para-aminosalicylique peut augmenter la concentration plasmatique et la demi-vie d’élimination de l’isoniazide en se disputant les enzymes acétylantes.

Les anesthésiques généraux peuvent augmenter l’hépatotoxicité de l’isoniazide.

L’absorption de l’isoniazide est réduite par les antiacides.

Le risque de toxicité du SNC est accru lorsque l’isoniazide est administré avec de la cyclosérine.

L’isoniazide peut réduire la concentration plasmatique de kétoconazole et augmenter la concentration plasmatique de la théophylline.

Interférence avec les tests de laboratoire et de diagnostic

Il a été démontré que les niveaux thérapeutiques de la rifampicine inhibent les dosages microbiologiques standard du folate sérique et de la vitamine B12. Ainsi, d’autres méthodes de dosage devraient être envisagées. Une élévation transitoire de la BSP et de la bilirubine sérique a été rapportée. La rifampicine peut altérer l’excrétion biliaire des produits de contraste utilisés pour la visualisation de la vésicule biliaire, en raison de la compétition pour l’excrétion biliaire. Par conséquent, ces tests doivent être effectués avant la dose matinale de rifampicine.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse

Rifampicine

Il a été démontré que la rifampicine est tératogène chez les rongeurs lorsqu’elle est administrée à fortes doses. Il n’y a pas d’études bien contrôlées avec Rifinah chez les femmes enceintes. Bien que l’on ait signalé que la rifampicine traversait la barrière placentaire et apparaissait dans le sang de cordon, l’effet de la rifampicine, seule ou en association avec d’autres médicaments antituberculeux, sur le fœtus humain n’est pas connu.

Lorsqu’elle est administrée au cours des dernières semaines de la grossesse, la rifampicine peut provoquer des hémorragies post-natales chez la mère et le nourrisson, pour lesquelles un traitement par la vitamine K1 peut être indiqué.

Isoniazide

Il a été rapporté que chez les rats et les lapins, l’isoniazide peut exercer un effet embryocardique lorsqu’il est administré par voie orale pendant la grossesse, bien qu’aucune anomalie congénitale liée à l’isoniazide n’ait été trouvée dans les études de reproduction chez les mammifères (souris, rats, lapins).

Par conséquent, Rifinah ne doit être utilisé chez les femmes enceintes ou chez les femmes en âge de procréer que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Lactation

La rifampicine et l’isoniazide sont excrétés dans le lait maternel et les nourrissons ne devraient pas être allaités par un patient recevant Rifinah, à moins que, de l’avis du médecin, le bénéfice potentiel pour le patient l’emporte sur le risque potentiel pour le nourrisson.

Chez les nourrissons allaités dont la mère prend de l’isoniazide, il existe un risque théorique de convulsions et de neuropathie (associée à une carence en vitamine B6). Il faut donc surveiller les signes précoces de ces effets et envisager de traiter la mère et l’enfant. prophylactique avec la pyridoxine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’isoniazide a été associé à des vertiges, des troubles visuels et des réactions psychotiques (voir rubrique 4.8). Les patients doivent en être informés et doivent être avertis que, s’ils sont affectés, ils ne doivent pas conduire, utiliser de machines ou participer à des activités où ces symptômes peuvent mettre en danger eux-mêmes ou d’autres personnes.

4.8 Effets indésirables

La notation de fréquence CIOMS suivante est utilisée, le cas échéant:

Très commun (≥ 1/10); Commun (≥ 1/100 à <1/10); Peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Rifampicine

Les réactions à la rifampicine survenant avec des schémas posologiques quotidiens ou intermittents comprennent:

Infections et infestations

Inconnu: colite pseudomembraneuse, grippe

Troubles du système sanguin et lymphatique

Fréquent: Thrombocytopénie avec ou sans purpura, habituellement associée à une thérapie intermittente, mais réversible si le médicament est arrêté dès que le purpura apparaît.

Peu fréquent: leucopénie

Inconnu: Coagulation intravasculaire disséminée, éosinophilie, agranulocytose, anémie hémolytique

Troubles du système immunitaire

Inconnu: réaction anaphylactique

Troubles endocriniens

Inconnu: une insuffisance surrénalienne a été observée chez des patients présentant une fonction surrénalienne compromise.

Métabolisme et troubles nutritionnels

Inconnu: diminution de l’appétit

Troubles psychiatriques

Inconnu: Trouble psychotique

Troubles du système nerveux

Fréquent: mal de tête, vertiges

Inconnu: Des hémorragies cérébrales et des décès ont été signalés lorsque l’administration de rifampicine a été poursuivie ou reprise après l’apparition du purpura.

Troubles oculaires

Inconnu: Décoloration par déchirure

Troubles vasculaires

Inconnu: Choc, bouffées vasomotrices, vascularite

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Inconnu: Dyspnée, respiration sifflante, expectoration décolorée

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: Nausée, vomissement

Peu fréquent: Diarrhée

Inconnu: Trouble gastro-intestinal, gêne abdominale, décoloration des dents (qui peut être permanente)

Troubles hépatobiliaires

Inconnu: Hépatite, hyperbilirubinémie (voir rubrique 4.4: Mises en garde spéciales et précautions d’emploi)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Inconnu: Érythème polymorphe incluant le syndrome de Stevens-Johnson et la nécrolyse épidermique toxique, réaction cutanée avec syndrome d’éosinophilie et symptômes systémiques (voir section 4.4), réaction cutanée, prurit, éruption cutanée prurigineuse, urticaire, dermatite allergique, pemphigoïde, décoloration de la sueur.

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Inconnu: Faiblesse musculaire, myopathie, douleur osseuse

Troubles rénaux et urinaires

Inconnu: lésion rénale aiguë généralement due à une nécrose tubulaire rénale ou à une néphrite tubulo-interstitielle, à la chromatine

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Inconnu: Hémorragie post-partum, hémorragie fœto-maternelle

Système reproducteur et troubles mammaires

Inconnu: Trouble menstruel

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques

Inconnu: Porphyrie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun: Pyrexie, frissons

Inconnu: Œdème

Enquêtes

Fréquent: augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de l’alanine aminotransférase

Inconnu: La pression artérielle a diminué, la créatinine sanguine a augmenté, l’enzyme hépatique a augmenté

Isoniazide

Réactions d’hypersensibilité : Fièvre, réactions anaphylactiques.

Système nerveux : Vertigo; une polynévrite, se présentant comme une paresthésie, une faiblesse musculaire, une perte de réflexes tendineux, etc., est peu susceptible de se produire avec la dose quotidienne recommandée de Rifinah. L’incidence est plus élevée dans les «acétyleurs lents», les autres effets neurotoxiques, peu fréquents avec les doses conventionnelles, sont les convulsions, l’encéphalopathie toxique, la névrite optique et l’atrophie, les troubles de la mémoire et la psychose toxique. avec l’épilepsie devrait être pris en compte.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés : Syndrome d’apparition des symptômes d’éosinophilie et des symptômes systémiques (DRESS) (voir rubrique 4.4), éruption cutanée, acné, syndrome de Stevens-Johnson, dermatite exfoliatrice et pemphigus.

Troubles vasculaires : non connu, vascularite

Hématologique : Éosinophilie, agranulocytose, thrombocytopénie, anémie, anémie aplasique et anémie hémolytique

Troubles gastro-intestinaux : constipation, sécheresse de la bouche, nausées, vomissements et détresse épigastrique.

inconnu (e): pancréatite

Troubles hépatobiliaires : Peu fréquents , Des hépatites sévères et parfois fatales peuvent survenir lors d’un traitement à l’isoniazide.

Troubles endocriniens: non connus, gynécomastie

Enquêtes: anticorps anti-nucléaires

Troubles du métabolisme et de la nutrition: hyperglycémie

Divers : pellagre, syndrome de type lupus érythémateux disséminé.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

• Signes et symptômes

Rifampicine

Des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, un prurit, des maux de tête et une augmentation de la léthargie se produiront probablement peu de temps après l’ingestion aiguë; l’inconscience peut survenir en cas de maladie hépatique grave. Des augmentations transitoires des enzymes hépatiques et / ou de la bilirubine peuvent survenir. Une coloration brunâtre ou orange de la peau, de l’urine, de la sueur, de la salive, des larmes et des fèces se produira, et son intensité est proportionnelle à la quantité ingérée. Un œdème facial ou périorbitaire a également été rapporté chez des patients pédiatriques. Une hypotension, une tachycardie sinusale, des arythmies ventriculaires, des convulsions et un arrêt cardiaque ont été signalés dans certains cas mortels.

La dose létale aiguë ou toxique minimale n’est pas bien établie. Cependant, des cas de surdosage aigu non mortel chez l’adulte ont été rapportés avec des doses allant de 9 à 12 g de rifampicine. Des surdoses aiguës mortelles chez les adultes ont été rapportées avec des doses allant de 14 à 60 g. L’alcool ou des antécédents d’abus d’alcool ont été impliqués dans certains des rapports mortels et non fatals. Des surdosages non fatals chez des patients pédiatriques âgés de 1 à 4 ans de 100 mg / kg pour une à deux doses ont été rapportés.

Isoniazide

Le surdosage d’isoniazide produit des signes et symptômes dans les 30 minutes à 3 heures après l’ingestion. Les nausées, les vomissements, les étourdissements, les troubles de la parole, le flou visuel et les hallucinations visuelles (y compris les couleurs vives et les conceptions étranges) sont parmi les premières manifestations. Avec un surdosage marqué, une détresse respiratoire et une dépression du SNC, il faut s’attendre à une progression rapide de la stupeur vers un coma profond, ainsi que des crises sévères et réfractaires. L’acidose métabolique sévère, l’acétonurie et l’hyperglycémie sont des résultats de laboratoire typiques.

• La gestion:

En cas de surdosage avec Rifinah, un lavage gastrique doit être effectué dès que possible. Après l’évacuation du contenu gastrique, l’instillation de boue de charbon actif dans l’estomac peut aider à absorber tout médicament restant du tractus gastro-intestinal. Des médicaments antiémétiques peuvent être nécessaires pour contrôler les nausées et vomissements sévères.

Des mesures de soutien intensif doivent être mises en place, y compris la perméabilité des voies respiratoires, et les symptômes individuels doivent être traités au fur et à mesure qu’ils surviennent.

Si un surdosage aigu d’isoniazide est suspecté, même chez les patients asymptomatiques, l’administration intraveineuse de pyridoxine (vitamine B6) doit être envisagée. Chez les patients avec des crises non contrôlées par la pyridoxine, un traitement anticonvulsivant doit être administré. Du bicarbonate de sodium devrait être administré pour contrôler l’acidose métabolique. L’hémodialyse est conseillée pour les cas réfractaires; si ce n’est pas disponible, la dialyse péritonéale peut être utilisée avec la diurèse forcée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antimycobactéries, Combinaisons de médicaments pour le traitement de la tuberculose

Code ATC: J04AM02

La rifampicine et l’isoniazide sont des médicaments antituberculeux bactéricides actifs qui sont particulièrement actifs contre les organismes extracellulaires à croissance rapide et possèdent également une activité bactéricide intracellulaire. La rifampicine a une activité contre M. tuberculosis à croissance lente et intermittente.

La rifampicine inhibe l’activité de l’ARN polymérase ADN-dépendante dans les cellules sensibles. Spécifiquement, il interagit avec l’ARN polymérase bactérienne mais n’inhibe pas l’enzyme mammalienne. La résistance croisée à la rifampicine n’a été démontrée qu’avec d’autres rifamycines.

L’isoniazide agit contre les bacilles tuberculeux en croissance active.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Rifampicine

La rifampicine est facilement absorbée par l’estomac et le duodénum. Des concentrations sériques maximales de l’ordre de 10 ug / ml se produisent environ 2-4 heures après une dose de 10 mg / kg de poids corporel à jeun.

Chez les sujets normaux, la demi-vie biologique de la rifampicine dans le sérum est en moyenne d’environ 3 heures après une dose de 600 mg et augmente jusqu’à 5,1 heures après une dose de 900 mg. Avec une administration répétée, la demi-vie diminue et atteint des valeurs moyennes d’environ 2-3 heures. À une dose allant jusqu’à 600 mg / jour, la demi-vie ne diffère pas chez les patients atteints d’insuffisance rénale et, par conséquent, aucun ajustement posologique n’est requis.

Après absorption, la rifampicine est rapidement éliminée dans la bile et une circulation entéro-hépatique s’ensuit. Au cours de ce processus, la rifampicine subit une désacétylation progressive, de sorte que presque tout le médicament dans la bile est sous cette forme dans environ 6 heures. Ce métabolite conserve une activité antibactérienne essentiellement complète. La réabsorption intestinale est réduite par désacétylation et l’élimination est facilitée. Jusqu’à 30% d’une dose est excrétée dans l’urine, dont environ la moitié est inchangée. L’absorption de la rifampicine est réduite lorsque le médicament est ingéré avec de la nourriture.

La rifampicine est largement distribuée dans tout le corps. Il est présent en concentrations efficaces dans de nombreux organes et fluides corporels, y compris le liquide céphalo-rachidien. La rifampicine est liée à environ 80% de protéines. La majeure partie de la fraction non liée n’est pas ionisée et est donc diffusée librement dans les tissus.

Isoniazide

Après l’administration orale, l’isoniazide produit des concentrations sanguines maximales dans les 1 à 2 heures qui diminuent à 50% ou moins dans les 6 heures. L’ingestion d’isoniazide avec de la nourriture peut réduire son absorption. Il se diffuse facilement dans tous les fluides corporels (fluides cérébro-spinal, pleural et ascitique), les tissus, les organes et les excréments (salive, expectorations et fèces). De 50 à 70% d’une dose d’isoniazide est excrétée dans l’urine en 24 heures.

L’isoniazide est métabolisé principalement par acétylation et déshydrazination. Le taux d’acétylation est déterminé génétiquement.

Des études pharmacocinétiques chez des volontaires sains ont montré que les deux ingrédients de Rifinah ont une biodisponibilité comparable, qu’ils soient administrés sous forme de doses individuelles ou sous forme de Rifinah.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’y a pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur, qui s’ajoutent à celles déjà incluses dans d’autres sections du Résumé des caractéristiques du produit.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Laurylsulfate de sodium

Stéarate de calcium

Carboxyméthylcellulose sodique

Stéarate de magnésium

La cellulose microcristalline

Carbonate de magnésium – lumière

Cire de carnauba

Colophonie

Cire d’abeille blanche

Paraffine dure

Enrobage de sucre:

Acacia

Gélatine

Kaolin

Talc

Dioxyde de titane (E171)

Dioxyde de silice colloïdal

polyvinylpyrrolidone K30

Saccharose

Coucher de soleil jaune (E110).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C. S’il s’avère nécessaire d’ouvrir une plaquette thermoformée, Rifinah doit être distribué dans des récipients en verre ambré ou en plastique. Protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister de 56 comprimés (packs calendrier de 4 semaines) ou de 100 comprimés dans des cartons.

Le matériel de boursouflure est PVC / PVDC et feuille d’aluminium / PVC.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Aventis Pharma Limitée

Une rue Onslow

Guildford

Surrey

GU1 4YS

Royaume-Uni

ou commerce en tant que: –

Sanofi-aventis ou Sanofi

Une rue Onslow

Guildford

Surrey

GU1 4YS

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04425/0042

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

19 avril 1999

10. Date de révision du texte

16/02/2018

CLASSIFICATION JURIDIQUE

POM