Revolade 25 mg comprimés pelliculés


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Revolade ® 25 mg comprimés pelliculés

Revolade ® 50 mg comprimés pelliculés

Revolade ® 75 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Revolade 25 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient de l’eltrombopag olamine équivalent à 25 mg d’eltrombopag.

Revolade 50 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient de l’eltrombopag olamine équivalant à 50 mg d’eltrombopag.

Revolade 75 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient de l’eltrombopag olamine équivalant à 75 mg d’eltrombopag.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Revolade 25 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rond, biconvexe, blanc (d’environ 10,3 mm de diamètre) portant l’inscription «GS NX3» et «25» d’un côté.

Revolade 50 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rond, biconvexe, brun (d’environ 10,3 mm de diamètre) portant l’inscription «GS UFU» et «50» sur une face.

Revolade 75 mg comprimés pelliculés

Comprimé pelliculé rond, biconvexe, rose (d’environ 10,3 mm de diamètre) portant l’inscription «GS FFS» et «75» d’un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Revolade est indiqué pour les patients souffrant d’un purpura thrombocytopénique immunologique (IDP) chronique âgé de 1 an et plus, réfractaires aux autres traitements (par ex. Corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques 4.2 et 5.1).

Revolade est indiqué chez les patients adultes atteints d’une infection chronique par le virus de l’hépatite C (VHC) pour le traitement de la thrombocytopénie, où le degré de thrombocytopénie est le facteur principal empêchant l’initiation ou limitant la capacité à maintenir un traitement optimal à base d’interféron (voir rubriques 4.4 et 5.1 ).

Revolade est indiqué chez les patients adultes atteints d’anémie aplasique sévère acquise (SAA) réfractaires à un traitement immunosuppresseur antérieur ou fortement prétraités et ne pouvant être transplantés de cellules souches hématopoïétiques (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Eltrombopag doit être instauré et rester sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement des maladies hématologiques ou dans la prise en charge de l’hépatite C chronique et de ses complications.

Posologie

Les doses d’Eltrombopag doivent être individualisées en fonction du nombre de plaquettes du patient. L’objectif du traitement par eltrombopag ne devrait pas être de normaliser la numération plaquettaire.

La poudre pour suspension buvable peut entraîner une exposition à eltrombopag plus élevée que la formulation en comprimé (voir rubrique 5.2). Lors de la commutation entre le comprimé et la poudre pour les formulations de suspension orale, les numérations plaquettaires doivent être surveillées chaque semaine pendant 2 semaines.

Thrombocytopénie immunitaire chronique (idiopathique)

La dose la plus faible d’eltrombopag pour atteindre et maintenir un nombre de plaquettes ≥ 50 000 / μl doit être utilisée. Les ajustements de dose sont basés sur la réponse au nombre de plaquettes. Eltrombopag ne doit pas être utilisé pour normaliser la numération plaquettaire. Dans les études cliniques, la numération plaquettaire a généralement augmenté dans les 1 à 2 semaines après le début du traitement par eltrombopag et a diminué dans les 1 à 2 semaines suivant l’arrêt du traitement.

Adultes et population pédiatrique âgée de 6 à 17 ans

La dose initiale recommandée d’eltrombopag est de 50 mg une fois par jour. Pour les patients d’ascendance est-asiatique (comme les Chinois, les Japonais, les Taïwanais, les Coréens ou les Thaïlandais), l’eltrombopag doit être instauré à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique âgée de 1 à 5 ans

La dose initiale recommandée d’eltrombopag est de 25 mg une fois par jour.

Surveillance et ajustement de la dose

Après l’instauration de l’eltrombopag, la dose doit être ajustée pour atteindre et maintenir un nombre de plaquettes ≥ 50 000 / μl, selon les besoins, afin de réduire le risque de saignement. Une dose quotidienne de 75 mg ne doit pas être dépassée.

L’hématologie clinique et les épreuves hépatiques doivent être surveillées régulièrement tout au long du traitement par eltrombopag et la posologie d’eltrombopag modifiée en fonction des numérations plaquettaires, comme indiqué dans le Tableau 1. Pendant le traitement par eltrombopag, la numération plaquettaire et le frottis sanguin périphérique doivent être contrôlés. être évalué chaque semaine jusqu’à ce que la numération plaquettaire soit stable (≥ 50 000 / μl pendant au moins 4 semaines). Les bilans congénitaux incluant les numérations plaquettaires et les frottis sanguins périphériques doivent être obtenus mensuellement par la suite.

Tableau 1 Ajustements posologiques d’eltrombopag chez les patients atteints de PTI

La numération plaquettaire

Ajustement de dose ou réponse

<50 000 / μl après au moins 2 semaines de traitement

Augmenter la dose quotidienne de 25 mg jusqu’à un maximum de 75 mg / jour *.

≥ 50 000 / μl à ≤ 150 000 / μl

Utiliser la dose la plus faible d’eltrombopag et / ou un traitement concomitant par ITP pour maintenir les numérations plaquettaires qui évitent ou réduisent les saignements.

> 150 000 / μl à ≤ 250 000 / μl

Diminuer la dose quotidienne de 25 mg. Attendre 2 semaines pour évaluer les effets de ceci et tous les ajustements de dose ultérieurs .

> 250 000 / μl

Arrêtez eltrombopag; augmenter la fréquence de surveillance des plaquettes à deux fois par semaine.

Une fois que la numération plaquettaire est ≤ 100 000 / μl, recommencer le traitement à une dose quotidienne réduite de 25 mg.

* – Pour les patients prenant 25 mg d’eltrombopag une fois par jour, augmenter la dose à 25 mg une fois par jour.

– Pour les patients prenant 25 mg d’eltrombopag une fois par jour, il faut envisager une posologie de 12,5 mg une fois par jour ou une dose de 25 mg une fois par jour.

Eltrombopag peut être administré en plus d’autres médicaments ITP. Le schéma posologique des médicaments concomitants du PTI doit être modifié, si cela est médicalement approprié, pour éviter une augmentation excessive du nombre de plaquettes pendant le traitement par eltrombopag.

Il est nécessaire d’attendre au moins 2 semaines pour voir l’effet de tout ajustement de la dose sur la réponse plaquettaire du patient avant d’envisager un autre ajustement de la dose.

L’ajustement de la dose d’eltrombopag standard, soit diminuer ou augmenter, serait de 25 mg une fois par jour.

Arrêt

Le traitement par eltrombopag doit être arrêté si la numération plaquettaire n’augmente pas à un niveau suffisant pour éviter un saignement cliniquement important après quatre semaines de traitement par eltrombopag à 75 mg une fois par jour.

Les patients doivent être cliniquement évalués périodiquement et la poursuite du traitement doit être décidée individuellement par le médecin traitant. Chez les patients non splénectomisés, ceci devrait inclure une évaluation relative à la splénectomie. La réapparition de la thrombocytopénie est possible après l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie chronique associée à l’hépatite C (VHC)

Lorsque eltrombopag est associé à des antiviraux, il convient de se référer au résumé complet des caractéristiques du produit des médicaments coadministrés respectifs pour obtenir des informations détaillées sur les informations de sécurité ou les contre-indications pertinentes.

Dans les études cliniques, la numération plaquettaire a généralement commencé à augmenter dans la semaine suivant le début de l’eltrombopag. Le but du traitement par eltrombopag doit être d’atteindre le niveau minimum de numération plaquettaire nécessaire pour initier un traitement antiviral, conformément aux recommandations de pratique clinique. Lors d’un traitement antiviral, le but du traitement doit être de maintenir la numération plaquettaire à un niveau qui prévient le risque de complications hémorragiques, normalement autour de 50 000-75 000 / μl. Les numérations plaquettaires> 75 000 / μl doivent être évitées. La dose la plus faible d’eltrombopag nécessaire pour atteindre les cibles doit être utilisée. Les ajustements de dose sont basés sur la réponse au nombre de plaquettes.

Schéma posologique initial

Eltrombopag doit être instauré à la dose de 25 mg une fois par jour. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients VHC d’origine asiatique orientale ou chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubrique 5.2).

Surveillance et ajustement de la dose

La dose d’eltrombopag doit être ajustée par paliers de 25 mg toutes les 2 semaines, selon les besoins, pour atteindre le nombre de plaquettes cible requis pour initier un traitement antiviral. La numération plaquettaire doit être surveillée toutes les semaines avant le début du traitement antiviral. Au début du traitement antiviral, la numération plaquettaire peut chuter, de sorte que les ajustements posologiques immédiats d’eltrombopag doivent être évités (voir Tableau 2).

Au cours du traitement antiviral, la dose d’eltrombopag doit être ajustée au besoin pour éviter les réductions de dose du peginterféron en raison de la diminution du nombre de plaquettes pouvant exposer les patients à des saignements (voir le tableau 2). La numération plaquettaire doit être surveillée toutes les semaines pendant le traitement antiviral jusqu’à l’obtention d’une numération plaquettaire stable, normalement autour de 50 000-75 000 / μl. Les bilans congénitaux incluant les numérations plaquettaires et les frottis sanguins périphériques doivent être obtenus mensuellement par la suite. Des réductions de dose de 25 mg par jour doivent être envisagées si la numération plaquettaire dépasse la cible requise. Il est recommandé d’attendre 2 semaines pour évaluer les effets de ceci et tous les ajustements de dose ultérieurs.

Une dose de 100 mg d’eltrombopag une fois par jour ne doit pas être dépassée.

Tableau 2 Ajustements posologiques de l’eltrombopag chez les patients infectés par le VHC au cours d’un traitement antiviral

La numération plaquettaire

Ajustement de dose ou réponse

<50 000 / μl après au moins 2 semaines de traitement

Augmentez la dose quotidienne de 25 mg jusqu’à un maximum de 100 mg / jour.

≥ 50 000 / μl à ≤ 100 000 / μl

Utiliser la plus faible dose d’eltrombopag si nécessaire pour éviter les réductions de dose de peginterféron

> 100 000 / μl à ≤ 150 000 / μl

Diminuer la dose quotidienne de 25 mg. Attendre 2 semaines pour évaluer les effets de ceci et tous les ajustements de dose ultérieurs .

> 150 000 / μl

Arrêtez eltrombopag; augmenter la fréquence de surveillance des plaquettes à deux fois par semaine.

Lorsque la numération plaquettaire est <100 000 / μl, recommencer le traitement à raison d’une dose quotidienne réduite de 25 mg *.

* – Chez les patients prenant 25 mg d’eltrombopag une fois par jour, il faut envisager de recommencer à prendre le médicament à raison de 25 mg tous les deux jours.

Au début du traitement antiviral, la numération plaquettaire peut chuter, de sorte que les réductions immédiates de la dose d’eltrombopag doivent être évitées.

Arrêt

Si, après 2 semaines de traitement par eltrombopag à 100 mg, le niveau plaquettaire requis pour initier un traitement antiviral n’est pas atteint, l’eltrombopag doit être arrêté.

Le traitement par Eltrombopag doit être arrêté lorsque le traitement antiviral est interrompu, sauf justification contraire. Des réponses plaquettaires excessives ou des anomalies importantes du test hépatique nécessitent également l’arrêt du traitement.

Anémie aplasique grave

Schéma posologique initial

Eltrombopag doit être instauré à la dose de 50 mg une fois par jour. Chez les patients d’ascendance est-asiatique, l’eltrombopag doit être instauré à une dose réduite de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). Le traitement ne doit pas être initié lorsque les patients présentent des anomalies cytogénétiques du chromosome 7.

Surveillance et ajustement de la dose

La réponse hématologique nécessite une titration de la dose, généralement jusqu’à 150 mg, et peut prendre jusqu’à 16 semaines après le début du traitement par eltrombopag (voir rubrique 5.1). La dose d’eltrombopag doit être ajustée par paliers de 50 mg toutes les 2 semaines si nécessaire pour atteindre la numération plaquettaire cible ≥ 50 000 / μl. Pour les patients prenant 25 mg une fois par jour, la dose doit être augmentée à 50 mg par jour avant d’augmenter la dose de 50 mg. Une dose de 150 mg par jour ne doit pas être dépassée. L’hématologie clinique et les épreuves hépatiques doivent être surveillées régulièrement tout au long du traitement par eltrombopag et le schéma posologique de l’eltrombopag doit être modifié en fonction du nombre de plaquettes, tel qu’indiqué dans le tableau 3.

La table 3 Ajustements de dose d’eltrombopag dans les patients avec l’anémie aplastique sévère

La numération plaquettaire

Ajustement de dose ou réponse

<50 000 / μl après au moins 2 semaines de traitement

Augmentez la dose quotidienne de 50 mg jusqu’à un maximum de 150 mg / jour.

Pour les patients prenant 25 mg une fois par jour, augmenter la dose à 50 mg par jour avant d’augmenter la dose de 50 mg.

≥ 50 000 / μl à ≤ 150 000 / μl

Utiliser la plus faible dose d’eltrombopag pour maintenir le nombre de plaquettes.

> 150 000 / μl à ≤ 250 000 / μl

Diminuer la dose quotidienne de 50 mg. Attendez 2 semaines pour évaluer les effets de ceci et tous les ajustements de dose ultérieurs.

> 250 000 / μl

Arrêtez eltrombopag; pour au moins une semaine.

Une fois que la numération plaquettaire est ≤ 100 000 / μl, recommencer le traitement à une dose quotidienne réduite de 50 mg.

Tapering pour tri-lignée (globules blancs, globules rouges et plaquettes) répondeurs

Pour les patients qui obtiennent une réponse tri-lignée, y compris l’indépendance transfusionnelle, pendant au moins 8 semaines: la dose d’eltrombopag peut être réduite de 50%.

Si les comptes restent stables après 8 semaines à la dose réduite, l’eltrombopag doit être arrêté et la numération sanguine doit être surveillée. Si la numération plaquettaire chute à <30 000 / μl, l’hémoglobine à <9 g / dL ou le NAN <0,5 x 10 9 / L, l’eltrombopag peut être ré-initié à la dose efficace précédente.

Arrêt

Si aucune réponse hématologique n’est apparue après 16 semaines de traitement par eltrombopag, le traitement doit être arrêté. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il faut évaluer si la poursuite du traitement par eltrombopag est appropriée ( voir rubriques 4.4 et 4.8). Des réponses plaquettaires excessives (comme indiqué dans le tableau 3) ou des anomalies importantes du test hépatique nécessitent également l’arrêt du traitement par eltrombopag (voir rubrique 4.8).

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale. Les patients présentant une insuffisance rénale doivent utiliser eltrombopag avec prudence et une surveillance étroite, par exemple en testant la créatinine sérique et / ou en effectuant une analyse d’urine (voir rubrique 5.2).

Insuffisance hépatique

Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de PTI présentant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥ 5) sauf si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (voir rubrique 4.4).

Si l’utilisation d’eltrombopag est jugée nécessaire chez les patients atteints de PTI atteints d’insuffisance hépatique, la dose initiale doit être de 25 mg une fois par jour. Après l’instauration de la dose d’eltrombopag chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, un délai de 3 semaines doit être observé avant d’augmenter la dose.

Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients thrombocytopéniques présentant une hépatite C chronique et une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh ≤ 6). Les patients atteints d’hépatite C chronique et les patients atteints d’anémie aplasique sévère avec insuffisance hépatique doivent débuter l’administration d’eltrombopag à la dose de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2). Après l’instauration de la dose d’eltrombopag chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, un délai de 2 semaines doit être observé avant d’augmenter la dose.

Il existe un risque accru d’effets indésirables, y compris décompensations hépatiques et événements thromboemboliques, chez les patients thrombocytopéniques atteints d’hépatopathie chronique avancée traités par eltrombopag, en préparation à une intervention invasive ou chez les patients VHC sous traitement antiviral (voir rubriques 4.4 et 4.8).

Personnes âgées

Il existe peu de données sur l’utilisation d’eltrombopag chez les patients âgés de 65 ans et plus et aucune expérience clinique chez les patients âgés de plus de 85 ans. Dans les études cliniques d’eltrombopag, aucune différence cliniquement significative de sécurité d’eltrombopag n’a été observée entre les sujets âgés d’au moins 65 ans et les sujets plus jeunes. Une autre expérience clinique rapportée n’a pas identifié de différences dans les réponses entre les patients âgés et les patients plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certaines personnes âgées ne peut pas être exclue (voir rubrique 5.2).

Les données sur l’utilisation d’eltrombopag chez les patients VHC et SAA âgés de plus de 75 ans sont limitées. Des précautions doivent être prises chez ces patients (voir rubrique 4.4).

Patients d’Asie de l’Est

L’eltrombopag doit être instauré chez les patients d’ascendance asiatique (tels que les Chinois, les Japonais, les Taïwanais, les Coréens ou les Thaïlandais), y compris ceux atteints d’insuffisance hépatique, à raison de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 5.2).

La numération plaquettaire du patient doit continuer à être surveillée et les critères standard pour la modification de la dose ultérieure suivi.

Population pédiatrique

Revolade n’est pas recommandé chez les enfants de moins d’un an atteints de PTI chronique en raison de données insuffisantes sur l’innocuité et l’efficacité. L’innocuité et l’efficacité d’eltrombopag n’ont pas été établies chez les enfants et les adolescents (<18 ans) atteints d’une thrombocytopénie ou d’une SAA chronique liée au VHC. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Usage oral.

Les comprimés doivent être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après les produits antiacides, produits laitiers (ou autres produits alimentaires contenant du calcium) ou les suppléments minéraux contenant des cations polyvalents (fer, calcium, magnésium, aluminium, sélénium et zinc). ) (voir les sections 4.5 et 5.2).

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l’eltrombopag ou à l’un des excipients, énumérés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Chez les patients VHC thrombocytopéniques atteints d’hépatopathie chronique avancée, définie par un taux d’albumine bas ≤ 35 g / L ou un modèle de score de maladie hépatique en phase terminale (MELD), les risques d’effets indésirables sont plus élevés, y compris la décompensation hépatique potentiellement fatale et les événements thromboemboliques. ≥ 10, traité avec eltrombopag en association avec un traitement à base d’interféron. De plus, les avantages du traitement en termes de proportion de réponses virologiques soutenues (RVS) par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier chez ceux ayant une albumine de base ≤ 35g / L) par rapport à l’ensemble du groupe. Le traitement par eltrombopag chez ces patients ne doit être initié que par des médecins expérimentés dans la prise en charge du VHC avancé et uniquement lorsque les risques de thrombocytopénie ou de traitement antiviral à la source nécessitent une intervention. Si le traitement est considéré cliniquement indiqué, une surveillance étroite de ces patients est requise.

Combinaison avec des agents antiviraux à action directe

L’innocuité et l’efficacité n’ont pas été établies en association avec des antiviraux à action directe approuvés pour le traitement de l’infection chronique par le virus de l’hépatite C.

Risque d’hépatotoxicité

L’administration d’Eltrombopag peut provoquer une fonction hépatique anormale et une hépatotoxicité sévère, qui peut mettre la vie en danger. Dans les études cliniques contrôlées portant sur le PTI chronique associé à l’eltrombopag, des augmentations de l’alanine aminotransférase sérique (ALT), de l’aspartate aminotransférase (AST) et de la bilirubine ont été observées (voir rubrique 4.8).

Ces résultats étaient pour la plupart bénins (Grade 1-2), réversibles et non accompagnés de symptômes cliniquement significatifs qui indiqueraient une altération de la fonction hépatique. Dans les 3 études contrôlées par placebo chez des adultes atteints de PTI chronique, 1 patient dans le groupe placebo et 1 patient dans le groupe eltrombopag ont présenté une anomalie du test hépatique de grade 4. Dans deux études contrôlées par placebo chez des patients pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans) atteints de PTI chronique, une ALT ≥ 3 fois la limite supérieure de la normale (x LSN) a été rapportée dans respectivement 4,7% et 0% des groupes eltrombopag et placebo.

Dans 2 études cliniques contrôlées chez des patients infectés par le VHC, des taux d’ALAT ou d’ASAT ≥ 3 fois la LSN ont été rapportés dans 34% et 38% des groupes eltrombopag et placebo, respectivement. La plupart des patients recevant eltrombopag en association avec le traitement par peginterféron / ribavirine connaîtront une hyperbilirubinémie indirecte. Dans l’ensemble, la bilirubine totale ≥ 1,5 x LSN a été rapportée dans 76% et 50% des groupes eltrombopag et placebo, respectivement.

L’ALT sérique, l’AST et la bilirubine doivent être mesurés avant le début de l’eltrombopag, toutes les deux semaines pendant la phase d’adaptation de la dose et tous les mois après l’établissement d’une dose stable. Eltrombopag inhibe UGT1A1 et OATP1B1, ce qui peut entraîner une hyperbilirubinémie indirecte. Si la bilirubine est élevée, le fractionnement doit être effectué. Les tests anormaux du foie sérique doivent être évalués avec des tests répétés dans les 3 à 5 jours. Si les anomalies sont confirmées, les tests hépatiques sériques doivent être surveillés jusqu’à ce que les anomalies disparaissent, se stabilisent ou reviennent aux niveaux de base. Eltrombopag doit être arrêté si les taux d’ALT augmentent (≥ 3 x LSN chez les patients ayant une fonction hépatique normale ou ≥ 3 x baseline ou> 5 x LSN, selon la plus faible des deux, chez les patients présentant des élévations pré-traitement des transaminases):

• progressif, ou

• persistant pendant ≥ 4 semaines, ou

• accompagnée d’une augmentation de la bilirubine directe, ou

• accompagnée de symptômes cliniques d’atteinte hépatique ou de signes de décompensation hépatique

La prudence est requise lors de l’administration d’eltrombopag à des patients atteints d’une maladie hépatique. Chez les patients ITP et SAA, une dose initiale plus faible d’eltrombopag doit être utilisée. Une surveillance étroite est nécessaire lors de l’administration à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

Décompensation hépatique (utilisation avec interféron)

Décompensation hépatique chez les patients atteints d’hépatite C chronique: Une surveillance est nécessaire chez les patients ayant de faibles taux d’albumine (≤ 35 g / L) ou avec un score MELD ≥ 10 au départ.

Les patients atteints de cirrhose chronique du VHC peuvent présenter un risque de décompensation hépatique lorsqu’ils reçoivent un traitement par l’interféron alfa. Dans 2 études cliniques contrôlées chez des patients thrombocytopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) que dans le bras placebo (6%). Chez les patients ayant de faibles taux d’albumine (≤ 35 g / L) ou un score MELD ≥ 10 au départ, le risque de décompensation hépatique était trois fois plus élevé et le risque d’événement indésirable mortel était plus élevé que chez les patients moins avancés. maladie. En outre, les avantages du traitement en termes de proportion de patients ayant obtenu une RVS par rapport au placebo étaient modestes chez ces patients (en particulier chez ceux ayant une albumine de référence ≤ 35 g / L) par rapport à l’ensemble du groupe. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu’après un examen attentif des avantages attendus en comparaison avec les risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés afin de détecter les signes et les symptômes de décompensation hépatique. Le résumé de l’interféron correspondant des caractéristiques du produit doit être référencé pour les critères d’abandon. Eltrombopag devrait être arrêté si le traitement antiviral est arrêté pour la décompensation hépatique.

Complications thrombotiques / thromboemboliques

Dans des études contrôlées chez des patients thrombocytopéniques recevant un traitement par interféron (n = 1 439), 38 des 955 sujets (4%) traités par eltrombopag et 6 des 484 sujets (1%) du groupe placebo ont présenté des événements thromboemboliques (TEE). ). Les complications thrombotiques / thromboemboliques rapportées comprenaient à la fois des événements veineux et artériels. La majorité des TEE étaient non sérieuses et résolues à la fin de l’étude. La thrombose veineuse portale était l’ETO la plus fréquente dans les deux groupes de traitement (2% chez les patients traités par eltrombopag versus <1% chez les patients sous placebo). Aucune relation temporelle spécifique entre le début du traitement et l’événement d’ETO n’a été observée. Les patients avec de faibles niveaux d’albumine (≤ 35 g / L) ou MELD ≥ 10 avaient un risque deux fois plus élevé d’ETE que ceux avec des taux d’albumine plus élevés; les personnes âgées de 60 ans et plus présentaient un risque deux fois plus élevé de TEE que les patients plus jeunes. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu’après un examen attentif des avantages attendus en comparaison avec les risques. Les patients doivent être étroitement surveillés pour les signes et les symptômes de TEE.

Le risque d’ETE a été augmenté chez les patients atteints d’hépatopathie chronique (CLD) traités avec 75 mg d’eltrombopag une fois par jour pendant deux semaines en vue d’une intervention invasive. Six des 143 patients adultes (4%) atteints de CLD recevant des ETP expérimentées par eltrombopag (tout le système veineux portal) et deux des 145 (1%) sujets du groupe placebo ont eu des TEE (un dans le système veineux portal et un infarctus du myocarde) . Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté une complication thrombotique à un taux de plaquettes> 200 000 / μl et dans les 30 jours suivant la dernière dose d’eltrombopag. Eltrombopag n’est pas indiqué pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients atteints d’une maladie hépatique chronique en préparation d’interventions invasives.

Dans les essais cliniques d’eltrombopag sur le PTI, des événements thromboemboliques ont été observés lors de numérations plaquettaires faibles et normales. Des précautions doivent être prises lors de l’administration d’eltrombopag à des patients présentant des facteurs de risque connus de thrombo-embolie, tels que le facteur V Leiden ou des facteurs de risque acquis (déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, une immobilisation prolongée, malignités, contraceptifs et hormonothérapie substitutive, chirurgie / traumatisme, obésité et tabagisme. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée et il faut envisager de réduire la dose ou d’interrompre le traitement par eltrombopag si la numération plaquettaire dépasse les taux cibles (voir rubrique 4.2). Le rapport bénéfice / risque doit être pris en compte chez les patients à risque d’événements thromboemboliques (TEE) de toute étiologie.

Eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’un PTI présentant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥ 5) sauf si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse porte. Lorsque le traitement est jugé approprié, la prudence s’impose lors de l’administration d’eltrombopag à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques 4.2 et 4.8).

Saignement après l’arrêt du traitement par eltrombopag

Une thrombocytopénie est susceptible de réapparaître chez les patients atteints de PTI à l’arrêt du traitement par eltrombopag. À la suite de l’arrêt du traitement par eltrombopag, la numération plaquettaire revient à la normale dans les deux semaines chez la majorité des patients, ce qui augmente le risque de saignement et, dans certains cas, peut entraîner des saignements. Ce risque est augmenté si le traitement par eltrombopag est interrompu en présence d’anticoagulants ou d’agents antiplaquettaires. Si le traitement par eltrombopag est interrompu, il est recommandé de recommencer le traitement par le PTI conformément aux directives thérapeutiques en vigueur. Une prise en charge médicale supplémentaire peut inclure l’arrêt de la thérapie anticoagulante et / ou anti-plaquettaire, l’inversion de l’anticoagulation ou le support plaquettaire. La numération plaquettaire doit être surveillée toutes les semaines pendant 4 semaines après l’arrêt du traitement par eltrombopag.

Dans les essais cliniques sur le VHC, une incidence plus élevée de saignements gastro-intestinaux, y compris des cas graves et mortels, a été signalée après l’arrêt du peginterféron, de la ribavirine et de l’eltrombopag. Après l’arrêt du traitement, les patients doivent être surveillés pour tout signe ou symptôme de saignement gastro-intestinal.

Formation de réticuline dans la moelle osseuse et risque de fibrose de la moelle osseuse

Eltrombopag peut augmenter le risque de développement ou de progression des fibres de la réticuline dans la moelle osseuse. La pertinence de cette découverte, comme avec d’autres agonistes des récepteurs de la thrombopoïétine (TPO-R), n’a pas encore été établie.

Avant l’initiation d’eltrombopag, le frottis sanguin périphérique doit être examiné de près pour établir un niveau de base des anomalies morphologiques cellulaires. Après l’identification d’une dose stable d’eltrombopag, l’hémogramme complet (FBC) avec une numération leucocytaire (leucocyte) devrait être effectué chaque mois. Si des cellules immatures ou dysplasiques sont observées, les frottis sanguins périphériques doivent être examinés pour déceler des anomalies morphologiques nouvelles ou aggravantes (p. Ex. Larmes et globules rouges nucléés, globules blancs immatures) ou cytopénie (s). Si le patient développe des anomalies morphologiques ou des cytopénies nouvelles ou qui s’aggravent, le traitement par eltrombopag doit être interrompu et une biopsie de la moelle osseuse doit être envisagée, y compris une coloration pour la fibrose.

Progression du syndrome myélodysplasique existant (SMD)

Les agonistes de TPO-R sont des facteurs de croissance qui conduisent à l’expansion des cellules progénitrices thrombopoïétiques, à la différenciation et à la production de plaquettes. Le TPO-R est principalement exprimé à la surface des cellules de la lignée myéloïde. Pour les agonistes de la TPO-R, on craint qu’ils puissent stimuler la progression des tumeurs malignes hématopoïétiques existantes telles que les SMD.

Dans des études cliniques avec un agoniste TPO-R chez des patients atteints de SMD, des cas d’augmentation transitoire du nombre de cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de la maladie MDS vers la leucémie myéloïde aiguë (LAM) ont été rapportés.

Le diagnostic d’ITP ou SAA chez les adultes et les patients âgés doit être confirmé par l’exclusion d’autres entités cliniques présentant une thrombocytopénie, en particulier le diagnostic de MDS doit être exclu. Il faut envisager d’effectuer une ponction et une biopsie de la moelle osseuse au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients de plus de 60 ans, chez ceux présentant des symptômes systémiques ou des signes anormaux tels que l’augmentation des blastes périphériques.

L’efficacité et l’innocuité d’eltrombopag n’ont pas été établies pour une utilisation dans d’autres conditions thrombocytopéniques, y compris la thrombocytopénie induite par une chimiothérapie ou un SMD. Eltrombopag ne doit pas être utilisé en dehors des essais cliniques pour le traitement de la thrombocytopénie due au SMD ou de toute autre cause de thrombocytopénie autre que les indications approuvées.

Anomalies cytogénétiques et progression vers MDS / AML chez les patients avec SAA

Des anomalies cytogénétiques sont connues chez les patients SAA. On ne sait pas si eltrombopag augmente le risque d’anomalies cytogénétiques chez les patients atteints d’AAS. Dans l’étude clinique de phase II SAA avec eltrombopag, l’incidence de nouvelles anomalies cytogénétiques a été observée chez 19% des patients [8/43 (où 5 d’entre eux avaient des changements dans le chromosome 7)]. Le temps médian sur l’étude d’une anomalie cytogénétique était de 2,9 mois.

Dans les essais cliniques avec eltrombopag dans SAA, 4% des patients (5/133) ont été diagnostiqués avec MDS. Le délai médian de diagnostic était de 3 mois à compter du début du traitement par eltrombopag.

Pour les patients SAA réfractaires ou fortement prétraités avec un traitement immunosuppresseur antérieur, un examen de la moelle osseuse avec aspiration à la cytogénétique est recommandé avant l’initiation d’eltrombopag, à 3 mois de traitement et 6 mois après. Si de nouvelles anomalies cytogénétiques sont détectées, il faut évaluer si la poursuite de l’eltrombopag est appropriée.

Les changements oculaires

Des cataractes ont été observées dans les études toxicologiques de l’eltrombopag chez les rongeurs (voir rubrique 5.3). Dans des études contrôlées chez des patients thrombocytopéniques ayant reçu un traitement par interféron (n = 1 439), une progression de la ou des cataractes de base préexistantes ou des cataractes incidentes a été rapportée dans 8% des groupes eltrombopag et 5% du groupe placebo. Des hémorragies rétiniennes, principalement de grade 1 ou 2, ont été rapportées chez des patients infectés par le VHC recevant de l’interféron, de la ribavirine et de l’eltrombopag (2% du groupe eltrombopag et 2% du groupe placebo.) Des hémorragies se produisaient à la surface de la rétine. rétine (sous-rétinienne) ou dans le tissu rétinien Une surveillance ophtalmologique systématique des patients est recommandée.

QT / QTc prolongation

Une étude QTc chez des volontaires sains ayant reçu 150 mg d’eltrombopag par jour n’a pas montré d’effet cliniquement significatif sur la repolarisation cardiaque. L’allongement de l’intervalle QTc a été signalé dans les essais cliniques de patients atteints de PTI et de patients thrombocytopéniques infectés par le VHC. La signification clinique de ces événements de prolongation de QTc est inconnue.

Perte de réponse à eltrombopag

Une perte de réponse ou l’incapacité à maintenir une réponse plaquettaire avec un traitement par eltrombopag dans les limites de la gamme de doses recommandées devrait inciter à rechercher des facteurs responsables, y compris une augmentation de la réticuline de la moelle osseuse.

Population pédiatrique

Les mises en garde et les précautions ci-dessus pour le PTI s’appliquent également à la population pédiatrique.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets d’eltrombopag sur d’autres médicaments

Inhibiteurs de l’HMG CoA réductase

Des études in vitro ont démontré que l’eltrombopag n’est pas un substrat pour le polypeptide transporteur d’anions organiques, OATP1B1, mais est un inhibiteur de ce transporteur. Des études in vitro ont également démontré qu’eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) . L’administration d’eltrombopag 75 mg une fois par jour pendant 5 jours avec une dose unique de 10 mg du substrat OATP1B1 et BCRP rosuvastatine à 39 sujets adultes en bonne santé a augmenté la concentration plasmatique de rosuvastatine C max 103% (intervalle de confiance 90%: 82%, 126%) et AUC 0-∞ 55% (IC 90%: 42%, 69%). Des interactions sont également attendues avec d’autres inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase, y compris l’atorvastatine, la fluvastatine, la lovastatine, la pravastatine et la simvastatine. En cas de co-administration avec eltrombopag, une dose réduite de statines doit être envisagée et une surveillance attentive des effets indésirables des statines doit être mise en place (voir rubrique 5.2).

Les substrats OATP1B1 et BCRP

L’administration concomitante d’eltrombopag et de substrats OATP1B1 (par exemple, le méthotrexate) et BCRP (par exemple topotécan et méthotrexate) doit être effectuée avec précaution (voir rubrique 5.2).

Cytochrome P450 substrats

Dans les études utilisant des microsomes hépatiques humains, l’eltrombopag (jusqu’à 100 μM) n’a montré aucune inhibition in vitro des enzymes CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 et 4A9 / 11 et était un inhibiteur des CYP2C8 et CYP2C9. mesurée en utilisant du paclitaxel et du diclofénac comme substrats de sonde. L’administration d’eltrombopag 75 mg une fois par jour pendant 7 jours à 24 sujets masculins en bonne santé n’a pas inhibé ni induit le métabolisme des substrats de la sonde 1A2 (caféine), 2C19 (oméprazole), 2C9 (flurbiprofène) ou 3A4 (midazolam) chez l’humain. Aucune interaction cliniquement significative n’est attendue lorsque l’eltrombopag et les substrats du CYP450 sont co-administrés (voir rubrique 5.2).

Inhibiteurs de la protéase du VHC

L’ajustement de la posologie n’est pas nécessaire lorsque eltrombopag est co-administré avec le télaprévir ou le bocéprévir. L’administration concomitante d’une dose unique d’eltrombopag 200 mg et de 750 mg de télaprévir toutes les 8 heures n’a pas modifié l’exposition plasmatique au télaprévir.

L’administration concomitante d’une dose unique d’eltrombopag 200 mg et de bocéprévir 800 mg toutes les 8 heures n’a pas modifié l’ASC du bocéprévir plasmatique (0-) , mais a augmenté la C max de 20% et réduit C min de 32%. La pertinence clinique de la diminution de C min n’a pas été établie, une surveillance clinique et biologique accrue de la suppression du VHC est recommandée.

Effets d’autres médicaments sur eltrombopag

Ciclosporine

Des études in vitro ont démontré qu’eltrombopag est un substrat et un inhibiteur de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). Une diminution de l’exposition à l’eltrombopag a été observée lors de l’administration concomitante de 200 mg et de 600 mg de ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP) (voir rubrique 5.2). Le réglage de la dose d’Eltrombopag est autorisé au cours du traitement en fonction de la numération plaquettaire du patient (voir rubrique 4.2). La numération plaquettaire doit être surveillée au moins une fois par semaine pendant 2 à 3 semaines lorsque eltrombopag est co-administré avec la ciclosporine. La dose d’eltrombopag pourrait devoir être augmentée en fonction de ces numérations plaquettaires.

Cations polyvalents (chélation)

Eltrombopag chélates avec des cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l’aluminium, le sélénium et le zinc. L’administration d’une dose unique d’eltrombopag 75 mg avec un antiacide contenant des cations polyvalents (1524 mg d’hydroxyde d’aluminium et 1425 mg de carbonate de magnésium) a diminué l’ASC0-el de l’eltrombopag plasmatique de 70% (IC à 90%: 64%, 76%) et max de 70% (IC à 90%: 62%, 76%). Eltrombopag doit être pris au moins deux heures avant ou quatre heures après tout produit tel que les antiacides, les produits laitiers ou les suppléments minéraux contenant des cations polyvalents pour éviter une réduction significative de l’absorption d’eltrombopag due à la chélation (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Interaction alimentaire

L’administration de comprimés ou de poudre d’eltrombopag pour suspension buvable avec un repas riche en calcium (par exemple, un repas comprenant des produits laitiers) a réduit significativement l’eltrombopag plasmatique AUC 0-∞ et C max . En revanche, l’administration d’eltrombopag 2 heures avant ou 4 heures après un repas riche en calcium ou avec des aliments à faible teneur en calcium [<50 mg de calcium] n’a pas modifié l’exposition plasmatique à l’eltrombopag de manière significative (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Lopinavir / ritonavir

La co-administration d’eltrombopag avec le lopinavir / ritonavir (LPV / RTV) peut entraîner une diminution de la concentration d’eltrombopag. Une étude chez 40 volontaires sains a montré que l’administration concomitante d’une dose unique d’eltrombopag 100 mg et d’une dose répétée LPV / RTV 400/100 mg deux fois par jour entraînait une diminution de 17% de l’ASC (0-∞) plasmatique d’eltrombopag (IC à 90%). : 6,6%, 26,6%). Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de la co-administration d’eltrombopag avec LPV / RTV. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée afin d’assurer une prise en charge médicale appropriée de la dose d’eltrombopag lorsque le traitement par lopinavir / ritonavir est instauré ou arrêté.

Inhibiteurs et inducteurs du CYP1A2 et du CYP2C8

L’eltrombopag est métabolisé par plusieurs voies, y compris le CYP1A2, le CYP2C8, l’UGT1A1 et l’UGT1A3 (voir rubrique 5.2). Les médicaments qui inhibent ou induisent une enzyme unique sont peu susceptibles d’affecter significativement les concentrations plasmatiques d’eltrombopag; considérant que les médicaments qui inhibent ou induisent de multiples enzymes ont le potentiel d’augmenter (par exemple la fluvoxamine) ou de diminuer (par exemple la rifampicine) les concentrations d’eltrombopag.

Inhibiteurs de la protéase du VHC

Les résultats d’une étude pharmacocinétique pharmacocinétique (PK) montrent que l’administration concomitante de doses répétées de bocéprévir 800 mg toutes les 8 heures ou de télaprévir 750 mg toutes les 8 heures avec une dose unique d’eltrombopag 200 mg n’a pas modifié l’exposition plasmatique à l’eltrombopag. étendue cliniquement significative.

Médicaments pour le traitement de l’ITP

Les médicaments utilisés dans le traitement de l’ITP en association avec l’eltrombopag dans les études cliniques comprenaient les corticostéroïdes, le danazol et / ou l’azathioprine, l’immunoglobuline intraveineuse (IgIV) et l’immunoglobuline anti-D. La numération plaquettaire doit être surveillée lors de la combinaison d’eltrombopag avec d’autres médicaments pour le traitement du PTI afin d’éviter la numération plaquettaire en dehors de la plage recommandée (voir rubrique 4.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données provenant de l’utilisation d’eltrombopag chez les femmes enceintes. Les études chez les animaux ont montré toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu.

Revolade n’est pas recommandé pendant la grossesse.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Revolade n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement maternel

On ne sait pas si eltrombopag / métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les études chez les animaux ont a montré que l’eltrombopag est probablement sécrété dans le lait (voir rubrique 5.3); par conséquent, un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit de continuer / de s’abstenir du traitement par Revolade, en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

La fertilité n’a pas été affectée chez les rats mâles ou femelles à des expositions comparables à celles observées chez l’homme. Cependant, un risque pour l’homme ne peut pas être exclu (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Eltrombopag a une influence négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. L’état clinique du patient et le profil d’effets indésirables d’eltrombopag, y compris les étourdissements et le manque de vigilance, doivent être pris en compte lors de l’examen de la capacité du patient à effectuer des tâches nécessitant des capacités de jugement, motrices et cognitives.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans 4 études cliniques contrôlées et 2 non contrôlées, 530 patients adultes atteints de PTI ont été traités par eltrombopag. La durée moyenne d’exposition à eltrombopag était de 260 jours. Les effets indésirables graves les plus importants étaient l’hépatotoxicité et les événements thrombotiques / thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquents chez au moins 10% des patients étaient: céphalées, anémie, diminution de l’appétit, insomnie, toux, nausées, diarrhée, alopécie, prurit, myalgie, pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons et troubles périphériques. œdème.

Dans 2 études cliniques contrôlées, 171 patients PTI pédiatriques chroniques ont été traités par eltrombopag. La durée médiane d’exposition était de 171 jours. Le profil des effets indésirables était comparable à celui observé chez les adultes ayant d’autres réactions indésirables, dans le tableau ci-dessous. Les effets indésirables les plus fréquents chez les patients pédiatriques âgés de 1 an et plus (≥ 3% et supérieurs au placebo) étaient les suivants: infection des voies respiratoires supérieures, nasopharyngite, toux, diarrhée, pyrexie, rhinite, douleurs abdominales, douleurs oropharyngées, rage de dents, éruption cutanée. et rhinorrhée.

Dans 2 études cliniques contrôlées, 955 patients thrombocytopéniques infectés par le VHC ont été traités par eltrombopag. La durée médiane d’exposition était de 183 jours. Les effets indésirables graves les plus importants identifiés étaient l’hépatotoxicité et les événements thrombotiques / thromboemboliques. Les effets indésirables les plus fréquents chez au moins 10% des patients étaient: céphalées, anémie, diminution de l’appétit, insomnie, toux, nausées, diarrhée, alopécie, prurit, myalgie, pyrexie, fatigue, syndrome grippal, asthénie, frissons et troubles périphériques. œdème.

L’innocuité de l’eltrombopag dans l’anémie aplasique grave a été évaluée dans un essai ouvert à un seul bras (N = 43) dans lequel 12 patients (28%) ont été traités pendant> 6 mois et 9 patients (21%) ont été traités pour> 1 an. Les effets indésirables graves les plus importants étaient la neutropénie fébrile et la septicémie / infection. Les effets indésirables les plus fréquents chez au moins 10% des patients étaient: céphalées, vertiges, insomnie, toux, dyspnée, douleur oropharyngée, rhinorrhée, nausées, diarrhée, douleur abdominale, transaminases augmentées, ecchymoses, arthralgies, spasmes musculaires, douleurs aux extrémités , la fatigue, la neutropénie fébrile et la pyrexie.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables observés dans les études PTI chez l’adulte (N = 550), les études PTI pédiatriques (N = 107), les études VHC (N = 955), les études SAA (N = 43) et les rapports post-commercialisation sont listés ci-dessous par MedDRA classe d’organes de système et par fréquence.

Très commun

(≥ 1/10)

Commun

(≥ 1/100 à <1/10)

Rare

(≥ 1/1000 à <1/100)

Rare

(≥ 1/10 000 à <1/1 000)

Très rare

(<1/10 000)

Pas connu

(ne peut être estimé à partir des données disponibles)

Population d’étude ITP

Infections et infestations

Très commun

Nasopharyngite , infection des voies respiratoires supérieures

Commun

Rhinite

Rare

Pharyngite, Infection des voies urinaires, Influenza, Herpès oral, Pneumonie, Sinusite, Amygdalite, Infection des voies respiratoires, Gingivite, Infection cutanée

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Rare

Cancer du rectosigmoïde

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare

Anémie, anisocytose, éosinophilie, anémie hémolytique, leucocytose, myélocytose, thrombocytopénie, hémoglobine accrue, augmentation du nombre de neutrophiles, diminution de l’hémoglobine, présence de myélocytes, augmentation du nombre de plaquettes, diminution du nombre de globules blancs

Troubles du système immunitaire

Rare

Hypersensibilité

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare

Anorexie, Hypokaliémie, Diminution de l’appétit, Goutte, Hypocalcémie, Augmentation de l’acide urique sanguin

Troubles psychiatriques

Rare

Troubles du sommeil, dépression, apathie, humeur altérée, larmoiement

Troubles du système nerveux

Commun

Paresthésie

Rare

Hypoesthésie, Somnolence, Migraine, Tremblements, Troubles de l’équilibre, Dysesthésie, Hémiparésie, Migraine avec aura, Neuropathie périphérique, Neuropathie sensorielle périphérique, Troubles de la parole, Neuropathie toxique, Céphalée vasculaire

Troubles oculaires

Commun

Oeil sec

Rare

Vision trouble, Opacités lenticulaires, Astigmatisme, Cataracte corticale, Douleur oculaire, Lacrimation augmentée, Hémorragie rétinienne, Epithéliopathie pigmentaire rétinienne, Acuité visuelle réduite, Déficience visuelle, Tests d’acuité visuelle anormaux, Blépharite et Kératoconjonctivite sèche

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

Douleur à l’oreille, Vertigo

Troubles cardiaques

Rare

Tachycardie, infarctus aigu du myocarde, trouble cardiovasculaire, cyanose, tachycardie sinusale, électrocardiogramme QT prolongé

Troubles vasculaires

Rare

Thrombose veineuse profonde, Embolie, Bouffée de chaleur, Thrombophlébite superficielle, Flushing, Hématome

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun

Toux , Douleur oropharyngée , Rhinorrhée

Rare

Embolie pulmonaire, Infarctus pulmonaire, Malaise nasal, Cloque oropharyngée, Douleur oropharyngée, Trouble sinusal, Syndrome d’apnée du sommeil

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Nausées, Diarrhée *, Ulcération de la bouche, Mal de dents

* Très commun dans l’ITP pédiatrique

Rare

Bouche sèche, Vomissements, Douleurs abdominales, Glossodynie, Hémorragie buccale, Sensibilité abdominale, Fèces décolorées, Flatulence, Intoxication alimentaire, Mouvements intestinaux fréquents, Hématémèse, Gêne buccale

Troubles hépatobiliaires

Commun

Alanine aminotransférase augmentée *, aspartate aminotransférase augmentée *, hyperbilirubinémie, fonction hépatique anormale

Rare

Cholestase, lésion hépatique, hépatite, lésion hépatique médicamenteuse

* L’augmentation de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase peut se produire simultanément, mais à une fréquence plus faible.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Éruption cutanée, alopécie

Rare

Hyperhidrose, Prurit généralisé, Urticaire, Dermatose, Pétéchies, Sueurs froides, Érythème, Mélanose, Trouble de la pigmentation, Décoloration de la peau, Exfoliation de la peau

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Commun

Myalgie, spasme musculaire, douleur musculo-squelettique, douleur osseuse, maux de dos

Rare

Faiblesse musculaire

Troubles rénaux et urinaires

Rare

Insuffisance rénale, leucocytose, néphrite lupique, nycturie, protéinurie, augmentation de l’urée sanguine, augmentation de la créatinine sanguine, augmentation du rapport protéines / créatinine urinaire

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

Ménorragie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Pyrexie

Rare

Douleur thoracique, Sensation de chaleur, Hémorragie du site de ponction du vaisseau, Asthénie, Sensation de nervosité, Inflammation de la plaie, Malaise, Pyrexie, Sensation de corps étranger

Enquêtes

Rare

Augmentation de l’albumine sanguine, Augmentation de la phosphatase alcaline du sang, Augmentation de la teneur en protéines, Abaissement de l’albumine sanguine, Augmentation de l’urine.

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Rare

Coup de soleil

Autres effets indésirables observés dans les études pédiatriques (âgés de 1 à 17 ans).

Population de l’étude du VHC (en association avec l’interféron anti-viral et la ribavirine)

Infections et infestations

Commun

Infection des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, rhinopharyngite, grippe, herpès oral, gastro-entérite, pharyngite

Néoplasmes bénins, malins et non précisés (y compris les kystes et les polypes)

Commun

Néoplasme hépatique malin

Troubles du système sanguin et lymphatique

Très commun

Anémie

Commun

Lymphopénie, anémie hémolytique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Diminution de l’appétit

Commun

Hyperglycémie, perte de poids anormale

Troubles psychiatriques

Très commun

Insomnie

Commun

Dépression, Anxiété, Trouble du sommeil, État confus, Agitation

Troubles du système nerveux

Très commun

Mal de tête

Commun

Vertiges, troubles de l’attention, dysgueusie, encéphalopathie hépatique, léthargie, troubles de la mémoire, paresthésie

Troubles oculaires

Commun

Cataracte, Exsudats rétiniens, Oeil sec, ictère oculaire, Hémorragie rétinienne

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Commun

vertige

Troubles cardiaques

Commun

Palpitations

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

La toux

Commun

Dyspnée, douleur oropharyngée, dyspnée d’effort, toux productive

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Nausées, diarrhée

Commun

Vomissements, Ascites, Douleurs abdominales, Douleurs abdominales supérieures, Dyspepsie, Bouche sèche, Constipation, Distension abdominale, Maux de dents, Stomatite, Reflux gastrooesophagien, Hémorroïdes, Gêne abdominale, Gastrite, Varices oesophagiennes, Stomatite aphteuse, Hémorragies des varices oesophagiennes

Troubles hépatobiliaires

Commun

Hyperbilirubinémie, Jaunisse, Thrombose veineuse Portale, Insuffisance hépatique, Dommages au foie induits par des médicaments

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Prurit, Alopécie

Commun

Éruption cutanée, peau sèche, eczéma, éruption cutanée prurigineuse, érythème, hyperhidrose, prurit généralisé, sueurs nocturnes, lésion cutanée

Pas connu

Décoloration de la peau, hyperpigmentation de la peau

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Myalgie

Commun

Arthralgie, spasmes musculaires, maux de dos, douleur dans les extrémités, douleur musculo-squelettique, douleur osseuse

Troubles rénaux et urinaires

Rare

Dysurie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Pyrexie, Fatigue, Grippe, Asthénie, Frissons, Oedème périphérique

Commun

Irritabilité, Douleur, Malaise, Réaction au point d’injection, Douleur thoracique non cardiaque, Oedème, Éruption au site d’injection, Inconfort thoracique, Prurit au site d’injection

Enquêtes

Commun

Augmentation de la bilirubine sanguine, diminution du poids, diminution du nombre de globules blancs, diminution de l’hémoglobine, diminution du nombre de neutrophiles, augmentation du rapport international normalisé, prolongation de la thromboplastine partielle, augmentation de la glycémie, diminution de l’albumine sanguine, allongement de l’électrocardiogramme QT

Population étudiée SAA

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun

Neutropénie, infarctus splénique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Surcharge de fer, Diminution de l’appétit, Hypoglycémie, Augmentation de l’appétit

Troubles psychiatriques

Très commun

Insomnie

Commun

Anxiété dépression

Troubles du système nerveux

Très commun

Maux de tête, Vertiges

Commun

Syncope

Troubles oculaires

Commun

Oeil sec, Prurit oculaire, Cataracte, ictère oculaire, Vision floue, Déficience visuelle, Fl otteurs vitréens

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très commun

La toux. Dyspnée, douleur oropharyngée, rhinorrhée

Commun

Épistaxis

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

Douleur abdominale, Diarrhée, Nausée

Commun

Saignement gingival, Vomissement de la muqueuse buccale, Douleurs buccales, Vomissements, Gêne abdominale, Douleurs abdominales, Constipation, Distension abdominale, Dysphagie, Fèces décolorées, Langue enflée, Trouble de la motilité gastro-intestinale, Flatulence

Troubles hépatobiliaires

Très commun

Les transaminases ont augmenté

Commun

Augmentation de la bilirubine sanguine (hyperbilirubinémie), jaunisse

Pas connu

Lésion hépatique médicamenteuse *

* Des cas de lésions hépatiques médicamenteuses ont été rapportés chez des patients atteints de PTI et de VHC

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très commun

Ecchymose

Commun

Pétéchies, éruption cutanée, prurit, urticaire, lésion cutanée, éruption cutanée maculaire

Pas connu

Décoloration de la peau, hyperpigmentation de la peau

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Arthralgie, spasmes musculaires, douleur aux extrémités

Commun

Mal de dos, myalgie, douleur osseuse

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Chromaturie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Fatigue, neutropénie fébrile, pyrexie

Commun

Asthénie, Oedème périphérique, Frissons, Malaise

Enquêtes

Commun

La créatine phosphokinase sanguine a augmenté

Description des effets indésirables sélectionnés

Événements thrombotiques / thromboemboliques (TEE)

Dans 3 études cliniques contrôlées et 2 non contrôlées, parmi les patients adultes atteints de PTI chronique traités par eltrombopag (n = 446), 17 sujets ont présenté un total de 19 TEE, incluant (par ordre décroissant d’occurrence) thrombose veineuse profonde (n = 6), embolie (n = 6), infarctus aigu du myocarde (n = 2), infarctus cérébral (n = 2), embolie (n = 1) (voir rubrique 4.4).

Dans une étude contrôlée par placebo (n = 288, population de sécurité), après 2 semaines de traitement en vue de procédures invasives, 6 des 143 (4%) patients adultes atteints d’hépatopathie chronique recevant eltrombopag ont présenté 7 TEE du système veineux portal et 2 de 145 (1%) sujets dans le groupe placebo ont connu 3 TEE. Cinq des 6 patients traités par eltrombopag ont présenté une TEE à un nombre de plaquettes> 200 000 / μl

Aucun facteur de risque spécifique n’a été identifié chez les sujets ayant présenté une ETO, à l’exception de la numération plaquettaire ≥ 200 000 / μl (voir rubrique 4.4).

Dans des études contrôlées chez des patients thrombocytopéniques infectés par le VHC (n = 1 439), 38 des 955 sujets (4%) traités par eltrombopag ont présenté une ETO et 6 des 484 sujets (1%) du groupe placebo ont présenté des ETE. La thrombose veineuse portale était l’ETO la plus fréquente dans les deux groupes de traitement (2% chez les patients traités par eltrombopag versus <1% chez les patients sous placebo) (voir rubrique 4.4). Les patients avec de faibles niveaux d’albumine (≤ 35 g / L) ou MELD ≥ 10 avaient un risque deux fois plus élevé d’ETE que ceux avec des taux d’albumine plus élevés; les personnes âgées de 60 ans et plus présentaient un risque deux fois plus élevé de TEE que les patients plus jeunes.

Décompensation hépatique (utilisation avec interféron)

Les patients atteints de cirrhose chronique du VHC peuvent présenter un risque de décompensation hépatique lorsqu’ils reçoivent un traitement par l’interféron alfa. Dans 2 études cliniques contrôlées chez des patients thrombocytopéniques infectés par le VHC, une décompensation hépatique (ascite, encéphalopathie hépatique, hémorragie variqueuse, péritonite bactérienne spontanée) a été rapportée plus fréquemment dans le bras eltrombopag (11%) que dans le bras placebo (6%). Chez les patients ayant de faibles taux d’albumine (≤ 35 g / L) ou un score MELD ≥ 10 au départ, le risque de décompensation hépatique était trois fois plus élevé et le risque d’événement indésirable mortel était plus élevé que chez les patients moins avancés. maladie. Eltrombopag ne doit être administré à ces patients qu’après un examen attentif des avantages attendus en comparaison avec les risques. Les patients présentant ces caractéristiques doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de décompensation hépatique (voir rubrique 4.4).

Thrombocytopénie après l’arrêt du traitement

Dans les 3 études cliniques contrôlées sur le PTI, des diminutions transitoires de la numération plaquettaire à des niveaux inférieurs à la valeur initiale ont été observées après l’arrêt du traitement dans respectivement 8% et 8% des groupes eltrombopag et placebo (voir rubrique 4.4).

Augmentation de la réticuline de la moelle osseuse

Dans l’ensemble du programme, aucun patient ne présentait d’anomalies cliniquement significatives de la moelle osseuse ou de signes cliniques indiquant un dysfonctionnement de la moelle osseuse. Chez un petit nombre de patients atteints de PTI, le traitement par eltrombopag a été arrêté en raison de la réticuline de la moelle osseuse (voir rubrique 4.4).

Anomalies cytogénétiques

Dans le cadre de l’essai ouvert, à un seul bras, portant sur l’AAS, les patients ont subi des ponctions de moelle osseuse évaluées pour déceler des anomalies cytogénétiques. Huit (19%) patients ont présenté une nouvelle anomalie cytogénétique, dont 5 patients présentant des modifications du chromosome 7. Dans les deux études en cours (ELT116826 et ELT116643), des anomalies cytogénétiques ont été détectées dans 4/28 (14%) et 4 / 62 (6%) sujets dans chaque étude.

Malignités hématologiques

Dans l’essai ouvert à bras unique en AAS, trois patients (7%) ont reçu un diagnostic de SMD après un traitement par eltrombopag, dans les deux études en cours (ELT116826 et ELT116643), 1/28 (4%) et 1/62 ( 2%) a été diagnostiqué avec MDS ou AML dans chaque étude.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une carte jaune MHRA sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, la numération plaquettaire peut augmenter de manière excessive et entraîner des complications thrombotiques / thromboemboliques. En cas de surdosage, il faut envisager l’administration orale d’une préparation contenant des cations métalliques, telle que des préparations de calcium, d’aluminium ou de magnésium, pour chélater eltrombopag et limiter ainsi l’absorption. La numération plaquettaire doit être étroitement surveillée. Le traitement par eltrombopag doit être réinstauré conformément aux recommandations posologiques et d’administration (voir rubrique 4.2).

Dans les études cliniques, il y avait un rapport de surdosage où le sujet a ingéré 5000 mg d’eltrombopag. Les réactions défavorables rapportées ont inclus l’éruption légère, la bradycardia transitoire, l’élévation d’ALT et d’AST, et la fatigue. Les enzymes hépatiques mesurées entre les jours 2 et 18 après l’ingestion ont culminé à 1,6 fois la LSN dans l’AST, 3,9 fois la LSN dans l’ALT et 2,4 fois la LSN dans la bilirubine totale. Les numérations plaquettaires étaient de 672 000 / μl le jour 18 après l’ingestion et le nombre maximal de plaquettes était de 929 000 / ul. Tous les événements ont été résolus sans séquelles après le traitement.

Étant donné que l’eltrombopag n’est pas excrété de manière significative par les reins et qu’il est fortement lié aux protéines plasmatiques, l’hémodialyse ne devrait pas être une méthode efficace pour améliorer l’élimination de l’eltrombopag.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques. Code ATC: B02BX 05.

Mécanisme d’action

La TPO est la principale cytokine impliquée dans la régulation de la production de mégacaryopoïèse et de plaquettes, et elle est le ligand endogène du TPO-R. L’eltrombopag interagit avec le domaine transmembranaire de la TPO-R humaine et initie des cascades de signalisation similaires mais non identiques à celles de la thrombopoïétine endogène (TPO), induisant la prolifération et la différenciation des cellules progénitrices de la moelle osseuse.

Efficacité clinique et sécurité

Études sur la thrombocytopénie immunitaire (idiopathique) chronique (ITP)

Deux études de phase III, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo RAISE (TRA102537) et TRA100773B et deux études ouvertes REPEAT (TRA108057) et EXTEND (TRA105325) ont évalué l’innocuité et l’efficacité d’eltrombopag chez des patients adultes atteints de PTI chronique déjà traité. . Dans l’ensemble, eltrombopag a été administré à 277 patients ITP pendant au moins 6 mois et 202 patients pendant au moins 1 an.

Études contrôlées par placebo en double aveugle

RAISE: 197 patients ITP ont été randomisés 2: 1, eltrombopag (n = 135) à placebo (n = 62), et la randomisation a été stratifiée sur la base de l’état de splénectomie, l’utilisation de médicaments ITP au départ et le nombre de plaquettes. La dose d’eltrombopag a été ajustée au cours de la période de traitement de 6 mois en fonction des numérations plaquettaires individuelles. Tous les patients ont commencé un traitement par eltrombopag 50 mg. Du jour 29 à la fin du traitement, 15 à 28% des patients traités par eltrombopag ont été maintenus sous ≤ 25 mg et 29 à 53% ont reçu 75 mg.

En outre, les patients pourraient diminuer les médicaments concomitants ITP et recevoir des traitements de secours selon les normes locales de soins. Plus de la moitié de tous les patients de chaque groupe de traitement avaient ≥ 3 traitements anti-PTI antérieurs et 36% avaient déjà subi une splénectomie.

Les numérations plaquettaires médianes au départ étaient de 16 000 / μl pour les deux groupes de traitement et dans le groupe eltrombopag ont été maintenus au-dessus de 50 000 / μl à toutes les visites de thérapie à partir du jour 15; en revanche, les numérations plaquettaires médianes dans le groupe placebo sont restées <30 000 / μl tout au long de l’étude.

La réponse du nombre de plaquettes entre 50 000 et 400 000 / μl en l’absence de traitement de secours a été obtenue par un nombre significativement plus élevé de patients du groupe traité par eltrombopag au cours de la période de traitement de 6 mois, p <0,001. Cinquante-quatre pour cent des patients traités par eltrombopag et 13% des patients traités par placebo ont atteint ce niveau de réponse après 6 semaines de traitement. Une réponse plaquettaire similaire a été maintenue tout au long de l’étude, 52% et 16% des patients ayant répondu à la fin de la période de traitement de 6 mois.

Tableau 4: Résultats d’efficacité secondaires de RAISE

Eltrombopag

N = 135

Placebo

N = 62

Critères secondaires clés

Nombre de semaines cumulatives avec numération plaquettaire ≥ 50 000-400 000 / μl, moyenne (SD)

11,3 (9,46)

2,4 (5,95)

Patients avec ≥ 75% des évaluations dans la fourchette cible (50 000 à 400 000 / μl), n (%)

p- valeur un

51 (38)

4 (7)

<0,001

Patients ayant des saignements (grades 1 à 4 de l’OMS) à tout moment pendant 6 mois, n (%)

p- valeur un

106 (79)

56 (93)

0,012

Patients ayant des saignements (grades 2 à 4 de l’OMS) à tout moment pendant 6 mois, n (%)

p- valeur un

44 (33)

32 (53)

0,002

Nécessitant une thérapie de sauvetage, n (%)

p- valeur un

24 (18)

25 (40)

0,001

Patients recevant un traitement anti-PTI au départ (n)

63

31

Patients ayant tenté de réduire ou d’interrompre le traitement de référence, n (%) b

p- valeur un

37 (59)

10 (32)

0,016

un modèle de régression logistique ajusté pour les variables de stratification de randomisation

b 21 patients sur 63 (33%) traités par eltrombopag et qui prenaient un médicament PTI au départ ont cessé définitivement tous les médicaments de PTI initiaux.

Au départ, plus de 70% des patients PTI dans chaque groupe de traitement ont rapporté des saignements (OMS grades 1-4) et plus de 20% ont rapporté des saignements cliniquement significatifs (OMS grades 2-4), respectivement. La proportion de patients traités par eltrombopag présentant des saignements (de la 1ère à la 4ème année) et des saignements cliniquement significatifs (de la 2ème à la 4ème année) a été réduite d’environ 50% du jour 15 à la fin du traitement pendant les 6 mois de traitement.

TRA100773B: Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la proportion de répondeurs, définis comme des patients PTI qui présentaient une augmentation de la numération plaquettaire ≥ 50 000 / μl au jour 43 à partir d’une valeur initiale <30 000 / μl; les patients qui se sont retirés prématurément à cause d’une numération plaquettaire> 200 000 / μl ont été considérés comme des répondeurs, ceux qui ont abandonné pour toute autre raison ont été considérés comme des non-répondeurs, quel que soit le nombre de plaquettes. Au total, 114 patients ayant un PTI chronique antérieurement traité ont été randomisés entre eltrombopag 2: 1 (n = 76) et placebo (n = 38).

Tableau 5: Résultats d’efficacité de TRA100773B

Eltrombopag

N = 74

Placebo

N = 38

Principaux paramètres principaux

Éligible à l’analyse d’efficacité, n

73

37

Patients ayant une numération plaquettaire ≥ 50 000 / μl après un maximum de 42 jours de traitement (comparativement à un nombre initial de <30 000 / μl), n (%)

p- valeur un

43 (59)

6 (16)

<0,001

Critères secondaires clés

Les patients avec une évaluation de saignement du jour 43, n

51

30

Saignements (OMS grades 1-4) n (%)

p- valeur un

20 (39)

18 (60)

0,029

a – Modèle de régression logistique ajusté pour les variables de stratification aléatoire

Dans les études RAISE et TRA100773B, la réponse à l’eltrombopag par rapport au placebo était similaire quelle que soit l’utilisation du médicament, l’état de la splénectomie et la numération plaquettaire initiale (≤ 15 000 / μl,> 15 000 / μl) lors de la randomisation.

Dans les études RAISE et TRA100773B, dans le sous-groupe de patients atteints de PTI dont la numération plaquettaire initiale était ≤ 15 000 / μl, les numérations plaquettaires médianes n’atteignaient pas le niveau cible (> 50 000 / μl), mais 43% des patients traités par eltrombopag ont répondu après 6 semaines de traitement. De plus, dans l’étude RAISE, 42% des patients ayant un taux de plaquettes initial ≤ 15 000 / μl traités par eltrombopag ont répondu à la fin de la période de traitement de 6 mois. Quarante-deux à 60% des patients traités par eltrombopag dans l’étude RAISE recevaient 75 mg du jour 29 jusqu’à la fin du traitement.

Une étude en ouvert, à doses répétées (3 cycles de 6 semaines de traitement, suivis de 4 semaines de traitement) a montré que l’utilisation épisodique avec de multiples cycles d’eltrombopag n’a démontré aucune perte de réponse.

Eltrombopag a été administré à 302 patients atteints de PTI dans l’étude de prolongation ouverte EXTEND (TRA105325), 218 patients ont complété un an, 180 ont terminé 2 ans, 107 ont terminé 3 ans, 75 ont terminé 4 ans, 34 ont terminé 5 ans et 18 ont complété 6 ans. La numération plaquettaire initiale médiane était de 19 000 / μl avant l’administration d’eltrombopag. La numération plaquettaire médiane à 1, 2, 3, 4, 5, 6 et 7 ans était de 85 000 / μl, 85 000 / μl, 105 000 / μl, 64 000 / μl, 75 000 / μl, 119 000 / μl et 76 000 / μl respectivement .

Des études cliniques comparant l’eltrombopag à d’autres options de traitement (par exemple, splénectomie) n’ont pas été menées. L’innocuité à long terme d’eltrombopag doit être envisagée avant le début du traitement.

Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)

L’innocuité et l’efficacité d’eltrombopag chez les enfants ont été étudiées dans deux études.

TRA115450 (PETIT2) : Le critère principal était une réponse prolongée, définie comme la proportion de sujets traités par eltrombopag comparé au placebo, atteignant des numérations plaquettaires ≥ 50 000 / μl pendant au moins 6 semaines sur 8 (en l’absence de traitement de secours), entre les semaines 5 à 12 pendant la période randomisée en double aveugle. Les sujets ont été diagnostiqués avec un PTI chronique pendant au moins 1 an et étaient réfractaires ou rechutés à au moins un traitement antérieur par PTI ou incapables de poursuivre d’autres traitements PTI pour une raison médicale et avaient un nombre de plaquettes <30 000 / μl. Quatre-vingt-douze sujets ont été randomisés par trois strates de cohorte d’âge (2: 1) à eltrombopag (n = 63) ou un placebo (n = 29). La dose d’eltrombopag a pu être ajustée en fonction des numérations plaquettaires individuelles.

Dans l’ensemble, une proportion significativement plus élevée de sujets sous eltrombopag (40%) que de sujets sous placebo (3%) a atteint le critère principal (Rapport de cotes: 18,0 [IC 95%: 2,3, 140,9] p <0,001) cohortes (tableau 6).

Tableau 6: Taux de réponse plaquettaire soutenue par cohorte d’âge chez les sujets pédiatriques atteints de PTI chronique

Eltrombopag

n / N (%)

[IC 95%]

Placebo

n / N (%)

[IC 95%]

Cohorte 1 (12 à 17 ans)

Cohorte 2 (6 à 11 ans)

Cohorte 3 (1 à 5 ans)

9/23 (39%)

[20%, 61%]

11/26 (42%)

[23%, 63%]

5/14 (36%)

[13%, 65%]

1/10 (10%)

[0%, 45%]

0/13 (0%)

[N / A]

0/6 (0%)

[N / A]

Statistiquement moins de sujets sous eltrombopag ont nécessité un traitement de secours pendant la période randomisée comparativement aux sujets sous placebo (19% [12/63] contre 24% [7/29], p = 0,032).

Au départ, 71% des sujets du groupe eltrombopag et 69% du groupe placebo ont rapporté des saignements (OMS 1-4). À la semaine 12, la proportion de sujets traités par eltrombopag ayant signalé un saignement a été réduite à la moitié de la valeur initiale (36%). En comparaison, à la semaine 12, 55% des sujets du groupe placebo ont signalé des saignements.

Les sujets ont été autorisés à réduire ou à interrompre la thérapie de base du PTI seulement pendant la phase ouverte de l’étude et 53% (8/15) des sujets ont été en mesure de réduire (n = 1) ou d’interrompre (n = 7) principalement des corticostéroïdes, sans nécessiter de traitement de secours.

TRA108062 (PETIT): Le critère d’évaluation principal était la proportion de sujets ayant atteint une numération plaquettaire ≥ 50 000 / μl au moins une fois entre les semaines 1 et 6 de la période randomisée. Les sujets étaient réfractaires ou rechutés à au moins un traitement antérieur au PTI avec un nombre de plaquettes <30 000 / μl (n = 67). Au cours de la période randomisée de l’étude, les sujets ont été randomisés par 3 strates de cohorte d’âge (2: 1) à eltrombopag (n = 45) ou un placebo (n = 22). La dose d’eltrombopag a pu être ajustée en fonction des numérations plaquettaires individuelles.

Dans l’ensemble, une proportion significativement plus élevée de sujets sous eltrombopag (62%) que de sujets sous placebo (32%) a atteint le critère d’évaluation principal (Odds Ratio: 4,3 [IC 95%: 1,4, 13,3] p = 0,011).

Une réponse soutenue a été observée chez 50% des répondeurs initiaux pendant 20 semaines sur 24 dans l’étude PETIT 2 et 15 sur 24 semaines dans l’étude PETIT.

Études chroniques sur la thrombocytopénie associée à l’hépatite C

L’efficacité et l’innocuité d’eltrombopag pour le traitement de la thrombocytopénie chez les patients infectés par le VHC ont été évaluées dans deux études randomisées, à double insu et contrôlées contre placebo. ENABLE 1 a utilisé le peginterféron alfa-2a plus la ribavirine pour le traitement antiviral et ENABLE 2 a utilisé le peginterféron alfa-2b plus la ribavirine. Les patients n’ont pas reçu d’agents antiviraux à action directe. Dans les deux études, les patients ayant une numération plaquettaire <75 000 / μl ont été inclus et stratifiés par numération plaquettaire (<50 000 / μl et ≥ 50 000 / μl à <75 000 / μl), criblant l’ARN du VHC (<800 000 UI / ml et ≥ 800 000 IU / ml), et le génotype du VHC (génotype 2/3 et génotype 1/4/6).

Les caractéristiques de la maladie de base étaient similaires dans les deux études et étaient compatibles avec la population de patients cirrhotiques compensés. La majorité des patients étaient du génotype 1 du VHC (64%) et présentaient une fibrose / cirrhose de pontage. Trente et un pour cent des patients avaient déjà été traités par des antirétroviraux, principalement de l’interféron pégylé et de la ribavirine. La numération plaquettaire initiale médiane était de 59 500 / μl dans les deux groupes de traitement: 0,8%, 28% et 72% des patients recrutés avaient des numérations plaquettaires <20 000 / μl, <50 000 / μl et ≥50 000 / μl respectivement.

Les études comprenaient deux phases: une phase de traitement pré-antiviral et une phase de traitement antiviral. Dans la phase pré-antivirale, les sujets ont reçu l’eltrombopag en ouvert pour augmenter la numération plaquettaire ≥ 90 000 / μl pour ENABLE 1 et ≥ 100 000 / μl pour ENABLE 2. Le temps médian pour atteindre le nombre cible de plaquettes ≥ 90 000 / μl ( ENABLE 1) ou ≥ 100 000 / μl (ENABLE 2) était de 2 semaines.

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité pour les deux études était la réponse virologique soutenue (RVS), définie comme le pourcentage de patients ne présentant aucun ARN-VHC détectable à 24 semaines après la fin de la période de traitement prévue.

Dans les deux études sur le VHC, une proportion significativement plus élevée de patients traités par eltrombopag (n = 201, 21%) ont obtenu une RVS comparativement à ceux traités par placebo (n = 65, 13%) (voir le tableau 7). L’amélioration de la proportion de patients ayant obtenu une RVS était constante dans tous les sous-groupes de la randomisation (numération plaquettaire initiale (<50 000 vs> 50 000), charge virale (<800 000 UI / ml vs ≥ 800 000 UI / ml) et génotype (2/3 contre 1/4/6)).

Tableau 7: Réponse virologique chez les patients VHC dans ENABLE 1 et ENABLE 2

Données poolées

ENABLE 1 a

ACTIVER 2 b

Les patients atteignent le nombre cible de plaquettes et initient une thérapie antivirale c

1 439/1 520 (95%)

680/715 (95%)

759/805 (94%)

Eltrombopag

Placebo

Eltrombopag

Placebo

Eltrombopag

Placebo

Nombre total de patients entrant en phase de traitement antiviral

n = 956

n = 485

n = 450

n = 232

n = 506

n = 253

% de patients atteignant une réponse virologique

SVR globale d

21

13

23

14

19

13

Génotype de l’ARN du VHC

Génotype 2/3

35

25

35

24

34

25

Génotype 1/4/6 e

15

8

18

dix

13

7

Taux d’albumine f

≤ 35g / L

11

8

> 35g / L

25

16

Score MELD f

≥ 10

18

dix

<10

23

17

un Eltrombopag administré en association avec le peginterféron alfa-2a (180 mcg une fois par semaine pendant 48 semaines pour les génotypes 1/4/6, 24 semaines pour le génotype 2/3) plus la ribavirine (800 à 1200 mg par jour en 2 prises divisées par voie orale)

b Eltrombopag administré en association avec le peginterféron alfa-2b (1,5 mcg / kg une fois par semaine pendant 48 semaines pour le génotype 1/4/6, 24 semaines pour le génotype 2/3) et la ribavirine (800 à 1400 mg par voie orale en 2 prises)

c La numération plaquettaire cible était ≥ 90 000 / μl pour ENABLE 1 et ≥ 100 000 / μl pour ENABLE 2. Pour ENABLE 1, 682 patients ont été randomisés dans la phase de traitement antiviral; cependant 2 sujets ont ensuite retiré leur consentement avant de recevoir un traitement antiviral.

Valeur dp <0,05 pour eltrombopag versus placebo

e 64% des sujets participant à ENABLE 1 et ENABLE 2 étaient de génotype 1

f Analyses post-hoc

Les autres conclusions secondaires des études comprenaient ce qui suit: significativement moins de patients traités par eltrombopag ont arrêté le traitement antiviral prématurément par rapport au placebo (45% contre 60%, p = <0,0001). Une plus grande proportion de patients sous eltrombopag n’a pas nécessité de réduction de la dose antivirale par rapport au placebo (45% contre 27%). Le traitement par Eltrombopag a retardé et réduit le nombre de réductions de doses de peginterféron.

Anémie aplasique grave

Eltrombopag a été étudié dans le cadre d’un essai ouvert, monocentrique et monocentrique chez 43 patients atteints d’anémie aplasique grave avec thrombocytopénie réfractaire après au moins un traitement immunosuppresseur antérieur (TSI) et dont la numération plaquettaire était ≤ 30 000 / μl.

La majorité des sujets, 33 (77%), étaient considérés comme ayant une «maladie réfractaire primaire», définie comme n’ayant aucune réponse adéquate préalable à l’IST dans aucune lignée. Les 10 sujets restants avaient une réponse plaquettaire insuffisante aux traitements antérieurs. Tous les 10 avaient reçu au moins 2 schémas antérieurs IST et 50% avaient reçu au moins 3 schémas antérieurs IST. Patients présentant un diagnostic d’anémie de Fanconi, d’infection ne répondant pas à un traitement approprié, de taille de clone de PNH chez les neutrophiles ≥ 50%, chez qui la participation a été exclue.

Au départ, la numération plaquettaire médiane était de 20 000 / μl, l’hémoglobine était de 8,4 g / dL, la CPN était de 0,58 x 10 9 / L et le nombre absolu de réticulocytes était de 24,3 x 109 / L. Quatre-vingt-six pour cent des patients étaient dépendants de la transfusion de globules rouges et 91% dépendaient de la transfusion plaquettaire. La majorité des patients (84%) avaient reçu au moins deux traitements immunosuppresseurs antérieurs. Trois patients avaient des anomalies cytogénétiques au départ.

Le critère principal était la réponse hématologique évaluée après 12 semaines de traitement par eltrombopag. La réponse hématologique a été définie comme répondant à un ou plusieurs des critères suivants: 1) la numération plaquettaire augmente à 20 000 / μl au-dessus de la numération plaquettaire stable ou stable avec une indépendance transfusionnelle d’au moins 8 semaines; 2) une augmentation de l’hémoglobine de> 1,5 g / dL, ou une réduction de ≥ 4 unités de transfusions de globules rouges (RBC) pendant 8 semaines consécutives; 3) Augmentation absolue du nombre de neutrophiles (ANC) de 100% ou augmentation de l’ANC> 0,5 x 10 9 / L.

Le taux de réponse hématologique était de 40% (17/43 patients, IC 95% 25, 56), la majorité étaient des réponses unilinéales (13/17, 76%) alors qu’il y avait 3 réponses de lignine et 1 trilignée à la 12ème semaine. après 16 semaines si aucune réponse hématologique ou d’indépendance transfusionnelle n’a été observée. Les patients qui ont répondu ont poursuivi le traitement dans une phase d’extension de l’étude. Au total, 14 patients sont entrés dans la phase d’extension de l’essai. Neuf de ces patients ont obtenu une réponse multi-lignées, 4 sur 9 sont restés sous traitement et 5 ont cessé leur traitement par eltrombopag et ont maintenu la réponse (suivi médian: 20,6 mois, intervalle: 5,7 à 22,5 mois). Les 5 patients restants ont arrêté le traitement, trois en raison d’une rechute à la visite d’extension du mois 3.

Pendant le traitement par eltrombopag, 59% (23/39) sont devenus transfusés indépendamment des plaquettes (28 jours sans transfusion plaquettaire) et 27% (10/37) sont devenus transfusés indépendamment des globules rouges (56 jours sans transfusion de globules rouges). La plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les non-répondeurs était de 27 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion plaquettaire pour les répondeurs était de 287 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion de globules rouges pour les non-répondeurs était de 29 jours (médiane). La plus longue période sans transfusion de globules rouges pour les répondeurs était de 266 jours (médiane).

Plus de 50% des répondantes qui étaient dépendantes de la transfusion à l’inclusion ont présenté une réduction de plus de 80% des besoins en transfusions de plaquettes et de globules rouges par rapport aux valeurs initiales.

Les résultats préliminaires d’une étude de soutien (étude ELT116826), une étude ouverte, non randomisée, de phase II, portant sur un seul bras, chez des sujets SAA réfractaires, ont montré des résultats cohérents. Les données sont limitées à 21 sur les 60 patients prévus avec des réponses hématologiques rapportées par 52% des patients à 6 mois. Des réponses multi-lignées ont été rapportées par 45% des patients.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Pharmacocinétique

Les données de concentration plasmatique d’eltrombopag collectées chez 88 patients atteints de PTI dans les études TRA100773A et TRA100773B ont été combinées avec les données de 111 sujets adultes en bonne santé dans une analyse pharmacocinétique de population. Plasma eltrombopag AUC (0-) et les estimations C max pour les patients ITP sont présentées (Tableau 8).

Tableau 8: Moyenne géométrique (intervalles de confiance à 95%) des paramètres pharmacocinétiques de l’eltrombopag plasmatique à l’état d’équilibre chez les adultes atteints du PTI

Dose Eltrombopag, une fois par jour

N

AUC (0-)a, μg.h / ml

C maxa , μg / ml

30 mg

28

47 (39, 58)

3,78 (3,18, 4,49)

50 mg

34

108 (88, 134)

8,01 (6,73, 9,53)

75 mg

26

168 (143, 198)

12,7 (11,0, 14,5)

a – AUC (0-) et C max basé sur les estimations post-hoc de PK de la population.

Les données de concentration plasmatique eltrombopag collectées chez 590 sujets infectés par le VHC et participant aux études de phase III TPL103922 / ENABLE 1 et TPL108390 / ENABLE 2 ont été combinées aux données des patients inclus dans l’étude de phase II TPL102357 et des adultes sains dans une analyse pharmacocinétique de population. . Le plasma eltrombopag C max et AUC (0-Les estimations pour les patients atteints du VHC inclus dans les études de phase 3 sont présentées pour chaque dose étudiée dans le tableau 9.

Tableau 9 Paramètres géométriques de l’eltrombopag plasmatique à l’état d’équilibre (IC 95%) à l’état d’équilibre chez les patients atteints d’hépatite C chronique

Dose Eltrombopag

(une fois par jour)

N

AUC (0- )

(μg.h / ml)

C max

(μg / ml)

25 mg

330

118

(109, 128)

6.40

(5.97, 6.86)

50 mg

119

166

(143, 192)

9.08

(7,96, 10,35)

75 mg

45

301

(250, 363)

16,71

(14.26, 19.58)

100 mg

96

354

(304, 411)

19,19

(16,81, 21,91)

Données présentées sous forme de moyenne géométrique (IC 95%).

AUC (0-) et C max sur la base des estimations post-hoc de pharmacocinétique de population à la dose la plus élevée dans les données pour chaque patient.

Absorption et biodisponibilité

Eltrombopag est absorbé avec une concentration de pointe se produisant 2 à 6 heures après l’administration orale. L’administration concomitante d’eltrombopag et d’antiacides et d’autres produits contenant des cations polyvalents tels que des produits laitiers et des suppléments minéraux réduit significativement l’exposition à l’eltrombopag (voir rubrique 4.2) . Dans une étude de biodisponibilité relative chez l’adulte, la poudre d’eltrombopag pour suspension buvable a produit 22% d’AUC de plasma (0-∞) de plus que la formulation en comprimé. La biodisponibilité absolue par voie orale d’eltrombopag après administration à des humains n’a pas été établie. Sur la base de l’excrétion urinaire et des métabolites éliminés dans les fèces, l’absorption par voie orale de matériel médicamenteux après l’administration d’une dose unique de 75 mg d’eltrombopag a été estimée à au moins 52%.

Distribution

L’eltrombopag est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (> 99,9%), principalement à l’albumine. Eltrombopag est un substrat pour la BCRP, mais n’est pas un substrat pour la P-glycoprotéine ou OATP1B1.

Biotransformation

L’eltrombopag est principalement métabolisé par clivage, oxydation et conjugaison avec l’acide glucuronique, le glutathion ou la cystéine. Dans une étude sur les radiomarqueurs humains, l’eltrombopag représentait environ 64% de l’ASC 0-radi du radiocarbone plasmatique. Des métabolites mineurs dus à la glucuronidation et à l’oxydation ont également été détectés. Des études in vitro suggèrent que le CYP1A2 et le CYP2C8 sont responsables du métabolisme oxydatif de l’eltrombopag. Uridine diphosphoglucuronyl transférase UGT1A1 et UGT1A3 sont responsables de la glucuronidation, et les bactéries dans le tractus gastro-intestinal inférieur peuvent être responsables de la voie de clivage.

Élimination

L’eltrombopag absorbé est largement métabolisé. La voie prédominante de l’excrétion d’eltrombopag est la voie fécale (59%) avec 31% de la dose retrouvée dans l’urine sous forme de métabolites. Le composé parent inchangé (eltrombopag) n’est pas détecté dans l’urine. Eltrombopag inchangé excrété dans les fèces représente environ 20% de la dose. La demi-vie d’élimination plasmatique d’eltrombopag est d’environ 21 à 32 heures.

Interactions pharmacocinétiques

Sur la base d’une étude chez l’homme avec de l’eltrombopag radiomarqué, la glucuronidation joue un rôle mineur dans le métabolisme de l’eltrombopag. Des études sur des microsomes hépatiques humains ont identifié UGT1A1 et UGT1A3 comme étant les enzymes responsables de la glucuroconjugaison d’eltrombopag. Eltrombopag était un inhibiteur d’un certain nombre d’enzymes UGT in vitro . Des interactions médicamenteuses cliniquement significatives impliquant une glucuronidation ne sont pas anticipées en raison de la contribution limitée des enzymes UGT individuelles dans la glucuronidation d’eltrombopag.

Environ 21% d’une dose d’eltrombopag pourrait subir un métabolisme oxydatif. Les études sur les microsomes hépatiques humains ont identifié les enzymes CYP1A2 et CYP2C8 responsables de l’oxydation de l’eltrombopag. L’eltrombopag n’inhibe ni n’induit les enzymes CYP sur la base de données in vitro et in vivo (voir rubrique 4.5).

Des études in vitro démontrent qu’eltrombopag est un inhibiteur du transporteur OATP1B1 et qu’un inhibiteur du transporteur BCRP et de l’eltrombopag ont augmenté l’exposition du substrat OATP1B1 et BCRP rosuvastatin dans une étude d’interaction médicamenteuse clinique (voir rubrique 4.5). Dans les études cliniques avec eltrombopag, une réduction de la dose de statines de 50% a été recommandée. La co-administration de 200 mg de ciclosporine (un inhibiteur de la BCRP) a diminué la C max et l’ASC de l’eltrombopag de 25% et de 18%, respectivement. L’administration concomitante de 600 mg de ciclosporine a diminué la C max et l’ASC de l’eltrombopag de 39% et de 24%, respectivement.

Eltrombopag est chélaté avec des cations polyvalents tels que le fer, le calcium, le magnésium, l’aluminium, le sélénium et le zinc (voir rubriques 4.2 et 4.5).

L’administration d’une dose unique de 50 mg d’eltrombopag sous forme de comprimés avec un petit déjeuner riche en calories et en matières grasses comprenant des produits laitiers a réduit l’ASC0-mean plasmatique moyenne de 59% et la C max moyenne de 65%.

L’administration d’une dose unique de 25 mg d’eltrombopag sous forme de poudre pour suspension buvable avec un repas riche en calcium, modérément riche en graisses et modérément calorique a réduit l’ASC0-γ plasmatique de 75% et la C max moyenne de 79%. Cette diminution de l’exposition a été atténuée lorsqu’une dose unique de 25 mg de poudre d’eltrombopag pour suspension buvable a été administrée 2 heures avant un repas riche en calcium (ASC0 mean moyenne diminuée de 20% et C max moyenne de 14%).

Les aliments pauvres en calcium (<50 mg de calcium), y compris les fruits, le jambon maigre, le bœuf et les jus de fruits non enrichis en calcium, magnésium ou fer, le lait de soja non fortifié et les céréales non enrichies n’influencent pas significativement l’exposition au plasma eltrombopag. contenu (voir les sections 4.2 et 4.5).

Populations particulières de patients

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique d’eltrombopag a été étudiée après l’administration d’eltrombopag à des sujets adultes atteints d’insuffisance rénale. Après l’administration d’une dose unique de 50 mg, l’ASC 0-∞ de l’eltrombopag était de 32% à 36% plus faible chez les sujets atteints d’insuffisance rénale légère à modérée et de 60% inférieure chez les volontaires sains. Il y avait une variabilité importante et un chevauchement important des expositions entre les patients atteints d’insuffisance rénale et les volontaires sains. Les concentrations d’eltrombopag non lié (actif) pour ce médicament fortement lié aux protéines n’ont pas été mesurées. Les patients présentant une insuffisance rénale doivent utiliser eltrombopag avec prudence et une surveillance étroite, par exemple en testant la créatininémie et / ou l’analyse d’urine (voir rubrique 4.2). L’efficacité et la tolérance d’eltrombopag n’ont pas été établies chez les sujets présentant à la fois une insuffisance rénale modérée à sévère et une insuffisance hépatique.

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique d’eltrombopag a été étudiée après l’administration d’eltrombopag à des sujets adultes atteints d’insuffisance hépatique. Après l’administration d’une dose unique de 50 mg, l’ASC 0-∞ de l’eltrombopag était 41% plus élevée chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère et 80% à 93% plus élevée chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée à sévère comparativement aux volontaires sains. Il y avait une variabilité importante et un chevauchement important des expositions entre les patients atteints d’insuffisance hépatique et les volontaires sains. Les concentrations d’eltrombopag non lié (actif) pour ce médicament fortement lié aux protéines n’ont pas été mesurées.

L’influence de l’insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique d’eltrombopag après administration répétée a été évaluée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population chez 28 adultes en bonne santé et 714 patients atteints d’insuffisance hépatique (673 patients infectés par le VHC et 41 patients atteints d’hépatopathie chronique d’autres étiologies). Parmi les 714 patients, 642 présentaient une insuffisance hépatique légère, 67 une insuffisance hépatique modérée et 2 une insuffisance hépatique grave. Comparativement aux volontaires sains, les patients atteints d’insuffisance hépatique légère avaient une ASC plasmatique d’eltrombopag supérieure à environ 111% (IC 95%: 28%). ) et les patients présentant une insuffisance hépatique modérée avaient environ 183% (IC 95%: 90% à 459%) de l’ASC de l’eltrombopag plasmatique (0-) valeurs.

Par conséquent, eltrombopag ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d’un PTI présentant une insuffisance hépatique (score de Child-Pugh ≥ 5) sauf si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale (voir rubriques 4.2 et 4.4). Chez les patients infectés par le VHC, initier l’eltrombopag à raison de 25 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2).

Course

L’influence de l’ethnicité est-asiatique sur la pharmacocinétique de l’eltrombopag a été évaluée à l’aide d’une analyse de pharmacocinétique de population chez 111 adultes en bonne santé (31 Asiatiques) et 88 patients atteints de PTI (18 Asiatiques de l’Est). Sur la base des estimations de l’analyse pharmacocinétique de population, les patients atteints de PTI d’Asie de l’Est (Japonais, Chinois, Taïwanais et Coréens) avaient une ASC plasmatique d’eltrombopag supérieure d’environ 49% (0-) par rapport aux patients non asiatiques principalement caucasiens (voir rubrique 4.2).

L’influence de l’ethnicité est-asiatique (chinoise, japonaise, taïwanaise, coréenne et thaïlandaise) sur la pharmacocinétique de l’eltrombopag a été évaluée à l’aide d’une analyse pharmacocinétique de population chez 635 patients infectés par le VHC (145 Asiatiques et 69 Asiatiques du Sud-Est). Sur la base des estimations de l’analyse pharmacocinétique de la population, les patients de l’Asie de l’Est avaient une ASC plasmatique d’eltrombopag supérieure d’environ 55% (0-) par rapport aux patients des autres races à prédominance caucasienne (voir rubrique 4.2).

Le genre

L’influence du sexe sur la pharmacocinétique de l’eltrombopag a été évaluée à l’aide d’une analyse de pharmacocinétique de population chez 111 adultes en bonne santé (14 femmes) et 88 patients atteints de PTI (57 femmes). Sur la base des estimations de l’analyse pharmacocinétique de population, les patients atteints de PTI avaient une ASC plasmatique d’eltrombopag supérieure d’environ 23% (0-) par rapport aux patients masculins, sans ajustement pour les différences de poids corporel.

L’influence du sexe sur la pharmacocinétique d’eltrombopag a été évaluée à l’aide de l’analyse de la pharmacocinétique de la population chez 635 patients infectés par le VHC (260 femmes). D’après l’estimation du modèle, les patientes infectées par le VHC présentaient une ASC plasmatique d’eltrombopag supérieure d’environ 41% (0-) par rapport aux patients masculins.

Âge

L’influence de l’âge sur la pharmacocinétique d’eltrombopag a été évaluée à l’aide de l’analyse pharmacocinétique de population chez 28 sujets sains, 673 patients atteints du VHC et 41 patients atteints d’hépatopathie chronique d’autres étiologies allant de 19 à 74 ans. Il n’y a pas de données PK sur l’utilisation d’eltrombopag chez les patients ≥ 75 ans. Selon l’estimation du modèle, les patients âgés (≥ 65 ans) avaient une ASC plasmatique d’eltrombopag supérieure d’environ 41% (0-) par rapport aux patients plus jeunes (voir rubrique 4.2).

Population pédiatrique (âgée de 1 à 17 ans)

La pharmacocinétique d’eltrombopag a été évaluée chez 168 patients atteints de PTI pédiatrique, traités une fois par jour dans deux études, TRA108062 / PETIT et TRA115450 / PETIT-2. La clairance apparente du plasma eltrombopag suite à l’administration orale (CL / F) a augmenté avec l’augmentation du poids corporel. Les effets de la race et du sexe sur les estimations CL / F plasmatiques d’eltrombopag étaient cohérents entre les patients pédiatriques et adultes. Les patients PTI pédiatriques d’Asie de l’Est avaient une ASC plasmatique d’eltrombopag supérieure d’environ 43% (0-) par rapport aux patients non asiatiques. Les patients PTI pédiatriques femelles avaient une AUC plasmatique d’eltrombopag supérieure d’environ 25% (0-) par rapport aux patients masculins.

Les paramètres pharmacocinétiques de l’eltrombopag chez les sujets pédiatriques atteints de PTI sont présentés au tableau 10.

Tableau 10 Moyenne géométrique (IC 95%) des paramètres pharmacocinétiques de l’eltrombopag plasmatique à l’état d’équilibre chez des sujets pédiatriques atteints de PTI (50 mg une fois par jour)

Âge

C max

(μg / ml)

AUC (0- )

(μg.hr / ml)

De 12 à 17 ans (n = 62)

6.80

(6.17, 7.50)

103

(91.1, 116)

De 6 à 11 ans (n = 68)

10,3

(9.42, 11.2)

153

(137, 170)

1 à 5 ans (n = 38)

11,6

(10.4, 12.9)

162

(139, 187)

Données présentées sous forme de moyenne géométrique (IC 95%). AUC (0-) et C max basé sur les estimations post-hoc de PK de la population

5.3 Données de sécurité précliniques

Eltrombopag ne stimule pas la production de plaquettes chez la souris, le rat ou le chien en raison de la spécificité unique du récepteur TPO. Par conséquent, les données provenant de ces animaux ne modélisent pas complètement les effets indésirables potentiels liés à la pharmacologie de l’eltrombopag chez les humains, y compris les études de reproduction et de cancérogénicité.

Les cataractes liées au traitement ont été détectées chez les rongeurs et dépendaient de la dose et du temps. À ≥ 6 fois l’exposition clinique humaine chez les patients adultes atteints de PTI à 75 mg / jour et 3 fois l’exposition clinique humaine chez les patients adultes infectés par le VHC à 100 mg / jour, selon l’ASC, des cataractes ont été observées chez les souris après 6 semaines et 28 semaines de dosage. À ≥ 4 fois l’exposition clinique humaine chez les patients ITP à 75 mg / jour et 2 fois l’exposition humaine chez les patients VHC à 100 mg / jour, basée sur l’ASC, des cataractes ont été observées chez les souris après 13 semaines et chez les rats après 39 semaines de dosage. À des doses non tolérées chez des rats juvéniles avant le sevrage dosés entre le 4e et le 32e jour (équivalant approximativement à un humain de 2 ans à la fin de la période d’administration), des opacités oculaires ont été observées (histologie non réalisée) exposition clinique humaine chez les patients PTI pédiatriques à 75 mg / jour, sur la base de l’ASC. Cependant, des cataractes n’ont pas été observées chez des rats juvéniles ayant reçu des doses tolérées cinq fois plus élevées que l’exposition clinique humaine chez des patients PTI pédiatriques, en fonction de l’ASC. Des cataractes n’ont pas été observées chez les chiens adultes après 52 semaines de traitement à 2 fois l’exposition clinique humaine chez les patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI à 75 mg / jour et équivalentes à l’exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à 100 mg / jour. ).

La toxicité tubulaire rénale a été observée dans des études d’une durée allant jusqu’à 14 jours chez des souris et des rats à des expositions généralement associées à la morbidité et à la mortalité. Une toxicité tubulaire a également été observée au cours d’une étude de cancérogénicité buccale de deux ans chez la souris à des doses de 25, 75 et 150 mg / kg / jour. Les effets étaient moins sévères à des doses plus faibles et se caractérisaient par un spectre de changements régénératifs. L’exposition à la plus faible dose était de 1,2 ou 0,8 fois l’exposition clinique humaine basée sur l’ASC chez les patients adultes ou pédiatriques ITP à 75 mg / jour et 0,6 fois l’exposition clinique humaine chez les patients VHC à 100 mg / jour, basée sur l’ASC. Des effets rénaux n’ont pas été observés chez les rats après 28 semaines ou chez les chiens après 52 semaines aux expositions 4 et 2 fois l’exposition clinique humaine chez les patients adultes atteints de PTI et 3 et 2 fois l’exposition clinique humaine chez les patients pédiatriques ITP à 75 mg / jour et 2 fois et équivalent à l’exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à raison de 100 mg / jour, en fonction de l’ASC.

Une dégénérescence et / ou une nécrose des hépatocytes, souvent accompagnées d’une augmentation des enzymes hépatiques sériques, ont été observées chez les souris, les rats et les chiens à des doses associées à la morbidité et à la mortalité ou mal tolérées. Aucun effet hépatique n’a été observé après administration chronique chez le rat (28 semaines) et chez le chien (52 semaines) à 4 ou 2 fois l’exposition clinique chez l’humain chez le PTI adulte et 3 ou 2 fois chez le patient PTI pédiatrique à 75 mg. / jour et 2 fois ou équivalent à l’exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à raison de 100 mg / jour, d’après l’ASC.

À des doses mal tolérées chez le rat et le chien (> 10 ou 7 fois l’exposition clinique humaine chez les patients adultes ou pédiatriques ITP à 75 mg / jour et> 4 fois l’exposition clinique humaine chez les patients VHC à 100 mg / jour, basée sur l’ASC) , une diminution du nombre de réticulocytes et une hyperplasie érythroïde de la moelle osseuse régénératrice (rats seulement) ont été observées dans des études à court terme. Il n’y a pas eu d’effets notables sur la masse des globules rouges ou les réticulocytes après administration pendant 28 semaines chez le rat, 52 semaines chez le chien et 2 ans chez la souris ou le rat à des doses maximales tolérées de 2 à 4 fois patients atteints de PTI pédiatrique à 75 mg / jour et ≤ 2 fois l’exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à raison de 100 mg / jour, d’après l’ASC.

Une hyperostose endostéale a été observée dans une étude de toxicité de 28 semaines chez le rat à une dose non tolérée de 60 mg / kg / jour (6 fois ou 4 fois l’exposition clinique humaine chez des patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI à 75 mg / jour et 3 fois exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à raison de 100 mg / jour, d’après l’ASC). Aucun changement osseux n’a été observé chez les souris ou les rats après exposition à vie (2 ans) à 4 fois ou 2 fois l’exposition clinique humaine chez des patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI à 75 mg / jour et 2 fois mg / jour, basé sur l’ASC.

Eltrombopag n’était pas cancérogène chez les souris à des doses allant jusqu’à 75 mg / kg / jour ou chez les rats à des doses allant jusqu’à 40 mg / kg / jour (expositions jusqu’à 4 ou 2 fois l’exposition clinique humaine chez des patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI à 75 mg / jour et 2 fois l’exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à raison de 100 mg / jour, d’après l’ASC). Eltrombopag n’était pas mutagène ou clastogène dans un test de mutation bactérienne ou dans deux essais in vivo chez le rat (micronoyaux et synthèse d’ADN non programmée, 10 fois ou 8 fois l’exposition clinique humaine chez des patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI à 75 mg / jour et 7 fois exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à raison de 100 mg / jour, d’après la C max ). Dans le test de lymphome de souris in vitro , l’eltrombopag était légèrement positif (augmentation de la fréquence de mutation <3 fois). Ces résultats in vitro et in vivo suggèrent que l’eltrombopag ne présente pas de risque génotoxique pour l’homme.

Eltrombopag n’a pas affecté la fertilité femelle, le développement embryonnaire précoce ou le développement embryofoetal chez les rats à des doses allant jusqu’à 20 mg / kg / jour (2 fois l’exposition clinique humaine chez les adultes ou les adolescents (12-17 ans) à 75 mg / jour. et équivalent à l’exposition clinique humaine chez les patients infectés par le VHC à raison de 100 mg / jour, d’après l’ASC). Il n’y avait pas non plus d’effet sur le développement embryofoetal chez les lapins à des doses allant jusqu’à 150 mg / kg / jour, la plus forte dose testée (0,3 à 0,5 fois l’exposition clinique humaine chez les patients ITP à 75 mg / jour et HCV à 100 mg / jour , basé sur AUC). Cependant, à une dose toxique pour la mère de 60 mg / kg / jour (6 fois l’exposition clinique humaine chez les patients ITP à 75 mg / jour et 3 fois l’exposition clinique humaine chez les patients VHC à 100 mg / jour, basée sur l’ASC). Chez les rats, le traitement par eltrombopag a été associé à une létalité embryonnaire (perte pré- et post-implantation accrue), une réduction du poids corporel fœtal et un poids utérin gravide dans l’étude de fertilité féminine et une faible incidence des côtes cervicales et du poids fœtal réduit. . Eltrombopag ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le fœtus (voir rubrique 4.6). Eltrombopag n’a pas affecté la fertilité masculine chez le rat à des doses allant jusqu’à 40 mg / kg / jour, dose la plus élevée testée (3 fois l’exposition clinique humaine chez les patients ITP à 75 mg / jour et 2 fois mg / jour, basé sur l’ASC). Dans l’étude de développement pré- et post-natal chez le rat, aucun effet indésirable sur la grossesse, l’accouchement ou la lactation des femelles F 0 n’a été observé à des doses non toxiques pour la mère (10 et 20 mg / kg / jour). croissance, développement, fonction neurocomportementale ou reproductive de la progéniture (F 1 ). Eltrombopag a été détecté dans le plasma de tous les ratons F 1 pendant toute la période d’échantillonnage de 22 heures suivant l’administration du médicament aux barrages F 0 , ce qui suggère que l’exposition des chiots à l’eltrombopag était probablement due à l’allaitement.

Des études in vitro avec eltrombopag suggèrent un risque potentiel de phototoxicité; cependant, chez les rongeurs, il n’y avait aucune preuve de phototoxicité cutanée (10 ou 7 fois l’exposition clinique humaine chez les patients adultes ou pédiatriques ITP à 75 mg / jour et 5 fois l’exposition clinique humaine chez les patients VHC à 100 mg / jour, selon l’ASC ) ou phototoxicité oculaire (≥ 4 fois l’exposition clinique humaine chez des patients adultes ou pédiatriques atteints de PTI à 75 mg / jour et 3 fois l’exposition clinique humaine chez des patients infectés par le VHC à 100 mg / jour, selon l’ASC). De plus, une étude de pharmacologie clinique chez 36 sujets n’a montré aucune preuve que la photosensibilité était augmentée après l’administration d’eltrombopag 75 mg. Cela a été mesuré par l’indice phototoxique retardé. Néanmoins, un risque potentiel de photoallergie ne peut être exclu, aucune étude préclinique spécifique n’ayant pu être réalisée.

Chez les rats juvéniles, rien n’indique que le traitement par eltrombopag présente un plus grand risque de toxicité chez les patients PTI pédiatriques que chez les adultes.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Revolade 25 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé

Stéarate de magnésium

Mannitol (E421)

La cellulose microcristalline

Povidone

Glycolate d’amidon sodique

Revêtement de tablette

Hypromellose

Macrogol 400

Polysorbate 80

Dioxyde de titane (E171)

Revolade 50 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé

Stéarate de magnésium

Mannitol (E421)

La cellulose microcristalline

Povidone

Glycolate d’amidon sodique

Revêtement de tablette

Hypromellose

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer jaune (E172)

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171)

Revolade 75 mg comprimés pelliculés

Noyau de comprimé

Stéarate de magnésium

Mannitol (E421)

La cellulose microcristalline

Povidone

Glycolate d’amidon sodique

Revêtement de tablette

Hypromellose

Oxyde de fer rouge (E172)

Oxyde de fer noir (E172)

Macrogol 400

Dioxyde de titane (E171)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

4 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Comprimés pelliculés

Plaquettes thermoformées en aluminium (PA / Alu / PVC / Alu) dans une boîte en carton contenant 14 ou 28 comprimés pelliculés et multipacks contenant 84 (3 boîtes de 28) comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, chemin Merrion

Dublin 4

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Revolade 25 mg comprimés pelliculés

EU / 1/10/612/001

EU / 1/10/612/002

EU / 1/10/612/003

Revolade 50 mg comprimés pelliculés

EU / 1/10/612/004

EU / 1/10/612/005

EU / 1/10/612/006

Revolade 75 mg comprimés pelliculés

EU / 1/10/612/007

EU / 1/10/612/008

EU / 1/10/612/009

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 11 mars 2010

Date du dernier renouvellement: 15 janvier 2015

10. Date de révision du texte

06 avril 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

CATÉGORIE JURIDIQUE

POM