Retacrit solution injectable en seringue pré-remplie


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Retacrit 1 000 UI / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

Retacrit 2 000 UI / 0,6 ml solution injectable en seringue préremplie

Retacrit 3 000 UI / 0,9 ml solution injectable en seringue préremplie

Retacrit 4 000 UI / 0,4 ml solution injectable en seringue préremplie

Retacrit 5 000 UI / 0,5 ml solution injectable en seringue préremplie

Retacrit 6 000 UI / 0,6 ml solution injectable en seringue préremplie

Retacrit 8 000 UI / 0,8 ml solution injectable en seringue préremplie

Retacrit 10 000 UI / 1 ml solution injectable en seringue préremplie

Retacrit 20 000 UI / 0,5 ml solution injectable en seringue préremplie

Retacrit 30 000 UI / 0,75 ml solution injectable en seringue préremplie

Retacrit 40 000 UI / 1 ml solution injectable en seringue préremplie

2. Composition qualitative et quantitative

Retacrit 1 000 UI / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue pré-remplie de 0,3 ml de solution injectable contient 1 000 unités internationales (UI) d’époétine zêta * (érythropoïétine humaine recombinante). La solution contient 3 333 UI d’époétine zêta par ml.

Excipient à effet connu:

Chaque seringue préremplie contient 0,15 mg de phénylalanine.

Retacrit 2 000 UI / 0,6 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue pré-remplie de 0,6 ml de solution injectable contient 2 000 unités internationales (UI) d’époétine zêta * (érythropoïétine humaine recombinante). La solution contient 3 333 UI d’époétine zêta par ml.

Excipient à effet connu:

Chaque seringue préremplie contient 0,30 mg de phénylalanine.

Retacrit 3 000 UI / 0,9 ml solution injectable en seringue préremplie

1 seringue pré-remplie de 0,9 ml de solution injectable contient 3 000 unités internationales (UI) d’époétine zêta * (érythropoïétine humaine recombinante). La solution contient 3 333 UI d’époétine zêta par ml.

Excipient à effet connu:

Chaque seringue préremplie contient 0,45 mg de phénylalanine.

Retacrit 4 000 UI / 0,4 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue pré-remplie de 0,4 ml de solution injectable contient 4 000 unités internationales (UI) d’époétine zêta * (érythropoïétine humaine recombinante). La solution contient 10 000 UI d’Epoetin zeta par ml.

Excipient à effet connu:

Chaque seringue préremplie contient 0,20 mg de phénylalanine.

Retacrit 5 000 UI / 0,5 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue pré-remplie de 0,5 ml de solution injectable contient 5 000 unités internationales (UI) d’époétine zêta * (érythropoïétine humaine recombinante). La solution contient 10 000 UI d’Epoetin zeta par ml.

Excipient à effet connu:

Chaque seringue préremplie contient 0,25 mg de phénylalanine.

Retacrit 6 000 UI / 0,6 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue pré-remplie de 0,6 ml de solution injectable contient 6 000 unités internationales (UI) d’époétine zêta * (érythropoïétine humaine recombinante). La solution contient 10 000 UI d’Epoetin zeta par ml.

Excipient à effet connu:

Chaque seringue préremplie contient 0,30 mg de phénylalanine.

Retacrit 8 000 UI / 0,8 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue pré-remplie de 0,8 ml de solution injectable contient 8 000 unités internationales (UI) d’époétine zêta * (érythropoïétine humaine recombinante). La solution contient 10 000 UI d’Epoetin zeta par ml.

Excipient à effet connu:

Chaque seringue préremplie contient 0,40 mg de phénylalanine.

Retacrit 10 000 UI / 1 ml solution injectable en seringue préremplie

1 seringue pré-remplie de 1,0 ml de solution injectable contient 10 000 unités internationales (UI) d’époétine zêta * (érythropoïétine humaine recombinante). La solution contient 10 000 UI d’Epoetin zeta par ml.

Excipient à effet connu:

Chaque seringue préremplie contient 0,50 mg de phénylalanine.

Retacrit 20 000 UI / 0,5 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue pré-remplie de 0,5 ml de solution injectable contient 20 000 unités internationales (UI) d’époétine zêta * (érythropoïétine humaine recombinante). La solution contient 40 000 UI d’époétine zêta par ml.

Excipient à effet connu:

Chaque seringue préremplie contient 0,25 mg de phénylalanine.

Retacrit 30 000 UI / 0,75 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue pré-remplie de 0,75 ml de solution injectable contient 30 000 unités internationales (UI) d’époétine zêta * (érythropoïétine humaine recombinante). La solution contient 40 000 UI d’époétine zêta par ml.

Excipient à effet connu:

Chaque seringue préremplie contient 0,38 mg de phénylalanine.

Retacrit 40 000 UI / 1 ml solution injectable en seringue préremplie

Une seringue pré-remplie de 1 ml de solution injectable contient 40 000 unités internationales (UI) d’époétine zêta * (érythropoïétine humaine recombinante). La solution contient 40 000 UI d’époétine zêta par ml.

Excipient à effet connu:

Chaque seringue préremplie contient 0,50 mg de phénylalanine.

* Produit par la technologie de l’ADN recombinant dans la lignée cellulaire Chinese Hamster Ovary (CHO).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution injectable en seringue préremplie.

Solution claire et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

– Traitement de l’anémie symptomatique associée à l’insuffisance rénale chronique (IRC) chez les patients adultes et pédiatriques:

o Traitement de l’anémie associée à l’insuffisance rénale chronique chez les patients adultes et pédiatriques sous hémodialyse et chez les patients adultes sous dialyse péritonéale (voir rubrique 4.4).

o Traitement de l’anémie sévère d’origine rénale accompagnée de symptômes cliniques chez les patients adultes insuffisants rénaux n’ayant pas encore été dialysés (voir rubrique 4.4).

– Traitement de l’anémie et réduction des besoins transfusionnels chez les patients adultes recevant une chimiothérapie pour tumeurs solides, lymphomes malins ou myélomes multiples et à risque de transfusion selon l’état général du patient (par exemple, état cardio-vasculaire, anémie préexistante en début de chimiothérapie) ).

– Retacrit peut être utilisé pour augmenter le rendement de sang autologue de patients dans un programme de pré-exposition. Son utilisation dans cette indication doit être mise en balance avec le risque rapporté d’événements thromboemboliques. Le traitement ne doit être administré qu’aux patients présentant une anémie modérée (pas de carence en fer), si les procédures d’épargne sanguine ne sont pas disponibles ou insuffisantes lorsque la chirurgie programmée majeure nécessite un volume important de sang (4 unités de sang ou plus pour les femmes ou 5 ou plus). unités pour hommes).

– Retacrit peut être utilisé pour réduire l’exposition à des transfusions de sang allogénique chez des patients adultes non carencés en fer avant une chirurgie orthopédique majeure programmée, présentant un risque élevé de complications transfusionnelles. L’utilisation doit être réservée aux patients présentant une anémie modérée (p. Ex. Hb 10-13 g / dl) qui n’ont pas de programme de pré-transfusion autologue disponible et dont la perte de sang est modérée (900 à 1 800 ml).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement par Retacrit doit être initié sous la supervision de médecins expérimentés dans la prise en charge des patients avec les indications ci-dessus.

Posologie

Traitement de l’anémie symptomatique chez les adultes et les enfants en insuffisance rénale chronique

Retacrit devrait être administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse.

La concentration d’hémoglobine visée est comprise entre 10 et 12 g / dl (6,2-7,5 mmol / l), sauf chez les patients pédiatriques chez lesquels la concentration en hémoglobine doit être comprise entre 9,5 et 11 g / dl (5,9-6,8 mmol / l). La limite supérieure de la concentration d’hémoglobine cible ne doit pas être dépassée.

Les symptômes de l’anémie et les séquelles peuvent varier avec l’âge, le sexe et le fardeau global de la maladie; L’évaluation par le médecin de l’évolution et de l’état clinique du patient est nécessaire. Retacrit doit être administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse afin d’augmenter l’hémoglobine à 12 g / dL (7,5 mmol / L). En raison de la variabilité intra-patient, des valeurs hémoglobiniques individuelles occasionnelles pour un patient au-dessus et en dessous du taux d’hémoglobine désiré peuvent être observé. La variabilité de l’hémoglobine doit être traitée par la prise en charge de la dose, en tenant compte de la plage cible de l’hémoglobine de 10 g / dL (6,2 mmol / l) à 12 g / dl (7,5 mmol / l).

Un taux d’hémoglobine soutenu supérieur à 12 g / dl doit être évité; Des conseils pour un ajustement approprié de la dose lorsque des valeurs d’hémoglobine supérieures à 12 g / dl (7,5 mmol / l) sont observées sont décrits ci-dessous. Une augmentation de l’hémoglobine supérieure à 2 g / dL (1,25 mmol / l) sur une période de quatre semaines doit être évitée. Si cela se produit, un ajustement de dose approprié doit être effectué comme prévu.

Les patients doivent être étroitement surveillés pour s’assurer que la plus faible dose efficace approuvée de Retacrit est utilisée pour contrôler adéquatement les symptômes de l’anémie tout en maintenant une concentration d’hémoglobine inférieure ou égale à 12g / dl (7,5 mmol / l).

Des précautions doivent être prises avec l’augmentation des doses de Retacrit chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Chez les patients présentant une faible réponse de l’hémoglobine à Retacrit, des explications alternatives à la mauvaise réponse doivent être envisagées (voir rubriques 4.4 et 5.1).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique et une cardiopathie ischémique cliniquement évidente ou une insuffisance cardiaque congestive, la concentration d’hémoglobine de maintien ne doit pas dépasser la limite supérieure de la concentration d’hémoglobine cible.

Patients adultes sous hémodialyse

Retacrit devrait être administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse.

Le traitement est divisé en deux étapes:

1. Phase de correction:

50 UI / kg 3 fois par semaine. Quand un ajustement de dose est nécessaire, ceci devrait être fait en étapes d’au moins quatre semaines. À chaque étape, l’augmentation ou la réduction de la dose devrait être de 25 UI / kg 3 fois par semaine.

2. Phase de maintenance:

Ajustement de la dose afin de maintenir les taux d’hémoglobine (Hb) au niveau désiré: Hb entre 10 et 12 g / dl (6,2-7,5 mmol / l). La dose hebdomadaire totale recommandée est comprise entre 75 et 300 UI / kg.

Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients dont l’hémoglobine initiale est très faible (<6 g / dl ou <3,75 mmol / l) peuvent nécessiter des doses d’entretien plus élevées que ceux dont l’anémie initiale est moins sévère (Hb> 8 g / dl ou> 5 mmol / l).

Patients pédiatriques sous hémodialyse

Le traitement est divisé en deux étapes:

1. Phase de correction

50 UI / kg, 3 fois par semaine par voie intraveineuse. Lorsqu’un ajustement de la dose est nécessaire, il doit être effectué par paliers de 25 UI / kg, 3 fois par semaine à des intervalles d’au moins 4 semaines, jusqu’à ce que l’objectif souhaité soit atteint.

2. Phase de maintenance:

Ajustement de la dose afin de maintenir les valeurs de l’hémoglobine (Hb) au niveau désiré: Hb entre 9,5 et 11 g / dl (5,9-6,8 mmol / l).

En général, les enfants et les adolescents de moins de 30 kg ont besoin de doses d’entretien plus élevées que les adultes et les enfants de plus de 30 kg. Les doses d’entretien suivantes ont été observées dans les essais cliniques après 6 mois de traitement.

Dose (UI / kg administrée 3 fois par semaine)

poids (kg)

Médian

Dose d’entretien habituelle

<10

100

75-150

10-30

75

60-150

> 30

33

30-100

Les données cliniques disponibles suggèrent que les patients dont l’hémoglobine initiale est très faible (<6,8 g / dl ou <4,25 mmol / l) peuvent nécessiter des doses d’entretien plus élevées que ceux dont l’hémoglobine initiale est supérieure> 6,8 g / dl ou> 4,25 mmol / l ).

Patients adultes sous dialyse péritonéale

Retacrit devrait être administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse.

Le traitement est divisé en deux étapes:

1. Phase de correction:

Dose initiale de 50 UI / kg 2 fois par semaine.

2. Phase de maintenance:

Ajustement de la dose afin de maintenir les taux d’hémoglobine (Hb) au niveau désiré: Hb entre 10 et 12 g / dl (6,2-7,5 mmol / l). Dose d’entretien entre 25 et 50 UI / kg 2 fois par semaine en 2 doses égales.

Patients adultes insuffisants rénaux n’ayant pas encore été dialysés

Retacrit devrait être administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse.

Le traitement est divisé en deux étapes:

1. Phase de correction:

Dose initiale de 50 UI / kg 3 fois par semaine, suivie si nécessaire d’une augmentation de dose de 25 UI / kg (3 fois par semaine) jusqu’à l’atteinte de l’objectif souhaité (ceci doit être fait par paliers d’au moins 4 semaines) .

2. Phase de maintenance:

Pendant la phase d’entretien, Retacrit peut être administré 3 fois par semaine, et dans le cas d’une administration sous-cutanée, une fois par semaine ou une fois toutes les 2 semaines. Des ajustements appropriés de la dose et des intervalles de dose doivent être effectués afin de maintenir les taux d’hémoglobine (Hb) au niveau souhaité: Hb entre 10 et 12 g / dl (6,2-7,5 mmol / l). L’allongement des intervalles de dose peut nécessiter une augmentation de la dose.

La dose maximale ne doit pas dépasser 150 UI / kg 3 fois par semaine, 240 UI / kg (jusqu’à un maximum de 20 000 UI) une fois par semaine ou 480 UI / kg (jusqu’à un maximum de 40 000 UI) une fois toutes les 2 semaines .

Traitement des patients avec une chimiothérapie induite par l’anémie

Retacrit doit être administré par voie sous-cutanée aux patients présentant une anémie (par exemple, concentration d’hémoglobine ≤ 10 g / dl (6,2 mmol / l) Les symptômes et les séquelles de l’anémie peuvent varier avec l’âge, le sexe et le fardeau global de la maladie. de l’évolution clinique et de l’état du patient individuel est nécessaire.

En raison de la variabilité intra-patient, des valeurs d’hémoglobine individuelles occasionnelles pour un patient au-dessus et en dessous du taux d’hémoglobine désiré peuvent être observées. La variabilité de l’hémoglobine doit être traitée par la gestion de la dose en tenant compte de la plage cible de l’hémoglobine de 10 g / dl (6,2 mmol / l) à 12 g / dl (7,5 mmol / l). Un taux d’hémoglobine soutenu supérieur à 12 g / dl (7,5 mmol / l) doit être évité; Des conseils pour un ajustement approprié de la dose lorsque des valeurs d’hémoglobine supérieures à 12 g / dl (7,5 mmol / l) sont observées sont décrits ci-dessous.

Les patients doivent être étroitement surveillés afin de s’assurer que la plus faible dose approuvée de Retacrit est utilisée pour assurer un contrôle adéquat des symptômes de l’anémie.

Le traitement par Retacrit devrait se poursuivre jusqu’à un mois après la fin de la chimiothérapie.

La dose initiale est de 150 UI / kg par voie sous-cutanée 3 fois par semaine. Alternativement, Retacrit peut être administré à une dose initiale de 450 UI / kg par voie sous-cutanée une fois par semaine.

Si l’hémoglobine a augmenté d’au moins 1 g / dl (0,62 mmol / l) ou si le nombre de réticulocytes a augmenté ≥ 40 000 cellules / μl par rapport au départ après 4 semaines de traitement, la dose doit rester à 150 UI / kg 3 fois par une semaine ou 450 UI / kg une fois par semaine. Si l’augmentation de l’hémoglobine est <1 g / dl (<0,62 mmol / l) et que le nombre de réticulocytes a augmenté <40 000 cellules / μl par rapport au départ, augmenter la dose à 300 UI / kg 3 fois par semaine. Si après 4 semaines supplémentaires de traitement à 300 UI / kg 3 fois par semaine, l’hémoglobine a augmenté ≥ 1 g / dl (0,62 mmol / l) ou si le nombre de réticulocytes a augmenté ≥ 40 000 cellules / μl, la dose doit rester 300 UI / kg 3 fois par semaine. Cependant, si l’hémoglobine a augmenté <1 g / dl (<0,62 mmol / l) et que le nombre de réticulocytes a augmenté <40 000 cellules / μl au-dessus de la ligne de base, une réponse est peu probable et le traitement doit être interrompu.

Le schéma posologique recommandé est décrit dans le diagramme suivant:

Une fois l’objectif thérapeutique atteint pour un patient donné, la dose doit être réduite de 25 à 50% afin de maintenir l’hémoglobine à ce niveau. Une titration appropriée de la dose doit être envisagée.

Ajustement de dose

À un taux d’augmentation de l’hémoglobine> 2 g / dl (> 1,25 mmol / l) par mois, la dose de Retacrit doit être réduite d’environ 25 à 50%. Si le taux d’hémoglobine dépasse 12 g / dl (7,5 mmol / l), arrêtez le traitement jusqu’à ce qu’il tombe à 12 g / dl (7,5 mmol / l) ou moins et rétablissez le traitement par Retacrit à une dose inférieure de 25% à la dose précédente.

Traitement des patients adultes en chirurgie dans un programme de pré-transfusion autologue

Retacrit devrait être administré par voie intraveineuse.

Au moment du don de sang, Retacrit doit être administré après l’achèvement de la procédure de don de sang.

Les patients légèrement anémiques (hématocrite de 33 à 39%) nécessitant un prélèvement préalable de ≥ 4 unités de sang doivent être traités avec Retacrit à une dose de 600 UI / kg de poids corporel 2 fois par semaine pendant 3 semaines avant la chirurgie.

Tous les patients traités par Retacrit doivent recevoir une supplémentation adéquate en fer (par ex. 200 mg de fer élémentaire oral par jour) tout au long du traitement. La supplémentation en fer doit être commencée dès que possible, même plusieurs semaines avant d’initier le pré-dépôt autologue, afin d’obtenir des réserves de fer élevées avant de commencer le traitement par Retacrit.

Traitement des patients adultes devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée

Retacrit devrait être administré par voie sous-cutanée.

Une dose de 600 UI / kg de poids corporel doit être administrée une fois par semaine pendant trois semaines (les jours 21, 14 et 7) avant l’intervention chirurgicale et le jour de la chirurgie (jour 0). Si le délai avant la chirurgie doit être réduit à moins de trois semaines, une dose de 300 UI / kg de poids corporel doit être administrée quotidiennement pendant 10 jours consécutifs avant la chirurgie, le jour de la chirurgie, et pendant quatre jours immédiatement après. Lors d’évaluations hématologiques au cours de la période préopératoire, si le taux d’hémoglobine atteint 15 g / dl ou plus, l’administration de Retacrit doit être arrêtée et d’autres doses ne doivent pas être administrées.

Les carences en fer doivent être traitées avant le début du traitement par Retacrit. En outre, tous les patients doivent recevoir une supplémentation en fer adéquate (par exemple, 200 mg de fer élémentaire oral par jour) tout au long du traitement par Retacrit. Si possible, la supplémentation en fer doit être commencée avant le traitement avec Retacrit, pour obtenir des réserves de fer adéquates.

Méthode d’administration

Injection intraveineuse

La dose doit être administrée pendant au moins 1 à 5 minutes, selon la dose totale. Chez les patients hémodialysés, une injection de bolus peut être administrée pendant la séance de dialyse par un orifice veineux approprié dans la ligne de dialyse. Alternativement, l’injection peut être donnée à la fin de la séance de dialyse via la tubulure de l’aiguille de la fistule, suivie de 10 ml de solution injectable de chlorure de sodium 9 mg / ml (0,9%) pour rincer la tubulure et assurer une injection satisfaisante du médicament dans la circulation.

Une injection plus lente est préférable chez les patients qui réagissent au traitement avec des symptômes «pseudo-grippaux».

Retacrit ne doit pas être administré par perfusion intraveineuse.

Retacrit ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments (voir rubrique 6.2).

Injection sous-cutanée

Un volume maximal de 1 ml sur un site d’injection ne doit généralement pas être dépassé. En cas de volumes plus importants, plus d’un site doit être choisi pour l’injection.

Les injections sont données dans les membres ou la paroi abdominale antérieure.

Pour les instructions sur la manipulation du médicament avant administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Les patients qui développent une érythroblastopénie à la suite d’un traitement par érythropoïétine ne doivent pas recevoir Retacrit ni aucune autre érythropoïétine (voir rubrique 4.4).

– Hypertension non contrôlée.

– Dans l’indication «augmentation du rendement en sang autologue»: infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral au cours du mois précédant le traitement, angine de poitrine instable, risque accru de thrombose veineuse profonde comme antécédents de maladie thromboembolique veineuse.

– Dans l’indication de la chirurgie orthopédique majeure programmée: coronarienne sévère, artériopathie périphérique, carotide ou maladie vasculaire cérébrale, y compris les patients avec un infarctus du myocarde récent ou un accident vasculaire cérébral.

– Les patients qui, pour une raison quelconque, ne peuvent pas recevoir une prophylaxie antithrombotique adéquate.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Comme chez tous les patients recevant de l’érythropoïétine, la pression artérielle peut augmenter pendant le traitement par Retacrit. La tension artérielle doit être étroitement surveillée et contrôlée de manière adéquate chez tous les patients naïfs ayant déjà reçu un traitement par l’époétine, ainsi que chez les patients prétraités avant, pendant le début et pendant le traitement par Retacrit. Il peut être nécessaire d’ajouter ou d’augmenter le traitement anti-hypertenseur. Si la pression artérielle ne peut pas être bien contrôlée, le traitement par Retacrit doit être interrompu.

Retacrit devrait également être utilisé avec prudence en présence d’épilepsie et d’insuffisance hépatique chronique.

Il peut y avoir une augmentation modérée dose-dépendante de la numération plaquettaire dans la plage normale pendant le traitement par l’érythropoïétine. Cela régresse au cours du traitement continu. Il est recommandé de surveiller régulièrement la numération plaquettaire au cours des 8 premières semaines de traitement.

Toutes les autres causes d’anémie (carence en fer, hémolyse, perte de sang, carences en vitamine B 12 ou en acide folique) doivent être envisagées et traitées avant le début du traitement et pendant le traitement par Retacrit. Dans la plupart des cas, les valeurs de ferritine dans le sérum tombent simultanément avec l’augmentation du volume de cellules tassées. Afin d’assurer une réponse optimale à l’érythropoïétine, des réserves adéquates en fer doivent être garanties:

– une supplémentation en fer, par exemple 200-300 mg / jour par voie orale (100-200 mg / jour pour les patients pédiatriques) est recommandée chez les patients insuffisants rénaux chroniques dont les taux sériques de ferritine sont inférieurs à 100 ng / ml

– une substitution orale de 200 à 300 mg / jour est recommandée chez tous les patients cancéreux dont la saturation en transferrine est inférieure à 20%.

Tous ces facteurs additifs d’anémie doivent également être soigneusement pris en compte lors de la décision d’augmenter la dose d’érythropoïétine chez les patients cancéreux.

Une diminution paradoxale de l’hémoglobine et le développement d’une anémie sévère associée à un faible nombre de réticulocytes devraient inciter à interrompre le traitement par l’époétine et à effectuer un test de dépistage des anticorps anti-érythropoïétine. Des cas ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatite C traités par interféron et ribavirine, lorsque des époétines sont utilisées de manière concomitante. Les époétines ne sont pas approuvées dans la prise en charge de l’anémie associée à l’hépatite C.

Afin d’améliorer la traçabilité des agents stimulant l’érythropoïèse (ASE), le nom de l’ASE prescrit doit être clairement enregistré (ou déclaré) dans le dossier du patient.

De bonnes pratiques de gestion du sang devraient toujours être utilisées dans le cadre périsurgique.

Patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée

Chez les patients devant subir une chirurgie orthopédique majeure programmée, la cause de l’anémie doit être établie et traitée, si possible, avant le début du traitement par Retacrit.

Les événements thrombotiques peuvent être un risque dans cette population et cette possibilité doit être soigneusement pesée par rapport au bénéfice à tirer du traitement.

Les patients doivent recevoir une prophylaxie antithrombotique adéquate, car des événements thrombotiques et vasculaires peuvent survenir chez des patients en chirurgie, en particulier chez ceux ayant une maladie cardiovasculaire sous-jacente. En outre, des précautions particulières doivent être prises chez les patients prédisposés au développement de TVP. De plus, chez les patients dont l’hémoglobine initiale est> 13 g / dl, la possibilité que le traitement par Retacrit puisse être associé à un risque accru d’événements thrombotiques / vasculaires postopératoires ne peut être exclue. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé chez les patients présentant un taux d’hémoglobine initial> 13 g / dl.

Patients atteints d’insuffisance rénale chronique

Concentration d’hémoglobine

Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, la concentration en hémoglobine ne doit pas dépasser la limite supérieure de la concentration d’hémoglobine cible recommandée à la rubrique 4.2. Dans les essais cliniques, un risque accru de décès, d’événements cardiovasculaires graves ou d’événements vasculaires cérébraux, y compris d’AVC, a été observé lorsque des ASE ont été administrés pour cibler une hémoglobine supérieure à 12 g / dl (7,5 mmol / l).

Les essais cliniques contrôlés n’ont pas montré de bénéfices significatifs attribuables à l’administration d’époétines lorsque la concentration d’hémoglobine est augmentée au-delà du niveau nécessaire pour contrôler les symptômes de l’anémie et pour éviter la transfusion sanguine.

Les taux d’hémoglobine doivent être mesurés régulièrement jusqu’à ce qu’un niveau stable soit atteint et périodiquement par la suite. Le taux d’augmentation de l’hémoglobine devrait être d’environ 1 g / dl (0,62 mmol / l) par mois et ne devrait pas dépasser 2 g / dl (1,25 mmol / l) par mois pour minimiser le risque de développer ou d’aggraver l’hypertension.

Les patients atteints d’insuffisance rénale chronique traités par Retacrit par voie sous-cutanée doivent faire l’objet d’une surveillance régulière de la perte d’efficacité, définie comme une absence ou une diminution de la réponse au traitement par Retacrit chez les patients ayant précédemment répondu à un tel traitement. Ceci est caractérisé par une diminution soutenue de l’hémoglobine malgré une augmentation du dosage de Retacrit.

Certains patients ayant des intervalles d’administration plus longs (plus d’une fois par semaine) d’époétine peuvent ne pas maintenir un taux d’hémoglobine adéquat (voir rubrique 5.1) et peuvent nécessiter une augmentation de la dose d’époétine. Les taux d’hémoglobine doivent être surveillés régulièrement.

Des précautions doivent être prises avec l’augmentation des doses de Retacrit chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique, étant donné que des doses cumulatives élevées d’époétine peuvent être associées à un risque accru de mortalité, d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires graves. Chez les patients présentant une faible réponse hémoglobinique aux époétines, des explications alternatives à la mauvaise réponse doivent être envisagées (voir rubriques 4.2 et 5.1).

La non-réponse au traitement par l’érythropoïétine devrait entraîner une recherche de facteurs causatifs. Ceux-ci incluent: le fer, l’acide folique, ou la carence en vitamine B 12 ; intoxication à l’aluminium; infections intercurrentes; épisodes inflammatoires ou traumatiques; perte de sang occulte; l’hémolyse et la fibrose de la moelle osseuse de toute origine.

Des cas de PRCA médiée par des anticorps ont été très rarement rapportés chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique avec érythropoïétine administrée par voie sous-cutanée. Chez les patients développant un manque soudain d’efficacité, défini par une diminution de l’hémoglobine (1-2 g / dl par mois) avec un besoin accru de transfusions, un nombre de réticulocytes doit être obtenu et les causes typiques de non-réponse (par ex. La déficience en vitamine B 12 , l’intoxication à l’aluminium, l’infection ou l’inflammation, la perte de sang et l’hémolyse doivent être étudiées. Si aucune cause n’est identifiée, un examen de la moelle osseuse doit être envisagé pour le diagnostic de l’érythroblastopénie.

Si l’érythroblastopénie est diagnostiquée, le traitement par Retacrit doit être immédiatement arrêté et des tests d’anticorps anti-érythropoïétine doivent être envisagés. Les patients ne doivent pas être soumis à un autre médicament car les anticorps anti-érythropoïétine réagissent de manière croisée avec d’autres érythropoïétines. Les autres causes d’érythroblastopénie doivent être exclues et un traitement approprié doit être mis en place.

La surveillance du nombre de réticulocytes sur une base régulière est recommandée pour détecter l’apparition possible d’un manque d’efficacité chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique.

Une hyperkaliémie a été observée dans des cas isolés. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique, la correction de l’anémie peut entraîner une augmentation de l’appétit et une augmentation de l’apport en potassium et en protéines. Les prescriptions de dialyse peuvent devoir être ajustées périodiquement pour maintenir l’urée, la créatinine et le potassium dans la gamme désirée. Les électrolytes sériques doivent être surveillés chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique. Si un taux de potassium sérique élevé (ou en hausse) est détecté, il faut alors envisager de cesser l’administration d’érythropoïétine jusqu’à ce que l’hyperkaliémie ait été corrigée.

Une augmentation de la dose d’héparine au cours de l’hémodialyse est souvent nécessaire au cours du traitement par l’érythropoïétine en raison de l’augmentation du volume cellulaire. L’occlusion du système de dialyse est possible si l’héparinisation n’est pas optimale.

Sur la base des informations disponibles à ce jour, la correction de l’anémie par l’érythropoïétine chez les patients adultes insuffisants rénaux n’ayant pas encore été dialysés n’accélère pas la progression de l’insuffisance rénale.

Patients cancéreux adultes atteints d’anémie symptomatique recevant une chimiothérapie

Chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, le délai de 2-3 semaines entre l’administration d’érythropoïétine et l’apparition de globules rouges induits par l’érythropoïétine doit être pris en compte lors de l’évaluation du traitement par Retacrit (patient à risque de transfusion).

Les taux d’hémoglobine doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce qu’un niveau stable soit atteint et périodiquement par la suite. Si le taux d’augmentation de l’hémoglobine dépasse 2 g / dl (1,25 mmol / l) par mois ou si le taux d’hémoglobine dépasse 12 g / dl (7,5 mmol / l), le réglage de dose détaillé à la section 4.2 doit être minutieusement risque d’événements thrombotiques (voir rubrique 4.2).

Une incidence accrue d’événements vasculaires thrombotiques (TVE) ayant été observée chez des patients cancéreux recevant des agents érythropoïétiques (voir rubrique 4.8), ce risque doit être soigneusement pesé par rapport au bénéfice attendu du traitement (avec Retacrit), en particulier chez les patients cancéreux risque accru d’événements vasculaires thrombotiques, tels que l’obésité et les patients ayant des antécédents d’ETV (par exemple, thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire).

Patients adultes en chirurgie dans un programme de pré-transfusion autologue

Tous les avertissements spéciaux et les précautions associés aux programmes de pré-transfusion autologue, en particulier le remplacement systématique du volume, doivent être respectés.

Potentiel de croissance des tumeurs

Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent principalement la production de globules rouges. Les récepteurs de l’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales. Comme avec tous les facteurs de croissance, on craint que les époétines puissent stimuler la croissance de n’importe quel type de malignité. Dans plusieurs études contrôlées, il n’a pas été démontré que les époétines améliorent la survie globale ou diminuent le risque de progression tumorale chez les patients atteints d’anémie associée au cancer.

Plusieurs études cliniques contrôlées dans lesquelles des époétines ont été administrées à des patients atteints d’une variété de tumeurs communes, y compris le cancer de la tête et du cou squameux, le cancer du poumon et le cancer du sein, ont montré une surmortalité inexpliquée.

Dans des études cliniques contrôlées, l’utilisation d’Epoetin alfa et d’autres agents stimulant l’érythropoïèse (ASE) a montré:

• raccourcissement du délai de progression de la tumeur chez les patients atteints d’un cancer avancé de la tête et du cou recevant une radiothérapie lorsqu’ils sont administrés pour cibler une hémoglobine supérieure à 14 g / dl (8,7 mmol / l),

• raccourcissement de la survie globale et augmentation des décès attribués à la progression de la maladie à 4 mois chez les patientes atteintes d’un cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie lorsqu’elles sont administrées pour cibler une hémoglobine de 12-14 g / dl (7,5 -8,7 mmol / l),

• risque accru de décès lorsqu’il est administré pour cibler une hémoglobine de 12 g / dl (7,5 mmol / l) chez les patients atteints d’une maladie maligne active ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie. Les ASE ne sont pas indiquées pour cette population de patients.

Compte tenu de ce qui précède, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine devrait être le traitement de choix pour la prise en charge de l’anémie chez les patients atteints de cancer. La décision d’administrer des érythropoïétines recombinantes devrait être fondée sur une évaluation du rapport bénéfice / risque avec la participation du patient individuel, qui devrait prendre en compte le contexte clinique spécifique. Les facteurs qui devraient être pris en compte dans cette évaluation devraient inclure le type de tumeur et son stade; le degré d’anémie; espérance de vie; l’environnement dans lequel le patient est traité; et la préférence du patient (voir rubrique 5.1).

Des effets indésirables cutanés graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN), qui peuvent mettre la vie en danger ou entraîner la mort, ont été signalés en association avec le traitement par l’époétine. Des cas plus graves ont été observés avec des époétines à longue durée d’action.

Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et des symptômes et surveillés de près pour les réactions cutanées. Si des signes et symptômes évocateurs de ces réactions apparaissent, Retacrit doit être retiré immédiatement et un autre traitement doit être envisagé.

Si le patient a développé une réaction cutanée cutanée sévère telle que SJS ou TEN due à l’utilisation de Retacrit, le traitement par Retacrit ne doit pas être recommencé chez ce patient à aucun moment. Ce médicament contient de la phénylalanine qui peut être dangereuse pour les personnes atteintes de phénylcétonurie.

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Rien n’indique que le traitement par l’érythropoïétine altère le métabolisme d’autres médicaments.

Cependant, comme la ciclosporine est liée aux globules rouges, il existe un risque d’interactions avec d’autres médicaments. Si l’érythropoïétine est administrée en concomitance avec la ciclosporine, les concentrations sanguines de ciclosporine doivent être surveillées et la dose de ciclosporine ajustée à mesure que l’hématocrite augmente.

Il n’existe aucune preuve indiquant une interaction entre l’époétine alfa et le G-CSF ou le GM-CSF en ce qui concerne la différenciation hématologique ou la prolifération des échantillons de biopsie tumorale in vitro.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité de la reproduction (voir rubrique 5.3). On ne sait pas si l’époétine zêta exogène est excrétée dans le lait maternel. Par conséquent, l’érythropoïétine ne doit généralement être utilisée pendant la grossesse et l’allaitement que si le bénéfice potentiel l’emporte sur le risque potentiel pour le fœtus.

Aucune donnée sur les effets de l’époétine zêta sur la fertilité n’est disponible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Retacrit n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les données provenant des études cliniques avec Retacrit sont en accord avec le profil de sécurité d’autres érythropoïétines autorisées. D’après les résultats d’essais cliniques avec d’autres érythropoïétines autorisées, environ 8% des patients traités par érythropoïétine devraient présenter des effets indésirables. Les réactions défavorables pendant le traitement avec l’érythropoïétine sont observées principalement dans les patients avec l’échec rénal chronique ou les malignités sous-jacentes. Ces effets indésirables sont le plus souvent des maux de tête et une augmentation de la pression artérielle liée à la dose. Une crise hypertensive accompagnée de symptômes ressemblant à l’encéphalopathie peut survenir. Une attention particulière doit être accordée aux maux de tête soudains comme des migraines comme un signal d’avertissement possible.

Des cas de congestion des voies respiratoires, qui comprennent des cas de congestion des voies respiratoires supérieures, de congestion nasale et de rhinopharyngite, ont été signalés dans des études portant sur l’intervalle prolongé chez des patients adultes insuffisants rénaux n’ayant pas encore été dialysés.

Des événements thrombotiques / vasculaires, tels que ischémie myocardique, infarctus du myocarde, accidents vasculaires cérébraux (hémorragie cérébrale et infarctus cérébral), accidents ischémiques transitoires, thrombose veineuse profonde, thrombose artérielle, embolie pulmonaire, anévrisme, thrombose rétinienne et coagulation d’un rein artificiel ont été rapportés. rapporté chez les patients recevant des agents érythropoïétiques.

Des cas d’érythroblastopénie médiée par des anticorps (PRCA) ont été rapportés après des mois ou des années de traitement par l’époétine alfa. Chez la plupart de ces patients, des anticorps dirigés contre les érythropoïétines ont été observés (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Liste tabulée des effets indésirables

Dans cette section, les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: Très fréquent ( > 1/10); commun ( > 1/100 à <1/10); peu commun ( > 1/1 000 à <1/100); rare ( > 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000), inconnue (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les fréquences peuvent varier en fonction de l’indication.

SOC

La fréquence

ADR

Troubles du système sanguin et lymphatique

très rare

Thrombocytose (voir rubrique 4.4)

Fréquence non connue

Érythroblastopénie médiée par les anticorps (PRCA)

Troubles du système immunitaire

rare

Réactions d’hypersensibilité

très rare

Réaction anaphylactique

Troubles du système nerveux

très commun

vertiges (patients atteints d’insuffisance rénale chronique)

mal de tête (patients atteints de cancer)

commun

accident vasculaire cérébral

vertiges (patients atteints de cancer)

mal de tête (patients atteints d’insuffisance rénale chronique)

rare

hémorragie cérébrale

Fréquence non connue

infarctus cérébral

encéphalopathie hypertensive

attaques ischémiques transitoires

Troubles oculaires

Fréquence non connue

thrombose rétinienne

Troubles cardiaques

Fréquence non connue

infarctus du myocarde

ischémie myocardique

Troubles vasculaires

commun

thrombose veineuse profonde (patients atteints de cancer)

augmentation de la pression artérielle

Fréquence non connue

anévrismes

thrombose artérielle

thrombose veineuse profonde (patients atteints d’insuffisance rénale chronique)

crise d’hypertension

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

commun

embolie pulmonaire (patients atteints de cancer)

rare

congestion des voies respiratoires

Fréquence non connue

embolie pulmonaire (patients atteints d’insuffisance rénale chronique)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

commun

Éruptions cutanées non spécifiques

très rare

Angioedème

Fréquence non connue

prurit

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

très commun

douleurs articulaires (patients atteints d’insuffisance rénale chronique)

commun

douleurs articulaires (patients atteints de cancer)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

très commun

Symptômes «pseudo-grippaux» (patients atteints d’insuffisance rénale chronique)

sentiments de faiblesse (patients atteints d’insuffisance rénale chronique)

fatigue (patients atteints d’insuffisance rénale chronique)

commun

Symptômes «pseudo-grippaux» (patients atteints de cancer)

sentiments de faiblesse (patients atteints de cancer)

fatigue (patients atteints de cancer)

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

commun

coagulation d’un rein artificiel

Description des effets indésirables sélectionnés

Patients hémodialysés adultes et enfants, patients dialysés péritonéaux adultes et patients adultes insuffisants rénaux n’ayant pas encore été dialysés

L’effet indésirable le plus fréquent pendant le traitement par l’époétine alfa est une augmentation dose-dépendante de la pression artérielle ou une aggravation de l’hypertension existante. Ces augmentations de la pression artérielle peuvent être traitées avec des médicaments. De plus, la surveillance de la pression artérielle est recommandée en particulier au début du traitement. Les réactions suivantes ont également été observées chez des patients isolés présentant une pression artérielle normale ou basse: crise hypertensive avec symptômes d’encéphalopathie (par exemple, maux de tête et état confus) et crises épileptiques généralisées nécessitant l’attention immédiate d’un médecin et des soins médicaux intensifs. Une attention particulière devrait être accordée à la migraine lancinante soudaine comme des maux de tête comme un signal d’avertissement possible.

Des thromboses du shunt peuvent survenir, en particulier chez les patients qui ont tendance à l’hypotension ou dont les fistules artério-veineuses présentent des complications (sténoses, anévrismes, etc.). Une révision précoce du shunt et une prophylaxie de la thrombose par administration d’acide acétylsalicylique, par exemple, sont recommandées chez ces patients.

Patients cancéreux adultes atteints d’anémie symptomatique recevant une chimiothérapie

Une hypertension peut survenir chez les patients traités par l’époétine alfa. Par conséquent, l’hémoglobine et la pression artérielle doivent être surveillées de près.

Une incidence accrue d’événements vasculaires thrombotiques (voir rubrique 4.4 et section 4.8 – Généralités) a été observée chez des patients recevant des agents érythropoïétiques.

Patients en chirurgie

Indépendamment du traitement par l’érythropoïétine, des événements thrombotiques et vasculaires peuvent survenir chez des patients ayant subi une maladie cardiovasculaire sous-jacente à la suite d’une phlébotomie répétée. Par conséquent, un remplacement volumique de routine doit être effectué chez ces patients.

Chez les patients dont l’hémoglobine de base est> 13 g / dl, la possibilité que le traitement par Retacrit puisse être associé à un risque accru d’événements thrombotiques / vasculaires postopératoires ne peut être exclue.

Réactions cutanées sévères

Des effets indésirables cutanés graves, y compris le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN), qui peuvent mettre la vie en danger ou entraîner la mort, ont été rapportés en association avec le traitement par époétine (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté par le biais du UK Yellow Card Scheme. Site Web www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

La marge thérapeutique de l’érythropoïétine est très large. Un surdosage d’érythropoïétine peut produire des effets qui sont des prolongements des effets pharmacologiques de l’hormone. Une phlébotomie peut être effectuée si des niveaux d’hémoglobine excessivement élevés se produisent. Des soins de soutien supplémentaires devraient être fournis au besoin.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Autres préparations anti-anémiques, érythropoïétine

Code ATC: B03XA01

Retacrit est un médicament biosimilaire. Des informations détaillées sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.

Effets pharmacodynamiques

L’érythropoïétine est une glycoprotéine qui stimule, en tant que facteur stimulant la mitose et hormone de différenciation, la formation d’érythrocytes à partir des précurseurs du compartiment des cellules souches.

Le poids moléculaire apparent de l’érythropoïétine est de 32 000-40 000 Dalton. Le fragment protéique de la molécule contribue à environ 58% du poids moléculaire total et comprend 165 acides aminés. Les quatre chaînes glucidiques sont attachées via trois liaisons N-glycosidiques et une liaison O-glycosidique à la protéine. L’époétine zêta est identique dans sa séquence d’acides aminés et similaire en composition d’hydrate de carbone à l’érythropoïétine humaine endogène qui a été isolée de l’urine de patients anémiques.

L’efficacité biologique de l’érythropoïétine a été démontrée dans divers modèles animaux in vivo (rats normaux et anémiques, souris polycythémiques). Après l’administration d’érythropoïétine, le nombre d’érythrocytes, les valeurs d’hémoglobine et le nombre de réticulocytes augmentent ainsi que le taux d’incorporation de 59 Fe.

Une incorporation accrue de 3H-thymidine dans les cellules spléniques nucléées érythroïdes a été observée in vitro (culture de cellules spléniques de souris) après incubation avec l’érythropoïétine. Il a pu être démontré à l’aide de cultures cellulaires de cellules de moelle osseuse humaine que l’érythropoïétine stimule spécifiquement l’érythropoïèse et n’affecte pas la leucopoïèse. Les actions cytotoxiques de l’érythropoïétine sur les cellules de la moelle osseuse n’ont pas pu être détectées.

Comme d’autres facteurs de croissance hématopoïétiques, l’érythropoïétine a montré des propriétés stimulantes in vitro sur les cellules endothéliales humaines.

Patients adultes insuffisants rénaux n’ayant pas encore été dialysés

Dans 2 études avec administration prolongée d’érythropoïétine (3 fois par semaine, 1 fois par semaine, toutes les 2 semaines et toutes les 4 semaines), certains patients ayant des intervalles d’administration plus longs n’ont pas maintenu un taux d’hémoglobine adéquat. % une fois par semaine, 3,7% une fois toutes les deux semaines et 3,3% dans les groupes une fois toutes les quatre semaines).

Efficacité clinique et sécurité

721 patients cancéreux recevant une chimiothérapie sans platine ont été inclus dans trois études contrôlées contre placebo, 389 patients atteints de tumeurs malignes hématologiques (221 myélomes multiples, 144 lymphomes non hodgkiniens et 24 autres hémopathies malignes) et 332 avec tumeurs solides (172 seins, 64 gynécologiques 23 pulmonaires, 22 prostatiques, 21 gastro-intestinaux et 30 autres types de tumeurs). Dans deux grandes études ouvertes, 2 697 patients cancéreux recevant une chimiothérapie sans platine ont été inclus, 1 895 avec des tumeurs solides (683 seins, 260 poumons, 174 gynécologiques, 300 gastro-intestinaux et 478 autres types de tumeurs) et 802 avec hémopathies malignes .

Dans un essai prospectif, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo mené chez 375 patients anémiques avec diverses malignités non myéloïdes recevant une chimiothérapie non-platine, il y avait une réduction significative des séquelles liées à l’anémie (par exemple, fatigue, diminution de l’énergie et activité réduction), tel que mesuré par les instruments et échelles suivants: Échelle générale d’évaluation fonctionnelle de l’anémie du cancer (FACT-An), Échelle de fatigue FACT-F et Échelle analogique linéaire du cancer (ÉCL). Deux autres essais plus petits, randomisés et contrôlés contre placebo n’ont pas montré d’amélioration significative des paramètres de qualité de vie sur l’échelle EORTC-QLQ-C30 ou CLAS, respectivement.

L’érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule principalement la production de globules rouges. Les récepteurs de l’érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales.

La survie et la progression tumorale ont été examinées dans cinq grandes études contrôlées portant sur un total de 2 833 patients, dont quatre étaient des études contrôlées par placebo en double aveugle et une était une étude ouverte. Les études ont recruté des patients traités par chimiothérapie (deux études) ou des populations de patients dans lesquelles les agents stimulant l’érythropoïèse ne sont pas indiqués: anémie chez les patients cancéreux ne recevant pas de chimiothérapie et patients atteints de cancer cervicofacial recevant une radiothérapie. La concentration d’hémoglobine cible dans deux études était> 13 g / dl; dans les trois autres études, il était de 12-14 g / dl. Dans l’étude en ouvert, il n’y avait pas de différence de survie globale entre les patients traités par l’érythropoïétine humaine recombinante et les témoins. Dans les quatre études contrôlées contre placebo, les rapports de risque pour la survie globale se situaient entre 1,25 et 2,47 en faveur des témoins. Ces études ont mis en évidence une surmortalité statistiquement significative inexpliquée chez les patients présentant une anémie associée à divers cancers fréquents ayant reçu de l’érythropoïétine humaine recombinante par rapport aux témoins. L’issue globale de survie dans les essais n’a pas pu être expliquée de manière satisfaisante par les différences dans l’incidence de la thrombose et des complications liées entre ceux donnés érythropoïétine humaine recombinante et ceux dans le groupe témoin.

Une revue systématique a également été effectuée auprès de plus de 9 000 patients atteints de cancer participant à 57 essais cliniques. Une méta-analyse des données de survie globale a produit une estimation ponctuelle du rapport de risque de 1,08 en faveur des témoins (IC à 95%: 0,99, 1,18, 42 essais et 8 167 patients). Un risque relatif accru d’événements thromboemboliques (RR 1,67, IC à 95%: 1,35, 2,06, 35 essais et 6 769 patients) a été observé chez les patients traités par l’érythropoïétine humaine recombinante. Il existe un risque accru d’événements thromboemboliques chez les patients atteints d’un cancer traité par l’érythropoïétine humaine recombinante et un impact négatif sur la survie globale ne peut être exclu. La mesure dans laquelle ces résultats pourraient s’appliquer à l’administration d’érythropoïétine humaine recombinante à des patients cancéreux traités par chimiothérapie pour atteindre des concentrations en hémoglobine inférieures à 13 g / dl n’est pas claire car peu de patients présentant ces caractéristiques ont été inclus dans les données examinées.

Une analyse des données au niveau du patient a également été réalisée sur plus de 13 900 patients atteints de cancer (chimiothérapie, radio-, chimioradiothérapie ou non) participant à 53 essais cliniques contrôlés portant sur plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a produit une estimation du rapport de risque de 1,06 en faveur des témoins (IC à 95%: 1,00, 1,12, 53 essais et 13 933 patients) et pour les patients cancéreux recevant une chimiothérapie (IC à 95%: 0,97, 1,11, 38 essais et 10 441 patients). Les méta-analyses indiquent également systématiquement un risque relatif accru d’événements thromboemboliques chez les patients cancéreux recevant de l’érythropoïétine humaine recombinante (voir rubrique 4.4).

Dans une étude randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo portant sur 4 038 patients CRF non dialysés présentant un diabète de type 2 et des taux d’hémoglobine ≤ 11 g / dL, les patients ont reçu soit un traitement par darbépoétine alfa pour cibler des taux d’hémoglobine de 13 g / dL placebo (voir rubrique 4.4). L’étude n’a pas atteint l’objectif principal de démontrer une réduction du risque de mortalité toutes causes confondues, de morbidité cardiovasculaire ou d’insuffisance rénale terminale (IRT). L’analyse des composantes individuelles des paramètres composites a montré les HR suivantes (IC 95%): décès 1,05 (0,92, 1,21), accident vasculaire cérébral 1,92 (1,38, 2,68), insuffisance cardiaque congestive (CHF) 0,89 (0,74, 1,08), infarctus du myocarde (MI) 0,96 (0,75, 1,23), hospitalisation pour ischémie myocardique 0,84 (0,55, 1,27), ESRD 1,02 (0,87, 1,18).

Des analyses post-hoc groupées d’études cliniques sur les ASE ont été effectuées chez des patients atteints de LCR (sous dialyse, pas sous dialyse, chez des patients diabétiques et non diabétiques). Une tendance à l’augmentation des estimations du risque de mortalité toutes causes confondues, d’événements cardiovasculaires et cérébrovasculaires associés à des doses ESA cumulées plus élevées, indépendamment du diabète ou de l’état de dialyse, a été observée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Voie intraveineuse

La mesure de l’érythropoïétine après administration intraveineuse à doses multiples a révélé une demi-vie d’environ 4 heures chez les volontaires sains et une demi-vie quelque peu plus prolongée d’environ 5 heures chez les patients atteints d’insuffisance rénale. Une demi-vie d’environ 6 heures a été rapportée chez les enfants.

Voie sous-cutanée

Après l’injection sous-cutanée, les taux sériques d’érythropoïétine sont beaucoup plus bas que ceux obtenus après l’injection intraveineuse, les taux augmentent lentement et atteignent un pic entre 12 et 18 heures après l’administration. Le pic est toujours bien en dessous du pic atteint en utilisant la voie intraveineuse (environ 1/20 de la valeur).

Il n’y a pas d’accumulation: les taux restent les mêmes, qu’ils soient déterminés 24 heures après la première injection ou 24 heures après la dernière injection.

La demi-vie est difficile à évaluer pour la voie sous-cutanée et est estimée à environ 24 heures. La biodisponibilité de l’érythropoïétine injectable sous-cutanée est très inférieure à celle du médicament intraveineux et est d’environ 20%.

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans certaines études précliniques chez le chien et le rat, mais pas chez le singe, le traitement par érythropoïétine était associé à une fibrose subclinique de la moelle osseuse (complication connue de l’insuffisance rénale chronique chez l’homme et hyperparathyroïdie secondaire ou inconnue). L’incidence de la fibrose de la moelle osseuse n’a pas été augmentée dans une étude portant sur des patients hémodialysés traités par érythropoïétine pendant 3 ans par rapport à un groupe témoin apparié de patients dialysés n’ayant pas été traités par érythropoïétine).

Des études menées chez l’animal ont montré que l’érythropoïétine réduit le poids corporel du fœtus, retarde l’ossification et augmente la mortalité fœtale lorsqu’elle est administrée à des doses hebdomadaires d’environ 20 fois la dose hebdomadaire recommandée chez l’humain. Ces changements sont interprétés comme étant secondaires à la diminution du gain pondéral maternel.

L’érythropoïétine n’a montré aucun changement dans les tests de mutagénicité des cultures bactériennes et mammaliennes et un test in vivo du micronoyau chez la souris. Des études de cancérogénicité à long terme n’ont pas été réalisées. Il existe des rapports contradictoires dans la littérature concernant le fait que l’érythropoïétine puisse jouer un rôle majeur en tant que proliférateur de tumeur. Ces rapports sont basés sur des résultats in vitro d’échantillons de tumeurs humaines, mais sont d’une signification incertaine dans la situation clinique.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Phosphate disodique dihydraté

Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté

Chlorure de sodium

Chlorure de calcium dihydraté

Polysorbate 20

Glycine

Leucine

Isoleucine

Thréonine

Acide glutamique

Phénylalanine

Eau pour les injections

Hydroxyde de sodium (ajusteur de pH)

Acide chlorhydrique (ajusteur de pH)

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

30 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler.

Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Dans le but d’une utilisation ambulatoire, le patient peut retirer le produit du réfrigérateur et le conserver à température ambiante (ne dépassant pas 25 ° C) pendant une période unique allant jusqu’à 3 jours.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Retacrit 1 000 UI / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie Verre de type I avec une aiguille d’injection en acier fixe et un bouchon de piston avec revêtement PTFE avec ou sans dispositif de protection de l’aiguille ou dispositif de piqûre à l’aiguille.

Chaque seringue préremplie contient 0,3 ml de solution.

Chaque boîte contient 1 ou 6 seringues préremplies.

Retacrit 2 000 UI / 0,6 ml solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie Verre de type I avec une aiguille d’injection en acier fixe et un bouchon de piston avec revêtement PTFE avec ou sans dispositif de protection de l’aiguille ou dispositif de piqûre à l’aiguille.

Chaque seringue préremplie contient 0,6 ml de solution.

Chaque boîte contient 1 ou 6 seringues préremplies.

Retacrit 3 000 UI / 0,9 ml solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie Verre de type I avec une aiguille d’injection en acier fixe et un bouchon de piston avec revêtement PTFE avec ou sans dispositif de protection de l’aiguille ou dispositif de piqûre à l’aiguille.

Chaque seringue préremplie contient 0,9 ml de solution.

Chaque boîte contient 1 ou 6 seringues préremplies.

Retacrit 4 000 UI / 0,4 ml solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie Verre de type I avec une aiguille d’injection en acier fixe et un bouchon de piston avec revêtement PTFE avec ou sans dispositif de protection de l’aiguille ou dispositif de piqûre à l’aiguille.

Chaque seringue pré-remplie contient 0,4 ml de solution.

Chaque boîte contient 1 ou 6 seringues préremplies.

Retacrit 5 000 UI / 0,5 ml solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie Verre de type I avec une aiguille d’injection en acier fixe et un bouchon de piston avec revêtement PTFE avec ou sans dispositif de protection de l’aiguille ou dispositif de piqûre à l’aiguille.

Chaque seringue pré-remplie contient 0,5 ml de solution.

Chaque boîte contient 1 ou 6 seringues préremplies.

Retacrit 6 000 UI / 0,6 ml solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie Verre de type I avec une aiguille d’injection en acier fixe et un bouchon de piston avec revêtement PTFE avec ou sans dispositif de protection de l’aiguille ou dispositif de piqûre à l’aiguille.

Chaque seringue préremplie contient 0,6 ml de solution.

Chaque boîte contient 1 ou 6 seringues préremplies.

Retacrit 8 000 UI / 0,8 ml solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie Verre de type I avec une aiguille d’injection en acier fixe et un bouchon de piston avec revêtement PTFE avec ou sans dispositif de protection de l’aiguille ou dispositif de piqûre à l’aiguille.

Chaque seringue pré-remplie contient 0,8 ml de solution.

Chaque boîte contient 1 ou 6 seringues préremplies.

Retacrit 10 000 UI / 1 ml solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie Verre de type I avec une aiguille d’injection en acier fixe et un bouchon de piston avec revêtement PTFE avec ou sans dispositif de protection de l’aiguille ou dispositif de piqûre à l’aiguille.

Chaque seringue pré-remplie contient 1 ml de solution.

Chaque boîte contient 1 ou 6 seringues préremplies.

Retacrit 20 000 UI / 0,5 ml solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie Verre de type I avec une aiguille d’injection en acier fixe et un bouchon de piston avec revêtement PTFE avec ou sans dispositif de protection de l’aiguille ou dispositif de piqûre à l’aiguille.

Chaque seringue pré-remplie contient 0,5 ml de solution.

Chaque boîte contient 1, 4 ou 6 seringues préremplies.

Les multipacks contiennent 6 (6 x 1) seringues préremplies.

Retacrit 30 000 UI / 0,75 ml solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie Verre de type I avec une aiguille d’injection en acier fixe et un bouchon de piston avec revêtement PTFE avec ou sans dispositif de protection de l’aiguille ou dispositif de piqûre à l’aiguille.

Chaque seringue préremplie contient 0,75 ml de solution.

Chaque boîte contient 1, 4 ou 6 seringues préremplies.

Les multipacks contiennent 4 (4 x 1) seringues préremplies.

Retacrit 40 000 UI / 1 ml solution injectable en seringue préremplie

Seringue préremplie Verre de type I avec une aiguille d’injection en acier fixe et un bouchon de piston avec revêtement PTFE avec ou sans dispositif de protection de l’aiguille ou dispositif de piqûre à l’aiguille.

Chaque seringue pré-remplie contient 1 ml de solution.

Chaque boîte contient 1, 4 ou 6 seringues préremplies.

Les multipacks contiennent 4 (4 x 1) seringues préremplies.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Instructions de manipulation pour Retacrit:

1. Après avoir retiré une seringue du blister, la solution doit être vérifiée pour s’assurer qu’elle est claire, incolore et pratiquement exempte de particules visibles.

2. Le capuchon de protection est retiré de l’aiguille d’injection et l’air est expulsé de la seringue et de l’aiguille en tenant la seringue verticalement et en pressant doucement le piston vers le haut.

3. La seringue est maintenant prête à l’emploi.

Retacrit ne doit pas être utilisé si

• Le blister est cassé ou le blister est endommagé de quelque façon que ce soit.

• Le liquide est coloré ou vous pouvez voir des particules qui flottent dedans.

• Tout liquide s’est échappé de la seringue préremplie ou de la condensation est visible à l’intérieur du blister scellé.

• Il a peut-être été accidentellement congelé.

Ce médicament est à usage unique seulement.

Ne pas secouer.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Hospira UK Limitée

Horizon

Honey Lane

Hurley

Virginité

SL6 6RJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Retacrit 1 000 UI / 0,3 ml solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/07/431/001 1 seringue préremplie

EU / 1/07/431/002 6 seringues pré-remplies

EU / 1/07/431/026 1 seringue préremplie avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/027 6 seringues préremplies avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/054 1 seringue préremplie avec piège à aiguilles

EU / 1/07/431/055 6 seringues pré-remplies avec aiguilletage

Retacrit 2 000 UI / 0,6 ml solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/07/431/003 1 seringue préremplie

EU / 1/07/431/004 6 seringues pré-remplies

EU / 1/07/431/028 1 seringue préremplie avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/029 6 seringues préremplies avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/056 1 seringue préremplie avec piège à aiguilles

EU / 1/07/431/057 6 seringues pré-remplies avec aiguilletage

Retacrit 3 000 UI / 0,9 ml solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/07/431/005 1 seringue préremplie

EU / 1/07/431/006 6 seringues pré-remplies

EU / 1/07/431/030 1 seringue préremplie avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/031 6 seringues pré-remplies avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/058 1 seringue préremplie avec piège à aiguilles

EU / 1/07/431/059 6 seringues pré-remplies avec piège à aiguilles

Retacrit 4 000 UI / 0,4 ml solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/07/431/007 1 seringue pré-remplie

EU / 1/07/431/008 6 seringues pré-remplies

EU / 1/07/431/032 1 seringue préremplie avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/033 6 seringues préremplies avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/060 1 seringue préremplie avec piège à aiguilles

EU / 1/07/431/061 6 seringues pré-remplies avec aiguilletage

Retacrit 5 000 UI / 0,5 ml solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/07/431/009 1 seringue préremplie

EU / 1/07/431/010 6 seringues pré-remplies

EU / 1/07/431/034 1 seringue préremplie avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/035 6 seringues pré-remplies avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/062 1 seringue préremplie avec piège à aiguilles

EU / 1/07/431/063 6 seringues préremplies avec aiguilletage

Retacrit 6 000 UI / 0,6 ml solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/07/431/011 1 seringue préremplie

EU / 1/07/431/012 6 seringues pré-remplies

EU / 1/07/431/036 1 seringue préremplie avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/037 6 seringues préremplies avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/064 1 seringue préremplie avec piège à aiguilles

EU / 1/07/431/065 6 seringues préremplies avec aiguilletage

Retacrit 8 000 UI / 0,8 ml solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/07/431/013 1 seringue préremplie

EU / 1/07/431/014 6 seringues pré-remplies

EU / 1/07/431/038 1 seringue préremplie avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/039 6 seringues pré-remplies avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/066 1 seringue préremplie avec piège à aiguilles

EU / 1/07/431/067 6 seringues pré-remplies avec piège à aiguilles

Retacrit 10 000 UI / 1 ml solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/07/431/015 1 seringue préremplie

EU / 1/07/431/016 6 seringues pré-remplies

EU / 1/07/431/040 1 seringue préremplie avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/041 6 seringues préremplies avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/068 1 seringue préremplie avec piège à aiguilles

EU / 1/07/431/069 6 seringues pré-remplies avec aiguilletage

Retacrit 20 000 UI / 0,5 ml solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/07/431/017 1 seringue pré-remplie

EU / 1/07/431/020 4 seringues pré-remplies

EU / 1/07/431/021 6 seringues pré-remplies

EU / 1/07/431/042 1 seringue préremplie avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/045 4 seringues préremplies avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/046 6 seringues préremplies avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/051 6 (6 x 1) seringues préremplies (multipack)

EU / 1/07/431/070 1 seringue préremplie avec piège à aiguilles

EU / 1/07/431/071 4 seringues pré-remplies avec piège à aiguilles

EU / 1/07/431/072 6 seringues pré-remplies avec aiguilletage

Retacrit 30 000 UI / 0,75 ml solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/07/431/018 1 seringue préremplie

EU / 1/07/431/022 4 seringues pré-remplies

EU / 1/07/431/023 6 seringues pré-remplies

EU / 1/07/431/043 1 seringue préremplie avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/047 4 seringues pré-remplies avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/048 6 seringues pré-remplies avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/052 4 (4 x 1) seringues pré-remplies (multipack)

EU / 1/07/431/073 1 seringue préremplie avec piège à aiguilles

EU / 1/07/431/074 4 seringues pré-remplies avec piège à aiguilles

EU / 1/07/431/075 6 seringues pré-remplies avec piège à aiguilles

Retacrit 40 000 UI / 1 ml solution injectable en seringue préremplie

EU / 1/07/431/019 1 seringue préremplie

EU / 1/07/431/024 4 seringues pré-remplies

EU / 1/07/431/025 6 seringues pré-remplies

EU / 1/07/431/044 1 seringue préremplie avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/049 4 seringues préremplies avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/050 6 seringues pré-remplies avec protège-aiguille

EU / 1/07/431/053 4 (4 x 1) seringues pré-remplies (multipack)

EU / 1/07/431/076 1 seringue préremplie avec piège à aiguilles

EU / 1/07/431/077 4 seringues pré-remplies avec piège à aiguilles

EU / 1/07/431/078 6 seringues pré-remplies avec aiguilletage

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 18 décembre 2007

Date du dernier renouvellement: 15 novembre 2012

10. Date de révision du texte

Septembre 2017

Réf: bRT 1_0

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.