Refacto af 1000 ui poudre et solvant pour solution injectable


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

ReFacto AF 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

ReFacto AF 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

ReFacto AF 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

ReFacto AF 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

ReFacto AF 250 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

ReFacto AF 500 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

ReFacto AF 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

ReFacto AF 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

ReFacto AF 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

2. Composition qualitative et quantitative

ReFacto AF 250 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 250 UI * moroctocog alfa **.

Après reconstitution, chaque mL de solution contient environ 62,5 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 500 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 500 UI * moroctocog alfa **.

Après reconstitution, chaque mL de solution contient environ 125 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 1000 UI * moroctocog alfa **.

Après reconstitution, chaque mL de solution contient environ 250 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient nominalement 2000 UI * moroctocog alfa **.

Après reconstitution, chaque mL de solution contient environ 500 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 250 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient nominalement 250 UI * de moroctocog alfa **.

Après reconstitution, chaque mL de solution contient environ 62,5 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 500 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue pré-remplie contient nominalement 500 UI * moroctocog alfa **.

Après reconstitution, chaque mL de solution contient environ 125 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 1000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue pré-remplie contient nominalement 1000 UI * moroctocog alfa **.

Après reconstitution, chaque mL de solution contient environ 250 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient nominalement 2000 UI * moroctocog alfa **.

Après reconstitution, chaque mL de solution contient environ 500 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

Chaque seringue préremplie contient nominalement 3000 UI * moroctocog alfa **.

Après reconstitution, chaque mL de solution contient approximativement 750 UI de moroctocog alfa.

* La puissance (unités internationales) est déterminée à l’aide du test chromogène de la pharmacopée européenne. L’activité spécifique de ReFacto AF est de 7 600 à 13 800 UI / mg de protéine.

** Facteur de coagulation humain VIII produit par la technologie de l’ADN recombinant dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (CHO). Moroctocog alfa est une glycoprotéine de 1438 acides aminés dont la séquence est comparable à la forme 90+ 80 kDa du facteur VIII (domaine B supprimé) et des modifications post-traductionnelles similaires à celles de la molécule dérivée du plasma.

Le processus de fabrication de ReFacto a été modifié pour éliminer toute protéine exogène d’origine humaine ou animale dans le processus de culture cellulaire, la purification ou la formulation finale; et en même temps le nom inventé a été changé en ReFacto AF.

Excipient à effet connu:

Après reconstitution, 1,23 mmol (29 mg) de sodium par flacon ou seringue préremplie

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Poudre et solvant pour solution injectable

Gâteau blanc / blanc cassé / poudre

Solvant transparent et incolore

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

Poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

Gâteau blanc / blanc cassé / poudre dans la chambre supérieure de la seringue préremplie

Solvant transparent incolore dans la chambre inférieure de la seringue préremplie

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement et prophylaxie des saignements chez les patients atteints d’hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

ReFacto AF est approprié pour une utilisation chez les adultes et les enfants de tous âges, y compris les nouveau-nés.

ReFacto AF ne contient pas de facteur von Willebrand et n’est donc pas indiqué dans la maladie de von Willebrand.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié sous la supervision d’un médecin expérimenté dans le traitement de l’hémophilie A.

Surveillance du traitement

Au cours du traitement, une détermination appropriée des taux de facteur VIII est recommandée pour guider la dose à administrer et la fréquence des perfusions répétées. La réponse au facteur VIII varie d’un patient à l’autre, démontrant ainsi des demi-vies et des récupérations différentes. Une dose basée sur le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients présentant une insuffisance pondérale ou un surpoids. Dans le cas d’interventions chirurgicales majeures en particulier, un suivi précis de la thérapie de substitution au moyen d’une analyse de la coagulation (activité plasmatique du facteur VIII) est indispensable.

Lors de la surveillance des niveaux d’activité du facteur VIII chez les patients pendant le traitement par ReFacto AF, l’utilisation du test chromogénique est recommandée. Lors de l’utilisation d’un test de coagulation en une étape basé sur la thromboplastine in vitro pour déterminer l’activité du facteur VIII dans les échantillons de sang des patients, les résultats de l’activité du facteur VIII plasmatique peuvent être significativement affectés par le type de réactif aPTT et l’étalon de référence. le test. De même, il peut y avoir des divergences significatives entre les résultats d’analyse obtenus par un test de coagulation en une étape à base d’aPTT et l’analyse chromogénique. Typiquement, les résultats de l’essai de coagulation en une étape sont inférieurs de 20 à 50% aux résultats de l’analyse du substrat chromogène. La norme de laboratoire ReFacto AF peut être utilisée pour corriger cette anomalie (voir section 5.2). Ceci est important en particulier lors du changement du laboratoire et / ou des réactifs utilisés.

Posologie

La dose et la durée du traitement de substitution dépendent de la gravité de la déficience en facteur VIII, de l’emplacement et de l’étendue du saignement et de l’état clinique du patient. Les doses administrées doivent être ajustées à la réponse clinique du patient. En présence d’un inhibiteur, des doses plus élevées ou un traitement spécifique approprié peuvent être nécessaires.

Le nombre d’unités de facteur VIII administré est exprimé en unités internationales (UI), qui sont liées à la norme actuelle de l’OMS pour les produits à base de facteur VIII. L’activité du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) soit en UI (par rapport à un étalon international de facteur VIII dans le plasma). Une UI d’activité du facteur VIII est équivalente à la quantité de facteur VIII dans un mL de plasma humain normal.

Un autre produit de moroctocog alfa approuvé pour une utilisation en dehors de l’Europe a un pouvoir de fabrication différent qui a été calibré selon la norme internationale de l’OMS en utilisant un test de coagulation en une étape; ce produit est identifié par le nom commercial XYNTHA. En raison de la différence dans les méthodes utilisées pour attribuer la puissance du produit de XYNTHA et ReFacto AF, 1 UI du produit XYNTHA (dosage en un temps calibré) est approximativement équivalent à 1,38 UI du produit ReFacto AF (dosage chromogène calibré). Si un patient normalement traité par XYNTHA est prescrit par ReFacto AF, le médecin traitant peut envisager d’ajuster les recommandations posologiques en fonction des valeurs de récupération du facteur VIII.

Selon leur régime actuel, les personnes atteintes d’hémophilie A devraient être avisées d’apporter un approvisionnement suffisant en facteur VIII pour le traitement anticipé en voyage. On devrait conseiller aux patients de consulter leur fournisseur de soins de santé avant de voyager.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose requise de facteur VIII est basé sur la constatation empirique que 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l’activité plasmatique du facteur VIII de 2 UI / dl. La dose requise est déterminée à l’aide de la formule suivante:

Unités requises (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du facteur VIII (% ou UI / dl) x 0,5 (UI / kg par UI / dl), où 0,5 UI / kg par UI / dl représente l’inverse de la récupération généralement observé après des perfusions de facteur VIII.

La quantité à administrer et la fréquence d’administration doivent toujours être orientées vers l’efficacité clinique dans le cas individuel.

Dans le cas des événements hémorragiques suivants, l’activité du facteur VIII ne doit pas être inférieure aux concentrations plasmatiques données (en% de la normale ou en UI / dl) au cours de la période correspondante. Le tableau suivant peut être utilisé pour guider le dosage dans les épisodes de saignement et la chirurgie:

Degré d’hémorragie / Type d’intervention chirurgicale

Niveau de facteur VIII requis (% ou IU / dl)

Fréquence des doses (heures) / Durée du traitement (jours)

Hémorragie

Hémarthrose précoce, saignement musculaire ou saignement buccal

20-40

Répétez toutes les 12-24 heures. Au moins 1 jour jusqu’à ce que l’épisode de saignement indiqué par la douleur soit résolu ou que la guérison soit obtenue.

Hémarthrose plus étendue, saignement musculaire ou hématome

30-60

Répéter la perfusion toutes les 12-24 heures pendant 3-4 jours ou plus jusqu’à ce que la douleur et l’incapacité aiguë soient résolues.

Hémorragies potentiellement mortelles

60-100

Répéter l’infusion toutes les 8-24 heures jusqu’à ce que la menace soit résolue.

Chirurgie

Mineure, y compris l’extraction dentaire

30-60

Toutes les 24 heures, au moins 1 jour, jusqu’à guérison.

Majeur

80-100 (pré et post-opératoire)

Répéter l’infusion toutes les 8-24 heures jusqu’à guérison adéquate de la plaie, puis poursuivre la thérapie pendant au moins 7 jours pour maintenir une activité du facteur VIII de 30% à 60% (UI / dl).

Prophylaxie

Pour la prophylaxie à long terme contre le saignement chez les patients atteints d’hémophilie A sévère, les doses habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à des intervalles de 2 à 3 jours. Dans certains cas, en particulier chez les patients plus jeunes, des intervalles de dose plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires.

Population pédiatrique

La nécessité d’une augmentation de la dose par rapport à celle utilisée chez les adultes et les enfants plus âgés devrait être anticipée lors du traitement de jeunes enfants (âgés de moins de 6 ans) avec ReFacto AF (voir rubrique 5.2).

Population âgée

Les études cliniques n’incluaient pas les sujets âgés de 65 ans et plus. En général, la sélection de la dose pour un patient âgé doit être individualisée.

Insuffisance rénale ou hépatique

L’ajustement de dose pour les patients avec l’affaiblissement rénal ou hépatique n’a pas été étudié dans les essais cliniques.

Méthode d’administration

Utilisation intraveineuse.

ReFacto AF est administré par perfusion intraveineuse pendant plusieurs minutes après reconstitution de la poudre lyophilisée pour injection avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg / mL (0,9%) (fournie). Le taux d’administration doit être déterminé par le niveau de confort du patient.

Une formation appropriée est recommandée pour les professionnels qui n’administrent pas le produit.

Pour les instructions de reconstitution avant l’administration, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Réaction allergique connue à la protéine de hamster.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité de type allergique ont été observées avec ReFacto AF. Le médicament contient des traces de protéines de hamster. Si des symptômes d’hypersensibilité apparaissent, il faut conseiller aux patients de cesser immédiatement l’utilisation du médicament et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d’hypersensibilité, y compris l’urticaire, l’urticaire généralisée, l’oppression thoracique, la respiration sifflante, l’hypotension et l’anaphylaxie.

En cas de choc, un traitement médical standard du choc doit être mis en place.

Inhibiteurs

La formation d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue dans la prise en charge des hémophiles A. Ces inhibiteurs sont généralement des immunoglobulines IgG dirigées contre l’activité procoagulante du facteur VIII, quantifiées en unités Bethesda (UB) par mL de plasma en utilisant le test modifié. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la sévérité de la maladie ainsi qu’à l’exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé dans les 20 premiers jours d’exposition. Rarement, les inhibiteurs peuvent se développer après les 100 premiers jours d’exposition.

Des cas d’inhibiteurs récidivants (faible titre) ont été observés après le passage d’un produit du facteur VIII à un autre chez des patients déjà traités avec plus de 100 jours d’exposition ayant des antécédents de développement d’inhibiteurs. Par conséquent, il est recommandé de surveiller attentivement tous les patients en ce qui concerne la présence d’inhibiteurs après tout changement de produit.

La pertinence clinique du développement de l’inhibiteur dépendra du titre de l’inhibiteur, avec des inhibiteurs à faible titre qui sont présents de manière transitoire ou qui restent constamment bas, posant moins de risque de réponse clinique insuffisante que les inhibiteurs à titre élevé.

En général, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de la coagulation doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour le développement d’inhibiteurs par des observations cliniques et des tests de laboratoire appropriés. Si les niveaux plasmatiques d’activité du facteur VIII attendus ne sont pas atteints, ou si le saignement n’est pas contrôlé avec une dose appropriée, il faut effectuer un test de présence d’inhibiteur du facteur VIII. Chez les patients ayant des taux élevés d’inhibiteurs, le traitement par le facteur VIII peut ne pas être efficace et d’autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être dirigée par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l’hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Rapports d’absence d’effet

Des rapports d’absence d’effet, principalement chez les patients traités par prophylaxie, ont été reçus dans les essais cliniques et dans le cadre post-marketing de ReFacto. L’absence d’effet signalée avec ReFacto a été décrite comme un saignement dans les articulations cibles, une hémorragie dans de nouvelles articulations ou une sensation subjective de la part du patient d’un nouveau saignement. Lors de la prescription de ReFacto AF, il est important de titrer et de surveiller individuellement le niveau de facteur de chaque patient afin d’assurer une réponse thérapeutique adéquate (voir rubrique 4.8).

Il est fortement recommandé que chaque fois que ReFacto AF est administré à un patient, le nom sur le carton et le numéro de lot du produit soient enregistrés afin de maintenir un lien entre le patient et le numéro de lot du médicament. Les patients peuvent apposer l’une des étiquettes pelables trouvées sur le flacon ou la seringue préremplie pour documenter le numéro de lot dans leur journal ou pour signaler tout effet secondaire.

Evénements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire existants, un traitement de substitution par le facteur VIII peut augmenter le risque cardiovasculaire.

Complications liées au cathéter

Si un dispositif d’accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, y compris les infections locales, la bactériémie et la thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte (voir rubrique 4.8).

Teneur en sodium

Après reconstitution, ce médicament contient 1,23 mmol (29 mg) de sodium par flacon ou seringue préremplie, à prendre en considération par les patients suivant un régime hyposodé.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune interaction des produits recombinants du facteur VIII de la coagulation avec d’autres médicaments n’a été rapportée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Les études de reproduction animale n’ont pas été menées avec le facteur VIII, donc aucune donnée n’est disponible sur la fertilité. En raison de la rareté de l’hémophilie A chez les femmes, l’expérience concernant l’utilisation du facteur VIII pendant la grossesse et l’allaitement n’est pas disponible. Par conséquent, le facteur VIII doit être utilisé pendant la grossesse et l’allaitement uniquement s’il est clairement indiqué.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

ReFacto AF n’a aucune influence sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Hypersensibilité ou réactions allergiques (pouvant inclure œdème de Quincke, brûlure et piqûre au point de perfusion, frissons, rougeurs, urticaire généralisée, céphalée, urticaire, hypotension, léthargie, nausée, agitation, tachycardie, oppression thoracique, picotements, vomissements, respiration sifflante) ont été rarement observées avec ReFacto et peuvent dans certains cas évoluer vers une anaphylaxie sévère, y compris un choc (voir rubrique 4.4).

Des traces de protéines de hamster peuvent être présentes dans ReFacto AF. Très rarement, le développement d’anticorps dirigés contre la protéine de hamster a été observé, mais il n’y a pas eu de séquelles cliniques. Dans une étude sur ReFacto, 20 des 113 patients précédemment traités (18%) avaient une augmentation du titre d’anticorps anti-CHO, sans aucun effet clinique apparent.

Le développement d’anticorps neutralisants (inhibiteurs) peut survenir chez les patients atteints d’hémophilie A traités par le facteur VIII, y compris ReFacto AF (voir rubrique 5.1). Si de tels inhibiteurs se produisent, la maladie se manifestera comme une réponse clinique insuffisante. Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Liste tabulée des effets indésirables

Le tableau présenté ci-dessous est conforme à la classification des organes du système MedDRA (COS et Preferred Level Level). Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10) et rare (≥ 1/1 000 à <1/100). Le tableau dresse la liste des effets indésirables rapportés dans les essais cliniques avec ReFacto ou ReFacto AF. Les fréquences sont basées sur tous les événements indésirables émergents du traitement de la causalité dans des essais cliniques regroupés avec 715 sujets (591 PTP, 124 patients non traités antérieurement (PUP)).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

System Organ Class

Très commun

≥ 1/10

Commun

≥ 1/100 à <1/10

Rare

≥ 1/1000 à <1/100

Troubles du système sanguin et lymphatique

Inhibition du FVIII (PUPs) *

F VIII inhibition (PTPs) * +

Troubles du système immunitaire

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Diminution de l’appétit

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Neuropathie périphérique; somnolence; dysgueusie

Troubles cardiaques

Angine de poitrine; tachycardie; palpitations

Troubles vasculaires

Hémorragie;

hématome

Hypotension; thrombophlébite; rinçage

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

La toux

Dyspnée

Problèmes gastro-intestinaux

La diarrhée; vomissement; douleur abdominale; la nausée

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Urticaire; téméraire; prurit

Hyperhidrose

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Myalgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Pyrexie

Des frissons; réaction liée au site du cathéter

Asthénie; réaction au site d’injection; douleur au site d’injection; inflammation du site d’injection

Enquêtes

Test d’anticorps positif;

Test d’anticorps anti-facteur VIII positif

L’aspartate aminotransférase a augmenté; alanine aminotransférase augmentée; bilirubine sanguine augmentée; la créatinine de sang phosphokinase a augmenté

* La fréquence est basée sur des études qui incluaient des patients atteints d’hémophilie A sévère. PTP = patients précédemment traités, PUP = patients non-traités

+ voir la section 5.1 pour plus d’informations

Population pédiatrique

Un cas de kyste chez un patient de 11 ans et un événement décrit comme une confusion chez un patient de 13 ans ont été rapportés comme étant possiblement liés au traitement par ReFacto AF.

L’innocuité de ReFacto AF a été évaluée dans des études incluant des adultes préalablement traités et des enfants et adolescents préalablement traités (n = 18, âgés de 12-16 ans dans une étude et n = 49, âgés de 7-16 ans dans une étude une tendance à des fréquences plus élevées de réactions défavorables chez les enfants âgés de 7-16 ans par rapport aux adultes. Des études additionnelles portant sur des patients déjà traités (n = 18 ans <6 ans et n = 19 âgés de 6 à <12 ans) et non traités (n = 23 ans <6 ans) ont été réalisées. un profil de sécurité similaire à celui observé chez les patients adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament.

Royaume-Uni

Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme Carte Jaune à l’adresse www.mhra.gov.uk/yellowcard ou à rechercher une Carte Jaune MHRA dans l’App Store Google ou l’App Store d’Apple.

Irlande

Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via

HPRA Pharmacovigilance, Earlsfort Terrace, IRL – Dublin 2, Tél: +353 1 6764971, Fax: +353 1 6762517,

Site Web: www.hpra.ie

E-mail:

4.9 Surdosage

Aucun symptôme de surdosage n’a été rapporté avec les produits recombinants du facteur VIII de la coagulation.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antihémorragiques, facteur VIII de coagulation sanguine; Code ATC: B02BD02.

ReFacto AF contient du facteur VIII de coagulation recombinant délété par le domaine B (moroctocog alfa). C’est une glycoprotéine avec une masse moléculaire approximative de 170 000 Da constituée de 1438 acides aminés. ReFacto AF a des caractéristiques fonctionnelles comparables à celles du facteur VIII endogène. L’activité du facteur VIII est fortement réduite chez les patients atteints d’hémophilie A, et, par conséquent, une thérapie de remplacement est nécessaire.

Lorsqu’il est perfusé chez un patient hémophile, le facteur VIII se lie au facteur von Willebrand présent dans la circulation du patient.

Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine et un caillot se forme. L’hémophilie A est un trouble héréditaire lié à la coagulation sanguine dû à une diminution du taux de facteur VIII: C et entraîne des saignements abondants dans les articulations, les muscles ou les organes internes, soit spontanément, soit à la suite d’un traumatisme accidentel ou chirurgical. Par thérapie de remplacement, les taux plasmatiques de facteur VIII sont augmentés, permettant ainsi une correction temporaire de la déficience en facteur et une correction des tendances hémorragiques.

Efficacité clinique

Les données dans le tableau ci-dessous se rapportent aux données PUP et PTP provenant des études de ReFacto AF chez les patients <12 ans.

Les résultats de consommation et d’efficacité dans la population pédiatrique

PTP

<6 années

PTP

6 à <12 ans

PUPs

<6 années

Dose en poids (UI / kg) par perfusion prophylactique

médiane (min, max)

N = 14

36 UI / kg

(28, 51)

N = 13

32 UI / kg

(21, 49)

N = 22

46 UI / kg

(17 161)

Total ABR tous les sujets b

médiane (min, max)

N = 23

3,17

(0.0, 39.5)

ABR total pour les sujets ayant déclaré un traitement à la demande à la ligne de base c

médiane (min, max)

N = 5

41,47

(1,6, 50,6)

N = 9

25,22

(0.0, 46.6)

ABR total chez les sujets ayant déclaré suivre un traitement prophylactique à la ligne de base c

médiane (min, max)

N = 13

1,99

(0,0, 11,2)

N = 9

5,55

(0,0, 13,0)

Dose en poids (UI / kg) par épisode de saignement pour le traitement de saignement

médiane (min, max)

N = 13

35 UI / kg

(28, 86)

N = 14

33 UI / kg

(17, 229)

N = 21

55 UI / kg

(11, 221)

% de saignements traités avec succès avec ≤ 2 perfusions

98,7%

98,8%

96,7%

a La dose et la fréquence de ReFacto AF prescrites tout au long de l’étude étaient à la discrétion de l’investigateur selon la norme locale de soins.

b Les sujets de l’étude PUP n’étaient pas tenus de suivre régulièrement un traitement prophylactique continu; Cependant, à l’exception d’un sujet (traitement uniquement à la demande), la majorité des sujets ont pris des perfusions prophylactiques régulières. Plusieurs ont commencé par des perfusions de OD, mais sont passées à un traitement prophylactique au cours de leur participation, et certaines n’ont reçu que des perfusions prophylactiques sporadiques.

c Les sujets de l’étude PTP ont rapporté leur modalité de traitement au FVIII (prophylaxie ou sur demande) au départ et n’étaient pas tenus de maintenir cette modalité comme condition de la participation à l’étude. La dose et la fréquence de ReFacto AF prescrites tout au long de l’étude étaient à la discrétion de l’investigateur selon la norme locale de soins.

Inhibition du facteur VIII

Patients précédemment traités

Dans un ensemble de données regroupées de 591 PTP traitées par ReFacto (1 étude clinique) ou ReFacto AF (6 études cliniques), il y avait 10 (1,7%) cas d’inhibiteurs du facteur VIII confirmés (1 titre élevé (≥ 5 BU / mL), 9 faible titre (<5 BU / mL)).

Dans une étude clinique avec ReFacto AF chez des patients précédemment traités (PTP) (facteur VIII: C ≤ 2%), l’incidence des inhibiteurs du facteur VIII était le principal critère de tolérance. Deux inhibiteurs transitoires cliniquement silencieux et de faible titre ont été observés chez 94 patients avec une exposition médiane de 76 jours d’exposition (ED, intervalle 1-92), correspondant à 2,2% des 89 patients ayant au moins 50 ED. Dans une étude de soutien de ReFacto AF, 1 inhibiteur de novo et 2 inhibiteurs récurrents (tous des titres de laboratoire centraux à faible titre) ont été observés chez 110 patients (PTP) (facteur VIII: C ≤ 2%); l’exposition médiane de 58 ED (intervalle 5-140) et 98 patients avaient au moins 50 ED à ReFacto AF. Quatre-vingt-dix-huit (98) des 110 patients d’origine ont poursuivi le traitement dans une seconde étude de soutien et ont ensuite été exposés à ReFacto AF avec une médiane de 169 DE supplémentaires (extrêmes: 9-425). Un (1) autre inhibiteur de novo de faible titre a été observé.

Dans une étude clinique sur les PTP avec hémophilie A (facteur VIII: C ≤ 2%) en cours de chirurgie majeure, 1 inhibiteur de faible titre a été observé chez 30 patients ayant reçu un traitement par ReFacto AF.

Dans une étude clinique avec ReFacto sur les PTP (facteur VIII: C <2%), 1 inhibiteur de titre élevé a été observé chez 113 patients.

Dans une étude clinique avec ReFacto AF dans les PTP pédiatriques (<12 ans, N = 37) (FVIII: C <1%), le pourcentage de patients ayant développé un inhibiteur cliniquement significatif était le principal critère de tolérance. Aucun patient n’a rencontré les critères définis par le protocole d’inhibition cliniquement significative du FVIII. Un développement passager et inhibiteur du FVIII à faible titre a été observé chez 2 patients (<6 ans). Les deux patients ont montré une baisse de la récupération lors de la même visite (ED 10 – 15), le test de l’inhibiteur était positif, avec un retour ultérieur à la récupération attendue. Aucun patient n’a présenté de manifestation clinique d’inhibition du FVIII et n’a pas reçu de traitement spécifique pour l’événement.

Induction de la tolérance immunitaire

Des données sur l’induction de la tolérance immunitaire (ITI) ont été recueillies chez des patients atteints d’hémophilie A ayant développé des inhibiteurs du facteur VIII. Dans le cadre de l’essai pivot avec ReFacto dans les PUP, les données ITI de 25 patients ont été examinées (15 avec des titres élevés, 10 avec des titres faibles). Parmi ces 25 patients, 20 présentaient une diminution des titres d’inhibiteurs à <0,6 BU / mL, dont 11 sur 15 présentaient des titres élevés (≥ 5 BU / mL) et 9 sur 10 présentaient des titres faibles. Sur les 6 patients ayant développé des inhibiteurs de faible titre mais n’ayant pas reçu d’ITI, 5 ont présenté des diminutions de titre similaires. Aucun résultat à long terme n’est disponible.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques de ReFacto, dérivées d’une étude croisée de ReFacto et d’un concentré de FVIII dérivé du plasma, utilisant le test du substrat chromogène (voir rubrique 4.2) chez 18 patients précédemment traités sont listées dans le tableau ci-dessous.

Estimations des paramètres pharmacocinétiques de ReFacto chez des patients préalablement traités par hémophilie A

Paramètre PK

Signifier

Dakota du Sud

Médian

AUC t (UI · h / mL)

19,9

4,9

19,9

t 1/2 (h)

14,8

5,6

12,7

CL (mL / h · kg)

2,4

0,75

2,3

MRT (h)

20,2

7.4

18,0

récupération

(Augmentation de l’UI / dl du FVIII: C par UI / kg de FVIII donné)

2,4

0,38

2,5

Abréviations: AUC t = aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de zéro à la dernière concentration mesurable; t ½ = demi-vie; CL = clairance; FVIII: C = activité du FVIII; MRT = temps de séjour moyen

Dans une étude dans laquelle la puissance de l’activité de ReFacto AF, ReFacto et FVIII dans le plasma du patient a été mesurée en utilisant le test de substrat chromogène, ReFacto AF s’est avéré être bioéquivalent à ReFacto. Les ratios des moyennes géométriques des moindres carrés de ReFacto AF-to-ReFacto étaient respectivement de 100,6%, 99,5% et 98,1% pour la récupération, AUC t et AUC (aire sous la courbe de concentration plasmatique du temps zéro à l’infini). Les intervalles de confiance correspondants de 90% sur les rapports des moyennes géométriques de ReFacto AF à ReFacto se situaient dans la fenêtre de bioéquivalence de 80% à 125%, démontrant la bioéquivalence de ReFacto AF à ReFacto.

Dans une étude pharmacocinétique croisée, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto AF ont été déterminés au départ et suivis chez 25 patients précédemment traités (≥ 12 ans) après une administration répétée de ReFacto AF pendant six mois. Les ratios des moyennes géométriques des moindres carrés de la pharmacocinétique du mois 6 à l’inclusion étaient respectivement de 107%, 100% et 104% pour la récupération, l’ASC c et l’ASC . Les intervalles de confiance à 90% correspondants concernant les rapports du mois 6 à la valeur de référence pour les paramètres pharmacocinétiques ci-dessus se situaient dans la fenêtre d’équivalence de 80% à 125%. Cela n’indique aucun changement dans les propriétés pharmacocinétiques de ReFacto AF en fonction du temps.

Dans la même étude, l’activité médicamenteuse de ReFacto AF et d’un comparateur complet de facteur VIII recombinant (FLrFVIII) et l’activité du FVIII mesurées dans des échantillons plasmatiques de patients ont toutes été déterminées en utilisant le même test de coagulation en un temps. , Il a été démontré que ReFacto AF était pharmacocinétiquement équivalent à FLrFVIII chez 30 patients précédemment traités (≥ 12 ans) en utilisant l’approche de bioéquivalence standard.

Dans les PUP, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto ont été évalués en utilisant le test chromogénique. Ces patients (n = 59, âge médian 10 ± 8,3 mois) avaient une récupération moyenne à la semaine 0 de 1,5 ± 0,6 UI / dl par UI / kg (plage de 0,2 à 2,8 UI / dl par UI / kg) qui était inférieure à obtenus dans des PTP traités avec ReFacto à la semaine 0 avec une récupération moyenne de 2,4 ± 0,4 UI / dl par UI / kg (plage de 1,1 à 3,8 UI / dl par UI / kg). Dans les PUP, la récupération moyenne était stable dans le temps (5 visites sur une période de 2 ans) et variait de 1,5 à 1,8 UI / dl par UI / kg. La modélisation de la pharmacocinétique de la population à l’aide des données de 44 PUP a donné une demi-vie estimée moyenne de 8,0 ± 2,2 heures.

Dans une étude ReFacto AF de 19 PUP, la récupération au début de l’étude chez les 17 enfants âgés de 28 jours à moins de 2 ans était de 1,32 ± 0,65 UI / dl par UI / kg et chez les 2 enfants âgés de 2 à <6 ans. les années étaient de 1,7 et 1,8 UI / dl par UI / kg. Sauf dans les cas où des inhibiteurs ont été détectés, la récupération moyenne était stable dans le temps (6 visites sur une période de 2 ans) et les valeurs individuelles allaient de 0 (en présence d’inhibiteur) à 2,7 UI / dl par UI / kg.

Dans une étude portant sur 37 PTP pédiatriques, les paramètres pharmacocinétiques de ReFacto AF observés après une dose de 50 UI / kg sont présentés dans le tableau ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques moyens ± SD FVIII après une dose unique de 50 UI / kg dans les PTP pédiatriques

Paramètre PK

Nombre de sujets

Mean a ± SD

Récupération, UI / dl par UI / kg

Âge <6 ans

De 6 à <12 ans

17

19

1,7 ± 0,4

2,1 ± 0,8

C max , UI / mL b

19

0,9 (45)

ASC inf , UI ∙ h / mL b

14

9,9 (41)

t ½, h b

14

9,1 ± 1,9

CL, mL / h / kg b

14

4,4 (30)

V ss , mL / kg b

14

56,4 (15)

une moyenne géométrique (% CV géométrique) pour tous, sauf pour la moyenne arithmétique ± ET pour la récupération incrémentale et t ½ .

b Patients âgés de 6 à <12 ans seulement.

Abréviations: C max = concentration plasmatique maximale observée; CV = coefficient de variation; AUC inf = aire sous le profil concentration-temps du plasma à partir du temps zéro extrapolé à l’infini; t ½ = demi-vie terminale; CL = clairance; V ss = volume de distribution à l’état d’équilibre.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité.

Aucune étude sur le potentiel cancérogène ou la toxicité pour la reproduction n’a été menée.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Poudre

Saccharose

Chlorure de calcium dihydraté

L-Histidine

Polysorbate 80

Chlorure de sodium

Solvant

Chlorure de sodium

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, y compris d’autres solutions pour perfusion.

Seul l’ensemble de perfusion fourni doit être utilisé, car l’échec du traitement peut résulter de l’adsorption du facteur VIII de la coagulation humaine sur les surfaces internes de certains équipements de perfusion.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Le produit peut être retiré du stockage réfrigéré pendant une période unique de 3 mois maximum à température ambiante (jusqu’à 25 ° C). À la fin de cette période de stockage à température ambiante, le produit ne doit pas être renvoyé au stockage réfrigéré, mais doit être utilisé ou jeté.

Après reconstitution

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 3 heures à des températures allant jusqu’à 25 ° C.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Le produit ne contient pas de conservateur et le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement ou dans les 3 heures suivant la reconstitution. Les autres durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

Le produit ne contient pas d’agent de conservation et le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement, ou dans les 3 heures suivant la reconstitution ou le retrait du capuchon gris. Les autres durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur.

6.4 Précautions particulières de conservation

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

Conserver et transporter réfrigéré (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler.

Conserver le produit dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué, voir la rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

250 UI, 500 UI, 1000 UI ou 2000 UI de poudre dans un flacon de 10 mL (verre de type 1) muni d’un bouchon (butyle) et d’un sceau amovible (aluminium) et de 4 mL de solvant dans une seringue préremplie (type 1 verre) avec un bouchon de piston (butyle), un capuchon de tête (butyle) et un dispositif de reconstitution d’adaptateur de flacon stérile, un dispositif de perfusion stérile, des tampons imbibés d’alcool, un emplâtre et un tampon de gaze.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI ou 3000 UI de poudre lyophilisée dans la chambre supérieure et 4 mL de solvant dans la chambre inférieure de la seringue préremplie (verre de type 1) avec des pistons et une fermeture en caoutchouc butyle, une tige de piston , une capsule stérile ventilée en polypropylène, un nécessaire de perfusion stérile, des tampons imbibés d’alcool, un emplâtre et un tampon de gaze.

Taille de l’emballage de 1.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI poudre et solvant pour solution injectable

Le flacon de produit lyophilisé en poudre pour injection doit être reconstitué avec le solvant fourni [solution de chlorure de sodium à 9 mg / mL (0,9%)] de la seringue préremplie à l’aide du dispositif de reconstitution de l’adaptateur de flacon stérile. Le flacon doit être doucement tourné jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Veuillez consulter la notice, section 3, pour plus d’informations sur la reconstitution et l’administration.

Après reconstitution, la solution est retirée dans la seringue. La solution sera claire ou légèrement opalescente et incolore. La solution doit être jetée si des particules visibles ou une décoloration sont observées.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie

La poudre lyophilisée dans la chambre supérieure de la seringue préremplie doit être reconstituée avec le solvant [solution de chlorure de sodium à 9 mg / mL (0,9%)] dans la chambre inférieure de la seringue préremplie. La seringue pré-remplie doit être doucement tournée jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute. Veuillez consulter la notice, section 3, pour plus d’informations sur la reconstitution et l’administration.

Après reconstitution, la solution sera limpide ou légèrement opalescente et incolore. La solution doit être jetée si des particules visibles ou une décoloration sont observées.

Le produit, une fois reconstitué, contient du polysorbate 80, connu pour augmenter le taux d’extraction du di- (2-éthylhexyl) phtalate (DEHP) du polychlorure de vinyle (PVC). Ceci doit être pris en compte lors de la préparation et de l’administration du produit, y compris le temps de conservation écoulé dans un récipient en PVC après reconstitution. Il est important que les recommandations de la section 6.3 soient suivies de près.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Pfizer Limitée

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

ReFacto AF

250 UI poudre et solvant pour solution injectable: EU / 1/99/103/001

500 UI poudre et solvant pour solution injectable: EU / 1/99/103/002

1000 UI poudre et solvant pour solution injectable: EU / 1/99/103/003

2000 UI poudre et solvant pour solution injectable: EU / 1/99/103/004

250 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie: EU / 1/99/103/009

500 UI, poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie: EU / 1/99/103/006

1000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie: EU / 1/99/103/007

2000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie: EU / 1/99/103/008

3000 UI poudre et solvant pour solution injectable en seringue préremplie: EU / 1/99/103/005

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 13 avril 1999

Date du dernier renouvellement: 15 avril 2014

10. Date de révision du texte

01/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu/.

Réf: RF 11_0