Ravicti 1,1 g / ml de liquide oral


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

RAVICTI 1,1 g / ml de liquide oral

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de liquide contient 1,1 g de phénylbutyrate de glycérol. Cela correspond à une densité de 1,1 g / ml.

Le produit ne contient aucun excipient.

3. Forme pharmaceutique

Liquide oral.

Liquide clair, incolore à jaune pâle.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

RAVICTI est indiqué comme traitement d’appoint pour la prise en charge chronique des adultes et des enfants ≥ 2 mois atteints de troubles du cycle de l’urée, y compris les carences en carbamoyl phosphate synthétase I (CPS), ornithine carbamoyltransférase (OTC), argininosuccinate synthétase (ASS) , l’argininosuccinate lyase (ASL), l’arginase I (ARG) et le déficit en ornithine translocase hyperornithinémie-hyperammoniémie homocitrullinurie (HHH) qui ne peuvent être pris en charge par une restriction protéique alimentaire et / ou une supplémentation en acides aminés seuls.

RAVICTI doit être utilisé avec restriction protéique alimentaire et, dans certains cas, avec des compléments alimentaires (par exemple, acides aminés essentiels, arginine, citrulline, suppléments caloriques sans protéines).

4.2 Posologie et mode d’administration

RAVICTI doit être prescrit par un médecin expérimenté dans la prise en charge des UCD.

Posologie

RAVICTI doit être utilisé avec restriction protéique alimentaire et parfois des compléments alimentaires (par exemple, acides aminés essentiels, arginine, citrulline, suppléments caloriques sans protéines) en fonction de l’apport protéique quotidien nécessaire pour favoriser la croissance et le développement.

La dose quotidienne doit être ajustée individuellement en fonction de la tolérance aux protéines du patient et de l’apport quotidien en protéines nécessaire.

Le traitement par RAVICTI peut être nécessaire à vie, à moins qu’une greffe de foie orthotopique ne soit élue.

Adultes et enfants âgés de 2 mois à 18 ans

Les doses recommandées pour les patients n’ayant jamais reçu d’acide phénylbutyrique et pour les patients passant du phénylbutyrate de sodium à RAVICTI sont différentes.

La dose quotidienne totale recommandée de RAVICTI est de 4,5 ml / m 2 / jour à 11,2 ml / m 2 / jour [5,3 g / m 2 / jour à 12,4 g / m 2 / jour) et devrait prendre en compte les éléments suivants:

La dose quotidienne totale doit être divisée en quantités égales et administrée à chaque repas ou alimentation (par exemple, trois à six fois par jour). Chaque dose doit être arrondie au 0,5 ml le plus proche.

Dose de départ recommandée chez les patients naïfs de phénylbutyrate :

• 8,5 ml / m2 / jour (9,4 g / m2 / jour) chez les patients ayant une surface corporelle (BSA) <1,3 m 2

• 7 ml / m 2 / jour (8 g / m 2 / jour) chez les patients ayant une BSA ≥ 1,3 m 2

Dose initiale chez les patients passant du phénylbutyrate de sodium à RAVICTI:

Les patients passant du phénylbutyrate de sodium à RAVICTI doivent recevoir la dose de RAVICTI contenant la même quantité d’acide phénylbutyrique. La conversion est la suivante:

• Dose quotidienne totale de RAVICTI (ml) = dose quotidienne totale de comprimés de phénylbutyrate de sodium (g) x 0,86

• Dose quotidienne totale de RAVICTI (ml) = dose quotidienne totale de poudre de phénylbutyrate de sodium (g) x 0,81

Ajustement et surveillance de la dose chez les adultes et les enfants âgés de 2 à 18 ans :

La dose quotidienne doit être ajustée individuellement en fonction de la capacité de synthèse de l’urée estimée du patient, le cas échéant, de la tolérance aux protéines et de l’apport protéique quotidien nécessaire pour favoriser la croissance et le développement. La protéine alimentaire contient environ 16% d’azote en poids. Étant donné qu’environ 47% de l’azote alimentaire est excrété en tant que déchet et qu’environ 70% d’une dose d’acide 4-phénylbutyrique administrée est convertie en phénylacétylglutamine urinaire (U-PAGN), une dose initiale de phénylbutyrate de glycérol estimée la période est de 0,6 ml de phénylbutyrate de glycérol par gramme de protéines alimentaires ingérées par période de 24 heures en supposant que tout l’azote résiduaire est recouvert de glycérol et de glycérol et excrété sous forme de phénylacétylglutamine (PAGN).

Ajustement basé sur l’ammoniac plasmatique

La dose de phénylbutyrate de glycérol doit être ajustée pour produire un taux d’ammoniaque plasmatique à jeun inférieur à la moitié de la limite supérieure de la normale (LSN) chez les patients de 6 ans et plus. Chez les nourrissons et les jeunes enfants (généralement âgés de moins de 6 ans) où l’obtention d’ammoniaque à jeun est problématique en raison de fréquents repas, le premier ammoniaque du matin doit être conservé en dessous de la LSN.

Ajustement basé sur la phénylacétylglutamine urinaire

Les mesures U-PAGN peuvent être utilisées pour guider l’ajustement de la dose de phénylbutyrate de glycérol et évaluer la conformité. Chaque gramme de U-PAGN excrété pendant 24 heures couvre les déchets d’azote générés par 1,4 grammes de protéines alimentaires. Si l’excrétion d’U-PAGN est insuffisante pour couvrir l’apport quotidien en protéines et que l’ammoniaque à jeun est supérieure à la moitié de la LSN recommandée, la dose de glycérol de glycérol doit être ajustée à la hausse. La quantité d’ajustement de la dose devrait tenir compte de la quantité de protéines alimentaires qui n’a pas été couverte, tel qu’indiqué par le niveau U-PAGN de 24 heures et la dose estimée de glycérol de glycérol nécessaire par gramme de protéine alimentaire ingérée.

Des concentrations ponctuelles d’U-PAGN inférieures aux niveaux suivants peuvent indiquer une administration inappropriée du médicament et / ou un manque de conformité:

• 9000 microgrammes (mcg / ml) pour les patients de moins de 2 ans

• 7000 microgrammes (mcg / ml) pour les patients ≥ 2 ans avec une BSA de ≤ 1,3

• 5000 microgrammes (mcg / ml) pour les patients ≥ 2 ans avec une BSA de> 1,3

Si les concentrations d’U-PAGN au-dessous de ces niveaux, évaluer la conformité au médicament et / ou l’efficacité de l’administration du médicament (p. Ex. Via tube d’alimentation) et envisager d’augmenter la dose de glycérol du glycérol chez les patients dociles. pour les patients de moins de 2 ans et moins de la moitié de la LSN chez les patients âgés à jeun).

Ajustement à base de phénylacétate de plasma et de phénylacétylglutamine

Les symptômes de vomissement, de nausée, de céphalée, de somnolence, de confusion ou de somnolence en l’absence d’ammoniac élevé ou de maladie intercurrente peuvent être des signes de toxicité de l’acide phénylacétique (AAP) (voir rubrique 4.4). Par conséquent, la mesure des concentrations plasmatiques de PAA et de PAGN peut être utile pour guider le dosage. Le rapport PAA plasmatique / PAGN (tous deux mesurés en mcg / ml) a été généralement inférieur à 1 chez les patients sans accumulation de PAA. Chez les patients ayant un rapport PAA / PAGN supérieur à 2,5, une nouvelle augmentation de la dose de glycérol butylphénol peut ne pas augmenter la formation de PAGN, même si les concentrations plasmatiques de PAA sont augmentées, en raison de la saturation de la réaction de conjugaison. Dans de tels cas, l’augmentation de la fréquence de dosage peut entraîner une diminution du taux de PAA plasmatique et un rapport PAA / PAGN. Les niveaux d’ammoniac doivent être étroitement surveillés lors du changement de la dose de phénylbutyrate de glycérol.

N-acétylglutamate synthase (NAGS) et carence en CITRIN (citrullinaemia type 2)

L’innocuité et l’efficacité de RAVICTI pour le traitement des patients atteints de déficit en N-acétylglutamate synthase (NAGS) et en CITRIN (citrullinémie de type 2) n’ont pas été établies.

Population pédiatrique

Patients âgés de 2 mois à 2 ans

Les données actuellement disponibles sont décrites dans la section 5.2 .

Patients de la naissance à <2 mois

Non recommandé car l’innocuité et l’efficacité de RAVICTI dans ce groupe d’âge n’ont pas été établies.

Populations spéciales

Personnes âgées (65 ans ou plus)

Les études cliniques de RAVICTI n’ont pas inclus de nombres suffisants de sujets ≥ 65 ans pour déterminer s’ils répondent différemment que les sujets plus jeunes. En général, le choix de la dose chez un patient âgé doit être prudent, en commençant généralement par le bas de la gamme posologique, reflétant la fréquence accrue de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque diminuée et de la maladie concomitante ou d’un autre traitement médicamenteux.

Insuffisance hépatique

Comme la conversion du PAA en PAGN se produit dans le foie, les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère peuvent avoir une capacité de conversion réduite et un rapport PAA plasmatique / PAA / PAGN plus élevé. Par conséquent, la posologie chez les adultes et les enfants atteints d’insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère doit être débutée à l’extrémité inférieure de l’intervalle posologique recommandé (4,5 ml / m 2 / jour) et maintenue à la dose minimale nécessaire pour contrôler les niveaux d’ammoniaque du patient. . Un rapport PAA / PAGN plasmatique supérieur à 2,5 peut indiquer la saturation de la capacité de conversion PAA en PAGN et la nécessité d’un dosage réduit et / ou d’une fréquence accrue de dosage. Le rapport PAA / PAGN plasmatique peut être utile dans la surveillance du dosage. (voir la section 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune étude n’a été menée chez des patients souffrant d’insuffisance rénale chronique; l’innocuité du phénylbutyrate de glycérol chez les patients atteints d’insuffisance rénale est inconnue. RAVICTI doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère. De préférence, de tels patients doivent être mis en route et maintenus à la dose la plus faible nécessaire pour contrôler les niveaux d’ammoniac dans le sang.

Méthode d’administration

Utilisation orale ou gastro-intestinale.

RAVICTI doit être pris avec les repas et administré directement dans la bouche par l’intermédiaire d’une seringue orale. Ne pas ajouter et mélanger le médicament dans un grand volume d’autre liquide, car le phénylbutyrate de glycérol est plus lourd que l’eau et cela peut entraîner une administration incomplète. Des études de compatibilité ont été menées (voir section 4.5). RAVICTI peut être ajouté à une petite quantité de compote de pommes, de ketchup ou de purée de courge et doit être utilisé dans les 2 heures lorsqu’il est conservé à température ambiante (25 ° C). Le médicament peut être mélangé avec des formules médicales (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree et Citrulline) et utilisé dans les 2 heures lorsqu’il est conservé à 25 ° C, ou jusqu’à 24 heures , réfrigéré.

Pour l’initiation du traitement, la pharmacie fournira un kit de démarrage contenant le médicament, un adaptateur de bouchon de bouteille refermable et 7 seringues orales marquées CE de taille appropriée pour administrer la dose correcte (voir rubrique 6.5). Après le début du traitement, la pharmacie fournira un emballage standard contenant le médicament et un adaptateur de bouchon de bouteille refermable. Des seringues orales supplémentaires marquées CE compatibles avec l’adaptateur de bouchon de bouteille refermable peuvent être obtenues auprès d’une pharmacie.

Ouvrez la bouteille de RAVICTI en appuyant sur le bouchon et en tournant vers la gauche. Tournez l’adaptateur de bouchon de bouteille refermable sur la bouteille. Placez l’extrémité de la seringue orale dans l’adaptateur de bouchon de bouteille refermable. Tournez la bouteille à l’envers avec la seringue orale encore insérée. Remplissez la seringue orale en tirant le piston jusqu’à ce que la seringue soit remplie de la quantité de médicament. Appuyez sur la seringue orale pour éliminer les bulles d’air, en vous assurant que vous avez rempli la bonne quantité de liquide. Avalez le liquide de la seringue orale ou attachez la seringue orale à une gastrostomie ou à un tube nasogastrique. La même seringue orale doit être utilisée pour toutes les doses prises chaque jour. Il est important de s’assurer que la seringue orale est maintenue propre et sèche entre les intervalles de dosage. Ne pas rincer le bouchon de la bouteille refermable ou la seringue orale entre les doses quotidiennes, car la présence d’eau provoque la dégradation du phénylbutyrate de glycérol. Fermez hermétiquement la languette attachée sur l’adaptateur de bouteille refermable après utilisation. Après la dernière dose du jour, la seringue orale doit être jetée. Le bouchon de la bouteille refermable doit être jeté lorsque la bouteille est vide ou après 14 jours suivant l’ouverture, même si la bouteille n’est pas vide. Un nouveau bouchon de bouteille refermable doit être utilisé pour chaque nouvelle bouteille qui est ouverte.

RAVICTI peut également être administré par sonde nasogastrique ou de gastrostomie en silicone de qualité médicale marquée CE pour les patients qui ne peuvent pas prendre le médicament par voie orale.

Pour plus d’informations concernant la méthode d’administration et la compatibilité / études de stabilité en cours d’utilisation s’il vous plaît se référer à la section 6.6.

Préparation pour l’administration du tube nasogastrique ou du tube de gastrostomie:

Des études in vitro évaluant le pourcentage de récupération de la dose totale administrée par sonde nasogastrique, nasojéjunale ou de gastrostomie ont montré que le pourcentage de dose récupérée était> 99% pour les doses ≥ 1 ml et 70% pour une dose de 0,5 ml. Pour les patients qui peuvent avaler des liquides, prenez RAVICTI par voie orale, même si vous avez un tube nasogastrique et / ou un tube de gastrostomie. Cependant, pour les patients qui ne peuvent pas avaler de liquides, un tube nasogastrique ou un tube de gastrostomie peut être utilisé pour administrer RAVICTI comme suit:

• Utiliser une seringue orale pour retirer la dose prescrite de RAVICTI de la bouteille.

• Placer l’extrémité de la seringue orale sur l’extrémité de la sonde de gastrostomie / sonde nasogastrique.

• En utilisant le piston de la seringue orale, administrer RAVICTI dans le tube.

• Rincer une fois avec 10 ml d’eau ou une formule médicale et laisser la chasse s’écouler après l’administration.

Il n’est pas recommandé d’administrer une dose de 0,5 ml ou moins avec des sondes nasogastriques, gastrostomiques ou nasojéjunales, étant donné le faible taux de récupération du médicament.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la substance active.

• Traitement de l’hyperammoniémie aiguë.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Même en traitement avec du phénylbutyrate de glycérol, une hyperammoniémie aiguë, y compris une encéphalopathie hyperammoniémique, peut survenir chez une proportion de patients.

Absorption réduite de phénylbutyrate dans l’insuffisance pancréatique ou malabsorption intestinale

Les enzymes pancréatiques exocrines hydrolysent le phénylbutyrate de glycérol dans l’intestin grêle, en séparant le fragment actif, le phénylbutyrate, du glycérol. Ce procédé permet au phénylbutyrate d’être absorbé dans la circulation. Des enzymes pancréatiques faibles ou absentes ou une maladie intestinale entraînant une malabsorption des graisses peuvent entraîner une digestion réduite ou absente du phénylbutyrate de glycérol et / ou une absorption du phénylbutyrate et une réduction du contrôle de l’ammoniac plasmatique. Les taux d’ammoniac doivent être étroitement surveillés chez les patients présentant une insuffisance pancréatique ou une malabsorption intestinale.

Neurotoxicité

Des manifestations cliniques réversibles suggérant une neurotoxicité (p. Ex. Nausées, vomissements, somnolence) ont été associées à des concentrations de phénylacétate allant de 499 à 1285 mcg / ml chez des patients cancéreux ayant reçu du PAA par voie intraveineuse. Bien que cela n’ait pas été observé dans les essais cliniques impliquant des patients souffrant d’UCD, des taux élevés de PAA doivent être suspectés chez les patients présentant une somnolence inexpliquée, une confusion, des nausées et une léthargie avec un taux d’ammoniac normal ou faible.

Si des symptômes de vomissements, de nausées, de céphalées, de somnolence, de confusion ou de somnolence sont présents en l’absence d’ammoniaque ou d’autres maladies intercurrentes, mesurer le PAA plasmatique et le PAA plasmatique au PAGN et envisager une réduction du dosage du glycérol ou augmenter la fréquence du dosage. le niveau de PAA dépasse 500 mcg / L et le rapport PAA plasmatique / PAGN dépasse 2,5.

Surveillance et tests de laboratoire

La dose quotidienne doit être ajustée individuellement en fonction de la capacité de synthèse de l’urée estimée du patient, le cas échéant, du profil en acides aminés, de la tolérance aux protéines et de l’apport protéique quotidien nécessaire pour favoriser la croissance et le développement. Des formulations d’acides aminés supplémentaires peuvent être nécessaires pour maintenir les acides aminés essentiels et les acides aminés à chaîne ramifiée dans la plage normale. Un nouvel ajustement peut être basé sur la surveillance de l’ammoniac plasmatique, de la glutamine, de l’U-PAGN et / ou du PAA plasmatique et du PAGN ainsi que sur le rapport entre le PAA plasmatique et le PAGN (voir rubrique 4.2).

Possibilité pour d’autres médicaments d’affecter l’ammoniac

Corticostéroïdes

L’utilisation de corticostéroïdes peut causer la dégradation des protéines corporelles et augmenter les concentrations plasmatiques d’ammoniac. Surveiller de près les niveaux d’ammoniaque lorsque les corticostéroïdes et le phénylbutyrate de glycérol sont utilisés de façon concomitante.

Acide valproïque et halopéridol

L’hyperammoniémie peut être induite par l’halopéridol et par l’acide valproïque. Surveiller de près les niveaux d’ammoniaque lorsque l’utilisation de l’acide valproïque ou de l’halopéridol est nécessaire chez les patients atteints de DCU.

Probénécide

Le probénécide peut inhiber l’excrétion rénale des métabolites du phénylbutyrate de glycérol, y compris le PAGN.

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

Des mesures contraceptives efficaces doivent être prises par les femmes en âge de procréer (voir rubrique 4.6).

Grossesse

RAVICTI ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement au phénylbutyrate de glycérol, voir rubrique 4.6.

Glycérol

Le phénylbutyrate de glycérol administré à la dose maximale recommandée contient moins de 0,5 g de glycérol par dose.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

L’utilisation concomitante de médicaments connus pour inhiber la lipase doit être administrée avec précaution car le phénylbutyrate de glycérol est hydrolysé par la lipase digestive en acide phénylbutyrate et en glycérol. Cela peut être associé à un risque accru d’interactions médicamenteuses avec les inhibiteurs de la lipase et avec la lipase contenue dans les thérapies de remplacement de l’enzyme pancréatique.

Un effet potentiel sur l’isoenzyme CYP2D6 ne peut être exclu et la prudence est recommandée chez les patients recevant des médicaments qui sont des substrats du CYP2D6.

Il a été démontré que le phénylbutyrate de glycérol et / ou ses métabolites, le PAA et le PBA, sont de faibles inducteurs de l’enzyme CYP3A4 in vivo . L’ exposition in vivo au phénylbutyrate de glycérol a entraîné une diminution de l’exposition systémique au midazolam d’environ 32% et une exposition accrue au métabolite 1-hydroxy du midazolam, suggérant que l’administration du phénylbutyrate de glycérol à l’état d’équilibre entraîne l’induction du CYP3A4. Le potentiel d’interaction du phénylbutyrate de glycérol en tant qu’inducteur du CYP3A4 et des produits principalement métabolisés par la voie du CYP3A4 est possible. Par conséquent, les effets thérapeutiques et / ou les taux de métabolites des médicaments, y compris certains contraceptifs oraux, qui sont des substrats de cette enzyme peuvent être réduits et leurs effets complets ne peuvent être garantis, après administration concomitante de phénylbutyrate de glycérol.

D’autres médicaments tels que les corticostéroïdes, l’acide valproïque, l’halopéridol et le probénécide peuvent potentiellement affecter les taux d’ammoniaque, voir rubrique 4.4.

Les effets du phénylbutyrate de glycérol sur l’isoenzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP) et son potentiel d’interaction avec le célécoxib ont été étudiés chez l’humain, sans preuve d’interaction observée.

Les effets du phénylbutyrate de glycérol sur d’autres isoenzymes CYP n’ont pas été étudiés chez l’homme et ne peuvent être exclus.

Des études de compatibilité ont démontré la stabilité physique et chimique du phénylbutyrate de glycérol en cours d’utilisation avec les aliments et suppléments nutritionnels suivants: compote de pommes, ketchup, purée de courge et cinq formules médicales (Cyclinex-1, Cyclinex-2, UCD-1, UCD-2, Polycose, Pro Phree et Citrulline) généralement consommés par les patients UCD (voir rubrique 4.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmes

L’utilisation de RAVICTI chez les femmes en âge de procréer doit être accompagnée d’une contraception efficace (voir rubrique 4.4).

Grossesse

Des études chez l’animal ont montré une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Les données concernant l’utilisation du phénylbutyrate de glycérol chez les femmes enceintes sont limitées.

Le phénylbutyrate de glycérol n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le phénylbutyrate de glycérol ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir de suivre un traitement au phénylbutyrate de glycérol doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Le phénylbutyrate de glycérol n’a eu aucun effet sur la fertilité ou la fonction de reproduction chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3). Il n’y a pas de données sur la fertilité humaine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

RAVICTI peut avoir une influence majeure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, étant donné que le traitement par le phénylbutyrate de glycérol peut provoquer des étourdissements ou des maux de tête (voir rubrique 4.8). Les patients ne doivent pas conduire ou utiliser de machines tout en ressentant ces effets secondaires.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

L’évaluation des effets indésirables a été basée sur l’exposition de 114 patients atteints de TCC (65 adultes et 49 enfants âgés de 2 mois à 17 ans) présentant des carences en CPS, OTC, ASS, ASL, ARG ou HHH sur 4 courts et 3 longs études cliniques à terme, dans lesquelles 90 patients ont complété une période de 12 mois (exposition médiane = 51 semaines).

Au début du traitement, des douleurs abdominales, des nausées, de la diarrhée et / ou des maux de tête peuvent survenir. ces réactions disparaissent habituellement en quelques jours même si le traitement est poursuivi. Les réactions défavorables les plus fréquemment annoncées (> 5%) pendant le traitement de glycérol phenylbutyrate étaient la diarrhée, la flatulence, et le mal de tête (8.8% chacun); diminution de l’appétit (7,0%), vomissements (6,1%); et fatigue, nausée et, odeur de peau anormale (5,3% chacun).

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous, par classe de systèmes d’organes et par fréquence. La fréquence est définie comme très fréquente (≥1 / 10), commune (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1.000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1/1000). ), très rare (<1/10 000), non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Toute réaction indésirable rapportée chez un patient répond aux critères inhabituels. En raison de la rareté de la population UCD et de la petite taille de la base de données sur la sécurité des médicaments (N = 114), la fréquence des effets indésirables rares et très rares est inconnue.

System Organ Class

La fréquence

Réaction indésirable

Infections et infestations

Rare

Infection virale gastro-intestinale

Troubles endocriniens

Rare

Hypothyroïdie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Commun

Diminution de l’appétit, augmentation de l’appétit

Rare

Hypoalbuminémie, hypokaliémie

Troubles psychiatriques

Commun

Aversion alimentaire

Troubles du système nerveux

Commun

Vertiges, maux de tête, tremblements

Rare

Dysgueusie, léthargie, paresthésie, hyperactivité psychomotrice, somnolence, troubles de l’élocution

Rare

État confus, humeur dépressive

Troubles cardiaques

Rare

Arythmie ventriculaire

Troubles vasculaires

Rare

Bouffées de chaleur

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare

Dysphonie, épistaxis, congestion nasale, douleur oropharyngée, irritation de la gorge

Problèmes gastro-intestinaux

Commun

Flatulence, diarrhée, vomissement, nausée, douleur abdominale, dyspepsie, distension abdominale, constipation, gêne buccale, vomissements

Rare

Malaise abdominal, fèces anormales, bouche sèche, éructation, urgence de défécation, douleur abdominale supérieure et / ou douleur abdominale basse, défécation douloureuse, stéatorrhée, stomatite

Troubles hépatobiliaires

Rare

Douleur de la vésicule biliaire

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Commun

Odeur cutanée anormale, acné

Rare

Alopécie, hyperhidrose, éruption prurigineuse

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare

Douleurs dorsales, gonflement des articulations, spasmes musculaires, douleurs aux extrémités, fasciite plantaire

Troubles rénaux et urinaires

Rare

Douleur vésicale

Système reproducteur et troubles mammaires

Commun

Métrorragie

Rare

Aménorrhée, menstruation irrégulière

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun

Fatigue, périphérique d’œdème

Rare

Faim, pyrexie

Enquêtes

Commun

Augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de l’alanine aminotransférase, augmentation du trou anionique, diminution du nombre de lymphocytes, diminution de la vitamine D

Rare

Le potassium sanguin a augmenté, les triglycérides sanguins ont augmenté, l’électrocardiogramme a été anormal, la lipoprotéine de basse densité a augmenté, le temps de prothrombine a été prolongé, le nombre de globules blancs a augmenté, le poids a augmenté, le poids a diminué

Population pédiatrique

Les effets indésirables observés chez plus de patients pédiatriques que chez les adultes au cours du traitement prolongé par le phénylbutyrate de glycérol comprenaient des douleurs abdominales hautes (3 sur 49 pédiatriques [6,1%] versus 1 sur 51 adultes [2,0%] et une augmentation du déficit anionique (2 sur 49 pédiatrie [4.1 %] contre 0 sur 51 adultes [0%].

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Le PAA, métabolite actif du phénylbutyrate de glycérol, est associé à des signes et des symptômes de neurotoxicité (voir rubrique 4.4) et pourrait s’accumuler chez les patients recevant un surdosage. En cas de surdosage, le médicament doit être arrêté et le patient doit être surveillé afin de détecter tout signe ou symptôme de réaction indésirable.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres produits du tractus digestif et du métabolisme, divers produits du tube digestif et du métabolisme. Code ATC: A16AX09

Mécanisme d’action

Le phénylbutyrate de glycérol est un médicament liant l’azote. C’est un triglycéride contenant 3 molécules de PBA liées à un squelette de glycérol.

Les UCD sont des déficits héréditaires d’enzymes ou de transporteurs nécessaires à la synthèse de l’urée à partir de l’ammoniac (NH 3 , NH 4+ ). L’absence de ces enzymes ou transporteurs entraîne l’accumulation de niveaux toxiques d’ammoniac dans le sang et le cerveau des patients affectés. Le phénylbutyrate de glycérol est hydrolysé par les lipases pancréatiques pour donner du PBA qui est transformé par oxydation bêta en PAA, la fraction active du phénylbutyrate de glycérol. Le PAA se conjugue avec la glutamine (qui contient 2 molécules d’azote) via l’acétylation dans le foie et les reins pour former le PAGN, qui est excrété par les reins. Sur une base molaire, PAGN, comme l’urée, contient 2 moles d’azote et fournit un véhicule alternatif pour l’excrétion d’azote résiduaire.

Effets pharmacodynamiques

Effets pharmacologiques

Dans l’analyse groupée des études où les patients sont passés du phénylbutyrate de sodium au phénylbutyrate de glycérol, l’AUC 0-24h d’ ammoniaque était de 774,11 et 991,19 [(micromol / L) * heure] respectivement pendant le traitement au phénylbutyrate de glycérol et au phénylbutyrate de sodium (n = 80 de moyennes géométriques 0,84; intervalles de confiance à 95% 0,740, 0,949).

Électrophysiologie cardiaque

L’effet de doses multiples de glycérol 13,2 g / jour et 19,8 g / jour (environ 69% et 104% de la dose quotidienne maximale recommandée) sur l’intervalle QTc a été évalué dans une étude randomisée, contrôlée par placebo et contrôlée par l’actif (moxifloxacine 400 mg). ), quatre bras de traitement, étude croisée chez 57 sujets sains. La limite supérieure de l’IC unilatéral à 95% pour l’intervalle QTc corrigé par rapport au placebo le plus important, basé sur la méthode de correction individuelle (QTcI) du phénylbutyrate de glycérol, était inférieure à 10 ms, démontrant que le phénylbutyrate de glycérol ne présentait aucun allongement QT / QTc effet. La sensibilité du test a été confirmée par un allongement significatif de l’intervalle QTc du témoin positif, la moxifloxacine.

Efficacité clinique et sécurité

Études cliniques chez des patients adultes atteints d’UCD

Étude de croisement à aveugle, non-infériorité, à quatre semaines, à contrôle actif (étude 1)

Une étude randomisée, en double aveugle, à contrôle actif, de non-croisement (étude 1) a comparé des doses équivalentes de phénylbutyrate de glycérol au phénylbutyrate de sodium en évaluant les taux d’ammoniaque veineuse sur 24 heures chez des patients atteints d’UCD traités au phénylbutyrate de sodium. contrôle de leur UCD. Les patients devaient avoir un diagnostic d’UCD impliquant des carences en CPS, OTC ou ASS, confirmées par des tests enzymatiques, biochimiques ou génétiques. Les patients ne devaient présenter aucun signe clinique d’hyperammoniémie lors de l’inclusion et ne recevaient pas de médicaments connus pour augmenter les taux d’ammoniaque (par exemple valproate), augmenter le catabolisme protéique (par exemple, corticostéroïdes) ou affecter significativement la clairance rénale (probénécide).

Le phénylbutyrate de glycérol était non inférieur au phénylbutyrate de sodium par rapport à l’ASC de 24 heures pour l’ammoniac. Quarante-quatre patients ont été évalués dans cette analyse. Les ASC moyennes sur 24 heures pour l’ammoniac veineux à l’état d’équilibre étaient respectivement de 866 μmol / L * heure et 977 μmol / L * heure avec du phénylbutyrate de glycérol et du phénylbutyrate de sodium (n = 44, rapport des moyennes géométriques 0,91; 0,799, 1,034).

En accord avec l’ammoniac plasmatique, les taux de glutamine sanguine étaient plus faibles lors du traitement au phénylbutyrate de glycérol que dans le phénylbutyrate de sodium dans chaque bras de l’étude croisée (diminution de 44,3 ± 154,43 micromol / L après phénylbutyrate de glycérol comparativement au NaPBA; p = 0,064; p = 0,048, test de rang signé Wilcoxon).

Etude d’extension non contrôlée en ouvert chez les adultes

Une étude de longue durée (12 mois), non contrôlée et ouverte (étude 2) a été menée pour évaluer la maîtrise mensuelle de l’ammoniaque et la crise hyperammoniémique sur une période de 12 mois. Un total de 51 patients adultes présentant des déficiences en CPS, OTC, ASS, ASL, ARG et HHH ont été inclus dans l’étude et tous sauf 6 avaient été convertis du phénylbutyrate de sodium en doses équivalentes de phénylbutyrate de glycérol. Les niveaux d’ammoniaque veineuse ont été surveillés tous les mois. Les valeurs moyennes de l’ammoniaque veineuse à jeun chez les adultes de l’étude 2 étaient dans les limites normales pendant le traitement à long terme avec du phénylbutyrate de glycérol (intervalle: 6-30 μmol / L). Parmi les 51 patients adultes participant à l’étude 2, 7 patients (14%) ont rapporté un total de 10 crises hyperammoniémiques au cours du traitement au phénylbutyrate de glycérol contre 9 patients (18%) ayant signalé un total de 15 crises au cours des 12 mois précédant étude d’entrée alors qu’ils étaient traités avec du phénylbutyrate de sodium.

Population pédiatrique

Les études cliniques chez les patients pédiatriques avec UCD

L’efficacité du phénylbutyrate de glycérol chez les enfants âgés de 2 mois à 17 ans présentant des déficiences en OTC, ASS, ASL et ARG a été évaluée chez 2 phénotypes de phénylbutyrate de sodium à posologie fixe, en posologie équivalente, pour des études de conversion au glycérol. et 4). L’étude 3 durait 14 jours et l’étude 4 durait 10 jours.

Le phénylbutyrate de glycérol s’est avéré non inférieur au phénylbutyrate de sodium en ce qui concerne le contrôle de l’ammoniac dans ces deux études pédiatriques. Dans l’analyse groupée des études à court terme chez les enfants (étude 3 et étude 4), l’ammoniac plasmatique était significativement plus faible après le passage au phénylbutyrate de glycérol; l’AUC 0-24h d’ ammoniaque était de 626,79 et 871,72 (micromol / L) * heure pendant le traitement avec du phénylbutyrate de glycérol et du phénylbutyrate de sodium, respectivement (n = 26, rapport des moyennes géométriques 0,79, intervalles de confiance à 95% 0,647, 0,955).

Le taux moyen de glutamine dans le sang était également significativement plus bas après le traitement au phénylbutyrate de glycérol comparé au traitement au phénylbutyrate de sodium de -45,2 ± 142,94 micromol / L (p = 0,135, t- test apparié, p = 0,144, test de Wilcoxon).

Études ouvertes, non contrôlées, de prolongation chez les patients pédiatriques

Des études ouvertes à long terme (12 mois), non contrôlées, ont été menées pour évaluer la maîtrise mensuelle de l’ammoniac et la crise hyperammoniémique sur une période de 12 mois dans trois études (étude 2, qui incluait également des adultes) et des extensions 3 et 4 ). Un total de 49 enfants âgés de 2 mois à 17 ans présentant des carences en OTC, ASS, ASL et ARG ont été recrutés, et tous sauf un ont été convertis du phénylbutyrate de sodium en phénylbutyrate de glycérol. Les valeurs moyennes de l’ammoniaque veineuse à jeun étaient dans les limites normales pendant le traitement à long terme avec du phénylbutyrate de glycérol (intervalle: 17-25 μmol / L). Sur les 49 patients pédiatriques ayant participé à ces études d’extension, 12 patients (25%) ont rapporté un total de 17 crises hyperammoniémiques lors du traitement au phénylbutyrate de glycérol contre 38 crises chez 21 patients (43%) au cours des 12 mois précédant l’étude entrée, alors qu’ils étaient traités avec du phénylbutyrate de sodium.

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études sur le phénylbutyrate de glycérol dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement des troubles du cycle de l’urée (voir rubrique 4.2 pour les informations pédiatriques).

L’inversion de la déficience neurologique préexistante est peu probable après le traitement et la détérioration neurologique peut continuer chez certains patients.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

RAVICTI est un pro-médicament de PBA. Lors de l’ingestion orale, la PBA est libérée de l’épine dorsale du glycérol dans le tractus gastro-intestinal par des lipases pancréatiques. La PBA dérivée du phénylbutyrate de glycérol est en outre convertie par β-oxydation en PAA.

Chez les sujets adultes sains et à jeun recevant une dose orale unique de 2,9 ml / m 2 de phénylbutyrate de glycérol, les concentrations plasmatiques maximales de PBA, de PAA et de PAGN sont survenues à 2 h, 4 h et 4 h, respectivement. Lors de l’administration d’une dose unique de phénylbutyrate de glycérol, les concentrations plasmatiques de PBA étaient quantifiables chez 15 des 22 participants au premier échantillon après la dose (0,25 h). La concentration maximale moyenne (C max ) pour PBA, PAA et PAGN était de 37,0 microgrammes / ml, 14,9 microgrammes / ml et 30,2 microgrammes / ml, respectivement. Chez les sujets sains, le phénylbutyrate de glycérol intact n’a pas été détecté dans le plasma.

Chez les sujets sains, l’exposition systémique au PAA, au PBA et au PAGN a augmenté de façon dose-dépendante. Après 4 ml de glycérine de glycérol pendant 3 jours (3 fois par jour [TID]), la Cmax et l’ASC moyennes étaient de 66 mcg / ml et 930 mcg • h / ml pour PBA et 28 microgrammes / ml et 942 mcg • h / ml pour PAA, respectivement. Dans la même étude, après 6 ml de glycérol de glycérol pendant 3 jours (TID), la Cmax et l’ASC moyennes étaient de 100 mcg / ml et 1400 mcg • h / ml pour PBA et 65 mcg / ml et 2064 mcg • h / ml pour PAA, respectivement.

Chez les patients adultes atteints d’UCD recevant des doses multiples de phénylbutyrate de glycérol, les concentrations plasmatiques maximales à l’état d’équilibre (C maxss ) de PBA, PAA et PAGN sont respectivement de 8 h, 12 h et 10 h après la première dose de la journée. Le phénylbutyrate de glycerol intact n’était pas détectable dans le plasma chez les patients atteints d’UCD.

La modélisation pharmacocinétique de la population et les simulations de dosage suggèrent que la PBA entre dans la circulation environ 70-75% plus lentement lorsqu’elle est administrée par voie orale que le phénylbutyrate de glycérol comparativement au phénylbutyrate de sodium et indique que la surface corporelle est la plus importante covariable expliquant la variabilité de la clairance.

Distribution

In vitro , l’étendue de la liaison des protéines plasmatiques humaines aux métabolites marqués au 14C était de 80,6% à 98,0% pour le PBA (plus de 1-250 microgrammes / ml) et de 37,1% à 65,6% pour le PAA (plus de 5-500 microgrammes / ml) . La liaison protéique pour PAGN était de 7% à 12% et aucun effet de concentration n’a été noté.

Biotransformation

Après administration orale, les lipases pancréatiques hydrolysent le phénylbutyrate de glycérol et libèrent le PBA. Le PBA subit une β-oxydation en PAA, qui est conjugué à la glutamine dans le foie et dans les reins par l’intermédiaire de l’enzyme phénylacétyl-CoA: Lglutamine-N-acétyltransférase pour former le PAGN. Le PAGN est ensuite éliminé dans l’urine.

La saturation de la conjugaison du PAA et de la glutamine pour former le PAGN a été suggérée par des augmentations du rapport du PAA plasmatique au PAGN avec l’augmentation de la dose et avec la sévérité croissante de l’insuffisance hépatique.

Chez des sujets sains, après administration de 4 ml, 6 ml et 9 ml 3 fois par jour pendant 3 jours, le rapport de l’ASC0-23h moyenne du PAA au PAGN était respectivement de 1, 1,25 et 1,6. Dans une étude distincte, chez des patients atteints d’insuffisance hépatique (Child-Pugh B et C), les valeurs moyennes de PAA à PAGN chez tous les patients recevant 6 ml et 9 ml deux fois par jour allaient de 0,96 à 1,28 et chez les patients 9 ml deux fois par jour allaient de 1,18 à 3,19.

Dans des études in vitro , l’activité spécifique des lipases pour le glycérol phénylbutyrate a été observée dans l’ordre décroissant suivant: triglycéride lipase pancréatique, carboxyl ester lipase et protéine 2 associée à la lipase pancréatique. En outre, le glycérol phénylbutyrate a été hydrolysé in vitro par des estérases dans le plasma humain. . Dans ces études in vitro , une disparition complète du phénylbutyrate de glycérol n’a pas produit de PBA équivalent molaire, suggérant la formation de métabolites mono- ou bis-ester. Cependant, la formation de mono- ou de bis-esters n’a pas été étudiée chez l’homme.

Élimination

Le pourcentage moyen (SD) de PBA administrée éliminée sous forme de PAGN était d’environ 68,9% (17,2) chez les adultes et de 66,4% (23,9) chez les patients UCD pédiatriques à l’état d’équilibre. Le PAA et le PBA représentaient des métabolites urinaires mineurs, chacun représentant moins de 1% de la dose administrée de PBA.

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Dans une étude chez des patients atteints de cirrhose cliniquement décompensée et d’encéphalopathie hépatique (Child-Pugh B et C), la C max moyenne de PAA était de 144 mcg / ml (plage: 14-358 mcg / ml) après administration quotidienne de 6 ml de phénylbutyrate de glycérol deux fois par jour, alors que la Cmax moyenne du PAA était de 292 mcg / ml (intervalle: 57-655 mcg / ml) après l’administration quotidienne de 9 ml de glycéride de glycérol deux fois par jour. Le rapport entre les valeurs moyennes du PAA et du PAGN chez tous les patients recevant 6 ml BID variait de 0,96 à 1,28 et chez les patients recevant 9 ml deux fois par jour entre 1,18 et 3,19. Après des doses multiples, une concentration de PAA> 200 mcg / L était associée à un rapport entre les concentrations plasmatiques de PAA et de PAGN supérieures à 2,5.

Ces résultats indiquent collectivement que la conversion du PAA en PAGN peut être altérée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère et qu’un rapport PAA / PAGN plasmatique> 2,5 identifie les patients à risque de niveaux élevés de PAA.

Insuffisance rénale

La pharmacocinétique du phénylbutyrate de glycérol chez les patients atteints d’insuffisance rénale, y compris ceux atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) ou hémodialysés, n’a pas été étudiée.

Le genre

Chez les volontaires adultes en bonne santé, un effet de genre a été observé pour tous les métabolites, les concentrations plasmatiques de tous les métabolites étant généralement plus élevées chez les femmes que chez les hommes à une dose donnée. Chez les femmes volontaires en bonne santé, la C max moyenne pour l’AAP était de 51% et de 120% plus élevée que chez les volontaires masculins après l’administration de 4 ml et de 6 ml 3 fois par jour pendant 3 jours, respectivement. L’ASC 0-23h moyenne normalisée pour l’AAP était 108% plus élevée chez les femmes que chez les hommes. Cependant, le dosage chez les patients UCD doit être individualisé en fonction des besoins métaboliques spécifiques et de la capacité enzymatique résiduelle du patient, quel que soit le sexe.

Population pédiatrique

La modélisation pharmacocinétique de la population et les simulations de dosage suggèrent que la surface corporelle est la covariable la plus significative expliquant la variabilité de la clairance de l’AAP. La clairance du PAA était respectivement de 7,1 L / h, 10,9 L / h, 16,4 L / h et 24,4 L / h chez les patients de moins de 2 ans, de 3 à 5 ans, de 6 à 11 ans et de 12 à 17 ans. Chez 7 patients pédiatriques de moins de 2 ans ayant reçu RAVICTI pendant 12 mois, les concentrations de PAA, PBA et PAGN n’ont pas augmenté pendant la période de traitement et les concentrations médianes totales de PAA, PBA et PAGN chez ces patients étaient similaires à ceux observés dans les groupes d’âge pédiatriques plus âgés.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de génotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Carcinogenèse

Dans une étude chez le rat, le phénylbutyrate de glycérol a provoqué une augmentation statistiquement significative de l’adénome pancréatique des cellules acineuses, du carcinome et de l’adénome ou du carcinome combinés chez les mâles et les femelles, à une dose de 4,7 et 8,4 fois / m 2 / jour basé sur les AUC combinées pour PBA et PAA). L’incidence des tumeurs suivantes a également augmenté chez les rats femelles: adénome des cellules folliculaires thyroïdiennes, carcinome et adénome ou carcinome combinés, adénome ou carcinome corticosurrénalien combiné, schwannome cervical, polype stromal endométrial utérin et polype ou sarcome combiné.

Le phénylbutyrate de glycérol n’était pas tumorigène à des doses allant jusqu’à 1 000 mg / kg / jour dans une étude de souris de 26 semaines.

Le phénylbutyrate de glycérol a été testé dans diverses études de génotoxicité in vitro et in vivo , et n’a montré aucune activité génotoxique.

Altération de la fertilité

Le phénylbutyrate de glycérol n’a eu aucun effet sur la fertilité ou la fonction reproductrice chez les rats mâles et femelles à des niveaux d’exposition clinique, mais à des doses orales atteignant environ 7 fois la dose chez les adultes, une toxicité maternelle et masculine a été observée et le nombre d’embryons non viables augmenté.

Études de développement

L’administration orale de phénylbutyrate de glycérol pendant la période d’organogenèse chez les rats et les lapins n’a eu aucun effet sur le développement embryofœtal à des doses de 2,7 et 1,9 fois plus élevées chez les patients adultes, respectivement. Cependant, une toxicité maternelle et des effets indésirables sur le développement embryonnaire et fœtal ont été observés dans une étude chez le rat avec une dose d’environ 6 fois la dose chez les patients adultes, basée sur les ASC combinées de PBA et de PAA. Aucune anomalie de développement n’a été observée chez les rats au cours du post-partum 92 après l’administration orale chez des rates gravides, pendant l’organogenèse et l’allaitement.

Étude sur les animaux juvéniles

Dans une étude chez le rat juvénile avec une administration orale quotidienne effectuée le jour 2 après accouplement et une grossesse après la maturation, le poids corporel terminal était réduit de façon dose-dépendante chez les mâles et les femelles, respectivement jusqu’à 16% et 12%. La fertilité (nombre de rates gravides) a diminué jusqu’à 25%, à une dose de 2,6 fois la dose chez les adultes. Une toxicité embryonnaire (augmentation des résorptions) et une réduction de la taille de la portée ont également été observées.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Aucun.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

Après la première ouverture de la bouteille, le médicament doit être utilisé dans les 14 jours et la bouteille et son contenu doivent être jetés, même s’ils ne sont pas vides.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Verre transparent de type III, avec une fermeture à l’épreuve des enfants en polyéthylène haute densité (HDPE).

Chaque bouteille contient 25 ml de liquide.

Tailles du pack de démarrage:

• 1 paquet de démarrage contenant 1 bouteille, 1 adaptateur de bouchon de bouteille refermable et sept (7) seringues orales marquées CE, 1 ml par carton

• 1 paquet de démarrage contenant 1 bouteille, 1 adaptateur de bouchon de bouteille refermable et sept (7) seringues orales marquées CE, 3 ml par carton

• 1 paquet de démarrage contenant 1 bouteille, 1 adaptateur de bouchon de bouteille refermable et sept (7) seringues orales marquées CE, 5 ml par boîte et prescription spécifique.

Ces tailles de seringues sont appropriées pour la gamme possible de doses de départ, et les quantités seront suffisantes pour une semaine de traitement. Les seringues restantes doivent être conservées pour une utilisation avec une autre bouteille. Chaque bouteille doit être jetée après 14 jours. Après l’initiation du traitement, d’autres seringues orales marquées CE compatibles avec l’adaptateur de bouchon de bouteille refermable peuvent être obtenues auprès d’une pharmacie.

Conditionnement standard: 1 bouteille et 1 adaptateur de bouchon de bouteille refermable par carton.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.

Une seringue orale doit être utilisée chaque jour. Ne pas rincer l’adaptateur de bouchon de bouteille refermable ou la seringue orale entre les doses quotidiennes car l’introduction d’eau provoque la dégradation du phénylbutyrate de glycérol. Après la dernière dose de chaque jour, la seringue orale doit être jetée. Le même adaptateur de bouchon de bouteille refermable peut être utilisé jusqu’à ce qu’une bouteille soit vide. Un nouvel adaptateur de bouchon de bouteille refermable doit être utilisé pour chaque nouvelle bouteille qui est ouverte.

La compatibilité chimique du phénylbutyrate de glycérol avec les tubes nasogastriques, gastrostomiques et nasojéjunaux en silicone de qualité médicale a été démontrée. Des études in vitro évaluant le pourcentage de récupération de la dose totale administrée par sonde nasogastrique ou de gastrostomie ont montré que le pourcentage de dose récupérée était> 99% pour les doses> 1 ml et 70% pour une dose de 0,5 ml. Par conséquent, il est recommandé d’utiliser des sondes nasogastriques, nasojéjunales ou de gastrostomie uniquement pour administrer des doses ≥ 1 ml. S’il est nécessaire d’administrer une dose de 0,5 ml ou moins avec de tels sondes nasogastriques, gastrostomiques ou nasojéjunales, il faut envisager la faible récupération du médicament lors de l’administration.

7. Titulaire de l’autorisation

Horizon Pharma Ireland Limited

Maison Connaught, 1er étage,

1 chemin Burlington,

Dublin 4, D04C5Y6

Irlande

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1062/001

EU / 1/15/1062/002

EU / 1/15/1062/003

EU / 1/15/1062/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 27 novembre 2015

10. Date de révision du texte

28/02/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.