Rasagiline accord 1mg comprimés


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1. Nom du médicament

Rasagiline Accord 1mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 1 mg de rasagiline (sous forme de tartrate de rasagiline).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette

Comprimés blancs à blanc cassé, ronds, plats, biseautés (6,5 mm).

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La Rasagiline Accord est indiquée pour le traitement de la maladie de Parkinson idiopathique (MP) en monothérapie (sans lévodopa) ou en traitement d’appoint (avec la lévodopa) chez les patients présentant des fluctuations de fin de dose.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La rasagiline est administrée par voie orale, à raison de 1 mg une fois par jour, avec ou sans levodopa.

Il peut être pris avec ou sans nourriture.

Personnes âgées : Aucun changement de dose n’est requis chez les patients âgés.

Population pédiatrique: Rasagiline Accord n’est pas recommandé chez les enfants et les adolescents en raison du manque de données sur l’innocuité et l’efficacité.

Patients atteints d’insuffisance hépatique: L’ utilisation de la rasagiline chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). L’utilisation de la rasagiline chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée doit être évitée. Des précautions doivent être prises lors de l’instauration du traitement par la rasagiline chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Dans le cas d’une insuffisance hépatique légère à modérée, la rasagiline doit être arrêtée (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance rénale: Aucun changement de dose n’est requis pour l’insuffisance rénale.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients, voir rubrique 6.1.

Traitement concomitant par d’autres inhibiteurs de la monoamine oxydase (MAO) (y compris les médicaments et les produits naturels sans ordonnance, par exemple St. John’s Wort) ou la péthidine (voir rubrique 4.5). Au moins 14 jours doivent s’écouler entre l’arrêt de la rasagiline et le début du traitement par les inhibiteurs de la MAO ou la péthidine.

La rasagiline est contre-indiquée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’utilisation concomitante de rasagiline et de fluoxétine ou de fluvoxamine doit être évitée (voir rubrique 4.5). Au moins cinq semaines doivent s’écouler entre l’arrêt de la fluoxétine et l’instauration du traitement par la rasagiline. Au moins 14 jours doivent s’écouler entre l’arrêt de la rasagiline et l’instauration du traitement par la fluoxétine ou la fluvoxamine.

Les troubles du contrôle des impulsions (DCI) peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes de la dopamine et / ou des traitements dopaminergiques. Des rapports similaires d’ICD ont également été reçus après commercialisation avec la rasagiline. Les patients doivent être régulièrement surveillés pour le développement de troubles du contrôle des impulsions. Les patients et les soignants doivent être sensibilisés aux symptômes comportementaux des troubles du contrôle des impulsions observés chez les patients traités par rasagiline, notamment les cas de compulsions, de pensées obsessionnelles, de jeu pathologique, de libido accrue, d’hypersexualité, de comportement impulsif et de dépense compulsive.

Puisque la rasagiline potentialise les effets de la lévodopa, les effets indésirables de la lévodopa peuvent être augmentés et la dyskinésie préexistante peut être exacerbée. Diminuer la dose de lévodopa peut améliorer cet effet secondaire.

Des cas d’effets hypotenseurs ont été rapportés lorsque la rasagiline est associée à la lévodopa. Les patients atteints de la maladie de Parkinson sont particulièrement vulnérables aux effets indésirables de l’hypotension en raison des problèmes de marche existants.

L’utilisation concomitante de rasagiline et de dextrométhorphane ou de sympathomimétiques tels que ceux présents dans les décongestionnants nasaux et oraux ou les médicaments contre le rhume contenant de l’éphédrine ou de la pseudoéphédrine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Au cours du programme de développement clinique, la survenue de cas de mélanome a conduit à envisager une association possible avec la rasagiline. Les données recueillies suggèrent que la maladie de Parkinson, et non les médicaments en particulier, est associée à un risque plus élevé de cancer de la peau (pas exclusivement le mélanome). Toute lésion cutanée suspecte doit être évaluée par un spécialiste.

Des précautions doivent être prises lors de l’instauration du traitement par la rasagiline chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. L’utilisation de la rasagiline chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée doit être évitée. Dans le cas où les patients progressent d’une insuffisance hépatique légère à modérée, la rasagiline doit être arrêtée (voir rubrique 5.2).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Il existe un certain nombre d’interactions connues entre les inhibiteurs non sélectifs de la MAO et d’autres médicaments.

La rasagiline ne doit pas être administrée avec d’autres inhibiteurs de la MAO (y compris les médicaments et les produits naturels sans ordonnance, par exemple le millepertuis) car il existe un risque d’inhibition non sélective de la MAO pouvant entraîner des crises hypertensives (voir rubrique 4.3).

Des effets indésirables graves ont été rapportés lors de l’utilisation concomitante de la péthidine et d’inhibiteurs de la MAO, y compris un autre inhibiteur sélectif de la MAO-B. L’administration concomitante de rasagiline et de péthidine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Avec les inhibiteurs de la MAO, des interactions médicamenteuses ont été rapportées avec l’utilisation concomitante de médicaments sympathomimétiques. Par conséquent, compte tenu de l’activité inhibitrice de la rasagiline par la MAO, l’administration concomitante de rasagiline et de sympathomimétiques tels que ceux présents dans les décongestionnants nasaux et oraux ou les médicaments contre le rhume contenant de l’éphédrine ou de la pseudoéphédrine n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Des interactions médicamenteuses ont été signalées avec l’utilisation concomitante de dextrométhorphane et d’inhibiteurs non sélectifs de la MAO. Par conséquent, compte tenu de l’activité inhibitrice de la MAA de la rasagiline, l’administration concomitante de rasagiline et de dextrométhorphane n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

L’utilisation concomitante de rasagiline et de fluoxétine ou de fluvoxamine doit être évitée (voir rubrique 4.4).

En cas d’utilisation concomitante de la rasagiline avec des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) / des inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine-norépinéphrine (IRSN) dans les essais cliniques, voir rubrique 4.8.

Des effets indésirables graves ont été rapportés avec l’utilisation concomitante d’ISRS, d’IRSN, d’antidépresseurs tricycliques / tétracycliques et d’inhibiteurs de la MAO. Par conséquent, compte tenu de l’activité inhibitrice de la MAA de la rasagiline, les antidépresseurs doivent être administrés avec prudence.

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson recevant un traitement chronique par la lévodopa comme traitement d’appoint, il n’y avait pas d’effet cliniquement significatif du traitement par la lévodopa sur la clairance de la rasagiline.

Des études de métabolisme in vitro ont indiqué que le cytochrome P450 1A2 (CYP1A2) est la principale enzyme responsable du métabolisme de la rasagiline. L’administration concomitante de rasagiline et de ciprofloxacine (un inhibiteur du CYP1A2) a augmenté l’ASC de la rasagiline de 83%. L’administration concomitante de rasagiline et de théophylline (un substrat du CYP1A2) n’a pas modifié la pharmacocinétique de l’un ou l’autre produit. Ainsi, les inhibiteurs puissants du CYP1A2 peuvent modifier les taux plasmatiques de rasagiline et doivent être administrés avec prudence.

Il y a un risque que les taux plasmatiques de rasagiline chez les patients fumeurs puissent être diminués, en raison de l’induction de l’enzyme métabolisante CYP1A2.

Des études in vitro ont montré que la rasagiline à une concentration de 1 μg / ml (équivalant à 160 fois la C max moyenne de 5,9 à 8,5 ng / ml chez les patients atteints de la maladie de Parkinson après 1 mg de rasagiline en doses multiples) n’inhibait pas le cytochrome. P450 isoenzymes, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 et CYP4A. Ces résultats indiquent que les concentrations thérapeutiques de la rasagiline sont peu susceptibles de causer une interférence cliniquement significative avec les substrats de ces enzymes.

L’administration concomitante de rasagiline et d’entacapone a augmenté la clairance orale de la rasagiline de 28%.

Interaction tyramine / rasagiline: Résultats de cinq études de provocation à la tyramine (chez des volontaires et patients parkinsoniens), ainsi que des résultats de la surveillance de la tension artérielle après les repas (464 patients traités par 0,5 ou 1 mg / jour de rasagiline ou lévodopa pendant six mois sans restrictions de tyramine), et le fait qu’il n’y ait eu aucun rapport d’interaction de tyramine / rasagiline dans les études cliniques menées sans restriction de tyramine, indiquent que la rasagiline peut être employée sans restrictions sans tyramine diététique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Pour la rasagiline, aucune donnée clinique sur les grossesses exposées n’est disponible. Les études sur les animaux n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3). La prudence devrait être exercée en prescrivant aux femmes enceintes.

Les données expérimentales ont indiqué que la rasagiline inhibe la sécrétion de prolactine et inhibe ainsi la lactation.

On ne sait pas si la rasagiline est excrétée dans le lait maternel. La prudence s’impose lorsque la rasagiline est administrée à une mère qui allaite.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée.

Les patients doivent être avertis de l’utilisation de machines dangereuses, y compris les véhicules à moteur, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que Rasagiline Accord ne les affecte pas négativement.

4.8 Effets indésirables

Dans le programme clinique sur la rasagiline, 1 361 patients ont été traités par la rasagiline pendant 3 076,4 années-patients. Dans les études contrôlées contre placebo en double aveugle, 529 patients ont été traités par la rasagiline 1 mg / jour pendant 212 années-patients et 539 patients ont reçu un placebo pendant 213 années-patients.

Monothérapie

La liste ci-dessous inclut les effets indésirables qui ont été rapportés avec une incidence plus élevée dans les études contrôlées contre placebo, chez les patients recevant 1 mg / jour de rasagiline (groupe rasagiline n = 149, groupe placebo n = 151).

Les effets indésirables avec une différence d’au moins 2% par rapport au placebo sont indiqués en italique .

Entre parenthèses, l’incidence de la réaction indésirable (% de patients) dans la rasagiline par rapport au placebo, respectivement.

Les effets indésirables sont classés en fonction de la fréquence selon les conventions suivantes: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100), rare ( ≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000).

Infections et infestations

Fréquent: grippe (4,7% contre 0,7%)

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Fréquent: carcinome cutané (1,3% vs 0,7%)

Troubles du système sanguin et lymphatique

Fréquent: leucopénie (1,3% vs 0%)

Troubles du système immunitaire

Fréquent: allergie (1,3% contre 0,7%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Peu fréquent: diminution de l’appétit (0,7% c. 0%)

Troubles psychiatriques

Fréquent: dépression (5,4% vs 2%) , hallucinations (1,3% contre 0,7%)

Troubles du système nerveux

Très fréquent : mal de tête (14,1% vs 11,9%)

Peu fréquent: accident vasculaire cérébral (0,7% c. 0%)

Troubles oculaires

Fréquent: conjonctivite (2,7% vs 0,7%)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Fréquent: vertiges (2,7% contre 1,3%)

Troubles cardiaques

Fréquent: angine de poitrine (1,3% vs 0%);

Peu fréquent: infarctus du myocarde (0,7% contre 0%)

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Fréquent: rhinite ( 3,4% contre 0,7 %)

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent : flatulences (1,3% vs,0%)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: dermatite ( 2,0% vs 0% )

Peu fréquent: éruption vésiculobulleuse (0,7% vs 0%)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: douleurs musculosquelettiques (6,7% contre 2,6%), douleurs cervicales (2,7% vs 0%) , arthrite (1,3% vs 0,7%)

Troubles rénaux et urinaires

Fréquent: urgence urinaire (1,3% vs 0,7%).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent: fièvre (2,7% vs 1,3%), malaise (2% vs 0%)

Thérapie d’appoint

La liste ci-dessous inclut les effets indésirables qui ont été rapportés avec une incidence plus élevée dans les études contrôlées contre placebo chez les patients recevant 1 mg / jour de rasagiline (groupe rasagiline n = 380, groupe placebo n = 388). Entre parenthèses, l’incidence de la réaction indésirable (% de patients) dans la rasagiline par rapport au placebo, respectivement.

Les réactions indésirables avec une différence d’au moins 2% par rapport au placebo sont en italique .

Les effets indésirables sont classés en fonction de la fréquence selon les conventions suivantes: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100, <1/10), peu fréquent (≥1 / 1000, <1/100), rare ( ≥ 1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000).

Néoplasmes bénins, malins et non précisés

Peu fréquent: mélanome cutané (0,5% contre 0,3%)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: diminution de l’appétit (2,4% contre 0,8%)

Troubles psychiatriques

Fréquent: hallucinations (2,9% vs 2,1%), rêves anormaux (2,1% vs 0,8%)

Peu fréquent: confusion (0,8% contre 0,5%)

Troubles du système nerveux

Très fréquent : dyskinésie (10,5% vs 6,2%)

Fréquent: dystonie (2,4% vs 0,8%), syndrome du canal carpien (1,3% vs 0%), troubles de l’équilibre (1,6% vs 0,3%)

Peu fréquent: accident vasculaire cérébral (0,5% contre 0,3%)

Troubles cardiaques

Peu fréquent: angine de poitrine (0,5% c. 0%)

Troubles vasculaires

Fréquent: hypotension orthostatique (3,9% contre 0,8%)

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: douleurs abdominales ( 4,2% vs 1,3% ), constipation (4,2% vs 2,1%) , nausées et vomissements (8,4% vs 6,2%) , bouche sèche (3,4% contre 1,8%)

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Fréquent: éruption cutanée (1,1% contre 0,3%)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: arthralgie (2,4% contre 2,1%), douleur au cou (1,3% contre 0,5%)

Enquêtes

Fréquent: diminution du poids (4,5% contre 1,5%)

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Fréquent: chute (4,7% contre 3,4%)

La maladie de Parkinson est associée à des symptômes d’hallucinations et de confusion. Dans l’expérience post-commercialisation, ces symptômes ont également été observés chez les patients atteints de la maladie de Parkinson traités par la rasagiline.

Des effets indésirables graves peuvent survenir lors de l’utilisation concomitante d’ISRS, d’IRSN, d’antidépresseurs tricycliques / tétracycliques et d’inhibiteurs de la MAO. Au cours de la période post-commercialisation, des cas de syndrome sérotoninergique associés à l’agitation, à la confusion, à la rigidité, à la pyrexie et à la myoclonie ont été rapportés par des patients traités avec des antidépresseurs / IRSN concomitamment à la rasagiline.

Les essais cliniques portant sur la rasagiline n’ont pas permis l’administration concomitante de fluoxétine ou de fluvoxamine avec la rasagiline, mais les antidépresseurs et les doses suivantes ont été autorisés dans les études sur la rasagiline: amitriptyline ≤ 50 mg / jour, trazodone ≤ 100 mg / jour, citalopram ≤ 20 mg / jour, ≤ 100 mg / jour et paroxétine ≤ 30 mg / jour. Il n’y a pas eu de cas de syndrome sérotoninergique dans le cadre du programme clinique de rasagiline dans lequel 115 patients ont été exposés en concomitance à la rasagiline et aux tricycliques et 141 patients ont été exposés à la rasagiline et aux ISRS / IRSN.

Dans la période post-commercialisation, des cas de tension artérielle élevée, y compris de rares cas de crise hypertensive associés à l’ingestion de quantités inconnues d’aliments riches en tyramine, ont été rapportés chez des patients prenant de la rasagiline.

Avec les inhibiteurs de la MAO, il a été rapporté des interactions médicamenteuses avec l’utilisation concomitante de médicaments sympathomimétiques.

Au cours de la période post-commercialisation, il y a eu un cas d’hypertension artérielle chez un patient utilisant le vasoconstricteur ophtalmique chlorhydrate de tétrahydrozoline pendant la prise de rasagiline.

Troubles du contrôle des impulsions

Le jeu pathologique, l’augmentation de la libido, l’hypersexualité, les dépenses compulsives ou l’achat, la frénésie alimentaire et l’alimentation compulsive peuvent survenir chez les patients traités par des agonistes de la dopamine et / ou d’autres traitements dopaminergiques. Un schéma similaire de troubles du contrôle des impulsions a été rapporté après la commercialisation avec la rasagiline, qui comprenait également des compulsions, des pensées obsessionnelles et un comportement impulsif (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration. Yellow Card Scheme Website: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Surdosage: Les symptômes signalés après un surdosage d’Azilect à des doses allant de 3 mg à 100 mg comprenaient une dysphorie, une hypomanie, une crise hypertensive et un syndrome sérotoninergique.

Un surdosage peut être associé à une inhibition significative à la fois de la MAO-A et de la MAO-B. Dans une étude à dose unique, des volontaires sains ont reçu 20 mg / jour et dans une étude de dix jours, des volontaires sains ont reçu 10 mg / jour. Les effets indésirables étaient légers ou modérés et non liés au traitement par la rasagiline. Dans une étude d’escalade de dose chez des patients sous lévodopa chronique traités par 10 mg / jour de rasagiline, des réactions indésirables cardiovasculaires (incluant hypertension et hypotension orthostatique) ont été rapportées après l’arrêt du traitement. Ces symptômes peuvent ressembler à ceux observés avec les inhibiteurs de la MAO non sélectifs.

Il n’y a pas d’antidote spécifique. En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés et le traitement symptomatique et de soutien approprié doit être instauré.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Anti-Parkinson-Drugs, inhibiteurs de la monoamine-oxydase -B, code ATC: N04BD02

Mécanisme d’action :

La rasagiline s’est avérée être un inhibiteur sélectif MAO-B puissant et irréversible, ce qui peut entraîner une augmentation des taux extracellulaires de dopamine dans le striatum. Le niveau élevé de dopamine et l’augmentation subséquente de l’activité dopaminergique sont susceptibles d’induire les effets bénéfiques de la rasagiline observés dans les modèles de dysfonctionnement moteur dopaminergique.

Le 1-aminoquin est un métabolite majeur actif et n’est pas un inhibiteur de la MAO-B.

Etudes cliniques:

L’efficacité de la rasagiline a été établie dans trois études: en monothérapie dans l’étude I et comme traitement adjuvant à la lévodopa dans les études II et III.

Monothérapie

Dans l’étude I, 404 patients ont été randomisés pour recevoir un placebo (138 patients), rasagiline 1 mg / jour (134 patients) ou rasagiline 2 mg / jour (132 patients) et ont été traités pendant 26 semaines, il n’y avait pas de comparateur actif.

Dans cette étude, la principale mesure de l’efficacité était le changement par rapport à la ligne de base du score total de l’échelle d’évaluation unifiée de la maladie de Parkinson (UPDRS, parties I à III). La différence entre la variation moyenne entre le début et la fin de la semaine 26 / terminaison (LOCF, dernière observation reportée) était statistiquement significative (UPDRS, parties I-III: pour la rasagiline 1 mg comparé au placebo -4,2, IC 95% [-5,7, – 2,7]; p <0,0001; pour la rasagiline 2 mg par rapport au placebo -3,6, IC 95% [-5,0, -2,1]; p <0,0001, moteur UPDRS, partie II: pour la rasagiline 1 mg par rapport au placebo -2,7, 95% IC [-3,87, -1,55], p <0,0001, pour la rasagiline 2 mg comparé au placebo -1,68, IC 95% [-2,85, -0,51], p = 0,0050). L’effet était évident, même si son ampleur était modeste chez cette population de patients atteints d’une maladie bénigne. Il y avait un effet significatif et bénéfique sur la qualité de vie (évalué par l’échelle PD-QUALIF).

Thérapie d’appoint:

Dans l’étude II, les patients ont été randomisés pour recevoir un placebo (229 patients), ou rasagiline 1 mg / jour (231 patients) ou l’inhibiteur de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), entacapone, 200 mg pris avec des doses programmées de lévodopa (LD) / inhibiteur de la décarboxylase (227 patients), et ont été traités pendant 18 semaines. Dans l’étude III, les patients ont reçu aléatoirement un placebo (159 patients), de la rasagiline 0,5 mg / jour (164 patients) ou de la rasagiline 1 mg / jour (149 patients) et ont été traités pendant 26 semaines.

Dans les deux études, la principale mesure de l’efficacité était le passage de la ligne de base à la période de traitement dans le nombre moyen d’heures passées à l’état «OFF» durant la journée (déterminé à partir des carnets d’adresses «24 heures» à chacune des visites d’évaluation).

Dans l’étude II, la différence moyenne du nombre d’heures passées à l’état «OFF» par rapport au placebo était de -0,78h, IC à 95% [-1,18, -0,39], p = 0,0001. La diminution quotidienne totale moyenne du temps d’arrêt était similaire dans le groupe entacapone (-0.80h, IC 95% [-1.20, -0.41], p <0.0001) à celle observée dans le groupe rasagiline 1 mg. Dans l’étude III, la différence moyenne par rapport au placebo était de -0,94h, IC 95% [-1,36, -0,51], p <0,0001. Il y avait aussi une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo avec le groupe rasagiline 0,5 mg, mais l’ampleur de l’amélioration était plus faible. La robustesse des résultats pour le critère principal d’efficacité, a été confirmée dans une batterie de modèles statistiques supplémentaires et a été démontrée dans trois cohortes (ITT, par protocole et finaux).

Les mesures secondaires de l’efficacité comprenaient des évaluations globales de l’amélioration par l’examinateur, les scores de la sous-échelle des activités de la vie quotidienne (ADL) lorsque OFF et le moteur UPDRS sont activés. La rasagiline a produit un avantage statistiquement significatif par rapport au placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption : La rasagiline est rapidement absorbée, atteignant sa concentration plasmatique maximale (C max ) en environ 0,5 heure. La biodisponibilité absolue d’une seule dose de rasagiline est d’environ 36%.

Les aliments n’affectent pas la T max de la rasagiline, bien que la C max et l’exposition (ASC) soient respectivement réduites d’environ 60% et 20% lorsque le médicament est pris avec un repas riche en graisses. Parce que l’ASC n’est pas sensiblement affectée, la rasagiline peut être administrée avec ou sans nourriture.

Distribution : Le volume moyen de distribution après une dose intraveineuse unique de rasagiline est de 243 l. La liaison aux protéines plasmatiques après une seule dose orale de rasagiline marquée au 14 C est d’environ 60 à 70%.

Métabolisme : La rasagiline subit une biotransformation presque complète dans le foie avant l’excrétion. Le métabolisme de la rasagiline passe par deux voies principales: la N-désalkylation et / ou l’hydroxylation pour donner: le 1-aminoquinane, le 3-hydroxy-N-propargyl-1 aminoindane et le 3-hydroxy-1-aminoindane. Des expériences in vitro indiquent que les deux voies du métabolisme de la rasagiline dépendent du système du cytochrome P450, le CYP1A2 étant l’iso-enzyme majeure impliquée dans le métabolisme de la rasagiline. La conjugaison de la rasagiline et de ses métabolites s’est également avérée être une voie d’élimination majeure pour produire des glucuronides.

Excrétion : Après l’administration orale de rasagiline marquée au 14 C, l’élimination s’est produite principalement par l’urine (62,6%) et secondairement par les fèces (21,8%), avec une récupération totale de 84,4% de la dose sur une période de 38 jours. Moins de 1% de la rasagiline est excrété sous forme inchangée dans l’urine.

Linéarité / non-linéarité: La pharmacocinétique de la rasagiline est linéaire avec une dose comprise entre 0,5 et 2 mg. Sa demi-vie terminale est de 0,6 à 2 heures.

Caractéristiques chez les patients

Patients atteints d’insuffisance hépatique : Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, l’ASC et la C max étaient respectivement augmentées de 80% et de 38%. Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée, l’ASC et la C max ont été augmentées respectivement de 568% et de 83% (voir rubrique 4.4).

Patients atteints d’insuffisance rénale: Les caractéristiques pharmacocinétiques de la rasagiline chez des sujets présentant une insuffisance rénale légère (CLcr 50-80 ml / min) et modérée (CLcr 30-49 ml / min) étaient similaires à celles des sujets sains.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées et de toxicité pour la reproduction.

La rasagiline n’a pas présenté de potentiel génotoxique in vivo et dans plusieurs systèmes in vitro utilisant des bactéries ou des hépatocytes. En présence d’une activation du métabolite, la rasagiline a provoqué une augmentation des aberrations chromosomiques à des concentrations excessives de cytotoxicité inaccessibles dans les conditions cliniques d’utilisation.

La rasagiline n’était pas cancérogène chez le rat à l’exposition systémique, 84 à 339 fois l’exposition plasmatique attendue chez l’homme à 1 mg / jour. Chez la souris, une incidence accrue d’adénome bronchiolaire / alvéolaire combiné et / ou de carcinome a été observée à des expositions systémiques, 144 à 213 fois l’exposition plasmatique attendue chez l’homme à 1 mg / jour.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Cellulose,

Amidon de maïs microcristallin

Amidon, prégalatinisé (à partir de maïs) Talc

Fumarate de stéaryle sodique

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées aluminium-aluminium, plaquette thermoformée en PVC / PE / PVdC-aluminium transparent

Boîtes de 7, 10, 28, 30, 60, 100, 112 comprimés

Récipient à comprimés en HDPE avec bouchon à vis en PP résistant aux enfants contenant un dessicant (gel de silice)

Boîtes de 30 comprimés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319, chemin Pinner,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF,

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0444

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

24/11/2015

10. Date de révision du texte

24/11/2015