Quetiapine 100mg comprimés pelliculés (flèche)


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Quetiapine 100mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 100 mg de quétiapine (sous forme de fumarate de quétiapine).

Excipient: lactose (anhydre) 19,67 mg.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette pelliculée

Comprimé biconvexe jaune, rond, avec ‘QT’ sur ‘100’ d’un côté et ‘ ‘ d’un autre côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

• Traitement de la schizophrénie.

• Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères.

• Traitement des épisodes dépressifs majeurs dans le trouble bipolaire.

Il n’a pas été démontré que la quétiapine empêche la réapparition d’épisodes maniaques ou dépressifs (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Les comprimés de quétiapine peuvent être administrés avec ou sans nourriture.

Adultes

Pour le traitement de la schizophrénie:

La quétiapine devrait être administrée deux fois par jour.

La dose quotidienne totale pour les quatre premiers jours de traitement est de 50 mg (jour 1), de 100 mg (jour 2), de 200 mg (jour 3) et de 300 mg (jour 4).

À partir du quatrième jour, la dose doit être ajustée à la dose efficace habituelle de 300 à 450 mg / jour. En fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité du patient individuel, la dose peut être ajustée dans la plage de 150 à 750 mg / jour.

Pour le traitement des épisodes maniaques associés au trouble bipolaire:

La quétiapine devrait être administrée deux fois par jour.

La dose quotidienne totale pour les quatre premiers jours de traitement est de 100 mg (jour 1), de 200 mg (jour 2), de 300 mg (jour 3) et de 400 mg (jour 4). D’autres ajustements posologiques jusqu’à 800 mg par jour au jour 6 devraient être effectués par paliers d’au plus 200 mg par jour.

La dose peut être ajustée en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité du patient individuel, dans la plage de 200 à 800 mg par jour. La dose efficace habituelle est comprise entre 400 et 800 mg par jour.

Pour le traitement des épisodes dépressifs dans le trouble bipolaire:

La quétiapine devrait être administrée une fois par jour au coucher, car cela pourrait réduire la probabilité d’une sédation pendant la journée.

La dose quotidienne totale pour les quatre premiers jours de traitement est de 50 mg (jour 1), de 100 mg (jour 2), de 200 mg (jour 3) et de 300 mg (jour 4). La dose quotidienne recommandée est de 300 mg. Selon la réponse des patients, la quétiapine peut être titrée jusqu’à 600 mg par jour. L’efficacité antidépressive a été démontrée à 300 mg et 600 mg / jour, mais aucun avantage supplémentaire n’a été observé dans le groupe 600 mg / jour, au-dessus de 300 mg par jour pendant le traitement à court terme (voir rubrique 5.1).

Chez les patients individuels, en cas de problèmes de tolérance, des essais cliniques ont indiqué qu’une réduction de la dose jusqu’à un minimum de 200 mg pourrait être envisagée. Lors du traitement d’épisodes dépressifs dans le trouble bipolaire, le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans le traitement du trouble bipolaire.

Personnes âgées

Comme avec les autres antipsychotiques, la quétiapine doit être utilisée avec précaution chez les personnes âgées, en particulier pendant la période d’administration initiale. Le taux de titration de la dose peut être plus lent et la dose thérapeutique quotidienne plus faible que celle utilisée chez les patients plus jeunes, en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité du patient. La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine a été réduite de 30 à 50% chez les sujets âgés comparativement aux patients plus jeunes.

L’efficacité et la sécurité n’ont pas été évaluées chez les patients de plus de 65 ans présentant des épisodes dépressifs dans le cadre du trouble bipolaire.

Enfants et adolescents

L’innocuité et l’efficacité de la quétiapine n’ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents.

Insuffisance rénale

Des ajustements de dose ne sont pas nécessaires chez les patients atteints d’insuffisance rénale

Insuffisance hépatique

La quétiapine étant largement métabolisée par le foie, elle doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique connue, en particulier pendant la première période d’administration.

Les patients présentant une insuffisance hépatique connue doivent être débutés à raison de 25 mg / jour. La dose doit être augmentée quotidiennement, par paliers de 25 à 50 mg, jusqu’à une dose efficace, en fonction de la réponse clinique et de la tolérabilité du patient.

4.3 Contre-indications

• Hypersensibilité à la quétiapine ou à l’un des excipients de ce produit

• L’administration concomitante d’inhibiteurs du cytochrome P450 3A4, tels que les inhibiteurs de la protéase du VIH, les agents azolés antifongiques, l’érythromycine, la clarithromycine et la néfazodone, est contre-indiquée (voir également rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Suicide / pensées suicidaires ou aggravation clinique

La dépression dans le trouble bipolaire est associée à un risque accru de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (événements liés au suicide). Ce risque persiste jusqu’à ce qu’une rémission significative se produise. Comme l’amélioration peut ne pas se produire au cours des premières semaines ou plus de traitement, les patients doivent être étroitement surveillés jusqu’à ce qu’une telle amélioration se produise. C’est l’expérience clinique générale que le risque de suicide peut augmenter dans les premiers stades de récupération.

Dans les études cliniques portant sur des épisodes dépressifs majeurs du trouble bipolaire, un risque accru d’événements suicidaires a été observé chez les jeunes adultes de moins de 25 ans traités par la quétiapine comparativement à ceux traités par placebo (3,0% vs 0 %, respectivement).

Somnolence

Le traitement par la quétiapine a été associé à la somnolence et à des symptômes associés, tels que la sédation (voir rubrique 4.8). Dans les essais cliniques pour le traitement des patients atteints de dépression bipolaire, l’apparition était généralement dans les 3 premiers jours de traitement et était principalement d’intensité légère à modérée. Les patients dépressifs bipolaires qui présentent une somnolence d’intensité sévère peuvent nécessiter un contact plus fréquent pendant au moins deux semaines après l’apparition de la somnolence, ou jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent et que l’interruption du traitement puisse être envisagée.

Maladie cardiovasculaire

La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue, une maladie cérébrovasculaire ou d’autres conditions prédisposant à l’hypotension. La quétiapine peut induire une hypotension orthostatique, en particulier pendant la période de titration initiale de la dose; par conséquent, une réduction de la dose ou une titration plus graduelle doivent être envisagées si cela se produit.

Saisies

Dans les essais cliniques contrôlés, il n’y avait pas de différence dans l’incidence des crises chez les patients traités par la quétiapine ou le placebo. Comme avec les autres antipsychotiques, la prudence est recommandée lors du traitement de patients ayant des antécédents de convulsions (voir rubrique 4.8).

Dyskinésie tardive

En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive, il convient d’envisager une réduction de la dose ou l’arrêt du traitement par la quétiapine (voir rubrique 4.8).

Syndrome malin des neuroleptiques

Le syndrome malin des neuroleptiques a été associé à un traitement antipsychotique, y compris la quétiapine (voir rubrique 4.8). Les manifestations cliniques comprennent l’hyperthermie, l’altération de l’état mental, la rigidité musculaire, l’instabilité autonome et l’augmentation de la créatine phosphokinase. Dans un tel cas, la quétiapine doit être interrompue et un traitement médical approprié doit être administré.

Neutropénie sévère

Une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <0,5 X 10 9 / L) a été rarement rapportée dans les essais cliniques sur la quétiapine. La plupart des cas de neutropénie sévère sont survenus quelques mois après le début du traitement par la quétiapine. Il n’y avait pas de relation dose-effet apparente. Au cours de l’expérience post-commercialisation, la résolution de la leucopénie et / ou de la neutropénie a suivi l’arrêt du traitement par la quétiapine. Les facteurs de risque possibles de neutropénie comprennent un faible nombre de globules blancs préexistants et des antécédents de neutropénie induite par un médicament. La quétiapine doit être arrêtée chez les patients dont le nombre de neutrophiles est <1,0 X 10 9 / L. Les patients doivent être surveillés pour déceler tout signe ou symptôme d’infection et le nombre de neutrophiles observés (jusqu’à ce qu’ils dépassent 1,5 X 10 9 / L). (Voir la section 5.1).

Lipides

Des augmentations des triglycérides et du cholestérol ont été observées dans les essais cliniques sur la quétiapine (voir rubrique 4.8). Les augmentations de lipides doivent être prises en charge de façon cliniquement appropriée.

Symptômes extrapyramidale

Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, la quétiapine a été associée à une incidence accrue de symptômes extrapyramidaux (EPS) par rapport au placebo chez les patients traités pour des épisodes dépressifs majeurs du trouble bipolaire (voir rubrique 4.8).

Interactions

Voir aussi la section 4.5.

L’utilisation concomitante de la quétiapine et d’un puissant inducteur des enzymes hépatiques, comme la carbamazépine ou la phénytoïne, réduit considérablement les concentrations plasmatiques de quétiapine, ce qui pourrait nuire à l’efficacité du traitement par la quétiapine. Chez les patients recevant un inducteur enzymatique hépatique, le traitement par la quétiapine ne doit être instauré que si le médecin considère que les bénéfices de la quétiapine l’emportent sur les risques d’élimination de l’inducteur de l’enzyme hépatique. Il est important que tout changement dans l’inducteur soit progressif et, si nécessaire, remplacé par un non-inducteur (par exemple le valproate de sodium).

Hyperglycémie

Une hyperglycémie ou une exacerbation d’un diabète préexistant a été signalée dans de très rares cas au cours du traitement par la quétiapine. Une surveillance clinique appropriée est recommandée chez les patients diabétiques et chez les patients présentant des facteurs de risque de développement du diabète sucré (voir également rubrique 4.8.).

Thromboembolie veineuse (TEV)

Des cas de TEV ont été rapportés avec des antipsychotiques. Puisque les patients traités avec des antipsychotiques présentent souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tous les facteurs de risque possibles de TEV doivent être identifiés avant et pendant le traitement par les comprimés de quétiapine et des mesures préventives doivent être prises.

QT Prolongation

Dans les essais cliniques et l’utilisation conformément au RCP, la quétiapine n’était pas associée à une augmentation persistante des intervalles QT absolus. Cependant, en cas de surdosage (voir rubrique 4.9), un allongement de l’intervalle QT a été observé. Comme avec les autres antipsychotiques, il faut faire preuve de prudence lorsque la quétiapine est prescrite à des patients atteints d’une maladie cardiovasculaire ou à des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT. Il faut également faire preuve de prudence lorsque la quétiapine est prescrite avec des médicaments connus pour allonger l’intervalle QTc et des neuroleptiques concomitants, en particulier chez les personnes âgées, avec un syndrome du QT long congénital, une insuffisance cardiaque congestive, une hypertrophie cardiaque, une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (voir rubrique 4.5).

Retrait

Des symptômes de sevrage aigus tels qu’insomnie, nausée, céphalée, diarrhée, vomissements, vertiges et irritabilité ont été décrits après l’arrêt brusque de la quétiapine. Un retrait progressif sur une période d’au moins une à deux semaines est recommandé (voir rubrique 4.8).

Patients âgés atteints de psychose liée à la démence

La quétiapine n’est pas approuvée pour le traitement de la psychose liée à la démence.

Un risque environ trois fois plus élevé d’événements indésirables cérébrovasculaires a été observé dans des essais contrôlés par placebo randomisés dans la population de démence avec certains antipsychotiques atypiques. Le mécanisme de ce risque accru n’est pas connu. Un risque accru ne peut être exclu pour d’autres antipsychotiques ou d’autres populations de patients. La quétiapine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d’AVC.

Dans une méta-analyse de médicaments antipsychotiques atypiques, il a été rapporté que les patients âgés atteints de psychose liée à la démence présentaient un risque accru de décès par rapport au placebo. Cependant, dans deux études de quétiapine contrôlées par placebo de 10 semaines dans la même population de patients (n = 710); âge moyen: 83 ans; intervalle: 56-99 ans), l’incidence de la mortalité chez les patients traités par la quétiapine était de 5,5% contre 3,2% dans le groupe placebo. Les patients de ces essais sont morts de diverses causes qui correspondaient aux attentes de cette population. Ces données n’établissent pas de lien de cause à effet entre le traitement par la quétiapine et le décès chez les patients âgés atteints de démence.

Information additionnelle

Les données sur la quétiapine en association avec le divalproex ou le lithium dans les épisodes maniaques modérés à sévères sont limitées; cependant, le traitement combiné a été bien toléré (voir rubriques 4.8 et 5.1). Les données ont montré un effet additif à la semaine 3. Une deuxième étude n’a pas démontré d’effet additif à la semaine 6. Il n’y a pas de données sur les combinaisons disponibles au-delà de la semaine 6.

Autre

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Compte tenu des effets primaires de la quétiapine sur le système nerveux central, il faut l’utiliser avec précaution en association avec d’autres agents à action centrale et l’alcool.

Le cytochrome P450 (CYP) 3A4 est l’enzyme principalement responsable du métabolisme de la quétiapine médiée par le cytochrome P450. Dans une étude d’interaction chez des volontaires sains, l’administration concomitante de quétiapine (dose de 25 mg) et de kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a entraîné une augmentation de 5 à 8 fois de l’ASC de la quétiapine. Sur la base de cela, l’utilisation concomitante de la quétiapine avec les inhibiteurs du CYP3A4 est contre-indiquée. Il n’est également pas recommandé de prendre de la quétiapine avec du jus de pamplemousse.

Dans un essai à doses multiples chez des patients pour évaluer la pharmacocinétique de la quétiapine administrée avant et pendant le traitement par la carbamazépine (un inducteur enzymatique hépatique connu), l’administration concomitante de carbamazépine a augmenté significativement la clairance de la quétiapine. Cette augmentation de la clairance a réduit l’exposition systémique à la quétiapine (mesurée par l’ASC) à une moyenne de 13% de l’exposition durant l’administration de la quétiapine seule; bien qu’un effet plus important ait été observé chez certains patients. En conséquence de cette interaction, des concentrations plasmatiques plus faibles peuvent survenir, ce qui pourrait affecter l’efficacité du traitement par la quétiapine.

L’administration concomitante de quétiapine et de phénytoïne (un autre inducteur enzymatique microsomal) a provoqué une nette augmentation de la clairance de la quétiapine d’env. 450%. Chez les patients recevant un inducteur enzymatique hépatique, le traitement par la quétiapine ne doit être instauré que si le médecin considère que les bénéfices de la quétiapine l’emportent sur les risques d’élimination de l’inducteur de l’enzyme hépatique. Il est important que toute modification de l’inducteur soit graduelle et, si nécessaire, remplacée par un non-inducteur (par exemple le valproate de sodium) (voir également rubrique 4.4).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significativement modifiée par la co-administration des antidépresseurs imipramine (un inhibiteur connu du CYP 2D6) ou de la fluoxétine (un inhibiteur connu du CYP 3A4 et du CYP2D6).

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été significativement modifiée par la co-administration de l’antipsychotique rispéridone ou de l’halopéridol. L’utilisation concomitante de quétiapine et de thioridazine a provoqué une augmentation de la clairance de la quétiapine avec env. 70%.

La pharmacocinétique de la quétiapine n’a pas été modifiée après la co-administration avec la cimétidine.

La pharmacocinétique du lithium n’a pas été modifiée lors de l’administration concomitante de quétiapine.

La pharmacocinétique du valproate de sodium et de la quétiapine n’a pas été modifiée de façon cliniquement significative lors de l’administration concomitante. Des études d’interactions formelles avec des agents cardiovasculaires couramment utilisés n’ont pas été réalisées.

Des précautions doivent être prises lorsque la quétiapine est utilisée de façon concomitante avec des agents connus pour provoquer un déséquilibre électrolytique ou pour augmenter l’intervalle QTc.

4.6 Grossesse et allaitement

Grossesse:

L’innocuité et l’efficacité de la quétiapine pendant la grossesse n’ont pas été établies (voir rubrique 5.3). Jusqu’à présent, il n’y a aucune indication de nocivité dans les tests sur les animaux, mais les effets possibles sur l’œil du fœtus n’ont pas été examinés. Par conséquent, la quétiapine ne doit être utilisée pendant la grossesse que si les avantages justifient les risques potentiels. Après des grossesses au cours desquelles la quétiapine a été utilisée, des symptômes de sevrage néonatal ont été observés.

Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris la quétiapine) au cours du troisième trimestre de la grossesse présentent un risque d’effets indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et / ou de sevrage dont la gravité et la durée peuvent varier après l’accouchement. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été signalés. Par conséquent, les nouveau-nés doivent être surveillés attentivement.

Lactation:

La mesure dans laquelle la quétiapine est excrétée dans le lait maternel est inconnue. Il faut donc conseiller aux femmes qui allaitent de ne pas allaiter pendant qu’elles prennent de la quétiapine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Compte tenu de ses principaux effets sur le système nerveux central, la quétiapine peut interférer avec les activités nécessitant une vigilance mentale. Par conséquent, les patients devraient être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines, jusqu’à ce que la sensibilité individuelle à cela soit connue.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec la quétiapine sont la somnolence, les vertiges, la bouche sèche, l’asthénie légère, la constipation, la tachycardie, l’hypotension orthostatique et la dyspepsie.

Comme avec d’autres antipsychotiques, une prise de poids, une syncope, un syndrome malin des neuroleptiques, une leucopénie, une neutropénie et un œdème périphérique ont été associés à la quétiapine.

Les incidences des réactions indésirables associées au traitement par la quétiapine sont présentées ci-dessous selon le format recommandé par le Conseil des organisations internationales des sciences médicales (Groupe de travail du CIOMS III, 1995).

Les fréquences des effets indésirables sont classées selon les critères suivants: Très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100, <1/10), peu fréquent (≥1 / 1000, <1/100, rare (≥1) / 10,000, <1/1000) et très rare (<1/10 000).

Troubles du système sanguin et lymphatique

Commun:

Leucopénie 1

Rare:

Éosinophilie, thrombocytopénie

Inconnu:

Neutropénie 1

Troubles du système immunitaire

Rare:

Hypersensibilité

Très rare:

Réaction anaphylactique 6

Troubles endocriniens

Commun:

Hyperprolactinémie 16

Métabolisme et troubles nutritionnels

Commun:

Augmentation de l’appétit

Très rare:

Diabète sucré 1, 5, 6

Troubles psychiatriques

Commun:

Rêves anormaux et cauchemars

Troubles du système nerveux

Très commun:

Vertiges 4, 17 , somnolence 2, 17 , maux de tête

Commun:

Syncope 4, 17 , symptômes extrapyramidaux 1, 13

Rare:

Saisie 1 , Syndrome des jambes sans repos, Dysarthrie

Très rare

Dyskinésie tardive 6

Troubles cardiaques

Commun:

Tachycardie 4

Troubles oculaires

Commun:

Vision floue

Troubles vasculaires

Commun:

Hypotension orthostatique 4, 17

Inconnu:

Des cas de thromboembolie veineuse, y compris des cas d’embolie pulmonaire et des cas de thrombose veineuse profonde, ont été rapportés avec des antipsychotiques.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Commun:

Rhinite

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun:

Bouche sèche

Commun:

Constipation, dyspepsie

Rare:

Dysphagie 8

Troubles hépato-biliaires

Rare:

Jaunisse 6

Très rare:

Hépatite 6

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Très rare:

Angioedème 6 , syndrome de Stevens-Johnson 6

Grossesse, puerpéralité et conditions périnatales

Pas connu:

Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal

Système reproducteur et troubles mammaires

Rare:

Priapisme, galactorrhée

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très commun

Symptômes de sevrage (arrêt) 1, 10

Commun:

Asthénie légère, œdème périphérique, irritabilité

Rare:

Syndrome malin des neuroleptiques 1

Enquêtes

Très commun

Élévations des taux sériques de triglycérides 11

Élévations du cholestérol total (principalement le cholestérol LDL) 12

Gain de poids 9

Commun:

Élévations des transaminases sériques (ALT, AST) 3 , diminution du nombre de neutrophiles, augmentation de la glycémie à des niveaux hyperglycémiques 7

Rare:

Élévations des taux de gamma-GT 3 , diminution de la numération plaquettaire 14

Rare:

Élévations dans la créatine sanguine phosphokinase 15

1. Voir la section 4.4.

2. Une somnolence peut survenir, habituellement au cours des deux premières semaines de traitement et se résout généralement avec l’administration continue de quétiapine.

3. Des élévations asymptomatiques des taux sériques de transaminases (ALT, AST) ou de gamma-GT ont été observées chez certains patients traités par la quétiapine. Ces élévations étaient habituellement réversibles lors d’un traitement continu par la quétiapine.

4. Comme d’autres antipsychotiques ayant une activité bloquante adrénergique alpha1, la quétiapine l peut induire fréquemment une hypotension orthostatique, associée à des étourdissements, à une tachycardie et, chez certains patients, à une syncope, en particulier pendant la période initiale d’ajustement posologique. (Voir la section 4.4)

5. Une exacerbation du diabète préexistant a été signalée dans de très rares cas.

6. Le calcul de la fréquence pour ces ADR a été pris à partir des données post-commercialisation seulement.

7. Glycémie à jeun ≥126mg / dL (≥7.0 mmol / L) ou glycémie à jeun ≥200mg / dL (≥11.1 mmol / L) au moins une fois.

8. Une augmentation du taux de dysphagie avec la quétiapine par rapport au placebo n’a été observée que dans les essais cliniques en dépression bipolaire.

9. Basé sur une augmentation de plus de 7% du poids corporel par rapport aux valeurs initiales. Se produit principalement pendant les premières semaines de traitement chez les adultes.

10. Les symptômes de sevrage suivants ont été observés le plus fréquemment dans des essais cliniques en monothérapie, contrôlés par placebo, qui évaluaient les symptômes de sevrage: insomnie, nausées, céphalées, diarrhée, vomissements, vertiges et irritabilité. L’incidence de ces réactions avait diminué significativement après 1 semaine après l’arrêt.

11. Triglycérides ≥ 200 mg / dL (≥2,258 mmol / L) au moins une fois.

12. Cholestérol ≥240 mg / dL (≥6,2064 mmol / L) au moins une fois.

13. Voir le texte ci-dessous.

14. Plaquettes ≤100 x 10 9 / L au moins une fois.

15. D’après les rapports d’effets indésirables liés aux essais cliniques, l’augmentation de la créatine phosphokinase sanguine n’est pas associée au syndrome malin des neuroleptiques

16. Niveaux de prolactine (patients de plus de 18 ans):> 20 μg / L (> 869,56 pmol / L) mâles; > 30 μg / L (> 1304,34 pmol / L) à tout moment.

17. Peut conduire à des chutes.

Des cas d’allongement de l’intervalle QT, d’arythmie ventriculaire, de mort subite inexpliquée, d’arrêt cardiaque et de torsades de pointes ont été rapportés avec l’utilisation de neuroleptiques et sont considérés comme des effets de classe.

Dans les essais cliniques à court terme contrôlés par placebo dans la dépression bipolaire, l’incidence agrégée des symptômes extrapyramidaux était de 8,9% pour la quétiapine comparativement à 3,8% pour le placebo, bien que l’incidence des effets indésirables individuels (p. Ex. Acathisie, trouble extrapyramidal, tremblement, dyskinésie). , la dystonie, l’agitation, les contractions musculaires involontaires, l’hyperactivité psychomotrice et la rigidité musculaire) étaient généralement faibles et ne dépassaient pas 4% dans aucun groupe de traitement. Dans les essais cliniques à court terme contrôlés par placebo sur la schizophrénie et la manie bipolaire, l’incidence agrégée des symptômes extrapyramidaux était similaire à celle du placebo (schizophrénie: 7,8% pour la quétiapine et 8,0% pour le placebo, manie bipolaire: 11,2% pour la quétiapine et 11,4% pour le placebo). ).

Le traitement par la quatiapine a été associé à de faibles diminutions liées à la dose des taux d’hormones thyroïdiennes, en particulier la T 4 totale et la T 4 libre. La réduction de la T 4 totale et libre était maximale dans les deux à quatre premières semaines du traitement par la quétiapine, sans réduction supplémentaire au cours du traitement à long terme. Dans presque tous les cas, l’arrêt du traitement par la quétiapine était associé à une inversion des effets sur la T 4 totale et libre, quelle que soit la durée du traitement. Des diminutions plus faibles de la T 3 totale et de la T 3 inverse ont été observées seulement à des doses plus élevées. Les niveaux de TBG étaient inchangés et en général, aucune augmentation réciproque de la TSH n’a été observée, sans indication que la quétiapine cause une hypothyroïdie cliniquement pertinente.

4.9 Surdosage

Des issues fatales ont été rapportées dans des essais cliniques à la suite d’un surdosage aigu à 13,6 grammes et, après commercialisation, à des doses aussi faibles que 6 grammes de quétiapine seule. Cependant, la survie a également été rapportée après des surdoses aiguës allant jusqu’à 30 grammes. Dans l’expérience post-commercialisation, il y a eu des rapports très rares de surdosage de quetiapine seul entraînant la mort ou le coma ou l’allongement de l’intervalle QT.

Les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire grave préexistante peuvent être exposés à un risque accru de surdosage. (Voir la section 4.4).

En général, les signes et les symptômes signalés sont ceux qui résultent d’une exagération des effets pharmacologiques connus, soit la somnolence et la sédation, la tachycardie et l’hypotension.

Il n’y a pas d’antidote spécifique à la quétiapine. En cas de signes graves, la possibilité d’une multirésistance doit être envisagée et des procédures de soins intensifs sont recommandées, y compris l’établissement et le maintien d’une voie aérienne brevetée, l’oxygénation et la ventilation adéquates, ainsi que la surveillance et le soutien du système cardiovasculaire. Alors que la prévention de l’absorption en cas de surdosage n’a pas été étudiée, un lavage gastrique (après intubation, si le patient est inconscient) et l’administration de charbon actif avec un laxatif doivent être envisagés.

La surveillance médicale étroite et la surveillance doivent être poursuivies jusqu’à ce que le patient récupère.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique:

Antipsychotiques; Diazépines, oxazépines et thiazépines

Code ATC: N05A H04

Mécanisme d’action

La quétiapine est un agent antipsychotique atypique.

La quétiapine et le métabolite plasmatique humain actif, la N-désalkyl-quétiapine interagissent avec un large éventail de récepteurs de neurotransmetteurs. La quétiapine et la N-désalkyl quétiapine présentent une affinité pour la sérotonine cérébrale 5-HT2 et les récepteurs dopaminergiques D1 et D2. C’est cette combinaison d’antagonisme des récepteurs avec une sélectivité plus élevée pour les récepteurs 5-HT2 de la sérotonine par rapport aux récepteurs D2 qui est supposée contribuer aux propriétés antipsychotiques cliniques et à la faible responsabilité des symptômes extrapyramidaux (SEP) de la quétiapine. De plus, la N-désalkyl-quétiapine a une forte affinité pour le transporteur de norépinéphrine (NET). La quétiapine et la N-désalkyl-quétiapine ont également une forte affinité pour les récepteurs α1 histaminergiques et adrénergiques, avec une affinité moindre pour les récepteurs α2 adrénergiques et les récepteurs 5-HT1A de la sérotonine. La quétiapine n’a pas d’affinité appréciable au niveau des récepteurs muscariniques cholinergiques ou des benzodiazépines.

Effets pharmacodynamiques

La quétiapine est active dans les tests d’activité antipsychotique, tels que l’évitement conditionné. Il bloque également l’action des agonistes de la dopamine, mesurée soit comportementalement ou électrophysiologiquement, et élève les concentrations de métabolites dopaminergiques, un indice neurochimique du blocage des récepteurs D2.

Dans les tests précliniques prédictifs d’EPS, la quétiapine est différente des antipsychotiques standards et présente un profil atypique. La quétiapine ne produit pas de supersensibilité aux récepteurs dopaminergiques D2 après administration chronique. Il ne produit qu’une catalepsie faible à des doses efficaces de blocage des récepteurs dopaminergiques D2. La quétiapine démontre une sélectivité pour le système limbique en produisant un blocage de dépolarisation des neurones contenant de la dopamine mésolimbique mais pas des neurones nigrostriataux après une administration chronique. La quétiapine présente une responsabilité dystonique minimale chez les singes Cebus sensibilisés à l’halopéridol ou naïfs de médicament après administration aiguë et chronique. Les résultats de ces tests prédisent que la quétiapine devrait avoir une responsabilité EPS minimale, et il a été émis l’hypothèse que les agents ayant un passif EPS inférieur pourraient également avoir une responsabilité moindre pour produire une dyskinésie tardive (voir rubrique 4.8).

La mesure dans laquelle le métabolite N-désalkyl-quétiapine contribue à l’activité pharmacologique de la quétiapine chez l’humain n’est pas connue.

Efficacité clinique

Dans trois essais cliniques contrôlés contre placebo, chez des patients schizophrènes utilisant des doses variables de quétiapine, il n’y avait pas de différence entre les groupes quétiapine et placebo quant à l’incidence des SEP ou l’utilisation concomitante d’anticholinergiques. Un essai contrôlé par placebo évaluant des doses fixes de quétiapine dans l’intervalle de 75 à 750 mg / jour n’a montré aucune preuve d’une augmentation de l’EPS ou de l’utilisation d’anticholinergiques concomitants.

Dans quatre études cliniques contrôlées par placebo évaluant des doses de quétiapine allant jusqu’à 800 mg / jour pour le traitement d’épisodes maniaques modérés à sévères, deux en monothérapie et en association au lithium ou à l’acide valproïque, il n’y avait pas de différence entre la quétiapine et la groupes de traitement placebo dans l’incidence de l’EPS ou l’utilisation concomitante d’anticholinergiques.

Dans les études contrôlées par placebo chez les patients âgés atteints de psychose liée à la démence, l’incidence des effets indésirables vasculaires cérébraux par 100 années-patients n’était pas plus élevée chez les patients traités par la quétiapine que chez les patients traités par placebo.

Dans le traitement des épisodes maniaques modérés à sévères, la quétiapine a démontré une efficacité supérieure au placebo dans la réduction des symptômes maniaques à 3 et 12 semaines, dans deux essais en monothérapie. Il n’y a pas de données provenant d’études à long terme pour démontrer l’efficacité de la quétiapine dans la prévention des épisodes maniaques ou dépressifs subséquents. Les données sur la quétiapine en association avec l’acide valproïque ou le lithium dans les épisodes maniaques modérés à sévères à 3 et 6 semaines sont limitées; Cependant, la thérapie combinée a été bien tolérée. Les données ont montré un effet additif à la semaine 3. Une deuxième étude n’a pas démontré d’effet additif à la semaine 6. Il n’y a pas de données sur les combinaisons disponibles au-delà de la semaine 6.

La dose médiane moyenne de quétiapine administrée la semaine dernière chez les répondeurs était d’environ 600 mg / jour et environ 85% des répondeurs se situaient dans l’intervalle de dose de 400 à 800 mg par jour.

Dans 4 essais cliniques d’une durée de 8 semaines chez des patients présentant des épisodes dépressifs modérés à sévères dans le trouble bipolaire I ou bipolaire II, la libération immédiate de quétiapine à 300 mg et 600 mg était significativement supérieure aux patients traités par placebo pour les mesures de résultats pertinentes. MADRS et pour la réponse définie comme une amélioration d’au moins 50% du score total MADRS par rapport à la ligne de base. Il n’y avait aucune différence dans l’ampleur de l’effet entre les patients qui ont reçu 300 mg de quétiapine à libération immédiate et ceux qui ont reçu une dose de 600 mg.

Dans la phase de continuation de deux de ces études, il a été démontré que le traitement à long terme des patients ayant répondu à la libération immédiate de quétiapine à 300 mg ou 600 mg était efficace comparativement au placebo en ce qui concerne les symptômes dépressifs, mais pas symptômes maniaques.

Dans deux études de prévention des récidives évaluant la quétiapine en association avec des stabilisateurs de l’humeur chez les patients présentant des épisodes maniaques, déprimés ou mixtes, la combinaison avec la quétiapine était supérieure à celle des monothérapeutiques en période de récidive (maniaque, mixte ou déprimée). ). Quetiapine a été administré deux fois par jour totalisant 400 mgs à 800 mgs par jour comme thérapie de combinaison au lithium ou au valproate.

Des essais cliniques ont démontré que la quétiapine est efficace dans la schizophrénie et la manie lorsqu’elle est administrée deux fois par jour, bien que la quétiapine ait une demi-vie pharmacocinétique d’environ 7 heures. Ceci est confirmé par les données d’une étude de tomographie par émission de positrons (PET), qui a identifié que pour la quétiapine, l’occupation des récepteurs 5HT2 et D2 est maintenue jusqu’à 12 heures. L’innocuité et l’efficacité de doses supérieures à 800 mg / jour n’ont pas été évaluées.

L’efficacité à long terme de la quétiapine dans la prévention des rechutes schizophréniques n’a pas été vérifiée dans des essais cliniques en aveugle. Dans les essais en ouvert, chez les patients atteints de schizophrénie, la quétiapine a été efficace pour maintenir l’amélioration clinique pendant la poursuite du traitement chez les patients ayant présenté une réponse initiale au traitement, ce qui suggère une efficacité à long terme.

Lors d’essais en monothérapie contrôlés par placebo chez des patients dont le nombre initial de neutrophiles ≥ 1,5 x 10 9 / L, l’incidence d’au moins un cas de neutrophiles <1,5 x 10 9 / L était de 1,72% chez les patients traités par la quétiapine comparativement à 0,73 % chez les patients traités par placebo. Dans tous les essais cliniques (comparateur placebocontrolled, comparateur actif, patients avec un nombre initial de neutrophiles ≥ 1,5 x 10 9 / L), l’incidence d’au moins un nombre de neutrophiles <0,5 x 10 9 / L était de 0,21% patients traités par quétiapine et 0% des patients traités par placebo et l’incidence ≥ 0,5 – <1,0 X 10 9 / L était de 0,75% chez les patients traités par la quétiapine et de 0,11% chez les patients traités par placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La quétiapine est bien absorbée et largement métabolisée après administration orale. La biodisponibilité de la quétiapine n’est pas significativement affectée par l’administration de nourriture. La quétiapine est liée à environ 83% aux protéines plasmatiques. Les concentrations molaires de pointe du métabolite actif N-desalkyl quétiapine à l’état d’équilibre sont de 35% de celles observées avec la quétiapine. Les demi-vies d’élimination de la quétiapine et de la N-désalkyl-quétiapine sont d’environ 7 et 12 heures, respectivement.

La pharmacocinétique de la quétiapine et de la N-désalkyl-quétiapine est linéaire dans l’intervalle posologique approuvé. La cinétique de la quétiapine ne diffère pas entre les hommes et les femmes.

La clairance moyenne de la quétiapine chez les personnes âgées est d’environ 30 à 50% inférieure à celle observée chez les adultes âgés de 18 à 65 ans.

La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine a été réduite d’environ 25% chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min / 1,73 m 2 ) et chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique (cirrhose alcoolique stable). dans la gamme pour les sujets normaux. La fraction molaire moyenne de la quétiapine libre et de la N-désalkyl quétiapine, métabolite plasmatique humain actif, est <5% excrétée dans l’urine.

La quétiapine est largement métabolisée par le foie, le composé d’origine représentant moins de 5% du matériel médicamenteux inchangé dans l’urine ou les fèces, après l’administration de quétiapine radiomarquée. Environ 73% de la radioactivité est excrétée dans l’urine et 21% dans les fèces. La clairance plasmatique moyenne de la quétiapine diminue d’env. 25% chez les personnes atteintes d’insuffisance hépatique connue (cirrhose alcoolique stable). La quétiapine étant largement métabolisée par le foie, des taux plasmatiques élevés sont attendus dans la population atteinte d’insuffisance hépatique. Des ajustements de dose peuvent être nécessaires chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Les études in vitro ont établi que le CYP3A4 est la principale enzyme responsable du métabolisme de la quétiapine médiée par le cytochrome P450. La N-désalkyl-quétiapine est principalement formée et éliminée par le CYP3A4.

La quétiapine et plusieurs de ses métabolites (dont la N-désalkyl-quétiapine) se sont révélés être de faibles inhibiteurs des activités du cytochrome P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 chez l’humain in vitro. In vitro, l’inhibition du CYP n’est observée qu’à des concentrations environ 5 à 50 fois plus élevées que celles observées à une dose comprise entre 300 et 800 mg / jour chez l’homme. Sur la base de ces résultats in vitro , il est peu probable que l’administration concomitante de quétiapine et d’autres médicaments entraîne une inhibition cliniquement significative du métabolisme induit par le cytochrome P450 de l’autre médicament. D’après des études chez l’animal, il semble que la quétiapine puisse induire des enzymes du cytochrome P450. Dans une étude d’interaction spécifique chez des patients psychotiques, cependant, aucune augmentation de l’activité du cytochrome P450 n’a été observée après l’administration de la quétiapine.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’y a pas eu de preuve de génotoxicité dans une série d’études de génotoxicité in vitro et in vivo. Chez les animaux de laboratoire à un niveau d’exposition cliniquement pertinent, les déviations suivantes ont été observées, ce qui n’a pas encore été confirmé dans la recherche clinique à long terme.

Chez les rats, des dépôts de pigments dans la glande thyroïde ont été observés; chez les macaques de Cynomolgus, une hypertrophie des cellules folliculaires thyroïdiennes, une diminution des taux plasmatiques de T3, une diminution de la concentration en hémoglobine et une diminution du nombre de globules rouges et blancs ont été observées; et chez les chiens l’opacité du cristallin et les cataractes.

Compte tenu de ces résultats, les avantages du traitement par la quétiapine doivent être mis en balance avec les risques pour la sécurité du patient.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Cellulose microcristalline

Hydrogénophosphate de calcium dihydraté

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Povidone

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Revêtement de tablette:

Alcool polyvinylique-partie hydrolysée

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol

Talc

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable

6.3 Durée de conservation

36 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Le médicament ne nécessite aucune condition particulière de stockage.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Plaquettes thermoformées en PVC / PVDC / Aluminium en boîtes de 6, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 100 et 100 (5 x 20) comprimés par boîte.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Arrow Génériques Limited

Unité 2, Eastman Way,

Stevenage,

Herts

Royaume-Uni

SG 1 4SZ

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 18909/0318

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Décembre 2009

10. Date de révision du texte

14.03.2012