Prezista 100 mg / ml suspension buvable


Commander maintenant en ligne

Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

PREZISTA 100 mg / ml suspension buvable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de suspension buvable contient 100 mg de darunavir (sous forme d’éthanolate).

Excipient à effet notoire: parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) 3,43 mg / ml.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Suspension orale

Suspension opaque blanche à blanc cassé

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

PREZISTA, co-administré avec le ritonavir à faible dose, est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) chez les adultes et les enfants de moins de 3 ans et de 15 kg voir la section 4.2).

PREZISTA, co-administré avec le cobicistat, est indiqué en association avec d’autres médicaments antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH-1) chez les patients adultes (voir rubrique 4.2).

En décidant d’initier un traitement par PREZISTA co-administré avec du cobicistat ou du ritonavir à faible dose, il convient d’accorder une attention particulière aux antécédents de traitement de chaque patient et aux schémas de mutations associés à différents agents. Les tests génotypiques ou phénotypiques (lorsqu’ils sont disponibles) et les antécédents de traitement devraient guider l’utilisation de PREZISTA (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être instauré par un professionnel de la santé expérimenté dans la prise en charge de l’infection par le VIH. Après le début du traitement par PREZISTA, il faut conseiller aux patients de ne pas modifier la posologie ou la forme posologique ou d’interrompre le traitement sans en discuter avec leur fournisseur de soins de santé.

Le profil d’interaction du darunavir dépend de l’utilisation du ritonavir ou du cobicistat comme activateur pharmacocinétique. Le darunavir peut donc présenter des contre-indications et des recommandations différentes pour les médicaments concomitants, selon que le ritonavir ou le cobicistat renforcent le composé (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Posologie

PREZISTA doit toujours être administré par voie orale avec du cobicistat ou du ritonavir à faible dose comme potentialisateur pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux. Le résumé des caractéristiques du produit du cobicistat ou du ritonavir, selon le cas, doit donc être consulté avant l’instauration du traitement par PREZISTA. Le cobicistat n’est pas indiqué pour une utilisation deux fois par jour ou pour une utilisation dans la population pédiatrique.

Patients adultes naïfs d’ART

La posologie recommandée est de 800 mg une fois par jour avec du cobicistat 150 mg une fois par jour ou du ritonavir 100 mg une fois par jour avec de la nourriture.

Patients adultes sous ART

La posologie recommandée est de 600 mg deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir pris deux fois par jour avec de la nourriture.

Une posologie de 800 mg une fois par jour avec du cobicistat 150 mg une fois par jour ou du ritonavir 100 mg une fois par jour peut être utilisée chez les patients préalablement exposés à des médicaments antirétroviraux mais sans mutations associées à la résistance au darunavir (DRV-RAM) *. ARN du VIH-1 plasmatique <100 000 copies / ml et nombre de cellules CD4 + ≥ 100 cellules x 10 6 / l.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

Si le test de génotypage du VIH-1 n’est pas disponible, la posologie recommandée est PREZISTA 600 mg deux fois par jour avec 100 mg de ritonavir pris deux fois par jour avec de la nourriture.

Patients pédiatriques naïfs d’antirétroviraux (âgés de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)

La dose pondérée de PREZISTA et de ritonavir chez les patients pédiatriques est indiquée dans le tableau ci-dessous. La dose de cobicistat à utiliser avec PREZISTA chez les enfants de moins de 18 ans n’a pas été établie.

Dose recommandée pour les patients pédiatriques naïfs de tout traitement (3 à 17 ans) avec PREZISTA et le ritonavir a

Poids corporel (kg)

Dose (une fois par jour avec de la nourriture)

≥ 15 kg à <30 kg

600 mg (6 ml) de PREZISTA / 100 mg (1,2 ml) de ritonavir une fois par jour

≥ 30 kg à <40 kg

675 mg (6,8 ml) b PREZISTA / 100 mg (1,2 ml) de ritonavir une fois par jour

≥ 40 kg

800 mg (8 ml) de PREZISTA / 100 mg (1,2 ml) de ritonavir une fois par jour

une solution orale de ritonavir: 80 mg / ml

b arrondi pour faciliter le dosage de la suspension

Patients pédiatriques sous TAR (âgés de 3 à 17 ans et pesant au moins 15 kg)

PREZISTA pris deux fois par jour avec du ritonavir pris avec de la nourriture est généralement recommandé.

Une posologie uniquotidienne de PREZISTA en association avec le ritonavir peut être utilisée chez des patients ayant déjà été exposés à des médicaments antirétroviraux mais sans mutations associées à la résistance au darunavir (DRV-RAM) * et présentant un ARN plasmatique du VIH-1 <100 000 copies / ml et nombre de cellules CD4 + ≥ 100 cellules x 10 6 / l.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

La dose pondérée de PREZISTA et de ritonavir chez les patients pédiatriques est indiquée dans le tableau ci-dessous. La dose recommandée de PREZISTA avec le ritonavir à faible dose ne doit pas dépasser la dose recommandée chez l’adulte (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour). La dose de cobicistat à utiliser avec PREZISTA chez les enfants de moins de 18 ans n’a pas été établie.

Dose recommandée pour les patients pédiatriques expérimentés (3 à 17 ans) traités par PREZISTA et le ritonavir a

Poids corporel (kg)

Dose (une fois par jour avec de la nourriture)

Dose (deux fois par jour avec de la nourriture)

≥ 15 kg à <30 kg

600 mg (6 ml) de PREZISTA / 100 mg (1,2 ml) de ritonavir une fois par jour

380 mg (3,8 ml) de PREZISTA / 50 mg (0,6 ml) de ritonavir deux fois par jour

≥ 30 kg à <40 kg

675 mg (6,8 ml) b PREZISTA / 100 mg (1,2 ml) de ritonavir une fois par jour

460 mg (4,6 ml) de PREZISTA / 60 mg (0,8 ml) de ritonavir deux fois par jour

≥ 40 kg

800 mg (8 ml) de PREZISTA / 100 mg (1,2 ml) de ritonavir une fois par jour

600 mg (6 ml) de PREZISTA / 100 mg (1,2 ml) de ritonavir deux fois par jour

une solution orale de ritonavir: 80 mg / ml

b arrondi pour faciliter le dosage de la suspension

Chez les patients pédiatriques ayant une expérience antirétrovirale, un test génotypique du VIH est recommandé. Cependant, lorsque le test génotypique du VIH n’est pas réalisable, le traitement posologique par PREZISTA / ritonavir une fois par jour est recommandé chez les patients pédiatriques naïfs d’inhibiteurs du VIH et le schéma posologique deux fois par jour est recommandé chez les patients VIH-inhibiteurs expérimentés.

La suspension orale PREZISTA peut être utilisée chez les patients qui ne peuvent pas avaler les comprimés PREZISTA. PREZISTA est également disponible en comprimés pelliculés de 75 mg, 150 mg, 300 mg, 400 mg, 600 mg et 800 mg.

Conseils sur les doses manquées

Les recommandations suivantes sont basées sur la demi-vie du darunavir en présence de cobicistat ou de ritonavir et l’intervalle posologique recommandé d’environ 12 heures (régime deux fois par jour) ou d’environ 24 heures (régime une fois par jour).

• Si vous utilisez le schéma deux fois par jour: si une dose de PREZISTA et / ou de ritonavir est oubliée dans les 6 heures suivant la prise habituelle, les patients doivent prendre la dose prescrite de PREZISTA et de ritonavir avec de la nourriture dès que possible. . Si cela est constaté plus de 6 heures après la prise habituelle, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit reprendre le schéma posologique habituel.

• En cas d’administration d’une dose unique de PREZISTA et / ou de cobicistat ou de ritonavir dans les 12 heures suivant la prise habituelle, il faut prescrire aux patients de prendre la dose prescrite de PREZISTA et de cobicistat ou de ritonavir avec de la nourriture. Dès que possible. Si cela est constaté plus de 12 heures après la prise habituelle, la dose oubliée ne doit pas être prise et le patient doit reprendre le schéma posologique habituel.

Populations spéciales

Personnes âgées

Comme on dispose de peu d’information dans cette population, PREZISTA doit être utilisé avec prudence dans ce groupe d’âge (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est métabolisé par le système hépatique. Aucun ajustement de la dose n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) ou modérée (classe B de Child-Pugh). Cependant, PREZISTA doit être utilisé avec précaution chez ces patients. Aucune donnée pharmacocinétique n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Une insuffisance hépatique sévère pourrait entraîner une augmentation de l’exposition au darunavir et une détérioration de son profil d’innocuité. Par conséquent, PREZISTA ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh) (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire pour le darunavir / ritonavir chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2). Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients dialysés et, par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite pour l’utilisation du darunavir / cobicistat chez ces patients.

Le cobicistat inhibe la sécrétion tubulaire de la créatinine et peut provoquer une augmentation modeste de la créatinine sérique et des diminutions modestes de la clairance de la créatinine. Par conséquent, l’utilisation de la clairance de la créatinine comme estimation de la capacité d’élimination rénale peut être trompeuse. Le cobicistat en tant qu’améliorateur pharmacocinétique du darunavir ne doit donc pas être instauré chez les patients dont la clairance de la créatine est inférieure à 70 ml / min si un agent coadministré nécessite un ajustement posologique en fonction de la clairance de la créatinine: emtricitabine, lamivudine, ténofovir disoproxil (comme fumarate, phosphate ou succinate) ou adéfovir dipovoxil.

Pour plus d’informations sur le cobicistat, consultez le résumé du cobicistat des caractéristiques du produit.

Population pédiatrique

PREZISTA ne doit pas être utilisé chez les enfants

– en dessous de 3 ans, pour des raisons de sécurité (voir rubriques 4.4 et 5.3), ou,

– poids corporel inférieur à 15 kg, la dose pour cette population n’ayant pas été établie chez un nombre suffisant de patients (voir rubrique 5.1).

L’administration de PREZISTA à 800 mg une fois par jour avec une faible dose de ritonavir chez des adolescents de 12 à 17 ans pesant au moins 40 kg et naïfs de traitement entraîne l’exposition au darunavir dans les limites thérapeutiques établies chez les adultes recevant le même schéma posologique. Depuis PREZISTA une fois par jour a également été enregistré chez les adultes expérimentés sans mutations associées à la résistance au darunavir (DRV-RAM) * et ayant un taux plasmatique d’ARN VIH-1 <100 000 copies / ml et de cellules CD4 + ≥ 100 cellules x 10 6 / l, la même indication de PREZISTA une fois par jour s’applique aux enfants de 3 à 17 ans ayant un poids thérapeutique et pesant au moins 15 kg. La dose de darunavir associée au cobicistat n’a pas été établie chez cette population de patients.

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

Grossesse et post-partum

Aucun ajustement posologique n’est requis pour le darunavir / ritonavir pendant la grossesse et après l’accouchement. Prezista ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel (voir rubriques 4.4, 4.6 et 5.2).

Méthode d’administration

On doit prescrire aux patients de prendre PREZISTA avec du cobicistat ou du ritonavir à faible dose dans les 30 minutes suivant la fin d’un repas. Le type d’aliment n’affecte pas l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.2).

La suspension de PREZISTA est administrée par voie orale. Agiter le flacon vigoureusement avant chaque dose. La pipette de dosage orale fournie ne doit pas être utilisée pour d’autres médicaments.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).

Traitement concomitant par l’un des médicaments suivants, compte tenu de la diminution attendue des concentrations plasmatiques du darunavir, du ritonavir et du cobicistat et de la possibilité de perte de l’effet thérapeutique (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Applicable au darunavir stimulé par le ritonavir ou le cobicistat:

– L’association lopinavir / ritonavir (voir rubrique 4.5).

– Les puissants inducteurs du CYP3A, la rifampicine et les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ). La co-administration devrait réduire les concentrations plasmatiques de darunavir, de ritonavir et de cobicistat, ce qui pourrait entraîner une perte de l’effet thérapeutique et l’apparition possible d’une résistance (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Applicable au darunavir boosté par le cobicistat, pas lorsqu’il est boosté par le ritonavir:

– Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A que le darunavir boosté par le ritonavir. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A est contre-indiquée, car elle peut réduire l’exposition au cobicistat et au darunavir, entraînant une perte de l’effet thérapeutique. Les inducteurs puissants du CYP3A comprennent, par exemple, la carbamazépine, le phénobarbital et la phénytoïne (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Le darunavir stimulé par le ritonavir ou le cobicistat inhibe l’élimination des substances actives qui dépendent fortement du CYP3A pour la clairance, ce qui entraîne une exposition accrue au médicament co-administré. Par conséquent, un traitement concomitant avec de tels médicaments pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves et / ou potentiellement mortels est contre-indiqué (s’applique au darunavir boosté par le ritonavir ou le cobicistat). Ces substances actives comprennent par exemple:

– l’alfuzosine

– amiodarone, bépridil, dronédarone, quinidine, ranolazine

– astémizole, terfénadine

– la colchicine lorsqu’elle est utilisée chez les patients présentant une insuffisance rénale et / ou hépatique (voir rubrique 4.5)

– dérivés de l’ergot (p. ex. dihydroergotamine, ergométrine, ergotamine, méthylergonovine)

– elbasvir / grazoprevir

– cisapride

– lurasidone, pimozide, quétiapine, sertindole (voir rubrique 4.5)

– Triazolam, midazolam administré par voie orale (pour la prudence sur le midazolam administré par voie parentérale, voir rubrique 4.5)

– sildénafil – lorsqu’il est utilisé pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, l’avanafil

– simvastatine, lovastatine, lomitapide (voir rubrique 4.5)

– ticagrelor (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Il a été prouvé qu’une suppression virale efficace avec un traitement antirétroviral réduit considérablement le risque de transmission sexuelle, mais un risque résiduel ne peut être exclu. Les précautions à prendre pour éviter la transmission doivent être prises conformément aux directives nationales.

Une évaluation régulière de la réponse virologique est conseillée. Dans le cadre d’un manque ou d’une perte de réponse virologique, un test de résistance doit être effectué.

PREZISTA doit toujours être administré par voie orale avec du cobicistat ou du ritonavir à faible dose comme potentialisateur pharmacocinétique et en association avec d’autres médicaments antirétroviraux (voir rubrique 5.2). Le résumé des caractéristiques du produit du cobicistat ou du ritonavir, selon le cas, doit donc être consulté avant l’instauration du traitement par PREZISTA.

L’augmentation de la dose de ritonavir par rapport à celle recommandée à la rubrique 4.2 n’a pas eu d’effet significatif sur les concentrations de darunavir. Il n’est pas recommandé de modifier la dose de cobicistat ou de ritonavir.

Le darunavir se lie principalement à la glycoprotéine α 1 -acide. Cette liaison protéique dépend de la concentration indicative de la saturation de la liaison. Par conséquent, le déplacement protéique de médicaments fortement liés à la glycoprotéine α 1 -acide ne peut être exclu (voir rubrique 4.5).

Patients sous TARV – une fois par jour

PREZISTA utilisé en association avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir une fois par jour chez les patients antirétroviraux ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou plusieurs mutations associées à la résistance au darunavir (DRV-RAM) ou VIH-1 ARN ≥ 100 000 copies / ml ou numération CD4 + <100 cellules x 10 6 / l (voir section 4.2). Les associations avec un schéma de fond optimisé (OBR) autre que ≥ 2 INTI n’ont pas été étudiées dans cette population. Des données limitées sont disponibles chez les patients avec des clades du VIH-1 autres que B (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

PREZISTA n’est pas recommandé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans ou pesant moins de 15 kg (voir rubriques 4.2 et 5.3).

Grossesse

Prezista devrait être utilisé pendant la grossesse seulement si l’avantage potentiel justifie le risque potentiel. Des précautions doivent être prises chez les femmes enceintes recevant des médicaments concomitants susceptibles de diminuer davantage l’exposition au darunavir (voir rubriques 4.5 et 5.2).

Personnes âgées

Comme l’information sur l’utilisation de PREZISTA chez les patients âgés de 65 ans et plus est limitée, il faut faire preuve de prudence lors de l’administration de PREZISTA chez les patients âgés, en raison de la diminution de la fonction hépatique et de la maladie concomitante. 5.2).

Réactions cutanées sévères

Au cours du programme de développement clinique du darunavir / ritonavir (N = 3 063), des réactions cutanées sévères, pouvant s’accompagner d’une fièvre et / ou d’élévations des transaminases, ont été rapportées chez 0,4% des patients. DRESS (éruption cutanée avec éosinophilie et symptômes systémiques) et le syndrome de Stevens-Johnson ont été rarement rapportés (<0,1%), et après la commercialisation, des cas de nécrolyse épidermique toxique et de pustulose exanthématique aiguë généralisée ont été rapportés. PREZISTA doit être arrêté immédiatement en cas de signes ou de symptômes de réactions cutanées sévères. Ceux-ci peuvent inclure, mais sans s’y limiter, des éruptions cutanées sévères accompagnées de fièvre, de malaise général, de fatigue, de douleurs musculaires ou articulaires, de cloques, de lésions buccales, de conjonctivite, d’hépatite et / ou d’éosinophilie.

Des éruptions cutanées sont survenues plus fréquemment chez les patients prétraités recevant des schémas contenant PREZISTA / ritonavir + raltégravir par rapport aux patients recevant PREZISTA / ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans PREZISTA (voir rubrique 4.8).

Le darunavir contient un fragment sulfonamide. PREZISTA doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une allergie connue au sulfamide.

Hépatotoxicité

Une hépatite médicamenteuse (par exemple hépatite aiguë, hépatite cytolytique) a été rapportée avec PREZISTA. Au cours du programme de développement clinique du darunavir / ritonavir (N = 3 063), une hépatite a été signalée chez 0,5% des patients recevant un traitement antirétroviral combiné avec PREZISTA / ritonavir. Les patients présentant un dysfonctionnement hépatique préexistant, y compris les hépatites B ou C actives chroniques, présentent un risque accru d’anomalies de la fonction hépatique, y compris des effets indésirables hépatiques graves et potentiellement mortels. En cas de traitement antiviral concomitant contre l’hépatite B ou C, veuillez vous reporter aux informations sur le produit correspondant à ces médicaments.

Des tests de laboratoire appropriés doivent être effectués avant le début du traitement par PREZISTA en association avec le cobicistat ou le ritonavir à faible dose, et les patients doivent être surveillés pendant le traitement. Une surveillance accrue des AST / ALT doit être envisagée chez les patients présentant une hépatite chronique sous-jacente, une cirrhose ou chez les patients présentant des élévations pré-traitement des transaminases, en particulier pendant les premiers mois de PREZISTA en association avec le cobicistat ou le ritonavir à faible dose.

En cas d’altération hépatique nouvelle ou aggravée (y compris une élévation cliniquement significative des enzymes hépatiques et / ou des symptômes tels que fatigue, anorexie, nausée, jaunisse, urine foncée, sensibilité hépatique, hépatomégalie) chez les patients prenant PREZISTA en association avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir, l’interruption ou l’arrêt du traitement doivent être envisagés rapidement.

Patients avec des conditions coexistantes

Insuffisance hépatique

L’innocuité et l’efficacité de PREZISTA n’ont pas été établies chez les patients présentant des troubles hépatiques sévères sous-jacents et PREZISTA est donc contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. En raison d’une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir non liées, PREZISTA doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucune précaution particulière ou adaptation de la posologie du darunavir / ritonavir n’est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale. Comme le darunavir et le ritonavir sont fortement liés aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’ils soient significativement éliminés par hémodialyse ou dialyse péritonéale. Par conséquent, aucune précaution particulière ou adaptation de la dose n’est requise chez ces patients (voir rubriques 4.2 et 5.2). Le cobicistat n’a pas été étudié chez les patients dialysés; par conséquent, aucune recommandation ne peut être faite pour l’utilisation du darunavir / cobicistat chez ces patients (voir rubrique 4.2).

Le cobicistat diminue la clairance de la créatinine estimée en raison de l’inhibition de la sécrétion tubulaire de la créatinine. Ceci devrait être pris en compte si le darunavir associé au cobicistat est administré à des patients chez lesquels la clairance de la créatinine estimée est utilisée pour ajuster les doses de médicaments coadministrés (voir rubrique 4.2 et Cobicistat RCP).

Il existe actuellement des données insuffisantes pour déterminer si la co-administration du ténofovir disoproxil et du cobicistat est associée à un risque plus élevé d’effets indésirables rénaux, par rapport aux régimes incluant le ténofovir disoproxil sans cobicistat.

Patients hémophiles

Des cas d’hémorragie accrue, y compris des hématomes cutanés spontanés et des hémarthroses, ont été signalés chez des patients atteints d’hémophilie de type A et B traités par des IP. Chez certains patients, du facteur VIII supplémentaire a été administré. Dans plus de la moitié des cas signalés, le traitement par IP était poursuivi ou réintroduit si le traitement avait été interrompu. Une relation causale a été suggérée, bien que le mécanisme d’action n’ait pas été élucidé. Les patients hémophiles doivent donc être informés de la possibilité d’une augmentation des saignements.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids et des taux de lipides sanguins et de glucose peut survenir pendant le traitement antirétroviral. De tels changements peuvent être en partie liés au contrôle de la maladie et au style de vie. Pour les lipides, il y a dans certains cas des preuves d’un effet thérapeutique, tandis que pour le gain de poids, il n’y a pas de preuves solides reliant ceci à un traitement particulier. Pour la surveillance des lipides sanguins et du glucose, il est fait référence aux directives de traitement du VIH établies. Les troubles lipidiques doivent être pris en charge de manière cliniquement appropriée.

Ostéonécrose

Bien que l’étiologie soit multifactorielle (utilisation de corticoïdes, consommation d’alcool, immunosuppression sévère, indice de masse corporelle plus élevé), des cas d’ostéonécrose ont été rapportés chez des patients atteints d’une infection à VIH avancée et / ou exposés à long terme à un traitement antirétroviral combiné ( CHARIOT). Les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils éprouvent des douleurs articulaires et des douleurs, une raideur articulaire ou une difficulté à bouger.

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration du traitement antirétroviral combiné (CART), une réaction inflammatoire à des agents pathogènes opportunistes asymptomatiques ou résiduels peut survenir et entraîner des troubles cliniques graves ou une aggravation des symptômes. Typiquement, de telles réactions ont été observées dans les premières semaines ou les premiers mois de l’initiation du traitement par CART. Des exemples pertinents sont la rétinite à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes généralisées et / ou focales et la pneumonie causée par Pneumocystis jirovecii (anciennement connu sous le nom de Pneumocystis carinii ). Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire. De plus, une réactivation de l’herpès simplex et du zona a été observée dans des études cliniques avec PREZISTA co-administré avec le ritonavir à faible dose.

Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été signalés dans le cadre d’une réactivation immunitaire; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.8).

Interactions avec des médicaments

Plusieurs des études d’interaction ont été réalisées avec le darunavir à des doses inférieures aux doses recommandées. Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de l’innocuité peut être indiquée. Pour des informations complètes sur les interactions avec d’autres médicaments, voir rubrique 4.5.

Amplificateur pharmacocinétique et médicaments concomitants

Le darunavir a différents profils d’interaction selon que le composé est stimulé par le ritonavir ou le cobicistat:

– Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A: l’utilisation concomitante de darunavir / cobicistat et d’inducteurs puissants du CYP3A est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3) et l’utilisation concomitante d’inducteurs du CYP3A faibles à modérés n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5). L’utilisation concomitante de darunavir / ritonavir et de darunavir / cobicistat avec le lopinavir / ritonavir, la rifampicine et les produits à base de plantes contenant du millepertuis, Hypericum perforatum , est contre-indiquée (voir rubrique 4.5).

– Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’a pas d’effet inducteur sur les enzymes ou les protéines de transport (voir rubrique 4.5). Si le pharmacoenhancer passe du ritonavir au cobicistat, des précautions doivent être prises au cours des deux premières semaines de traitement par darunavir / cobicistat, en particulier si les doses concomitantes de médicaments administrés en concomitance ont été ajustées ou ajustées pendant l’utilisation du ritonavir en tant que pharmacoenhancer. Une réduction de la dose du médicament co-administré peut être nécessaire dans ces cas.

L’éfavirenz en association avec PREZISTA boosté peut entraîner un sous-optimal darunavir C min . Si l’éfavirenz doit être utilisé en association avec PREZISTA, le traitement par PREZISTA / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour doit être utilisé. Voir le Résumé des Caractéristiques du Produit pour les comprimés PREZISTA 75 mg, 150 mg, 300 mg et 600 mg (voir rubrique 4.5).

Des interactions médicamenteuses mortelles et mortelles ont été rapportées chez des patients traités par la colchicine et des inhibiteurs puissants du CYP3A et de la P-glycoprotéine (P-gp, voir rubriques 4.3 et 4.5).

La suspension orale PREZISTA contient du parahydroxybenzoate de méthyle (E219) qui peut causer des réactions allergiques (possiblement retardées).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le profil d’interaction du darunavir peut différer selon que le ritonavir ou le cobicistat est utilisé comme pharmacoenhancer. Les recommandations pour l’utilisation concomitante du darunavir et d’autres médicaments peuvent donc différer selon que le darunavir soit boosté par le ritonavir ou le cobicistat (voir rubriques 4.3 et 4.4) et la prudence est également requise lors du premier traitement si le pharmacoenhancer est remplacé par le ritonavir cobicistat (voir rubrique 4.4).

Médicaments qui affectent l’exposition au darunavir (ritonavir en tant que pharmacoenhancer)

Le darunavir et le ritonavir sont métabolisés par le CYP3A. Les médicaments inducteurs de l’activité du CYP3A devraient augmenter la clairance du darunavir et du ritonavir, entraînant une diminution des concentrations plasmatiques de ces composés et par conséquent celle du darunavir, entraînant une perte d’effet thérapeutique et un développement éventuel de la résistance (voir rubriques 4.3 et 4.4) . Les inducteurs du CYP3A contre-indiqués comprennent la rifampicine, le millepertuis et le lopinavir.

L’administration concomitante de darunavir et de ritonavir avec d’autres médicaments qui inhibent le CYP3A peut diminuer la clairance du darunavir et du ritonavir, ce qui peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de darunavir et de ritonavir. L’administration concomitante avec de puissants inhibiteurs du CYP3A4 n’est pas recommandée et la prudence s’impose, ces interactions sont décrites dans le tableau d’interaction ci-dessous (p. Ex. Indinavir, antifongiques azolés comme le clotrimazole).

Médicaments qui affectent l’exposition au darunavir (cobicistat en tant que pharmacoenhancer)

Le darunavir et le cobicistat sont métabolisés par le CYP3A, et l’administration concomitante avec des inducteurs du CYP3A peut donc entraîner une exposition plasmatique sous-thérapeutique au darunavir. Le darunavir boosté par le cobicistat est plus sensible à l’induction du CYP3A que le darunavir boosté au ritonavir: l’administration concomitante de darunavir / cobicistat avec des médicaments inducteurs puissants du CYP3A (p. Ex. Millepertuis, rifampicine, carbamazépine, phénobarbital et phénytoïne) est contre-indiquée ( voir la section 4.3). L’administration concomitante de darunavir / cobicistat et d’inducteurs du CYP3A faibles à modérés (p. Ex. Éfavirenz, étravirine, névirapine, bocéprévir, fluticasone et bosentan) n’est pas recommandée (voir le tableau d’interaction ci-dessous).

En cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants du CYP3A4, les mêmes recommandations s’appliquent, que le darunavir soit stimulé par le ritonavir ou par le cobicistat (voir rubrique ci-dessus).

Médicaments susceptibles d’être affectés par le darunavir boosté par le ritonavir

Le darunavir et le ritonavir sont des inhibiteurs du CYP3A, du CYP2D6 et de la P-gp. L’administration concomitante de darunavir / ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP3A et / ou le CYP2D6 ou véhiculés par la P-gp peut entraîner une augmentation de l’exposition systémique à ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables.

Darunavir co-administré avec le ritonavir à faible dose ne doit pas être associé à des médicaments hautement dépendants du CYP3A pour lesquels une augmentation de l’exposition systémique est associée à des événements graves et / ou potentiellement mortels (index thérapeutique étroit) (voir rubrique 4.3) .

L’effet d’amélioration pharmacocinétique global du ritonavir a été d’environ 14 fois supérieur à l’exposition systémique au darunavir lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec le ritonavir à raison de 100 mg deux fois par jour. Par conséquent, le darunavir ne doit être utilisé qu’en association avec un amplificateur pharmacocinétique (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Une étude clinique utilisant un cocktail de médicaments métabolisés par les cytochromes CYP2C9, CYP2C19 et CYP2D6 a démontré une augmentation de l’activité du CYP2C9 et du CYP2C19 et une inhibition de l’activité du CYP2D6 en présence de darunavir / ritonavir, qui peut être attribuée à la présence de faibles doses. ritonavir. L’administration concomitante de darunavir et de ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2D6 (tels que flécaïnide, propafénone, métoprolol) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments, ce qui pourrait augmenter ou prolonger leur effet thérapeutique et leurs effets indésirables. L’administration concomitante de darunavir et de ritonavir avec des médicaments principalement métabolisés par le CYP2C9 (tels que la warfarine) et le CYP2C19 (comme la méthadone) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique à ces médicaments, ce qui pourrait diminuer ou réduire leur effet thérapeutique.

Bien que l’effet sur le CYP2C8 n’ait été étudié qu’in vitro , l’administration concomitante de darunavir et de ritonavir et de médicaments principalement métabolisés par le CYP2C8 (comme le paclitaxel, la rosiglitazone, le répaglinide) peut entraîner une diminution de l’exposition systémique à ces médicaments. raccourcir leur effet thérapeutique.

Le ritonavir inhibe les transporteurs P-glycoprotéine, OATP1B1 et OATP1B3, et l’administration concomitante avec des substrats de ces transporteurs peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces composés (par exemple dabigatran etexilate, digoxine, statines et bosentan, voir le tableau d’interaction ci-dessous).

Médicaments susceptibles d’être affectés par le darunavir stimulé par le cobicistat

Les recommandations pour le darunavir boosté avec le ritonavir sont également adéquates pour le darunavir boosté avec le cobicistat en ce qui concerne les substrats du CYP3A4, CYP2D6, P-glycoprotéine, OATP1B1 et OATP1B3 (voir les contre-indications et recommandations présentées dans la section ci-dessus). Le cobicistat 150 mg administré avec darunavir 800 mg une fois par jour augmente les paramètres pharmacocinétiques du darunavir de manière comparable au ritonavir (voir rubrique 5.2).

Contrairement au ritonavir, le cobicistat n’induit pas le CYP1A2, le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou l’UGT1A1. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consultez le résumé de cobicistat des caractéristiques du produit.

Table d’interaction

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

Plusieurs des études d’interaction (indiquées par # dans le tableau ci-dessous) ont été réalisées à des doses inférieures au darunavir ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique 4.2 Posologie). Les effets sur les médicaments co-administrés peuvent donc être sous-estimés et une surveillance clinique de l’innocuité peut être indiquée.

Le profil d’interaction du darunavir dépend de l’utilisation du ritonavir ou du cobicistat comme activateur pharmacocinétique. Le darunavir peut donc avoir des recommandations différentes pour les médicaments concomitants selon que le composé est stimulé par le ritonavir ou le cobicistat. Les mêmes recommandations s’appliquent, sauf indication contraire. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consultez le résumé de cobicistat des caractéristiques du produit.

Les interactions entre le darunavir / ritonavir et les médicaments antirétroviraux et non antirétroviraux sont listées dans le tableau ci-dessous (non déterminé par “ND”). La direction de la flèche pour chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur l’intervalle de confiance à 90% du rapport moyen géométrique étant compris entre (↔), inférieur (↓) ou supérieur (↑) à la fourchette de 80-125%.

Dans le tableau ci-dessous, l’activateur pharmacocinétique spécifique est spécifié lorsque les recommandations diffèrent. Lorsque la recommandation est la même pour PREZISTA lorsqu’il est co-administré avec une faible dose de ritonavir ou de cobicistat, le terme «boosté PREZISTA» est utilisé.

INTERACTIONS ET RECOMMANDATIONS DOSE AVEC D’AUTRES PRODUITS MÉDICAMENTEUX

Médicaments par zones thérapeutiques

Interaction

Changement de moyenne géométrique (%)

Recommandations concernant la co-administration

ANTIRÉTROVIRAUX DU VIH

Inhibiteurs de transfert de brin d’intégrase

Dolutegravir

dolutégravir AUC ↓ 22%

dolutégravir C 24h ↓ 38%

dolutégravir C max ↓ 11%

darunavir ↔ *

* Utilisation de comparaisons croisées avec des données pharmacocinétiques historiques

Booster PREZISTA et le dolutégravir peuvent être utilisés sans ajustement de la dose.

Raltegravir

Certaines études cliniques suggèrent que le raltégravir peut entraîner une diminution modeste des concentrations plasmatiques de darunavir.

À l’heure actuelle, l’effet du raltégravir sur les concentrations plasmatiques de darunavir ne semble pas cliniquement pertinent. Boosted PREZISTA et le raltégravir peuvent être utilisés sans ajustement de la dose.

Inhibiteurs de la transcriptase inverse Nucleo (s / t) ide (NRTI)

Didanosine

400 mg une fois par jour

didanosine AUC ↓ 9%

didanosine C min ND

didanosine C max ↓ 16%

darunavir AUC ↔

darunavir C min

darunavir C max

Boosted PREZISTA et didanosine peuvent être utilisés sans ajustement de la dose.

La didanosine doit être administrée à jeun, par conséquent, elle doit être administrée 1 heure avant ou 2 heures après l’administration de PREZISTA sous-alimenté.

Ténofovir disoproxil

245 mg une fois par jour

ténofovir AUC ↑ 22%

ténofovir C min ↑ 37%

ténofovir C max ↑ 24%

# darunavir ASC ↑ 21%

# darunavir C min ↑ 24%

# darunavir C max ↑ 16%

(↑ ténofovir d’effet sur le transport de MDR-1 dans les tubules rénaux)

La surveillance de la fonction rénale peut être indiquée lorsque PREZISTA est administré en association avec le ténofovir disoproxil, en particulier chez les patients présentant une maladie systémique ou rénale sous-jacente, ou chez les patients prenant des agents néphrotoxiques.

PREZISTA co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique 4.4 si la clairance de la créatinine est utilisée pour ajuster la posologie du ténofovir disoproxil.

Emtricitabine / ténofovir alafénamide

Ténofovir alafénamide ↔

Tenofovir ↑

La dose recommandée d’emtricitabine / ténofovir alafénamide est de 200/10 mg une fois par jour, en association avec PREZISTA boosté.

Abacavir

Emtricitabine

Lamivudine

Stavudine

Zidovudine

Pas étudié. D’après les différentes voies d’élimination des autres INTI zidovudine, emtricitabine, stavudine, lamivudine, qui sont principalement excrétés par voie rénale, et l’abacavir pour lequel le CYP450 n’intervient pas dans le métabolisme, aucune interaction n’est attendue avec ces médicaments et stimule PREZISTA.

Boosted PREZISTA peut être utilisé avec ces INTI sans ajustement de la dose.

PREZISTA co-administré avec le cobicistat diminue la clairance de la créatinine. Se reporter à la rubrique 4.4 si la clairance de la créatinine est utilisée pour ajuster la dose d’emtricitabine ou de lamivudine.

Inhibiteurs de la transcriptase inverse non-nucléo (s / t) ide (NNRTIs)

Efavirenz

600 mg une fois par jour

efavirenz AUC ↑ 21%

éfavirenz C min ↑ 17%

éfavirenz C max ↑ 15%

# darunavir AUC ↓ 13%

# darunavir C min ↓ 31%

# darunavir C max ↓ 15%

(↑ éfavirenz d’inhibition du CYP3A)

(↓ darunavir de l’induction du CYP3A)

Une surveillance clinique de la toxicité du système nerveux central associée à une exposition accrue à l’éfavirenz peut être indiquée lorsque PREZISTA co-administré avec une faible dose de ritonavir est associé à l’éfavirenz.

L’éfavirenz en association avec PREZISTA / ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une sous-optimale darunavir C min . Si l’éfavirenz doit être utilisé en association avec PREZISTA / ritonavir, le traitement par PREZISTA / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour doit être utilisé (voir rubrique 4.4).

L’administration concomitante avec PREZISTA co-administré avec le cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Etravirine

100 mg deux fois par jour

l’étravirine AUC ↓ 37%

Étravirine C min ↓ 49%

Étravirine C max ↓ 32%

darunavir ASC ↑ 15%

darunavir C min

darunavir C max

PREZISTA co-administré avec de faibles doses de ritonavir et d’étravirine 200 mg deux fois par jour peut être utilisé sans ajustement posologique.

L’administration concomitante avec PREZISTA co-administré avec le cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Nevirapine

200 mg deux fois par jour

névirapine AUC ↑ 27%

névirapine C min ↑ 47%

nvirapine C max ↑ 18%

# darunavir: les concentrations étaient cohérentes avec les données historiques

(↑ névirapine d’inhibition du CYP3A)

PREZISTA co-administré avec de faibles doses de ritonavir et de névirapine peut être utilisé sans ajustement posologique.

L’administration concomitante avec PREZISTA co-administré avec le cobicistat n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4).

Rilpivirine

150 mg une fois par jour

rilpivirine ASC 130%

rilpivirine C min ↑ 178%

rilpivirine C max ↑ 79%

darunavir AUC ↔

darunavir C min ↓ 11%

darunavir C max

Boosted PREZISTA et rilpivirine peuvent être utilisés sans ajustement de dose.

Inhibiteurs de protéase du VIH (IP) – sans co-administration supplémentaire de ritonavir à faible dose

Atazanavir

300 mg une fois par jour

atazanavir AUC ↔

atazanavir C min ↑ 52%

atazanavir C max ↓ 11%

# darunavir AUC ↔

# darunavir C min

# darunavir C max

Atazanavir: comparaison entre l’atazanavir / ritonavir 300/100 mg une fois par jour et l’atazanavir 300 mg une fois par jour en association avec le darunavir / ritonavir 400/100 mg deux fois par jour.

Darunavir: comparaison du darunavir / ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs darunavir / ritonavir 400/100 mg deux fois par jour en association avec l’atazanavir 300 mg une fois par jour.

PREZISTA co-administré avec de faibles doses de ritonavir et d’atazanavir peut être utilisé sans ajustement posologique.

PREZISTA co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral nécessitant une pharmaco-amélioration par l’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Indinavir

800 mg deux fois par jour

indinavir AUC ↑ 23%

indinavir C min ↑ 125%

indinavir C max

# darunavir AUC ↑ 24%

# darunavir C min ↑ 44%

# darunavir C max ↑ 11%

Indinavir: comparaison de l’indinavir / ritonavir 800/100 mg deux fois par jour contre indinavir / darunavir / ritonavir 800/400/100 mg deux fois par jour.

Darunavir: comparaison du darunavir / ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs darunavir / ritonavir 400/100 mg en association avec l’indinavir 800 mg deux fois par jour.

Lorsqu’il est utilisé en association avec PREZISTA co-administré avec le ritonavir à faible dose, un ajustement posologique de l’indinavir de 800 mg deux fois par jour à 600 mg deux fois par jour peut être justifié en cas d’intolérance.

PREZISTA co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral nécessitant une pharmaco-amélioration par l’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Saquinavir

1 000 mg deux fois par jour

# darunavir AUC ↓ 26%

# darunavir C min ↓ 42%

# darunavir C max ↓ 17%

saquinavir AUC ↓ 6%

saquinavir C min ↓ 18%

saquinavir C max ↓ 6%

Saquinavir: comparaison du saquinavir / ritonavir 1 000/100 mg deux fois par jour contre saquinavir / darunavir / ritonavir 1 000/400/100 mg deux fois par jour

Darunavir: comparaison du darunavir / ritonavir 400/100 mg deux fois par jour vs darunavir / ritonavir 400/100 mg en association avec le saquinavir 1000 mg deux fois par jour.

Il n’est pas recommandé de combiner PREZISTA co-administré avec le ritonavir à faible dose avec le saquinavir.

PREZISTA co-administré avec le cobicistat ne doit pas être utilisé en association avec un autre agent antirétroviral nécessitant une pharmaco-amélioration par l’administration concomitante d’un inhibiteur du CYP3A4 (voir rubrique 4.5).

Inhibiteurs de protéase du VIH (IP) – avec co-administration de ritonavir à faible dose

Lopinavir / ritonavir

400/100 mg deux fois par jour

Lopinavir / ritonavir

533 / 133,3 mg deux fois par jour

ASC du lopinavir ↑ 9%

lopinavir C min ↑ 23%

lopinavir C max ↓ 2%

darunavir AUC ↓ 38%

darunavir C min ↓ 51%

darunavir C max ↓ 21%

lupinavir AUC ↔

lopinavir C min ↑ 13%

lopinavir C max ↑ 11%

darunavir AUC ↓ 41%

darunavir C min ↓ 55%

darunavir C max ↓ 21%

basé sur des valeurs normalisées sans dose

En raison d’une diminution de l’exposition (ASC) du darunavir de 40%, les doses appropriées de l’association n’ont pas été établies. Par conséquent, l’utilisation concomitante de PREZISTA boosté et de l’association lopinavir / ritonavir est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

ANTAGONISTE CCR5

Maraviroc

150 mg deux fois par jour

maraviroc AUC ↑ 305%

maraviroc C min ND

maraviroc C max ↑ 129%

darunavir, les concentrations de ritonavir étaient conformes aux données historiques

La dose de maraviroc doit être de 150 mg deux fois par jour en cas d’administration concomitante de PREZISTA sous-tension.

α1-ANTAGONISTE DE L’ADRENORECEPTEUR

Alfuzosin

Basé sur des considérations théoriques, PREZISTA devrait augmenter les concentrations plasmatiques d’alfuzosine.

(Inhibition du CYP3A)

L’administration concomitante de PREZISTA boosté et d’alfuzosine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

ANESTHÉSIQUE

Alfentanil

Pas étudié. Le métabolisme de l’alfentanil est médié par le CYP3A et peut donc être inhibé par le PREZISTA boosté.

L’utilisation concomitante de PREZISTA avec un rappel peut nécessiter de réduire la dose d’alfentanil et nécessite une surveillance des risques de dépression respiratoire prolongée ou retardée.

ANTIANGINE / ANTIARRHYTHMIQUE

Disopyramide

Flécaïnide

Lidocaine (systémique)

Mexiletine

Propafénone

Amiodarone

Bepridil

Dronedarone

Quinidine

Ranolazine

Pas étudié. Booster PREZISTA devrait augmenter ces concentrations plasmatiques antiarythmiques.

(Inhibition du CYP3A et / ou du CYP2D6)

La prudence est recommandée et la surveillance de la concentration thérapeutique, si elle est disponible, est recommandée pour ces antiarythmiques lorsqu’ils sont administrés en même temps que PREZISTA avec rappel.

L’administration de PREZISTA et d’amiodarone, de bépridil, de dronédarone, de quinidine ou de ranolazine est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Digoxin

Dose unique de 0,4 mg

digoxine AUC ↑ 61%

digoxine C min ND

digoxine C max ↑ 29%

(↑ digoxine d’une inhibition probable de la P-gp)

Étant donné que la digoxine a un index thérapeutique étroit, il est recommandé de prescrire la dose la plus faible possible de digoxine au cas où la digoxine serait administrée à des patients sous traitement par PREZISTA sous tension. La dose de digoxine doit être soigneusement titrée pour obtenir l’effet clinique désiré tout en évaluant l’état clinique global du sujet.

ANTIBIOTIQUE

Clarithromycine

500 mg deux fois par jour

clarithromycine ASC ↑ 57%

clarithromycine C min ↑ 174%

clarithromycine C max ↑ 26%

# darunavir AUC ↓ 13%

# darunavir C min ↑ 1%

# darunavir C max ↓ 17%

Les concentrations de 14-OH-clarithromycine n’étaient pas détectables lorsqu’elles étaient associées à PREZISTA / ritonavir.

(↑ clarithromycine d’inhibition du CYP3A et inhibition possible de la P-gp)

La prudence devrait être exercée quand la clarithromycin est combinée avec PREZISTA augmenté.

Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, le Résumé des Caractéristiques du Produit de la clarithromycine doit être consulté pour la dose recommandée.

ANTICOAGULANTS

Apixaban

Dabigatran etexilate

Rivaroxaban

Pas étudié. La co-administration de PREZISTA boosté avec ces anticoagulants peut augmenter les concentrations de l’anticoagulant.

(Inhibition du CYP3A et / ou de la P-gp)

L’utilisation de PREZISTA boosté et de ces anticoagulants n’est pas recommandée.

Warfarine

Pas étudié. Les concentrations de warfarine peuvent être affectées lorsqu’elles sont co-administrées avec PREZISTA sous

Il est recommandé de surveiller le rapport international normalisé (INR) lorsque la warfarine est associée au PREZISTA amplifié.

ANTICONVULSANTS

Phénobarbital

Phénytoïne

Pas étudié. On s’attend à ce que le phénobarbital et la phénytoïne diminuent les concentrations plasmatiques de darunavir et de son pharmacoenhancer.

(induction des enzymes du CYP450)

PREZISTA co-administré avec le ritonavir à faible dose ne doit pas être utilisé en association avec ces médicaments.

L’utilisation de ces médicaments avec PREZISTA / cobicistat est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Carbamazépine

200 mg deux fois par jour

carbamazépine ASC ↑ 45%

carbamazépine C min ↑ 54%

carbamazépine C max ↑ 43%

darunavir AUC ↔

darunavir C min ↓ 15%

darunavir C max

Aucun ajustement de la dose de PREZISTA / ritonavir n’est recommandé. S’il y a un besoin de combiner PREZISTA / ritonavir et carbamazépine, les patients doivent être surveillés pour les effets indésirables potentiels liés à la carbamazépine. Les concentrations de carbamazépine doivent être surveillées et leur dose doit être ajustée pour obtenir une réponse adéquate. Sur la base des résultats, la dose de carbamazépine peut devoir être réduite de 25% à 50% en présence de PREZISTA / ritonavir.

L’utilisation de la carbamazépine avec PREZISTA co-administré avec le cobicistat est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Clonazépam

Pas étudié. La co-administration de PREZISTA avec du clonazépam boosté peut augmenter les concentrations de clonazépam. (Inhibition du CYP3A)

Une surveillance clinique est recommandée lors de l’administration concomitante de PREZISTA et de clonazépam.

ANTIDEPRESSANTS

Paroxetine

20 mg une fois par jour

Sertraline

50 mg une fois par jour

Amitriptyline

Desipramine

Imipramine

Nortriptyline

Trazodone

paroxétine ASC 39%

paroxétine C min ↓ 37%

paroxétine C max ↓ 36%

# darunavir AUC ↔

# darunavir C min

# darunavir C max

sertraline AUC ↓ 49%

sertraline C min ↓ 49%

sertraline C max ↓ 44%

# darunavir AUC ↔

# darunavir C min ↓ 6%

# darunavir C max

Contrairement à ces données avec PREZISTA / ritonavir, PREZISTA / cobicistat peut augmenter ces concentrations plasmatiques antidépressives (inhibition du CYP2D6 et / ou du CYP3A).

L’utilisation concomitante de PREZISTA boosté et de ces antidépresseurs peut augmenter les concentrations de l’antidépresseur.

(Inhibition du CYP2D6 et / ou du CYP3A)

Si les antidépresseurs sont co-administrés avec PREZISTA boosté, l’approche recommandée est une dose de l’antidépresseur basée sur une évaluation clinique de la réponse antidépresseur. En outre, les patients sous une dose stable de ces antidépresseurs qui commencent le traitement avec PREZISTA boosté doivent être surveillés pour la réponse antidépresseur.

Une surveillance clinique est recommandée lors de l’administration concomitante de PREZISTA avec ces antidépresseurs et un ajustement posologique de l’antidépresseur peut être nécessaire.

ANTI DIABÉTIQUE

Metformine

Pas étudié. Sur la base de considérations théoriques, PREZISTA co-administré avec le cobicistat devrait augmenter les concentrations plasmatiques de metformine.

(Inhibition de MATE1)

Une surveillance attentive du patient et un ajustement posologique de la metformine sont recommandés chez les patients prenant PREZISTA co-administré avec le cobicistat.

(ne s’applique pas à PREZISTA co-administré avec le ritonavir)

ANTIFUNGALS

Voriconazole

Pas étudié. Le ritonavir peut diminuer les concentrations plasmatiques de voriconazole.

(induction des enzymes du CYP450)

Les concentrations de voriconazole peuvent augmenter ou diminuer lorsqu’elles sont co-administrées avec PREZISTA co-administré avec le cobicistat.

(inhibition des enzymes du CYP450)

Le voriconazole ne doit pas être associé à PREZISTA amplifié à moins qu’une évaluation du rapport bénéfice / risque justifie l’utilisation du voriconazole.

Fluconazole

Isavuconazole

Itraconazole

Posaconazole

Clotrimazole

Pas étudié. Amplifié PREZISTA peut augmenter les concentrations plasmatiques antifongiques et le posaconazole, l’isavuconazole, l’itraconazole ou le fluconazole peuvent augmenter les concentrations de darunavir.

(Inhibition du CYP3A et / ou de la P-gp)

Non étudié. L’utilisation systémique concomitante de clotrimazole et de PREZISTA potentialisé peut augmenter les concentrations plasmatiques de darunavir et / ou de clotrimazole.

darunavir AUC 24h ↑ 33% (basé sur le modèle pharmacocinétique de population)

La prudence est justifiée et une surveillance clinique est recommandée. Lorsqu’une co-administration est nécessaire, la dose quotidienne d’itraconazole ne doit pas dépasser 200 mg.

MÉDICAMENTS ANTIGOUT

Colchicine

Pas étudié. L’utilisation concomitante de la colchicine et de PREZISTA potentialisé peut augmenter l’exposition à la colchicine.

(Inhibition du CYP3A et / ou de la P-gp)

Une réduction du dosage de la colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients dont la fonction rénale ou hépatique est normale si le traitement par PREZISTA sous tension est requis. Chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique, la colchicine avec PREZISTA sous tension est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.4).

ANTIPALUDIQUES

Artéméther / Luméfantrine

80/480 mg, 6 doses à 0, 8, 24, 36, 48 et 60 heures

artemether AUC ↓ 16%

artemether C min

artemether C max ↓ 18%

dihydroartémisinine AUC ↓ 18%

dihydroartémisinine C min

dihydroartémisinine C max ↓ 18%

lumefantrine AUC ↑ 175%

luméfantrine C min ↑ 126%

luméfantrine C max ↑ 65%

darunavir AUC ↔

darunavir C min ↓ 13%

darunavir C max

La combinaison de PREZISTA amplifié et d’artéméther / luméfantrine peut être utilisée sans ajustement de dose; Cependant, en raison de l’augmentation de l’exposition à la luméfantrine, l’association doit être utilisée avec prudence.

ANTIMYCOBACTÉRIENS

Rifampicine

Rifapentine

Pas étudié. La rifapentine et la rifampicine sont de puissants inducteurs du CYP3A et il a été démontré qu’elles provoquent une diminution profonde des concentrations d’autres inhibiteurs de la protéase, ce qui peut entraîner un échec virologique et un développement de résistance (induction enzymatique du CYP450). Au cours des tentatives pour surmonter l’exposition diminuée en augmentant la dose d’autres inhibiteurs de protéase avec le ritonavir à faible dose, une fréquence élevée de réactions hépatiques a été observée avec la rifampicine.

La combinaison de rifapentine et de PREZISTA boosté n’est pas recommandée.

La combinaison de rifampicine et de PREZISTA boosté est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Rifabutine

150 mg une fois par jour

rifabutine AUC ** ↑ 55%

rifabutine C min** ↑ ND

rifabutine C max**

darunavir AUC ↑ 53%

darunavir C min ↑ 68%

darunavir C max ↑ 39%

** Somme des fractions actives de la rifabutine (médicament parent + métabolite 25- O- désacétyle)

L’étude d’interaction a montré une exposition systémique journalière comparable pour la rifabutine entre le traitement à 300 mg une fois par jour et 150 mg une fois par jour en association avec PREZISTA / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) avec une augmentation d’environ 10 fois par jour. exposition au métabolite actif 25- O- désacétylrifabutine. De plus, l’AUC de la somme des fractions actives de la rifabutine (molécule mère + métabolite 25- O- désacétyle) a été augmentée de 1,6 fois, tandis que la C max est restée comparable.

Les données sur la comparaison avec une dose de référence de 150 mg une fois par jour manquent.

(La rifabutine est un inducteur et un substrat du CYP3A.) Une augmentation de l’exposition systémique au darunavir a été observée lorsque PREZISTA co-administré avec 100 mg de ritonavir était co-administré avec la rifabutine (150 mg une fois par jour).

Une réduction de 75% de la dose habituelle de 300 mg / jour (rifabutine 150 mg une fois par jour) et une surveillance accrue des effets indésirables liés à la rifabutine sont justifiées chez les patients recevant l’association PREZISTA co-administré avec le ritonavir. En cas de problèmes de sécurité, une nouvelle augmentation de l’intervalle posologique de la rifabutine et / ou une surveillance des taux de rifabutine doivent être envisagées.

Il conviendrait de prendre en considération les directives officielles sur le traitement approprié de la tuberculose chez les patients infectés par le VIH.

D’après le profil d’innocuité de PREZISTA / ritonavir, l’augmentation de l’exposition au darunavir en présence de rifabutine ne justifie pas un ajustement de la dose de PREZISTA / ritonavir.

Basé sur la modélisation pharmacocinétique, cette réduction de dose de 75% est également applicable si les patients reçoivent de la rifabutine à des doses autres que 300 mg / jour.

L’administration concomitante de PREZISTA co-administré avec le cobicistat et la rifabutine n’est pas recommandée.

ANTINEOPLASTIQUE

Dasatinib

Nilotinib

Vinblastine

Vincristine

Everolimus

Pas étudié. Booster PREZISTA devrait augmenter ces concentrations plasmatiques antinéoplasiques.

(Inhibition du CYP3A)

Les concentrations de ces médicaments peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante de PREZISTA sous-tension, ce qui pourrait entraîner une augmentation des effets indésirables habituellement associés à ces agents.

Des précautions doivent être prises lors de la combinaison de l’un de ces agents antinéoplasiques avec PREZISTA boosté.

L’utilisation concomitante d’évérolimus et de PREZISTA amplifié n’est pas recommandée.

ANTIPLATELETS

Ticagrelor

Pas étudié. L’administration concomitante de PREZISTA sous tension peut entraîner une augmentation substantielle de l’exposition au ticagrelor.

L’administration concomitante de PREZISTA boosté et de ticagrélor est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’utilisation d’autres antiplaquettaires non affectés par l’inhibition ou l’induction du CYP (p. Ex. Prasugrel) est recommandée.

ANTIPSYCHOTIQUES / NEUROLEPTIQUES

Quétiapine

Pas étudié. Augmenté On s’attend à ce que PREZISTA augmente ces concentrations plasmatiques antipsychotiques.

(Inhibition du CYP3A)

L’administration concomitante de PREZISTA et de quétiapine stimulés est contre-indiquée, car elle peut augmenter la toxicité liée à la quétiapine. Des concentrations accrues de quétiapine peuvent entraîner un coma (voir rubrique 4.3).

Perphénazine

Risperidone

Thioridazine

Lurasidone

Pimozide

Sertindole

Pas étudié. Augmenté On s’attend à ce que PREZISTA augmente ces concentrations plasmatiques antipsychotiques.

(Inhibition du CYP3A, du CYP2D6 et / ou de la P-gp)

Une diminution de la dose peut être nécessaire pour ces médicaments lorsqu’ils sont co-administrés avec PREZISTA amplifié.

L’administration concomitante de PREZISTA boosté et de lurasidone, de pimozide ou de sertindole est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

β-BLOCKERS

Carvedilol

Métoprolol

Timolol

Non étudié. Boosted PREZISTA devrait augmenter ces concentrations plasmatiques de β-bloquants.

(Inhibition du CYP2D6)

Une surveillance clinique est recommandée lors de l’administration concomitante de PREZISTA avec des β-bloquants. Une dose plus faible de β-bloquant doit être envisagée.

BLOQUEURS DE CANAUX CALCIQUES

Amlodipine

Diltiazem

Felodipine

Nicardipine

Nifédipine

Vérapamil

Pas étudié. On peut s’attendre à ce que PREZISTA augmente les concentrations plasmatiques des bloqueurs des canaux calciques.

(Inhibition du CYP3A et / ou du CYP2D6)

La surveillance clinique des effets thérapeutiques et indésirables est recommandée lorsque ces médicaments sont administrés de façon concomitante avec PREZISTA sous surveillance.

CORTICOSTÉROÏDES

Corticostéroïdes principalement métabolisés par le CYP3A (y compris bétaméthasone, budésonide, fluticasone, mométasone, prednisone, triamcinolone)

Fluticasone: dans une étude clinique où des capsules de ritonavir 100 mg deux fois par jour ont été co-administrées avec 50 μg de propionate de fluticasone intranasal (4 fois par jour) pendant 7 jours chez des sujets sains, les concentrations plasmatiques de propionate de fluticasone ont diminué significativement. 86% (90% CI 82-89%). Des effets plus importants peuvent être attendus lorsque la fluticasone est inhalée. Des effets systémiques sur les corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression des surrénales, ont été signalés chez des patients recevant du ritonavir et de la fluticasone inhalée ou administrée par voie intranasale. Les effets d’une exposition systémique élevée à la fluticasone sur les taux plasmatiques de ritonavir sont inconnus.

Autres corticostéroïdes: interaction non étudiée. Les concentrations plasmatiques de ces médicaments peuvent être augmentées en cas d’administration concomitante de PREZISTA sous-tension, entraînant une diminution des concentrations sériques de cortisol.

L’utilisation concomitante de PREZISTA boosté et de corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A (p. Ex. Propionate de fluticasone ou autres corticostéroïdes inhalés ou nasaux) peut augmenter le risque d’effets systémiques corticostéroïdes, y compris le syndrome de Cushing et la suppression surrénalienne.

L’administration concomitante avec des corticostéroïdes métabolisés par le CYP3A n’est pas recommandée à moins que le bénéfice potentiel pour le patient l’emporte sur le risque, auquel cas les patients doivent être surveillés pour les effets systémiques des corticostéroïdes.

Les corticostéroïdes alternatifs qui sont moins dépendants du métabolisme du CYP3A, par exemple le béclométhasone pour un usage intranasal ou par inhalation, doivent être considérés, en particulier pour une utilisation à long terme.

Dexaméthasone (systémique)

Pas étudié. La dexaméthasone peut diminuer les concentrations plasmatiques de darunavir.

(Induction du CYP3A)

La dexaméthasone systémique doit être utilisée avec précaution en association avec PREZISTA amplifié.

ANTAGONISTES DU RECEPTEUR DE L’ENDOTHELINE

Bosentan

Pas étudié. L’utilisation concomitante de bosentan et de PREZISTA potentialisé peut augmenter les concentrations plasmatiques de bosentan.

Le bosentan devrait diminuer les concentrations plasmatiques de darunavir et / ou de son pharmacoenhancer.

(Induction du CYP3A)

En cas d’administration concomitante de PREZISTA et de ritonavir à faible dose, la tolérance du bosentan doit être surveillée.

L’administration concomitante de PREZISTA co-administré avec le cobicistat et le bosentan n’est pas recommandée.

VIRUS DE L’HÉPATITE C (VHC) ANTIVIRAUX À ACTION DIRECTE

Les inhibiteurs de la protéase NS3-4A

Elbasvir / grazoprevir

Boosted PREZISTA peut augmenter l’exposition au grazoprevir.

(Inhibition du CYP3A et de l’OATP1B)

L’utilisation concomitante de PREZISTA et d’elbasvir / grazoprévir boostés est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Bocéprévir

800 mg trois fois par jour

Bocéprévir AUC ↓ 32%

bocéprévir C min ↓ 35%

bocéprévir C max ↓ 25%

darunavir AUC ↓ 44%

darunavir C min ↓ 59%

darunavir C max ↓ 36%

Il n’est pas recommandé de co-administrer PREZISTA boosté et bocéprévir.

Simeprevir

siméprévir AUC ↑ 159%

siméprévir C min ↑ 358%

siméprévir C max ↑ 79%

darunavir ASC ↑ 18%

darunavir C min ↑ 31%

darunavir C max

La dose de siméprévir dans cette étude d’interaction était de 50 mg lorsqu’elle était administrée en association avec le darunavir / ritonavir, comparativement à 150 mg dans le groupe recevant le siméprévir seul.

Il n’est pas recommandé de co-administrer PREZISTA boosté et simeprevir.

PRODUITS À BASE DE PLANTES

Millepertuis (Hypericum perforatum)

Pas étudié. On s’attend à ce que le millepertuis diminue les concentrations plasmatiques de darunavir ou de ses pharmacoenhancers.

(Induction du CYP450)

Boosted PREZISTA ne doit pas être utilisé en association avec des produits contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) (voir rubrique 4.3). Si un patient prend déjà du millepertuis, arrêtez le millepertuis et, si possible, vérifiez les niveaux viraux. L’exposition au darunavir (et l’exposition au ritonavir) peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement avec le millepertuis.

INHIBITEURS DE HMG CO-A REDUCTASE

Lovastatine

Simvastatine

Pas étudié. On s’attend à ce que la lovastatine et la simvastatine aient des concentrations plasmatiques nettement plus élevées lorsqu’elles sont co-administrées avec PREZISTA sous surveillance.

(Inhibition du CYP3A)

L’augmentation des concentrations plasmatiques de lovastatine ou de simvastatine peut provoquer une myopathie, y compris une rhabdomyolyse. L’utilisation concomitante de PREZISTA renforcé avec de la lovastatine et de la simvastatine est donc contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

Atorvastatine

10 mg une fois par jour

ASC de l’atorvastatine ↑ 3-4 fois

atorvastatine C min ↑ ≈5.5-10 fois

atorvastatine C max ↑ ≈2 fois

# darunavir / ritonavir

ASC de l’atorvastatine ↑ 290% Ω

atorvastatine C max ↑ 319% Ω

atorvastatine C min ND Ω

Ω avec darunavir / cobicistat 800/150 mg

Lorsque l’administration d’atorvastatine et de PREZISTA boosté est souhaitée, il est recommandé de commencer par une dose d’atorvastatine de 10 mg une fois par jour. Une augmentation progressive de la dose d’atorvastatine peut être adaptée à la réponse clinique.

Pravastatine

40 mg dose unique

pravastatine AUC ↑ 81%

pravastatine C min ND

pravastatine C max ↑ 63%

une augmentation jusqu’à cinq fois a été observée dans un sous-ensemble limité de sujets

Lorsque l’administration de pravastatine et de PREZISTA renforcé est nécessaire, il est recommandé de commencer par la dose la plus faible possible de pravastatine et de titrer jusqu’à l’effet clinique souhaité tout en surveillant la sécurité.

Rosuvastatin

10 mg une fois par jour

rosuvastatine AUC ↑ 48%

rosuvastatine C max ↑ 144%

Sur la base des données publiées avec le darunavir / ritonavir

rosuvastatine AUC ↑ 93% §

rosuvastatine C max ↑ 277% §

rosuvastatine C min ND §

§ avec darunavir / cobicistat 800/150 mg

Lorsque l’administration de rosuvastatine et de PREZISTA sous tension est nécessaire, il est recommandé de commencer par la dose la plus faible possible de rosuvastatine et de titrer jusqu’à l’effet clinique souhaité tout en surveillant l’innocuité.

AUTRES AGENTS DE MODIFICATION DE LIPIDES

Lomitapide

Basé sur des considérations théoriques boostées PREZISTA devrait augmenter l’exposition de lomitapide lorsqu’il est co-administré.

(Inhibition du CYP3A)

La co-administration est contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

H 2 – ANTAGONISTES DU RÉCEPTEUR

Ranitidine

150 mg deux fois par jour

# darunavir AUC ↔

# darunavir C min

# darunavir C max

Boosted PREZISTA peut être co-administré avec des antagonistes des récepteurs H 2 sans ajustement de la dose.

IMMUNOSUPPRESSEURS

Ciclosporine

Sirolimus

Tacrolimus

Everolimus

Pas étudié. L’exposition à ces immunosuppresseurs sera augmentée quand co-administré avec PREZISTA augmenté.

(Inhibition du CYP3A)

La surveillance thérapeutique de l’agent immunosuppresseur doit être effectuée en cas d’administration concomitante.

L’utilisation concomitante d’évérolimus et de PREZISTA amplifié n’est pas recommandée.

AGONISTES BÊTA INHALÉS

Salmétérol

Pas étudié. L’utilisation concomitante de salmétérol et de darunavir boosté peut augmenter les concentrations plasmatiques de salmétérol.

L’utilisation concomitante de salmétérol et de PREZISTA amplifié n’est pas recommandée. La combinaison peut entraîner un risque accru d’événement cardiovasculaire avec le salmétérol, y compris un allongement de l’intervalle QT, des palpitations et une tachycardie sinusale.

ANALGÉSIQUES NARCOTIQUES / TRAITEMENT DE LA DÉPENDANCE AUX OPIOÏDES

Méthadone

dose individuelle allant de 55 mg à 150 mg une fois par jour

R (-) ASC de méthadone ↓ 16%

R (-) méthadone C min ↓ 15%

R (-) méthadone C max ↓ 24%

En revanche, PREZISTA / cobicistat peut augmenter les concentrations plasmatiques de méthadone (voir RCP cobicistat).

Aucun ajustement de la posologie de méthadone n’est requis lors de l’instauration d’une co-administration avec PREZISTA amplifié. Cependant, l’ajustement de la dose de méthadone peut être nécessaire en cas d’administration concomitante pendant une période plus longue. Par conséquent, une surveillance clinique est recommandée, car le traitement d’entretien peut devoir être ajusté chez certains patients.

Buprénorphine / naloxone

8/2 mg-16/4 mg une fois par jour

Buprénorphine AUC ↓ 11%

buprénorphine C min

buprénorphine C max ↓ 8%

norbuprénorphine AUC ↑ 46%

norbuprenorphine C min ↑ 71%

norbuprénorphine C max ↑ 36%

naloxone AUC ↔

naloxone C min ND

naloxone C max

La pertinence clinique de l’augmentation des paramètres pharmacocinétiques de la norbuprénorphine n’a pas été établie. L’ajustement posologique de la buprénorphine peut ne pas être nécessaire en cas d’administration concomitante de PREZISTA sous forme de rappel, mais une surveillance clinique attentive des signes de toxicité aux opiacés est recommandée.

Fentanyl

Oxycodone

Tramadol

Basé sur des considérations théoriques boostées, PREZISTA peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces analgésiques.

(Inhibition du CYP2D6 et / ou du CYP3A)

Une surveillance clinique est recommandée lors de la co-administration de PREZISTA avec ces analgésiques.

CONTRACEPTIFS BASÉS SUR LES OESTROGÈNES

Drospirénone Ethinylestradiol (3 mg / 0,02 mg une fois par jour)

Ethinylestradiol

Norethindrone

35 μg / 1 mg une fois par jour

drospirénone AUC ↑ 58%

drospirénone C min ND

drospirénone C max ↑ 15%

éthinylestradiol AUC ↓ 30%

éthinylestradiol C min ND

éthinylestradiol C max ↓ 14%

avec darunavir / cobicistat

éthinylestradiol AUC ↓ 44% β

éthinylestradiol C min ↓ 62% β

éthinylestradiol C max ↓ 32% β

AUC de noréthindrone ↓ 14% β

noréthindrone C min ↓ 30% β

noréthindrone C maxβ

β avec darunavir / ritonavir

Des mesures contraceptives alternatives ou supplémentaires sont recommandées lorsque des contraceptifs à base d’œstrogènes sont co-administrés avec PREZISTA boosté. Les patients utilisant des œstrogènes comme traitement hormonal substitutif doivent faire l’objet d’une surveillance clinique afin de détecter tout signe de carence en œstrogènes.

Lorsque PREZISTA est administré en concomitance avec un produit contenant de la drospirénone, une surveillance clinique est recommandée en raison du risque d’hyperkaliémie.

PHOSPHODIESTERASE, INHIBITEURS DE TYPE 5 (PDE-5)

Pour le traitement de la dysfonction érectile

Avanafil

Sildénafil

Tadalafil

Vardénafil

Dans une étude d’interaction # , une exposition systémique comparable au sildénafil a été observée pour un seul apport de 100 mg de sildénafil seul et un seul apport de 25 mg de sildénafil co-administré avec PREZISTA et une faible dose de ritonavir.

La combinaison d’avanafil et de PREZISTA boosté est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

L’utilisation concomitante d’autres inhibiteurs de la PDE-5 pour le traitement de la dysfonction érectile avec PREZISTA sous tension doit être effectuée avec prudence. Si l’utilisation concomitante de PREZISTA avec du sildénafil, du vardénafil ou du tadalafil est indiquée, le sildénafil en une seule dose n’excédant pas 25 mg en 48 heures, le vardénafil en une seule dose n’excédant pas 2,5 mg en 72 heures ou le tadalafil en une seule dose n’excédant pas 10 mg. dans 72 heures est recommandé.

Pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire

Sildénafil

Tadalafil

Pas étudié. L’utilisation concomitante de sildénafil ou de tadalafil pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire et de PREZISTA sous-dosé peut augmenter les concentrations plasmatiques de sildénafil ou de tadalafil.

(Inhibition du CYP3A)

Une dose sûre et efficace de sildénafil pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire co-administrée avec PREZISTA boosté n’a pas été établie. Il existe un potentiel accru d’effets indésirables associés au sildénafil (y compris les troubles visuels, l’hypotension, l’érection prolongée et la syncope). Par conséquent, l’administration concomitante de PREZISTA et de sildénafil boostés, lorsqu’ils sont utilisés pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire, est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La co-administration de tadalafil pour le traitement de l’hypertension artérielle pulmonaire avec PREZISTA boosté n’est pas recommandée.

LES INHIBITEURS DE LA POMPE À PROTONS

Oméprazole

20 mg une fois par jour

# darunavir AUC ↔

# darunavir C min

# darunavir C max

Boosted PREZISTA peut être co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons sans ajustement de la dose.

SEDATIFS / HYPNOTIQUES

Buspirone

Clorazépate

Diazépam

Estazolam

Flurazépam

Midazolam (parentérale)

Zoldipem

Midazolam (oral)

Triazolam

Pas étudié. Les sédatifs / hypnotiques sont largement métabolisés par le CYP3A. L’administration concomitante de PREZISTA avec un rappel peut provoquer une augmentation importante de la concentration de ces médicaments.

Si midazolam parenteral est co-administré avec PREZISTA augmenté il peut provoquer une augmentation importante de la concentration de cette benzodiazepine. Les données de l’utilisation concomitante du midazolam par voie parentérale avec d’autres inhibiteurs de la protéase suggèrent une augmentation possible de 3-4 fois des taux plasmatiques de midazolam.

Une surveillance clinique est recommandée lors de l’administration concomitante de PREZISTA avec ces sédatifs / hypnotiques et une dose plus faible de sédatifs / hypnotiques doit être envisagée.

Si le midazolam parentéral est co-administré avec PREZISTA amplifié, il doit être fait dans une unité de soins intensifs ou un cadre similaire, ce qui assure une surveillance clinique étroite et une prise en charge médicale appropriée en cas de dépression respiratoire et / ou de sédation prolongée. Un ajustement posologique du midazolam doit être envisagé, en particulier si plus d’une dose unique de midazolam est administrée.

Une augmentation de PREZISTA avec du triazolam ou du midazolam oral est contre-indiquée (voir rubrique 4.3)

# des études ont été réalisées à des doses inférieures au darunavir ou avec un schéma posologique différent (voir rubrique 4.2 Posologie).

L’efficacité et l’innocuité de PREZISTA avec 100 mg de ritonavir et tout autre inhibiteur de protéase du VIH (p. Ex. (Fos) amprénavir, nelfinavir et tipranavir) n’ont pas été établies chez les patients infectés par le VIH. Selon les directives de traitement actuelles, la bithérapie avec des inhibiteurs de protéase n’est généralement pas recommandée.

‡ Une étude a été menée avec le fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

En règle générale, lorsque l’on décide d’utiliser des antirétroviraux pour le traitement de l’infection par le VIH chez les femmes enceintes et par conséquent pour réduire le risque de transmission verticale du VIH au nouveau-né, les données sur les animaux et les femmes enceintes doivent être prises en compte. Compte.

Il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées sur l’issue de la grossesse avec le darunavir chez la femme enceinte. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs sur la grossesse, le développement embryonnaire / fœtal, la parturition ou le développement postnatal (voir rubrique 5.3).

PREZISTA co-administré avec le cobicistat ou une faible dose de ritonavir ne doit être utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient le risque potentiel.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le darunavir est excrété dans le lait maternel. Des études chez le rat ont démontré que le darunavir est excrété dans le lait et que des concentrations élevées (1 000 mg / kg / jour) entraînent une toxicité. En raison du risque de transmission du VIH et du risque de réactions indésirables chez les nourrissons allaités, les mères devraient être avisées de ne pas allaiter dans aucune circonstance si elles reçoivent PREZISTA.

La fertilité

Aucune donnée humaine sur l’effet du darunavir sur la fertilité n’est disponible. Il n’y avait aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité avec le traitement par le darunavir chez le rat (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

PREZISTA en association avec le cobicistat ou le ritonavir n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, des étourdissements ont été rapportés chez certains patients pendant le traitement par PREZISTA co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir à faible dose et doivent être pris en compte lors de l’évaluation de la capacité du patient à conduire ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Au cours du programme de développement clinique (N = 2613 sujets ayant déjà commencé un traitement par PREZISTA / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour), 51,3% des sujets ont présenté au moins un effet indésirable. La durée moyenne totale du traitement chez les sujets était de 95,3 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais cliniques et les notifications spontanées sont la diarrhée, les nausées, les éruptions cutanées, les céphalées et les vomissements. Les réactions graves les plus fréquentes sont l’insuffisance rénale aiguë, l’infarctus du myocarde, le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire, la thrombocytopénie, l’ostéonécrose, la diarrhée, l’hépatite et la pyrexie.

Dans l’analyse de 96 semaines, le profil de tolérance de PREZISTA / ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez des sujets naïfs de traitement était similaire à celui observé avec PREZISTA / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des sujets traités, sauf pour les nausées observées plus fréquemment chez les sujets naïfs de traitement. Cela a été entraîné par une légère nausée d’intensité. Aucune nouvelle découverte d’innocuité n’a été identifiée dans l’analyse de 192 semaines des sujets naïfs de traitement dans lesquels la durée moyenne du traitement par PREZISTA / ritonavir 800/100 mg une fois par jour était de 162,5 semaines.

Au cours de l’essai clinique de phase III GS-US-216-130 portant sur le darunavir / cobicistat (N = 313 sujets n’ayant jamais été traités ou ayant déjà été traités), 66,5% des sujets ont présenté au moins un effet indésirable. La durée moyenne du traitement était de 58,4 semaines. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été la diarrhée (28%), les nausées (23%) et les éruptions cutanées (16%). Les réactions indésirables graves sont le diabète sucré, l’hypersensibilité (médicamenteuse), le syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire, les éruptions cutanées et les vomissements.

Pour plus d’informations sur le cobicistat, consultez le résumé du cobicistat des caractéristiques du produit.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables sont listés par classe d’organe systémique (SOC) et par catégorie de fréquence. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000) et non connu (la fréquence ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Effets indésirables observés avec le darunavir / ritonavir dans les essais cliniques et après commercialisation

Classe d’organe système MedDRA

Catégorie de fréquence

Réaction indésirable

Infections et infestations

rare

l’herpès simplex

Troubles du système sanguin et lymphatique

rare

thrombocytopénie, neutropénie, anémie, leucopénie

rare

augmentation du nombre d’éosinophiles

Troubles du système immunitaire

rare

syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire, hypersensibilité (médicamenteuse)

Troubles endocriniens

rare

hypothyroïdie, augmentation de l’hormone thyréotrope

Troubles du métabolisme et de la nutrition

commun

diabète sucré, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hyperlipidémie

rare

goutte, anorexie, diminution de l’appétit, diminution du poids, augmentation du poids, hyperglycémie, résistance à l’insuline, diminution des lipoprotéines de haute densité, augmentation de l’appétit, polydipsie, augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine

Troubles psychiatriques

commun

insomnie

rare

dépression, désorientation, anxiété, trouble du sommeil, rêves anormaux, cauchemar, diminution de la libido

rare

état confusionnel, humeur changée, agitation

Troubles du système nerveux

commun

mal de tête, neuropathie périphérique, vertiges

rare

léthargie, paresthésie, hypoesthésie, dysgueusie, troubles de l’attention, troubles de la mémoire, somnolence

rare

syncope, convulsion, ageusie, perturbation du rythme de la phase de sommeil

Troubles oculaires

rare

hyperémie conjonctivale, œil sec

rare

perturbation visuelle

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

rare

vertige

Troubles cardiaques

rare

infarctus du myocarde, angine de poitrine, électrocardiogramme prolongé QT, tachycardie

rare

infarctus aigu du myocarde, bradycardie sinusale, palpitations

Troubles vasculaires

rare

hypertension, bouffées de chaleur

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

rare

dyspnée, toux, épistaxis, irritation de la gorge

rare

rhinorrhée

Problèmes gastro-intestinaux

très commun

la diarrhée

commun

vomissements, nausées, douleurs abdominales, augmentation de l’amylase sanguine, dyspepsie, distension abdominale, flatulences

rare

pancréatite, gastrite, reflux gastro-oesophagien, stomatite aphteuse, vomissements, bouche sèche, gêne abdominale, constipation, augmentation de la lipase, éructation, dysesthésie buccale

rare

stomatite, hématémèse, chéilite, lèvre sèche, langue enduite

Troubles hépatobiliaires

commun

augmentation de l’alanine aminotransférase

rare

hépatite, hépatite cytolytique, stéatose hépatique, hépatomégalie, augmentation des transaminases, augmentation de l’aspartate aminotransférase, augmentation de la bilirubine sanguine, augmentation de la phosphatase alcaline du sang, augmentation de la gamma-glutamyltransférase

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

commun

éruption cutanée (y compris une éruption maculaire, maculo-papuleuse, papuleuse, érythémateuse et prurigineuse), prurit

rare

angioedème, éruption cutanée généralisée, dermatite allergique, urticaire, eczéma, érythème, hyperhidrose, sueurs nocturnes, alopécie, acné, peau sèche, pigmentation des ongles

rare

ROBE, syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe, dermatite, dermatite séborrhéique, lésion cutanée, xérodermie

pas connu

nécrolyse épidermique toxique, pustulose exanthématique aiguë généralisée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

rare

myalgie, ostéonécrose, spasmes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, douleur aux extrémités, ostéoporose, augmentation de la créatine phosphokinase sanguine

rare

rigidité musculo-squelettique, arthrite, raideur articulaire

Troubles rénaux et urinaires

rare

insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, néphrolithiase, augmentation de la créatininémie, protéinurie, bilirubinurie, dysurie, nycturie, pollakiurie

rare

diminution de la clairance rénale de la créatinine

Système reproducteur et troubles mammaires

rare

dysfonction érectile, gynécomastie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

commun

asthénie, fatigue

rare

pyrexie, douleur thoracique, œdème périphérique, malaise, sensation de chaleur, irritabilité, douleur

rare

frissons, sensation anormale, xérose

Effets indésirables observés avec le darunavir / cobicistat chez les patients adultes

Classe d’organe système MedDRA

Catégorie de fréquence

Réaction indésirable

Troubles du système immunitaire

commun

hypersensibilité (médicamenteuse)

rare

syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

commun

anorexie, diabète sucré, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie, hyperlipidémie

Troubles psychiatriques

commun

rêves anormaux

Troubles du système nerveux

très commun

mal de tête

Problèmes gastro-intestinaux

très commun

diarrhée, nausée

commun

vomissements, douleurs abdominales, distension abdominale, dyspepsie, flatulence, enzymes pancréatiques

rare

pancréatite aiguë

Troubles hépatobiliaires

commun

enzyme hépatique a augmenté

rare

hépatite *, hépatite cytolytique *

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

très commun

éruptions cutanées (y compris les éruptions cutanées maculaires, maculo-papuleuses, papuleuses, érythémateuses et prurigineuses, les éruptions cutanées généralisées et les dermatites allergiques)

commun

angioedème, prurit, urticaire

rare

réaction médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques *, syndrome de Stevens-Johnson *

pas connu

nécrolyse épidermique toxique *, pustulose exanthématique aiguë généralisée *

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

commun

myalgie

rare

ostéonécrose *

Système reproducteur et troubles mammaires

rare

gynécomastie *

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

commun

fatigue

rare

asthénie

Enquêtes

commun

augmentation de la créatinine sanguine

* ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans les essais cliniques sur le darunavir / cobicistat, mais ont été observés avec le traitement par le darunavir / ritonavir et pourraient également être envisagés avec le darunavir / cobicistat.

Description des effets indésirables sélectionnés

Téméraire

Dans les essais cliniques, les éruptions cutanées étaient généralement légères à modérées, se manifestant souvent au cours des quatre premières semaines de traitement et disparaissant avec la poursuite du traitement. En cas de réaction cutanée sévère, se reporter à la rubrique 4.4. Dans un essai portant sur un seul bras, l’étude du darunavir 800 mg une fois par jour en association avec le cobicistat 150 mg une fois par jour et d’autres antirétroviraux 2,2% des patients ont arrêté le traitement en raison d’une éruption cutanée.

Au cours du programme de développement clinique du raltégravir chez les patients déjà traités, des éruptions cutanées, quelle qu’en soit la cause, ont été plus fréquemment observées avec PREZISTA / ritonavir + raltégravir qu’avec PREZISTA / ritonavir sans raltégravir ou raltégravir sans PREZISTA / ritonavir. Les éruptions cutanées considérées par l’investigateur comme liées à la drogue se sont produites à des taux similaires. Les taux d’éruptions cutanées corrigés de l’exposition (toutes causes confondues) étaient respectivement de 10,9, 4,2 et 3,8 par 100 années-patients (PYR); et pour les éruptions liées au médicament étaient respectivement de 2,4, 1,1 et 2,3 pour 100 RPY. Les éruptions cutanées observées dans les études cliniques étaient de sévérité légère à modérée et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Paramètres métaboliques

Le poids et les taux de lipides sanguins et de glucose peuvent augmenter pendant le traitement antirétroviral (voir rubrique 4.4).

Anomalies musculo-squelettiques

Une augmentation de la CPK, de la myalgie, de la myosite et, rarement, de la rhabdomyolyse a été rapportée avec l’utilisation d’inhibiteurs de la protéase, en particulier en association avec des INTI.

Des cas d’ostéonécrose ont été signalés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque généralement reconnus, une maladie à VIH avancée ou une exposition à long terme au traitement antirétroviral combiné (CART). La fréquence de ceci est inconnue (voir rubrique 4.4).

Syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH présentant un déficit immunitaire sévère au moment de l’instauration de la thérapie antirétrovirale combinée (CART), une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut survenir. Des troubles auto-immuns (tels que la maladie de Graves) ont également été rapportés; cependant, le délai d’apparition annoncé est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement (voir rubrique 4.4).

Saignement chez les patients hémophiles

Des cas d’augmentation des saignements spontanés ont été rapportés chez des patients hémophiles recevant des inhibiteurs de protéase antirétroviraux (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’évaluation de l’innocuité chez les patients pédiatriques est fondée sur l’analyse de 48 semaines des données sur l’innocuité de trois essais de phase II. Les populations de patients suivantes ont été évaluées (voir rubrique 5.1):

• 80 enfants pédiatriques infectés par le VIH et âgés de 6 à 17 ans, âgés de 6 à 17 ans, ayant reçu des comprimés PREZISTA à faible dose de ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux.

• 21 enfants pédiatriques infectés par le VIH et âgés de 3 à <6 ans et pesant 10 kg à <20 kg (16 participants de 15 kg à <20 kg) ayant reçu PREZISTA en association avec le ritonavir à faible dose deux fois par jour avec d’autres agents antirétroviraux.

• 12 enfants âgés de 12 à 17 ans infectés par le VIH et âgés de 12 à 17 ans et pesant au moins 40 kg et traités par PREZISTA en association avec d’autres antirétroviraux (voir rubrique 5.1).

Dans l’ensemble, le profil de sécurité de ces patients pédiatriques était similaire à celui observé dans la population adulte.

D’autres populations spéciales

Patients co-infectés par le virus de l’hépatite B et / ou de l’hépatite C

Parmi les 1 968 patients prétraités recevant PREZISTA co-administré avec ritonavir 600/100 mg deux fois par jour, 236 patients ont été co-infectés par l’hépatite B ou C. Les patients co-infectés étaient plus susceptibles d’avoir une élévation initiale des transaminases hépatiques sans hépatite virale chronique (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

E-mail:

4.9 Surdosage

L’expérience humaine de surdosage aigu avec PREZISTA co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir à faible dose est limitée. Des doses uniques allant jusqu’à 3 200 mg de darunavir sous forme de solution buvable seule et jusqu’à 1 600 mg de darunavir sous forme de comprimés en association avec le ritonavir ont été administrées à des volontaires sains sans effets indésirables fâcheux.

Il n’y a pas d’antidote spécifique pour un surdosage avec PREZISTA. Le traitement d’un surdosage avec PREZISTA consiste en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient. Étant donné que le darunavir est fortement lié aux protéines, il est peu probable que la dialyse soit bénéfique pour l’élimination significative de la substance active.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiviraux à usage systémique, inhibiteurs de la protéase, code ATC: J05AE10.

Mécanisme d’action

Le darunavir est un inhibiteur de la dimérisation et de l’activité catalytique de la protéase du VIH-1 (K D de 4,5 x 10 -12 M). Il inhibe sélectivement le clivage des polyprotéines Gag-Pol codées par le VIH dans les cellules infectées par le virus, empêchant ainsi la formation de particules virales infectieuses matures.

Activité antivirale in vitro

Le Darunavir présente une activité contre les souches de laboratoire et les isolats cliniques de VIH-1 et de VIH-2 dans les lignées de lymphocytes T, de mononucléaires humains et de monocytes / macrophages humains présentant des valeurs médianes de CE 50 allant de 1,2 à 8,5 nM ( 0,7 à 5,0 ng / ml). Le darunavir démontre une activité antivirale in vitro contre un large panel d’isolats primaires du groupe M (A, B, C, D, E, F, G) et du groupe O du VIH-1 avec des valeurs EC 50 comprises entre <0,1 et 4,3 nM.

Ces valeurs de CE 50 sont bien inférieures à la plage de concentration de toxicité cellulaire de 50% de 87 μM à> 100 μM.

La résistance

La sélection in vitro du virus résistant au darunavir à partir du VIH-1 de type sauvage était longue (> 3 ans). Les virus sélectionnés étaient incapables de croître en présence de concentrations de darunavir supérieures à 400 nM. Les virus sélectionnés dans ces conditions et présentant une sensibilité réduite au darunavir (plage: 23 à 50 fois) contenaient des substitutions de 2 à 4 acides aminés dans le gène de la protéase. La diminution de la sensibilité au darunavir des virus émergents dans l’expérience de sélection n’a pas pu être expliquée par l’émergence de ces mutations de protéases.

Les données d’essais cliniques de patients sous antirétroviraux (essai TITAN et analyse groupée des essais POWER 1, 2 et 3 et DUET 1 et 2) ont montré que la réponse virologique à PREZISTA co-administré avec le ritonavir à faible dose diminuait Les RAM de darunavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V et L89V) étaient présentes au départ ou lorsque ces mutations se sont développées au cours du traitement.

L’augmentation de la variation du pli du darunavir au début de l’EC 50 (FC) était associée à une diminution de la réponse virologique. Un seuil clinique inférieur et supérieur de 10 et 40 ont été identifiés. Les isolats avec FC baseline ≤ 10 sont sensibles; les isolats avec FC> 10 à 40 ont une susceptibilité diminuée; les isolats avec FC> 40 sont résistants (voir résultats cliniques).

Les virus isolés chez des patients sous PREZISTA / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour présentant un échec virologique par rebond qui étaient sensibles au tipranavir au départ sont restés sensibles au tipranavir après traitement dans la grande majorité des cas.

Les taux les plus faibles de virus VIH résistant au développement sont observés chez les patients naïfs de traitement ARV traités pour la première fois par le darunavir en association avec d’autres antirétroviraux.

Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la perte de sensibilité aux IP dans les échecs virologiques au point final dans les essais ARTEMIS , ODIN et TITAN .

ARTEMIS

Semaine 192

ODIN

Semaine 48

TITAN

Semaine 48

PREZISTA / ritonavir

800/100 mg

une fois par jour

N = 343

PREZISTA / ritonavir

800/100 mg

une fois par jour

N = 294

PREZISTA / ritonavir

600/100 mg

deux fois par jour

N = 296

PREZISTA / ritonavir

600/100 mg

deux fois par jour

N = 298

Nombre total d’échecs virologiques a , n (%)

55 (16,0%)

65 (22,1%)

54 (18,2%)

31 (10,4%)

Rebondeurs

39 (11,4%)

11 (3,7%)

11 (3,7%)

16 (5,4%)

Sujets jamais supprimés

16 (4,7%)

54 (18,4%)

43 (14,5%)

15 (5,0%)

Nombre de sujets avec un échec virologique et des génotypes appariés de base / point final, développant des mutations b au point final, n / N

Principales mutations PI (majeures)

0/43

1/60

0/42

6/28

PI RAMs

4/43

7/60

4/42

10/28

Nombre de sujets présentant un échec virologique et des phénotypes de base / d’extrémité appariés, montrant une perte de sensibilité aux IP au point final par rapport aux valeurs initiales, n / N

PI

darunavir

0/39

1/58

0/41

3/26

amprenavir

0/39

1/58

0/40

0/22

atazanavir

0/39

2/56

0/40

0/22

indinavir

0/39

2/57

0/40

1/24

lopinavir

0/39

1/58

0/40

0/23

saquinavir

0/39

0/56

0/40

0/22

tipranavir

0/39

0/58

0/41

1/25

un algorithme TLOVR non-FV censuré basé sur l’ARN du VIH-1 <50 copies / ml, sauf pour le TITAN (ARN du VIH-1 <400 copies / ml)

b Listes IAS-USA

Des taux peu élevés de virus VIH-1 en développement ont été observés chez des patients naïfs de TAR traités pour la première fois par darunavir / cobicistat en association avec d’autres antirétroviraux, et chez des patients antirétroviraux sans darunavir / darunavir / cobicistat combinaison avec d’autres ART. Le tableau ci-dessous montre le développement de mutations de la protéase du VIH-1 et la résistance aux IP dans les échecs virologiques au point final dans l’essai GS-US-216-130.

GS-US-216-130

Semaine 48

Naïf au traitement

darunavir / cobicistat 800/150 mg

une fois par jour

N = 295

Traitement-expérimenté

darunavir / cobicistat 800/150 mg

une fois par jour

N = 18

Nombre de sujets avec un échec virologique a et des données de génotype qui développent des mutations b à l’extrémité, n / N

Principales mutations PI (majeures)

0/8

1/7

PI RAMs

2/8

1/7

Nombre de sujets présentant une insuffisance virologique a et des données phénotypiques montrant une résistance aux IP au point final c , n / N

VIH PI

darunavir

0/8

0/7

amprenavir

0/8

0/7

atazanavir

0/8

0/7

indinavir

0/8

0/7

lopinavir

0/8

0/7

saquinavir

0/8

0/7

tipranavir

0/8

0/7

a Les échecs virogiques ont été définis comme: jamais réprimés: ARN VIH-1 confirmé <1 log 10 réduction par rapport au départ et ≥ 50 copies / ml à la semaine 8; rebond: l’ARN du VIH-1 <50 copies / ml suivi de l’ARN du VIH-1 confirmé à ≥ 400 copies / ml ou confirmé> 1 log 10 L’ARN du VIH-1 augmente à partir du nadir; arrêts avec ARN VIH-1 ≥ 400 copies / ml lors de la dernière visite

b Listes IAS-USA

c Dans le GS-US216-130, le phénotype de base n’était pas disponible

Résistance croisée

Darunavir FC était inférieur à 10 pour 90% des 3 309 isolats cliniques résistants à l’amprénavir, l’atazanavir, l’indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir et / ou le tipranavir, ce qui montre que les virus résistants à la plupart des IP demeurent sensibles au darunavir.

Dans les échecs virologiques de l’essai ARTEMIS , aucune résistance croisée avec d’autres IP n’a été observée.

Dans les échecs virologiques de l’essai GS-US-216-130, aucune résistance croisée avec d’autres PI du VIH n’a été observée.

Résultats cliniques

L’effet pharmacocinétique du cobicistat sur le darunavir a été évalué lors d’une étude de phase I chez des sujets sains recevant du darunavir à la dose de 800 mg avec du cobicistat à 150 mg ou du ritonavir à raison de 100 mg une fois par jour. Les paramètres pharmacocinétiques à l’état d’équilibre du darunavir étaient comparables avec le cobicistat et le ritonavir. Pour plus d’informations sur le cobicistat, consultez le résumé du cobicistat des caractéristiques du produit.

Patients adultes

Efficacité du darunavir 800 mg une fois par jour co-administré avec 150 mg de cobicistat une fois par jour chez des patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral et antirétroviral

GS-US-216-130 est un essai de phase III, ouvert, à un bras, évaluant la pharmacocinétique, l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité du darunavir avec le cobicistat chez 313 patients adultes infectés par le VIH-1 (295 et 18 expérimenté). Ces patients ont reçu 800 mg de darunavir une fois par jour en association avec 150 mg de cobicistat une fois par jour avec un protocole de base choisi par l’investigateur consistant en 2 INTI actifs.

Les patients infectés par le VIH-1 qui étaient éligibles pour cet essai avaient un génotype de dépistage ne montrant aucun RAM de darunavir et ARN du VIH-1 plasmatique ≥ 1 000 copies / ml. Le tableau ci-dessous montre les données d’efficacité des analyses de 48 semaines de l’essai GS-US-216-130:

GS-US-216-130

Résultats à la semaine 48

Naïf au traitement

darunavir / cobicistat 800/150 mg une fois par jour + OBR

N = 295

Traitement-expérimenté

darunavir / cobicistat 800/150 mg une fois par jour + OBR

N = 18

Tous les sujets

darunavir / cobicistat 800/150 mg une fois par jour + OBR

N = 313

ARN VIH-1 <50 copies / ml a

245 (83,1%)

8 (44,4%)

253 (80,8%)

changement moyen du log de l’ARN du VIH-1 par rapport à la ligne de base (log 10 copies / ml)

-3,01

-2,39

-2,97

Le nombre de cellules CD4 + signifie un changement par rapport à la ligne de baseb

+174

+102

+170

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Dernière observation imputée reportée

Efficacité de PREZISTA 800 mg une fois par jour co-administré avec 100 mg de ritonavir une fois par jour chez des patients n’ayant jamais reçu de traitement antirétroviral

La preuve de l’efficacité de PREZISTA / ritonavir 800/100 mg une fois par jour est basée sur l’analyse des données de 192 semaines de l’essai de phase III randomisé, contrôlé et ouvert ARTEMIS chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral comparant PREZISTA / ritonavir 800/100 mg une fois par jour avec du lopinavir / ritonavir 800/200 mg par jour (administré deux fois par jour ou une fois par jour). Les deux bras ont utilisé un schéma de base fixe consistant en fumarate de ténofovir disoproxil 300 mg une fois par jour et emtricitabine 200 mg une fois par jour.

Le tableau ci-dessous présente les données d’efficacité des analyses de 48 semaines et 96 semaines de l’ étude ARTEMIS :

ARTEMIS

Semaine 48 a

Semaine 96 b

Résultats

PREZISTA / ritonavir

800/100 mg une fois par jour

N = 343

Lopinavir / ritonavir

800/200 mg par jour

N = 346

Différence de traitement (IC à 95% de la différence)

PREZISTA / ritonavir

800/100 mg une fois par jour

N = 343

Lopinavir / ritonavir

800/200 mg par jour

N = 346

Différence de traitement (IC à 95% de la différence)

ARN du VIH-1 <50 copies / ml c

Tous les patients

83,7%

(287)

78,3%

(271)

5,3%

(-0,5; 11,2) d

79,0%

(271)

70,8%

(245)

8,2%

(1,7; 14,7) d

Avec un taux d’ARN du VIH de base <100 000

85,8%

(194/226)

84,5%

(191/226)

1,3%

(-5,2; 7,9) d

80,5%

(182/226)

75,2%

(170/226)

5,3%

(-2,3; 13,0) d

Avec VIH-RNA initial ≥ 100 000

79,5%

(93/117)

66,7%

(80/120)

12,8%

(1,6; 24,1) d

76,1%

(89/117)

62,5%

(75/120)

13,6%

(1,9; 25,3) d

Avec le nombre de cellules CD4 + initiales <200

79,4%

(112/141)

70,3%

(104/148)

9,2%

(-0,8; 19,2) d

78,7%

(111/141)

64,9%

(96/148)

13,9%

(3,5; 24,2) d

Avec un nombre de cellules CD4 + initial ≥ 200

86,6%

(175/202)

84,3%

(167/198)

2,3%

(-4,6; 9,2) d

79,2%

(160/202)

75,3%

(149/198)

4,0%

(-4,3; 12,2) d

changement du nombre de cellules CD4 + médian par rapport à la ligne de base (x 10 6 / l) e

137

141

171

188

a Données basées sur des analyses à la semaine 48

b Données basées sur des analyses à la semaine 96

c Imputations selon l’algorithme TLOVR

d Sur la base d’une approximation normale de la différence en% de réponse

e Non-complétant est l’imputation des échecs: les patients qui ont abandonné prématurément sont imputés avec un changement égal à 0

La non-infériorité de la réponse virologique au traitement par PREZISTA / ritonavir, définie comme le pourcentage de patients ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 <50 copies / ml, a été démontrée (à la marge de non-infériorité prédéfinie de 12%) -To-Treat (ITT) et On Protocol (OP) populations dans l’analyse de 48 semaines. Ces résultats ont été confirmés dans les analyses de données à 96 semaines de traitement dans l’ étude ARTEMIS . Ces résultats ont été maintenus jusqu’à 192 semaines de traitement dans l’essai ARTEMIS.

Efficacité de PREZISTA 600 mg deux fois par jour co administré avec 100 mg de ritonavir deux fois par jour chez des patients sous antirétroviraux

La preuve de l’efficacité de PREZISTA co-administré avec ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) chez les patients ART est basée sur l’analyse de 96 semaines de l’essai de phase III TITAN chez des patients naïfs de lopinavir ayant de l’essai ODIN de phase III chez des patients antirétroviraux n’ayant pas de DRV-RAM, et sur les analyses de 96 semaines des essais de phase IIb POWER 1 et 2 chez des patients ayant une antirétroviraux de haut niveau.

TITAN est un essai de phase III randomisé, contrôlé et ouvert comparant PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) versus lopinavir / ritonavir (400/100 mg deux fois par jour) chez des patients infectés par le lopinavir naïfs patients adultes infectés. Les deux bras ont utilisé un schéma de fond optimisé (OBR) composé d’au moins 2 antirétroviraux (INTI avec ou sans INNTI).

Le tableau ci-dessous montre les données d’efficacité de l’analyse de 48 semaines de l’essai TITAN .

TITAN

Résultats

PREZISTA / ritonavir

600/100 mg deux fois par jour + OBR

N = 298

Lopinavir / ritonavir

400/100 mg deux fois par jour + OBR

N = 297

Différence de traitement

(IC de 95% de différence)

ARN VIH-1 <50 copies / ml a

70,8% (211)

60,3% (179)

10,5% (2,9; 18,1) b

changement du nombre de cellules CD4 + médian par rapport à la ligne de base (x 10 6 / l) c

88

81

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Basé sur une approximation normale de la différence en% de réponse

c NC = F

À 48 semaines, la non-infériorité de la réponse virologique au traitement par PREZISTA / ritonavir, définie comme le pourcentage de patients ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 <400 et <50 copies / ml, a été démontrée (au taux prédéfini de 12%). marge d’infériorité) pour les populations ITT et OP. Ces résultats ont été confirmés dans l’analyse des données à 96 semaines de traitement dans l’essai TITAN , avec 60,4% des patients du groupe PREZISTA / ritonavir ayant un ARN du VIH-1 <50 copies / ml à la 96ème semaine contre 55,2% dans le lopinavir / bras ritonavir [différence: 5,2%, IC à 95% (-2,8; 13,1)].

ODIN est un essai ouvert de phase III, randomisé, comparant PREZISTA / ritonavir 800/100 mg une fois par jour versus PREZISTA / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour chez des patients infectés par le VIH-1 ayant subi un test de résistance au génotype sans darunavir (c’est-à-dire V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) et un criblage d’ARN du VIH-1> 1000 copies / ml. L’analyse de l’efficacité est basée sur 48 semaines de traitement (voir tableau ci-dessous). Les deux bras ont utilisé un schéma de fond optimisé (OBR) de ≥ 2 INTI.

ODIN

Résultats

PREZISTA / ritonavir 800/100 mg une fois par jour + OBR

N = 294

PREZISTA / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour + OBR

N = 296

Différence de traitement

(IC de 95% de différence)

ARN VIH-1 <50 copies / ml a

72,1% (212)

70,9% (210)

1,2% (-6,1; 8,5) b

Avec l’ARN du VIH-1 baseline (copies / ml)

<100 000

≥ 100 000

77,6% (198/255)

35,9% (14/39)

73,2% (194/265)

51,6% (16/31)

4,4% (-3,0; 11,9)

-15,7% (-39,2,7,7)

Avec le nombre de cellules CD4 + de base (x 10 6 / l)

≥ 100

<100

75,1% (184/245)

57,1% (28/49)

72,5% (187/258)

60,5% (23/38)

2,6% (-5,1; 10,3)

-3,4% (-24,5; 17,8)

Avec le clade du VIH-1

Type B

Type AE

Type C

Autre c

70,4% (126/179)

90,5% (38/42)

72,7% (32/44)

55,2% (16/29)

64,3% (128/199)

91,2% (31/34)

78,8% (26/33)

83,3% (25/30)

6,1% (-3,4; 15,6)

-0,7% (-14,0; 12,6)

-6,1% (-2,6; 13,7)

-28,2% (-51,0; -5,3)

variation moyenne du nombre de cellules CD4 + par rapport à la ligne de base

(x 10 6 / l) e

108

112

-5 j (-25; 16)

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Basé sur une approximation normale de la différence en% de réponse

c Clades A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF et CRF06_CPX

d Différence de moyens

e dernière observation imputation reportée

A 48 semaines, la réponse virologique, définie comme le pourcentage de patients ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 <50 copies / ml, avec PREZISTA / ritonavir 800/100 mg une fois par jour, a été démontrée non inférieure (à la Marge de non-infériorité de 12%) par rapport à PREZISTA / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour pour les populations ITT et OP.

PREZISTA / ritonavir 800/100 mg une fois par jour chez les patients antirétroviraux ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une ou plusieurs mutations associées à la résistance au darunavir (DRV-RAM) ou VIH-1 ARN ≥ 100 000 copies / ml ou nombre de cellules CD4 + <100 cellules x 10 6 / l (voir sections 4.2 et 4.4). Des données limitées sont disponibles chez les patients ayant des clades du VIH-1 autres que B.

Les essais POWER 1 et POWER 2 sont des essais contrôlés randomisés comparant PREZISTA co-administré au ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) à un groupe témoin recevant un traitement par IP choisi par un investigateur chez des patients infectés par le VIH-1 que 1 régime contenant PI. Un OBR composé d’au moins 2 INTI avec ou sans enfuvirtide (ENF) a été utilisé dans les deux essais.

Le tableau ci-dessous montre les données d’efficacité des analyses de 48 semaines et de 96 semaines issues des essais groupés POWER 1 et POWER 2.

Données groupées POWER 1 et POWER 2

Semaine 48

Semaine 96

Résultats

PREZISTA / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour n = 131

Contrôle n = 124

Différence de traitement

PREZISTA / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour n = 131

Contrôle n = 124

Différence de traitement

ARN du VIH <50 copies / ml a

45,0%

(59)

11,3%

(14)

33,7%

(23,4%; 44,1%) c

38,9%

(51)

8,9%

(11)

30,1%

(20,1; 40,0) c

Variation moyenne du nombre de cellules CD4 + par rapport à la valeur initiale (x 10 6 / l) b

103

17

86

(57; 114) c

133

15

118

(83,9; 153,4) c

a Imputations selon l’algorithme TLOVR

b Dernière observation imputée reportée

c intervalles de confiance à 95%.

L’analyse des données pendant les 96 semaines de traitement dans les essais POWER a démontré une efficacité antirétrovirale soutenue et un bénéfice immunologique.

Sur les 59 patients qui ont répondu avec une suppression virale complète (<50 copies / ml) à la semaine 48, 47 patients (80% des répondeurs à la semaine 48) sont restés répondeurs à la semaine 96.

Génotype de base ou phénotype et résultat virologique

Le génotype de base et le darunavir FC (variation de la sensibilité par rapport à la référence) se sont révélés être un facteur prédictif de l’issue virologique.

Proportion (%) de patients présentant une réponse (ARN VIH-1 <50 copies / ml à la semaine 24) à PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg deux fois par jour) par génotype de base a , et valeur initiale de darunavir FC et par utilisation de enfuvirtide (ENF): En tant qu’analyse traitée des essais POWER et DUET.

Nombre de mutations de base a

Baseline DRV FC b

Réponse (ARN du VIH-1 <50 copies / ml à la semaine 24)

%, n / N

Toutes les gammes

0-2

3

≥ 4

Toutes les gammes

≤ 10

10-40

> 40

Tous les patients

45%

455/1 014

54%

359/660

39%

67/172

12%

20/171

45%

455/1 014

55%

364/659

29%

59/203

8%

9/118

Patients avec utilisation non / naïve d’ENF c

39%

290/741

50%

238/477

29%

35/120

7%

10/135

39%

290/741

51%

244/477

17%

25/147

5%

5/94

Patients avec une utilisation naïve d’ENF d

60%

165/273

66%

121/183

62%

32/52

28%

10/36

60%

165/273

66%

120/182

61%

34/56

17%

4/24

a Nombre de mutations de la liste des mutations associées à une réponse diminuée à PREZISTA / ritonavir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L ou M, T74P, L76V, I84V ou L89V)

b changement de pli en EC 50

c «Les patients avec une utilisation non / naïve d’ENF» sont des patients qui n’ont pas utilisé ENF ou qui ont utilisé ENF mais pas pour la première fois

d «Les patients avec une utilisation naïve d’ENF» sont des patients qui ont utilisé ENF pour la première fois

Patients pédiatriques

Enfants pédiatriques sous TAR âgés de 6 à <18 ans et pesant au moins 20 kg

DELPHI est un essai ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité de PREZISTA avec le ritonavir à faible dose chez 80 patients pédiatriques infectés par le VIH et âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg. Ces patients ont reçu PREZISTA / ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques par poids corporel). La réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 d’au moins 1,0 log 10 par rapport à la valeur initiale.

Dans l’étude, les patients qui risquaient d’interrompre le traitement en raison de l’intolérance à la solution buvable de ritonavir (p. Ex. Aversion au goût) ont été autorisés à passer à la formulation de la gélule. Sur les 44 patients prenant du ritonavir en solution buvable, 27 sont passés à la formulation en capsule à 100 mg et ont dépassé la dose de ritonavir en fonction du poids, sans modification de la sécurité observée.

DELPHES

Résultats à la semaine 48

PREZISTA / ritonavir

N = 80

ARN VIH-1 <50 copies / ml a

47,5% (38)

Le nombre de cellules CD4 + signifie un changement par rapport à la valeur de référence b

147

a Imputations selon l’algorithme TLOVR.

b Non-complétant est l’imputation de l’échec: les patients qui ont abandonné prématurément sont imputés avec un changement égal à 0.

Selon l’algorithme TLOVR non-virologic failure censuré 24 (30,0%) patients ont connu un échec virologique, dont 17 (21,3%) patients étaient des rebondeurs et 7 (8,8%) des patients non-répondeurs.

Enfants pédiatriques sous TARV âgés de 3 à 6 ans

La pharmacocinétique, l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité de PREZISTA / ritonavir deux fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux chez 21 enfants pédiatriques infectés par le VIH-1 âgés de 3 à <6 ans et pesant 10 kg à <20 kg ont été évalués -label, essai de phase II, ARIEL . Les patients recevant un régime de deux fois par jour, pesaient entre 10 et 15 kg de darunavir / ritonavir 25/3 mg / kg deux fois par jour et pesaient entre 15 et 20 kg de darunavir / ritonavir 375/50 mg deux fois par jour. du quotidien. A la semaine 48, la réponse virologique, définie comme le pourcentage de patients ayant une charge virale plasmatique confirmée <50 copies d’ARN du VIH-1 / ml, a été évaluée chez 16 enfants de 15 kg à 20 kg et 5 enfants de moins de 15 kg. kg en recevant PREZISTA / ritonavir en association avec d’autres antirétroviraux (voir rubrique 4.2 pour les recommandations posologiques en fonction du poids corporel).

ARIEL

Résultats à la semaine 48

PREZISTA / ritonavir

10 kg à <15 kg

N = 5

15 kg à <20 kg

N = 16

ARN VIH-1 <50 copies / ml a

80,0% (4)

81,3% (13)

CD4 + variation en pourcentage par rapport à la valeur de référence b

4

4

Le nombre de cellules CD4 + signifie un changement par rapport à la valeur de référence b

16

241

a Imputations selon l’algorithme TLOVR.

b NC = F

Les données d’efficacité limitées sont disponibles chez les patients pédiatriques de moins de 15 kg et aucune recommandation sur une posologie ne peut être faite.

Patients pédiatriques naïfs de TAR âgés de 12 ans à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg

DIONE est un essai ouvert de phase II évaluant la pharmacocinétique, l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité de PREZISTA avec le ritonavir à faible dose chez 12 patients pédiatriques infectés par le VIH et âgés de 12 à moins de 18 ans et pesant au moins 40 kg. . Ces patients ont reçu PREZISTA / ritonavir 800/100 mg une fois par jour en association avec d’autres antirétroviraux. La réponse virologique a été définie comme une diminution de la charge virale plasmatique d’ARN du VIH-1 d’au moins 1,0 log 10 par rapport à la valeur initiale.

DIONE

Résultats à la semaine 48

PREZISTA / ritonavir

N = 12

ARN VIH-1 <50 copies / ml a

83,3% (10)

CD4 + variation en pourcentage par rapport à la valeur de référence b

14

Le nombre de cellules CD4 + signifie un changement par rapport à la valeur de référence b

221

≥ 1,0 log 10 diminution par rapport à la valeur initiale de la charge virale plasmatique

100%

a Imputations selon l’algorithme TLOVR.

b Non-complétant est l’imputation de l’échec: les patients qui ont abandonné prématurément sont imputés avec un changement égal à 0.

Grossesse et post-partum

Le darunavir / ritonavir (600/100 mg deux fois par jour ou 800/100 mg une fois par jour) associé à un traitement de fond a été évalué chez 34 femmes enceintes (17 dans chaque groupe) au cours des deuxième et troisième trimestres et après l’accouchement. La réponse virologique a été préservée tout au long de la période d’étude dans les deux bras. Aucune transmission mère-enfant n’est survenue chez les nourrissons nés des 29 sujets qui sont restés sous traitement antirétroviral par accouchement. Il n’y avait pas de nouvelles découvertes de sécurité cliniquement significatives par rapport au profil d’innocuité connu du darunavir / ritonavir chez les adultes infectés par le VIH-1 (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.2).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Les propriétés pharmacocinétiques du darunavir, co-administré avec le cobicistat ou le ritonavir, ont été évaluées chez des volontaires adultes en bonne santé et chez des patients infectés par le VIH-1. L’exposition au darunavir était plus élevée chez les patients infectés par le VIH-1 que chez les sujets sains. L’exposition accrue au darunavir chez les patients infectés par le VIH-1 par rapport aux sujets sains peut s’expliquer par les concentrations plus élevées de glycoprotéine α 1 -acide (AAG) chez les patients infectés par le VIH-1, ce qui augmente la liaison au DAG plasmatique. des concentrations plasmatiques plus élevées.

Le darunavir est principalement métabolisé par le CYP3A. Le cobicistat et le ritonavir inhibent le CYP3A, ce qui augmente considérablement les concentrations plasmatiques de darunavir.

Pour plus d’informations sur les propriétés pharmacocinétiques du cobicistat, consultez le résumé des caractéristiques du produit cobicistat.

Absorption

Le darunavir a été rapidement absorbé après l’administration orale. La concentration plasmatique maximale de darunavir en présence de ritonavir à faible dose est généralement atteinte en 2,5 à 4,0 heures.

La biodisponibilité orale absolue d’une dose unique de 600 mg de darunavir seul était d’environ 37% et a augmenté jusqu’à environ 82% en présence de 100 mg de ritonavir deux fois par jour. L’effet d’amélioration pharmacocinétique global du ritonavir a été d’environ 14 fois supérieur à l’exposition systémique au darunavir lorsqu’une dose unique de 600 mg de darunavir a été administrée par voie orale en association avec le ritonavir à 100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.4).

Lorsqu’elle est administrée sans nourriture, la biodisponibilité relative du darunavir en présence de cobicistat ou de ritonavir à faible dose est inférieure à celle de l’ingestion de nourriture. Par conséquent, les comprimés de PREZISTA doivent être pris avec du cobicistat ou du ritonavir et avec de la nourriture. Le type de nourriture n’affecte pas l’exposition au darunavir.

Distribution

Le darunavir est lié à environ 95% aux protéines plasmatiques. Le darunavir se lie principalement à la glycoprotéine α 1 -acide du plasma.

Après administration intraveineuse, le volume de distribution du darunavir seul était de 88,1 ± 59,0 l (moyenne ± écart type) et a augmenté jusqu’à 131 ± 49,9 l (moyenne ± écart type) en présence de 100 mg de ritonavir deux fois par jour.

Biotransformation

Des expériences in vitro sur des microsomes hépatiques humains (HLM) indiquent que le darunavir subit principalement un métabolisme oxydatif. Le darunavir est largement métabolisé par le système CYP hépatique et presque exclusivement par l’isozyme CYP3A4. Un essai de 14 C-darunavir chez des volontaires sains a montré que la majorité de la radioactivité dans le plasma après une dose unique de 400/100 mg de darunavir avec ritonavir était due à la substance mère. Au moins 3 métabolites oxydatifs du darunavir ont été identifiés chez l’homme; tous ont montré une activité qui était au moins 10 fois inférieure à l’activité du darunavir contre le VIH de type sauvage.

Élimination

Après une dose de 400/100 mg de 14 C-darunavir sous ritonavir, environ 79,5% et 13,9% de la dose administrée de 14 C-darunavir ont pu être récupérés dans les fèces et l’urine, respectivement. Le darunavir inchangé représentait environ 41,2% et 7,7% de la dose administrée dans les fèces et l’urine, respectivement. La demi-vie d’élimination terminale du darunavir était d’environ 15 heures en association avec le ritonavir.

La clairance intraveineuse du darunavir seul (150 mg) et en présence de ritonavir à faible dose était de 32,8 l / h et de 5,9 l / h, respectivement.

Populations spéciales

Population pédiatrique

La pharmacocinétique du darunavir associé au ritonavir pris deux fois par jour chez 74 enfants pédiatriques expérimentés, âgés de 6 à 17 ans et pesant au moins 20 kg, a montré que les doses de PREZISTA / ritonavir en fonction du poids ont entraîné une exposition comparable au darunavir. chez les adultes recevant PREZISTA / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique du darunavir en association au ritonavir pris deux fois par jour chez 14 enfants pédiatriques expérimentés, âgés de 3 à <6 ans et pesant au moins 15 kg à <20 kg, a montré que l’exposition au darunavir était comparable à atteint chez les adultes recevant PREZISTA / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour (voir rubrique 4.2).

La pharmacocinétique du darunavir associé au ritonavir pris une fois par jour chez 12 patients pédiatriques naïfs de TAR, âgés de 12 à <18 ans et pesant au moins 40 kg, a montré que PREZISTA / ritonavir 800/100 mg une fois par jour entraînait une exposition comparable au darunavir. à celle obtenue chez les adultes recevant PREZISTA / ritonavir 800/100 mg une fois par jour. Par conséquent, la même posologie peut être utilisée chez les adolescents âgés de 12 à 18 ans et pesant au moins 40 kg sans résistance au darunavir (DRV-RAM) * et ayant un taux plasmatique d’ARN du VIH-1 <100 000 copies / ml et nombre de cellules CD4 + ≥ 100 cellules x 10 6 / l (voir rubrique 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

La pharmacocinétique du darunavir en association au ritonavir pris une fois par jour chez 10 enfants pédiatriques expérimentés, âgés de 3 à <6 ans et pesant au moins 14 kg à <20 kg, a montré que l’exposition au darunavir était comparable à atteint chez les adultes recevant PREZISTA / ritonavir 800/100 mg une fois par jour (voir rubrique 4.2). De plus, la modélisation pharmacocinétique et la simulation des expositions au darunavir chez les enfants âgés de 3 à <18 ans ont confirmé l’exposition au darunavir observée dans les études cliniques et ont permis d’identifier les schémas posologiques uniquotidiens PREZISTA / ritonavir en fonction du poids chez les patients pédiatriques pesant au moins 15 kg qui sont des patients pédiatriques naïfs d’ARV ou ayant déjà reçu un traitement sans DRV-RAM * et qui ont un ARN plasmatique du VIH-1 <100 000 copies / ml et une numération des CD4 + ≥ 100 cellules x 10 6 / l (voir rubrique 4.2).

* DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V et L89V

Personnes âgées

L’analyse pharmacocinétique de population chez les patients infectés par le VIH a montré que la pharmacocinétique du darunavir ne différait pas significativement entre 18 et 75 ans chez les patients infectés par le VIH (n = 12, âge ≥ 65 ans) (voir rubrique 4.4). Cependant, seules des données limitées étaient disponibles chez les patients de plus de 65 ans.

Le genre

L’analyse pharmacocinétique de population a montré une exposition au darunavir légèrement plus élevée (16,8%) chez les femmes infectées par le VIH que chez les hommes. Cette différence n’est pas cliniquement pertinente.

Insuffisance rénale

Les résultats d’une étude de bilan de masse avec le 14 C-darunavir associé au ritonavir ont montré qu’environ 7,7% de la dose administrée de darunavir est excrétée dans l’urine sans modification.

Bien que le darunavir n’ait pas été étudié chez les patients insuffisants rénaux, l’analyse pharmacocinétique de population a montré que la pharmacocinétique du darunavir n’était pas significativement affectée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale modérée (CrCl entre 30-60 ml / min, n = 20) 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Le darunavir est principalement métabolisé et éliminé par le foie. Dans une étude à doses multiples avec PREZISTA co-administré avec le ritonavir (600/100 mg) deux fois par jour, il a été démontré que les concentrations plasmatiques totales de darunavir chez les sujets de classe légère (Child-Pugh classe A, n = 8) et modérée (Child -Pugh Classe B, n = 8) insuffisance hépatique étaient comparables à ceux chez les sujets en bonne santé. Cependant, les concentrations de darunavir non liées étaient d’environ 55% (classe A de Child-Pugh) et 100% (classe B de Child-Pugh), respectivement. La pertinence clinique de cette augmentation est donc inconnue, PREZISTA doit être utilisé avec prudence. L’effet d’insuffisance hépatique sévère sur la pharmacocinétique du darunavir n’a pas été étudié (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

Grossesse et post-partum

L’exposition au darunavir total et au ritonavir après la prise de darunavir / ritonavir 600/100 mg deux fois par jour et de darunavir / ritonavir 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral était généralement plus faible pendant la grossesse que pendant le post-partum. Cependant, pour le darunavir non lié (c.-à-d. Actif), les paramètres pharmacocinétiques étaient moins réduits pendant la grossesse que pendant la période postpartum, en raison d’une augmentation de la fraction non liée du darunavir pendant la grossesse comparativement au post-partum.

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après l’administration de darunavir / ritonavir à raison de 600/100 mg deux fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, au cours du deuxième trimestre de la grossesse, du troisième trimestre de la grossesse et du post-partum

Pharmacocinétique du darunavir total

(moyenne ± écart-type)

Deuxième trimestre de grossesse

(n = 11) a

Troisième trimestre de grossesse

(n = 11)

Post-partum (6-12 semaines)

(n = 11)

C max , ng / ml

4 601 ± 1 125

5 111 ± 1 517

6 499 ± 2 411

AUC 12h , ng.h / ml

38 950 ± 10 010

43 700 ± 16 400

55 300 ± 27 020

C min , ng / ml b

1 980 ± 839,9

2 498 ± 1 193

2 711 ± 2 268

un n = 10 pour AUC 12h

b excluant la valeur C min en dessous de LLOQ, n = 10 pour la post-partum

Résultats pharmacocinétiques du darunavir total après l’administration de darunavir / ritonavir à raison de 800/100 mg une fois par jour dans le cadre d’un traitement antirétroviral, au cours du deuxième trimestre de la grossesse, du troisième trimestre de la grossesse et du post-partum

Pharmacocinétique du darunavir total

(moyenne ± écart-type)

Deuxième trimestre de grossesse

(n = 16)

Troisième trimestre de la grossesse

(n = 14)

Post-partum (6-12 semaines)

(n = 15)

C max , ng / ml

4 988 ± 1 551

5 138 ± 1 243

7 445 ± 1 674

AUC 24h , ng.h / ml

61 303 ± 16 232

60 439 ± 14 052

94 529 ± 28 572

C min , ng / ml a

1 193 ± 509

1 098 ± 609

1 572 ± 1 108

a n = 12 pour le post-partum, n = 15 pour le deuxième trimestre et n = 14 pour le troisième trimestre

Chez les femmes recevant 600/100 mg de darunavir / ritonavir deux fois par jour pendant le deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs intra-individuelles moyennes pour la Cmax totale du darunavir, l’ASC 12h et la C min étaient respectivement inférieures de 28%, 24% et 17%. avec le post-partum; au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs maximales de C max du darunavir, de l’ASC 12 h et de la C min étaient respectivement de 19%, 17% plus basses et 2% plus élevées que celles du post-partum.

Chez les femmes recevant 800/100 mg de darunavir / ritonavir une fois par jour pendant le deuxième trimestre de la grossesse, les valeurs intra-individuelles moyennes pour la Cmax , l’ASC24 et la Cmin totale du darunavir étaient de 34%, 34% et 32% respectivement avec le post-partum; au cours du troisième trimestre de la grossesse, les valeurs totales de darunavir C max , d’AUC 24h et de C min étaient inférieures de 31%, 35% et 50%, respectivement, par rapport au post-partum.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études toxicologiques chez l’animal ont été menées à des expositions allant jusqu’à des niveaux d’exposition clinique au darunavir seul, chez la souris, le rat et le chien et en association avec le ritonavir chez le rat et le chien.

Dans les études toxicologiques à doses répétées menées chez la souris, le rat et le chien, les effets du traitement par le darunavir étaient limités. Chez les rongeurs, les organes cibles identifiés étaient le système hématopoïétique, le système de coagulation sanguine, le foie et la thyroïde. Une diminution variable mais limitée des paramètres liés aux globules rouges a été observée, ainsi qu’une augmentation du temps de thromboplastine partielle activée.

Des modifications ont été observées dans le foie (hypertrophie des hépatocytes, vacuolisation, augmentation des enzymes hépatiques) et thyroïdienne (hypertrophie folliculaire). Chez le rat, l’association du darunavir au ritonavir entraîne une légère augmentation des effets sur les paramètres RBC, le foie et la thyroïde et une incidence accrue de fibrose des îlots pancréatiques (chez les rats mâles seulement) par rapport au darunavir seul. Chez le chien, aucun résultat de toxicité majeur ou organe cible n’a été identifié jusqu’à des expositions équivalentes à une exposition clinique à la dose recommandée.

Dans une étude menée chez le rat, le nombre de corps jaunes et d’implantations a diminué en présence de toxicité maternelle. Dans le cas contraire, il n’y a eu aucun effet sur l’accouplement ou la fertilité avec le traitement par le darunavir jusqu’à 1 000 mg / kg / jour et moins (ASC -0,5 fois) chez l’humain à la dose cliniquement recommandée. Jusqu’à la même dose, il n’y avait pas de tératogénicité avec le darunavir chez les rats et les lapins traités seuls ou chez les souris traités en association avec le ritonavir. Les niveaux d’exposition étaient inférieurs à ceux avec la dose clinique recommandée chez les humains. Dans une évaluation du développement pré- et postnatal chez le rat, le darunavir avec ou sans ritonavir a provoqué une réduction transitoire du gain pondéral du prénovirus de la progéniture et un léger retard dans l’ouverture des yeux et des oreilles. Le darunavir en association avec le ritonavir a entraîné une réduction du nombre de petits qui présentaient une réaction de sursaut au jour 15 de la lactation et une diminution de la survie des petits pendant l’allaitement. Ces effets peuvent être secondaires à l’exposition des chiots à la substance active via le lait et / ou la toxicité maternelle. Aucune fonction post-sevrage n’a été affectée par le darunavir seul ou en association avec le ritonavir. Chez les rats juvéniles recevant du darunavir jusqu’aux jours 23-26, une mortalité accrue a été observée avec des convulsions chez certains animaux. L’exposition dans le plasma, le foie et le cerveau était considérablement plus élevée que chez les rats adultes après des doses comparables en mg / kg entre les jours 5 et 11. Après le jour 23 de la vie, l’exposition était comparable à celle des rats adultes. L’exposition accrue était probablement due au moins en partie à l’immaturité des enzymes métabolisant les médicaments chez les animaux juvéniles. Aucune mortalité liée au traitement n’a été observée chez des rats juvéniles recevant 1 000 mg / kg de darunavir (dose unique) au jour 26 ou à 500 mg / kg (dose répétée) entre le 23e et le 50e jour, et les expositions et le profil de toxicité comparables à ceux observés chez les rats adultes.

En raison des incertitudes concernant le taux de développement de la barrière hémato-encéphalique humaine et des enzymes hépatiques, PREZISTA avec une faible dose de ritonavir ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques âgés de moins de 3 ans.

Le potentiel cancérogène du darunavir a été évalué par administration orale par gavage à des souris et à des rats jusqu’à 104 semaines. Des doses quotidiennes de 150, 450 et 1000 mg / kg ont été administrées à des souris et des doses de 50, 150 et 500 mg / kg ont été administrées à des rats. Des augmentations liées à la dose de l’incidence des adénomes et des carcinomes hépatocellulaires ont été observées chez les mâles et les femelles des deux espèces. Des adénomes des cellules folliculaires thyroïdiennes ont été observés chez des rats mâles. L’administration de darunavir n’a pas entraîné une augmentation statistiquement significative de l’incidence de tout autre néoplasme bénin ou malin chez la souris ou le rat. Les tumeurs hépatocellulaires et thyroïdiennes observées chez les rongeurs sont considérées comme ayant une pertinence limitée pour les humains. L’administration répétée de darunavir à des rats a provoqué une induction des enzymes microsomales hépatiques et une augmentation de l’élimination des hormones thyroïdiennes, qui prédisposent les rats, mais pas les humains, aux néoplasmes thyroïdiens. Aux doses les plus élevées, les expositions systémiques (fondées sur l’ASC) au darunavir se situaient entre 0,4 et 0,7 fois (souris) et 0,7 et 1 fois (rats) par rapport à celles observées chez l’humain aux doses thérapeutiques recommandées.

Après 2 ans d’administration de darunavir à des expositions égales ou inférieures à l’exposition humaine, des modifications rénales ont été observées chez les souris (néphrose) et les rats (néphropathie progressive chronique).

Le darunavir n’a pas été mutagène ou génotoxique dans une batterie de tests in vitro et in vivo incluant la mutation inverse bactérienne (Ames), l’aberration chromosomique dans les lymphocytes humains et le test du micronoyau in vivo chez la souris.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Hydroxypropylcellulose

La cellulose microcristalline

Carmellose sodique

Acide citrique monohydraté

Sucralose

Saveur de crème fraise

Saveur de masquage

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219)

Acide hydrocholorique (pour l’ajustement du pH)

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 30 ° C.

Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur. Évitez l’exposition à une chaleur excessive.

Stocker dans le récipient d’origine.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille en verre multidose de couleur ambre pour suspension de 200 ml avec fermeture en polypropylène avec doublure en PEBD avec une pipette de dosage orale de 6 ml graduée en 0,2 ml. Le goulot de la bouteille est rempli d’un insert en polyéthylène basse densité (LDPE) qui accueille la pipette de dosage.

La suspension orale PREZISTA est disponible en paquets d’une bouteille.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Agiter le flacon vigoureusement avant chaque dose. La pipette de dosage orale fournie ne doit pas être utilisée pour d’autres médicaments.

7. Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgique

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/06/380/006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 12 février 2007

Date du dernier renouvellement: 19 septembre 2013

10. Date de révision du texte

15 février 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu