Praluent 150 mg solution injectable en stylo prérempli


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Praluent 75 mg solution injectable en stylo prérempli

Praluent 150 mg solution injectable en stylo prérempli

Praluent 75 mg solution injectable en seringue préremplie

Praluent 150 mg solution injectable en seringue préremplie

2. Composition qualitative et quantitative

75 mg / ml solution injectable

Chaque stylo prérempli à usage unique contient 75 mg d’alirocumab dans 1 ml de solution.

Chaque seringue préremplie à usage unique contient 75 mg d’alirocumab dans 1 ml de solution.

150 mg / ml solution injectable:

Chaque stylo prérempli à usage unique contient 150 mg d’alirocumab dans 1 ml de solution.

Chaque seringue préremplie à usage unique contient 150 mg d’alirocumab dans 1 ml de solution.

L’alirocumab est un anticorps monoclonal humain IgG1 produit dans des cellules d’ovaire de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection (injection)

Solution limpide, incolore à jaune pâle.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Praluent est indiqué chez les adultes présentant une hypercholestérolémie primaire (hétérozygote familiale et non familiale) ou une dyslipidémie mixte, en complément du régime alimentaire:

– en association avec une statine ou une statine avec d’autres traitements hypolipidémiants chez les patients incapables d’atteindre les objectifs du C-LDL avec la dose maximale tolérée d’une statine ou,

– seul ou en association avec d’autres traitements hypolipidémiants chez les patients intolérants aux statines ou pour lesquels une statine est contre-indiquée.

L’effet de Praluent sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n’a pas encore été déterminé.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Avant l’initiation Les causes secondaires précieuses d’hyperlipidémie ou de dyslipidémie mixte (p. Ex. Syndrome néphrotique, hypothyroïdie) doivent être exclues.

La dose initiale habituelle de Praluent est de 75 mg par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines. Les patients nécessitant une réduction plus importante du LDL-C (> 60%) peuvent être traités par 150 mg une fois toutes les 2 semaines, ou 300 mg une fois toutes les 4 semaines (tous les mois), par voie sous-cutanée.

La dose de Praluent peut être individualisée en fonction des caractéristiques du patient telles que le niveau de LDL-C initial, le but du traitement et la réponse. Les niveaux de lipides peuvent être évalués 4 à 8 semaines après le début du traitement ou la titration, et la dose ajustée en conséquence (augmentation de la titration ou diminution de la titration). Si une réduction supplémentaire du C-LDL est nécessaire chez les patients traités avec 75 mg une fois toutes les 2 semaines ou 300 mg une fois toutes les 4 semaines (tous les mois), la posologie peut être ajustée à 150 mg une fois toutes les 2 semaines.

Si une dose est manquée, le patient doit administrer l’injection dès que possible et ensuite reprendre le traitement sur l’horaire initial.

Populations spéciales

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de Praluent chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Personnes âgées

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire pour les patients âgés.

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 5.2).

Poids

Aucun ajustement de dose n’est nécessaire chez les patients en fonction du poids.

Méthode d’administration

Utilisation sous-cutanée.

Praluent est injecté par injection sous-cutanée dans la cuisse, l’abdomen ou le haut du bras.

Pour administrer la dose de 300 mg, administrer deux injections de 150 mg consécutivement dans deux sites d’injection différents.

Il est recommandé de faire tourner le site d’injection à chaque injection.

Le produit de référence ne doit pas être injecté dans des zones de maladies cutanées actives ou de blessures telles que des coups de soleil, des éruptions cutanées, une inflammation ou des infections cutanées.

Praluent ne doit pas être co-administré avec d’autres médicaments injectables au même site d’injection.

Le patient peut s’auto-injecter Praluent, ou un soignant peut administrer Praluent, après que les conseils d’un professionnel de la santé sur la technique d’injection sous-cutanée appropriée.

Précautions à prendre avant de manipuler

Le précieux doit être laissé à température ambiante avant utilisation. (Voir la section 6.6)

Chaque stylo prérempli ou seringue préremplie est à usage unique seulement.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réactions allergiques

Des réactions allergiques générales, y compris le prurit, ainsi que des réactions allergiques rares et parfois graves telles que l’hypersensibilité, l’eczéma nummulaire, l’urticaire et la vascularite d’hypersensibilité ont été rapportées dans les études cliniques (voir rubrique 4.8). En cas de survenue de signes ou de symptômes de réactions allergiques graves, le traitement par Praluent doit être arrêté et un traitement symptomatique approprié doit être instauré (voir rubrique 4.3).

Insuffisance rénale

Dans les études cliniques, il y avait une représentation limitée des patients avec l’affaiblissement rénal sévère (défini comme eGFR <30 millilitres / minutes / 1.73 m 2 ) (voir la section 5.2). Praluent doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) n’ont pas été étudiés (voir rubrique 5.2). Praluent doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Effets de l’alirocumab sur d’autres médicaments

L’alirocumab étant un médicament biologique, aucun effet pharmacocinétique de l’alirocumab sur d’autres médicaments et aucun effet sur les enzymes du cytochrome P450 n’est anticipé.

Effets d’autres médicaments sur l’alirocumab

Les statines et d’autres traitements modificateurs de lipides sont connus pour augmenter la production de PCSK9, la protéine ciblée par l’alirocumab. Cela conduit à l’augmentation de la clairance médiée par la cible et à la réduction de l’exposition systémique à l’alirocumab. Comparativement à l’alirocumab en monothérapie, l’exposition à l’alirocumab est d’environ 40%, 15% et 35% plus faible en cas d’utilisation concomitante avec les statines, l’ézétimibe et le fénofibrate, respectivement. Cependant, la réduction de LDL-C est maintenue pendant l’intervalle de dosage quand l’alirocumab est administré toutes les deux semaines.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données provenant de l’utilisation de Praluent chez les femmes enceintes. L’alirocumab étant un anticorps IgG1 recombinant, on s’attend à ce qu’il traverse la barrière placentaire (voir rubrique 5.3). Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects en ce qui concerne le maintien de la grossesse ou le développement embryofœtal; une toxicité maternelle a été observée chez le rat, mais pas chez le singe à des doses supérieures à la dose humaine, et une réponse immunitaire secondaire plus faible à la provocation antigénique a été observée chez la progéniture de singes (voir rubrique 5.3). L’utilisation de Praluent n’est pas recommandée pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par l’alirocumab.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’alirocumab est excrété dans le lait maternel. L’immunoglobuline G humaine (IgG) est excrétée dans le lait humain, en particulier dans le colostrum; l’utilisation de Praluent n’est pas recommandée chez les femmes qui allaitent durant cette période. Pour la durée restante de l’allaitement maternel, l’exposition devrait être faible. Étant donné que les effets de l’alirocumab sur le nourrisson allaité sont inconnus, il faut décider d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre Praluent pendant cette période.

La fertilité

Dans les études animales, il n’y avait pas d’effets indésirables sur les marqueurs de substitution de la fertilité (voir rubrique 5.3). Il n’y a pas de données sur les effets indésirables sur la fertilité chez l’homme.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Praluent n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents ont été les réactions locales au site d’injection, les signes et les symptômes des voies respiratoires supérieures et le prurit. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné l’abandon du traitement chez les patients traités par Praluent étaient des réactions locales au site d’injection.

Aucune différence dans le profil d’innocuité n’a été observée entre les deux doses (75 mg et 150 mg) utilisées dans le programme de phase 3.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables sont présentées par classe de système d’organe. Les catégories de fréquence sont définies comme: Très fréquent (≥1 / 10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Les réactions défavorables suivantes ont été annoncées dans les patients ont traité avec alirocumab dans les études contrôlées groupées:

La table 1 – les Réactions Défavorables ont rapporté dans les patients ont traité avec l’alirocumab dans les études contrôlées groupées

Classe d’organe de système

Commun

Rare

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité,

vascularite d’hypersensibilité

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Signes et symptômes des voies respiratoires supérieures *

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit

Urticaire,

eczéma nummulaire

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Réactions au site d’injection **

* incluant principalement douleur oropharyngée, rhinorrhée, éternuement

** y compris érythème / rougeur, démangeaisons, gonflement, douleur / sensibilité

Description des effets indésirables sélectionnés

Réactions locales au site d’injection

Des réactions locales au site d’injection, y compris un érythème / rougeur, des démangeaisons, un gonflement et une douleur / sensibilité, ont été rapportées chez 6,1% des patients traités par alirocumab contre 4,1% dans le groupe témoin (recevant des injections placebo). La plupart des réactions au site d’injection étaient transitoires et d’intensité légère. Le taux d’abandon dû aux réactions locales au site d’injection était comparable entre les deux groupes (0,2% dans le groupe alirocumab contre 0,3% dans le groupe témoin).

Réactions allergiques générales

Des réactions allergiques générales ont été rapportées plus fréquemment dans le groupe alirocumab (8,1% des patients) que dans le groupe témoin (7,0% des patients), principalement en raison d’une différence dans l’incidence du prurit. Les cas de prurit observés étaient généralement légers et transitoires. En outre, des réactions allergiques rares et parfois graves, telles qu’une hypersensibilité, un eczéma nummulaire, une urticaire et une vascularite d’hypersensibilité, ont été rapportées dans des études cliniques contrôlées. (Voir la section 4.4)

Populations spéciales

Personnes âgées

Bien qu’aucun problème d’innocuité n’ait été observé chez les patients de plus de 75 ans, les données sont limitées dans ce groupe d’âge.

Dans les études contrôlées, 1158 patients (34,7%) traités avec Praluent étaient âgés de 65 ans et plus et 241 patients (7,2%) traités avec Praluent avaient ≥ 75 ans. Aucune différence significative n’a été observée en termes d’innocuité et d’efficacité avec l’âge.

Toutes les 4 semaines, étude de dosage

Le profil d’innocuité chez les patients traités par 300 mg toutes les 4 semaines (mois) a été similaire au profil d’innocuité décrit dans le programme d’études cliniques utilisant un schéma posologique de 2 semaines, sauf pour un taux plus élevé de réactions locales au site d’injection . Les réactions locales au site d’injection ont été rapportées globalement à une fréquence de 16,6% dans le groupe de traitement de 300 mg toutes les 4 semaines et de 7,9% dans le groupe placebo. Les patients du groupe recevant 300 mg d’alirocumab toutes les 4 semaines ont reçu des injections alternées de placebo pour maintenir l’insu en ce qui concerne la fréquence d’injection. En excluant les réactions au site d’injection (ISR) survenues après ces injections de placebo, la fréquence des ISR était de 11,8%. Le taux d’abandon dû aux réactions au site d’injection était de 0,7% dans le groupe traité à 300 mg une fois toutes les 4 semaines et de 0% dans le groupe placebo.

Valeurs de LDL-C <25 mg / dL (<0,65 mmol / L)

Dans des études contrôlées groupées utilisant un intervalle de dosage toutes les 2 semaines, 796 des 3340 patients (23,8%) traités avec Praluent avaient deux valeurs consécutives de C-LDL <25 mg / dL (<0,65 mmol / L), dont 288 patients (8,6% ) avec deux valeurs consécutives <15 mg / dL (<0,39 mmol / L). Ceux-ci se produisaient surtout lorsque les patients étaient initiés et maintenus avec 150 mg Q2W de Praluent, indépendamment de la valeur de base du LDL-C ou de la réponse au traitement.

Dans l’étude de dosage toutes les 4 semaines, 113 des 458 patients (24,7%) traités avec 300 mg toutes les 4 semaines / 150 mg toutes les 2 semaines avaient deux valeurs calculées consécutives de LDL-C <25 mg / dL (<0,65 mmol / L), et 45 des 458 patients (9,8%) avaient deux valeurs calculées consécutives de LDL-C <15 mg / dL (<0,39 mmol / L).

Aucune réaction indésirable n’a été identifiée liée à ces valeurs de LDL-C.

Immunogénicité / Anticorps anti-drogue (ADA)

Dans les études de phase 3, 4,8% des patients traités par alirocumab 75 mg et / ou 150 mg toutes les 2 semaines ont présenté une réponse ADA après le début du traitement contre 0,6% dans le groupe témoin (placebo ou ézétimibe). La majorité de ces patients présentaient des réponses ADA transitoires à faible titre sans activité neutralisante. Comparativement aux patients qui étaient négatifs à l’ADA, les patients ayant un statut ADA positif n’ont montré aucune différence dans l’exposition, l’efficacité ou l’innocuité de l’alirocumab, sauf pour un taux plus élevé de réactions au site d’injection. Seuls 1,2% des patients présentaient des anticorps neutralisants (NAb), tous dans le groupe alirocumab. La plupart de ces patients avaient un seul échantillon neutralisant positif. Seulement 10 patients (0,3%) avaient deux échantillons NAb positifs ou plus. Les données ne suggèrent pas de corrélation entre la présence de NAb et l’abaissement de l’efficacité ou de l’innocuité du LDL-C.

Dans l’étude de dosage toutes les 4 semaines, 4,7% des patients traités par 300 mg d’alirocumab une fois toutes les 4 semaines / 150 mg toutes les 2 semaines ont présenté une réponse ADA contre 2,6% des patients traités par placebo. Dans cette étude, les patients traités par l’alirocumab ayant développé l’ADA présentaient une incidence plus faible de réactions au site d’injection que les patients n’ayant pas développé d’ADA (8,6% contre 16,2%). 0,4% des patients traités par alirocumab 300 mg toutes les 4 semaines / 150 mg toutes les 2 semaines ont développé des anticorps neutralisants (NAb) au moins une fois sans perte d’efficacité observée; Aucun NAb n’a été observé chez les patients traités par témoin.

Les données d’immunogénicité dépendent fortement de la sensibilité et de la spécificité du test ADA.

Déclaration des effets indésirables suspectés

Royaume-Uni

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Dans les études cliniques contrôlées, aucun problème d’innocuité n’a été identifié avec des doses plus fréquentes que le schéma posologique recommandé toutes les deux semaines. Il n’y a aucun traitement spécifique pour le surdosage de Praluent. En cas de surdosage, le patient doit recevoir un traitement symptomatique et des mesures de soutien doivent être prises au besoin.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Autres agents modifiant les lipides, code ATC: C10AX14.

Mécanisme d’action

L’alirocumab est un anticorps monoclonal IgG1 entièrement humain qui se lie avec une grande affinité et spécificité à la proprotéine convertase subtilisine kexin type 9 (PCSK9). PCSK9 se lie aux récepteurs de lipoprotéines de basse densité (LDLR) à la surface des hépatocytes pour favoriser la dégradation des LDLR dans le foie. Le LDLR est le récepteur primaire qui libère les LDL circulantes, donc la diminution des taux de LDLR par PCSK9 entraîne des taux sanguins plus élevés de LDL-C. En inhibant la liaison de PCSK9 au LDLR, l’alirocumab augmente le nombre de LDLR disponibles pour éliminer le LDL, abaissant ainsi les niveaux de LDL-C.

Le LDLR se lie également aux lipoprotéines résiduelles de VLDL riches en triglycérides et à la lipoprotéine de densité intermédiaire (IDL). Par conséquent, le traitement par l’alirocumab peut entraîner des réductions de ces lipoprotéines résiduelles, comme en témoignent les réductions de l’apolipoprotéine B (Apo B), du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (non HDL-C) et des triglycérides (TG). L’alirocumab entraîne également des réductions de la lipoprotéine (a) [Lp (a)], qui est une forme de LDL liée à l’apolipoprotéine (a). Cependant, il a été montré que le LDLR avait une faible affinité pour Lp (a), donc le mécanisme exact par lequel l’alirocumab abaisse Lp (a) n’est pas complètement compris.

Dans des études génétiques chez l’homme, des variants de PCSK9 avec des mutations de perte de fonction ou de gain de fonction ont été identifiés. Les individus présentant une mutation de perte de fonction de l’allèle PCSK9 ont des taux de LDL-C inférieurs, ce qui est corrélé à une incidence significativement plus faible de maladie coronarienne. Quelques individus ont été rapportés, qui portent des mutations de perte de fonction de PCSK9 dans deux allèles et ont des niveaux de LDL-C profondément bas, avec des niveaux de HDL-C et de TG dans la gamme normale. Inversement, des mutations du gain de fonction dans le gène PCSK9 ont été identifiées chez des patients présentant des taux élevés de C-LDL et un diagnostic clinique d’hypercholestérolémie familiale.

Dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 14 semaines, 13 patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFH) due à des mutations du gain de fonction du gène PCSK9 ont été randomisés pour recevoir soit 150 mg d’alirocumab Q2W, soit un placebo. Le LDL-C initial moyen était de 151,5 mg / dL (3,90 mmol / L). À la semaine 2, la réduction moyenne du taux de C-LDL par rapport aux valeurs initiales était de 62,5% chez les patients sous alirocumab, comparativement à 8,8% chez les patients sous placebo. À la semaine 8, la réduction moyenne du taux de C-LDL par rapport aux valeurs initiales chez tous les patients traités par l’alirocumab était de 72,4%.

Effets pharmacodynamiques

Dans les dosages in vitro , l’alirocumab n’a induit aucune activité de la fonction effectrice médiée par Fc (toxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps et cytotoxicité dépendante du complément) en présence ou en absence de PCSK9 et aucun complexe immunitaire soluble capable de lier les protéines du complément n’a été observé. alirocumab lorsqu’il est lié à PCSK9.

Efficacité clinique et sécurité

Résumé du programme d’essais cliniques de phase 3 – 75 mg et / ou 150 mg toutes les 2 semaines (Q2W)

L’efficacité de l’alirocumab a été étudiée dans dix essais de phase 3 (cinq études contrôlées par placebo et cinq études contrôlées par l’ézétimibe) portant sur 5296 patients randomisés atteints d’hypercholestérolémie (hétérozygote familiale et non familiale) ou de dyslipidémie mixte, avec 3188 patients randomisés en alirocumab. Dans les études de phase 3, 31% des patients avaient un diabète sucré de type 2 et 64% des patients avaient des antécédents de maladie coronarienne. Trois des dix études ont été menées exclusivement chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (hFH). La majorité des patients du programme de phase 3 prenaient un traitement de fond hypolipidémiant consistant en une dose de statine maximale tolérée, avec ou sans autres traitements modificateurs de lipides, et présentaient un risque cardiovasculaire (CV) élevé ou très élevé. Deux études ont été menées chez des patients qui n’étaient pas traités simultanément avec une statine, y compris une étude chez des patients présentant une intolérance statinée documentée.

Deux études ( LONG TERM et HIGH FH), impliquant un total de 2416 patients, ont été réalisées avec une dose de 150 mg toutes les 2 semaines (Q2W) seulement. Huit études ont été réalisées avec une dose de 75 mg Q2W et une titration à base de critères à 150 mg Q2W à la semaine 12 chez les patients n’ayant pas atteint leur C-LDL cible prédéfinie en fonction de leur niveau de risque CV à la semaine 8 .

Le principal critère d’évaluation de l’efficacité de toutes les études de phase 3 était le pourcentage moyen de réduction du taux de C-LDL à la semaine 24 par rapport au placebo ou à l’ézétimibe. Toutes les études ont atteint leur critère d’évaluation principal. En général, l’administration d’alirocumab s’est également traduite par une réduction statistiquement significative supérieure en pourcentage du cholestérol total (Total-C), du cholestérol des lipoprotéines de haute densité (non HDL-C), de l’apolipoprotéine B (Apo B) et des lipoprotéines (a). [Lp (a)] par rapport au placebo / ézétimibe, que les patients aient ou non été traités simultanément par une statine. L’alirocumab a également réduit les triglycérides (TG) et augmenté le cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL-C) et l’apolipoprotéine A-1 (Apo A-1) comparativement au placebo. Pour des résultats détaillés, voir le tableau 2 ci-dessous. On a observé une réduction du taux de C-LDL selon l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), la race, les taux de LDL-C de référence, les patients atteints d’HFh et de non HFH, les patients dyslipidémiques mixtes et les patients diabétiques. Bien qu’une efficacité similaire ait été observée chez les patients de plus de 75 ans, les données sont limitées dans ce groupe d’âge. La réduction du taux de C-LDL était constante, indépendamment des statines et des doses utilisées de façon concomitante. Une proportion significativement plus élevée de patients ont obtenu un taux de C-LDL <70 mg / dL (<1,81 mmol / L) dans le groupe alirocumab comparativement au placebo ou à l’ézétimibe à la semaine 12 et à la semaine 24. Dans les études utilisant régime de titration, une majorité de patients ont atteint le C-LDL cible prédéfini (en fonction de leur niveau de risque CV) à la dose de 75 mg Q2W, et une majorité de patients a maintenu le traitement à la dose de 75 mg Q2W. L’effet hypolipidémiant de l’alirocumab a été observé dans les 15 jours suivant l’administration de la première dose atteignant un effet maximal à environ 4 semaines. Avec un traitement à long terme, l’efficacité a été maintenue pendant la durée des études (jusqu’à 2 ans). Après l’arrêt de l’alirocumab, aucun rebond de LDL-C n’a été observé, et les taux de LDL-C sont revenus progressivement aux niveaux de base.

Dans les analyses pré-spécifiées avant la titration à la semaine 12 dans les 8 études dans lesquelles les patients ont commencé avec 75 mg toutes les 2 semaines, des réductions moyennes de LDL-C allant de 44,5% à 49,2% ont été atteintes. Dans les 2 études dans lesquelles les patients ont été démarrés et maintenus à 150 mg toutes les 2 semaines, la réduction moyenne obtenue du C-LDL à la semaine 12 était de 62,6%. Dans les analyses des études groupées de phase 3 qui ont permis une augmentation de la titration, une augmentation de la dose moyenne de 75 mg Q2W à 150 mg Q2W alirocumab à la semaine 12 a entraîné une réduction supplémentaire de 14% du LDL-C chez les patients du groupe sous-titré. sur une statine de fond. Chez les patients qui ne prenaient pas de statine de fond, la hausse de l’alirocumab s’est traduite par une réduction moyenne supplémentaire de 3% du C-LDL, la majorité des effets observés chez environ 25% des patients ayant au moins 10% de C-LDL supplémentaire. abaissement après augmentation de la titration. Les patients titrant jusqu’à 150 mg Q2W présentaient un taux moyen de LDL-C initial plus élevé.

Évaluation des événements cardiovasculaires (CV)

Un essai sur les résultats cardiovasculaires dont le principal critère d’évaluation est l’évaluation des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (MACE, c.-à-d. Décès par cardiopathie congénitale, infarctus du myocarde, AVC ischémique et angine instable nécessitant une hospitalisation) est en cours.

Dans des analyses préétablies d’études de phase 3 regroupées, des événements cardiovasculaires émergents confirmés par adjudication, comprenant la mort par cardiopathie coronarienne, un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral ischémique, un angor instable nécessitant une hospitalisation, une hospitalisation pour insuffisance cardiaque congestive et une revascularisation, ont été rapportés chez 110 (3,5%) patients du groupe alirocumab et 53 (3,0%) patients du groupe contrôle (placebo ou contrôle actif) avec HR = 1,08 (IC à 95%, 0,78 à 1,50). MACE confirmée par adjudication ont été rapportés dans 52 des 3182 patients (1,6%) dans le groupe alirocumab et 33 sur 1792 (1,8%) patients dans le groupe témoin (placebo ou contrôle actif); HR = 0,81 (IC à 95%, 0,52 à 1,25).

Dans les analyses finales préétablies de l’étude LONG TERM, des événements CV du traitement confirmés par adjudication sont survenus chez 72 des 1550 patients (4,6%) du groupe alirocumab et chez 40 des 788 patients (5,1%) du groupe placebo; Des MACE confirmés par adjudication ont été rapportés chez 27 des 1550 patients (1,7%) du groupe alirocumab et chez 26 des 788 patients (3,3%) du groupe placebo. Les ratios de risque ont été calculés après coup; pour tous les événements CV, HR = 0,91 (IC à 95%, 0,62 à 1,34); pour MACE, HR = 0,52 (IC à 95%, 0,31 à 0,90).

Mortalité toutes causes confondues

La mortalité toutes causes confondues dans les études de phase 3 était de 0,6% (20 patients sur 3182) dans le groupe alirocumab et de 0,9% (17 patients sur 1792) dans le groupe témoin. La principale cause de décès chez la majorité de ces patients était des événements CV.

Thérapie combinée avec une statine

Études de phase 3 contrôlées par placebo (sur la statine de base) chez des patients atteints d’hypercholestérolémie primaire ou de dyslipidémie mixte

Étude à long terme

Cette étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 18 mois a inclus 2310 patients présentant une hypercholestérolémie primaire à risque CV élevé ou très élevé et une dose de statine maximale tolérée, avec ou sans autre traitement de modification des lipides. Les patients ont reçu de l’alirocumab à une dose de 150 mg Q2W ou un placebo en plus de leur traitement de modification des lipides existant. L’étude LONG TERME a inclus 17,7% de patients HFH, 34,6% de diabète sucré de type 2 et 68,6% de patients ayant des antécédents de maladie coronarienne. À la semaine 24, la différence de traitement moyenne du placebo dans le changement du pourcentage de LDL-C par rapport à la valeur initiale était de -61,9% (IC à 95%: -64,3%, -59,4%, p-value: <0,0001). Pour les résultats détaillés, voir le tableau 2. À la semaine 12, 82,1% des patients du groupe alirocumab ont atteint un taux de C-LDL <70 mg / dL (<1,81 mmol / L) comparativement à 7,2% des patients du groupe placebo. La différence par rapport au placebo était statistiquement significative à la semaine 24 pour tous les lipides / lipoprotéines.

COMBO j’étudie

Une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée par placebo, d’une durée de 52 semaines a inclus 311 patients classés comme présentant un risque CV très élevé et non à leur cible prédéfinie C-LDL sur une dose de statine maximale tolérée, avec ou sans autre traitement modificateur des lipides . Les patients ont reçu 75 mg d’alirocumab Q2W ou un placebo en plus de leur traitement de modification des lipides existant. Une augmentation de la dose d’alirocumab à 150 mg deux fois par semaine s’est produite à la semaine 12 chez les patients ayant un taux de C-LDL ≥70 mg / dL (≥1,81 mmol / L). À la semaine 24, la différence de traitement moyenne du placebo dans le changement du pourcentage de LDL-C par rapport au départ était de -45,9% (IC à 95%: -52,5%, -39,3%, p-value: <0,0001). Pour les résultats détaillés, voir le tableau 4. A la semaine 12 (avant titration), 76,0% des patients du groupe alirocumab ont atteint un taux de C-LDL <70 mg / dL (<1,81 mmol / L) contre 11,3% groupe placebo. La dose a été augmentée à 150 mg Q2W chez 32 (16,8%) patients traités au-delà de 12 semaines. Dans le sous-groupe des patients augmentés à la semaine 12, une réduction moyenne de 22,8% du LDL-C a été atteinte à la semaine 24. La différence par rapport au placebo était statistiquement significative à la semaine 24 pour tous les lipides / lipoprotéines sauf TG et Apo A-1 .

Études de phase 3 contrôlées par placebo (sur la statine de référence) chez des patients atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFH)

Etudes FH I et FH II

Deux études multicentriques, contrôlées par placebo et à double insu de 18 mois ont inclus 732 patients atteints d’HFh recevant une dose maximale tolérée de statine, avec ou sans autre traitement modifiant les lipides. Les patients ont reçu soit 75 mg d’alirocumab Q2W ou un placebo en plus de leur traitement de modification des lipides existant. Une augmentation de la dose d’alirocumab à 150 mg deux fois par semaine s’est produite à la semaine 12 chez les patients ayant un taux de C-LDL ≥70 mg / dL (≥1,81 mmol / L). À la semaine 24, la différence de traitement moyenne du placebo dans le changement du pourcentage de LDL-C par rapport à la valeur initiale était de -55,8% (IC à 95%: -60,0%, -51,6%, p-valeur: <0,0001). Pour les résultats détaillés, voir le tableau 2. A la semaine 12 (avant titration), 50,2% des patients ont atteint un taux de C-LDL <70 mg / dL (<1,81 mmol / L) contre 0,6% dans le groupe placebo. Dans le sous-groupe des patients augmentés à la semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire de 15,7% du LDL-C a été atteinte à la semaine 24. La différence par rapport au placebo était statistiquement significative à la semaine 24 pour tous les lipides / lipoprotéines.

Étude HIGH FH

Une troisième étude multicentrique, à double insu et contrôlée par placebo, menée pendant 18 mois, a inclus 106 patients HFH sous une dose de statine maximale tolérée, avec ou sans autres traitements modificateurs lipidiques, et un taux initial de LDL-C ≥ 160 mg / dL (≥4.14 mmol / L). Les patients ont reçu de l’alirocumab à une dose de 150 mg Q2W ou un placebo en plus de leur traitement de modification des lipides existant. À la semaine 24, la différence de traitement moyenne du placebo dans le changement du pourcentage de LDL-C par rapport au départ était de -39,1% (IC à 95%: -51,1%, -27,1%, p-value: <0,0001). Pour les résultats détaillés, voir Tableau 2. Les changements moyens pour tous les autres lipides / lipoprotéines étaient similaires aux études FH I et FH II, cependant la signification statistique n’a pas été atteinte pour TG, HDL-C et Apo A-1.

Étude de phase 3 contrôlée par l’ézétimibe (sur les statines de fond) chez des patients présentant une hypercholestérolémie primaire ou une dyslipidémie mixte

Étude COMBO II

Une étude multicentrique, à double insu et contrôlée par l’ézétimibe pendant 2 ans a inclus 707 patients catégorisés comme présentant un risque CV très élevé et non à leur C-LDL cible prédéfinie sur une dose de statine maximale tolérée. Les patients ont reçu soit 75 mg d’alirocumab Q2W ou 10 mg d’ézétimibe une fois par jour en plus de leur traitement par statine. Une augmentation de la dose d’alirocumab à 150 mg deux fois par semaine s’est produite à la semaine 12 chez les patients ayant un taux de C-LDL ≥70 mg / dL (≥1,81 mmol / L). À la semaine 24, la différence moyenne de traitement de l’ézétimibe dans le changement du pourcentage de LDL-C par rapport au départ était de -29,8% (IC à 95%: -34,4%, -25,3%, p-value: <0,0001). Pour les résultats détaillés, voir le tableau 2. A la semaine 12 (avant titrage), 77,2% des patients ont atteint un taux de C-LDL <70 mg / dL (<1,81 mmol / L) contre 46,2% dans le groupe ézétimibe. Dans le sous-groupe des patients augmentés à la semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire de 10,5% du LDL-C a été atteinte à la semaine 24. La différence par rapport à l’ézétimibe était statistiquement significative à la semaine 24 pour tous les lipides / lipoprotéines sauf pour les TG et Apo A- 1.

Monothérapie ou en complément d’une thérapie de modification des lipides non-statine

Essais de phase 3 contrôlés par l’ézétimibe chez des patients atteints d’hypercholestérolémie primaire (sans statine de fond)

Étude ALTERNATIVE

Une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée par l’ézétimibe, d’une durée de 24 semaines, a porté sur 248 patients présentant une intolérance statinée documentée due aux symptômes liés au muscle squelettique. Les patients ont reçu soit 75 mg d’alirocumab Q2W ou 10 mg d’ézétimibe une fois par jour, soit 20 mg d’atorvastatine une fois par jour (en tant que bras de remise en charge). Une augmentation de la dose d’alirocumab à 150 mg Q2W est survenue à la 12e semaine chez les patients ayant un taux de C-LDL ≥70 mg / dL (≥1,81 mmol / L) ou ≥100 mg / dL (≥2,59 mmol / L), selon leur niveau du risque CV. À la semaine 24, la différence de traitement moyenne de l’ézétimibe dans le changement du pourcentage de LDL-C par rapport à la valeur initiale était de -30,4% (IC à 95%: -36,6%, -24,2%, p-value: <0,0001). Pour les résultats détaillés, voir le tableau 2. À la semaine 12 (avant la titration), 34,9% des patients ont atteint un taux de C-LDL <70 mg / dL (<1,81 mmol / L) contre 0% dans le groupe ézétimibe. Dans le sous-groupe des patients augmentés à la semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire de 3,6% du LDL-C a été atteinte à la semaine 24. La différence par rapport à l’ézétimibe était statistiquement significative à la semaine 24 pour le LDL-C, le C, Apo B et Lp (a).

Cette étude évaluait les patients qui ne toléraient pas au moins deux statines (au moins une à la dose la plus faible approuvée). Chez ces patients, les effets indésirables musculo-squelettiques étaient plus faibles dans le groupe alirocumab (32,5%) que dans l’atorvastatine groupe (46,0%) (HR = 0,61 [IC 95%, 0,38 à 0,99]), et un pourcentage inférieur de patients du groupe alirocumab (15,9%) a abandonné le traitement à l’étude en raison d’effets indésirables musculo-squelettiques comparativement au groupe atorvastatine (22,2%). Dans les cinq essais contrôlés par placebo chez des patients recevant une dose maximale tolérée de statine (n = 3752), le taux d’abandon dû aux effets indésirables musculo-squelettiques était de 0,4% dans le groupe alirocumab et de 0,5% dans le groupe placebo.

Étude MONO

Une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée par l’ézétimibe, de 24 semaines, a inclus 103 patients présentant un risque modéré de CV, ne prenant pas de statines ou d’autres traitements modificateurs de lipides, et un LDL-C initial entre 100 mg / dL (2,59 mmol / L) à 190 mg / dL (4,91 mmol / L). Les patients ont reçu soit 75 mg d’alirocumab Q2W, soit 10 mg d’ézétimibe une fois par jour. Une augmentation de la dose d’alirocumab à 150 mg deux fois par semaine s’est produite à la semaine 12 chez les patients ayant un taux de C-LDL ≥70 mg / dL (≥1,81 mmol / L). À la semaine 24, la différence moyenne de traitement de l’ézétimibe dans le changement du pourcentage de LDL-C par rapport à la valeur initiale était de -31,6% (IC à 95%: -40,2%, -23,0%, p-value: <0,0001). Pour les résultats détaillés, voir le tableau 2. À la semaine 12 (avant la titration), 57,7% des patients ont atteint un taux de C-LDL <70 mg / dL (<1,81 mmol / L) contre 0% dans le groupe ézétimibe. La dose a été augmentée à 150 mg Q2W chez 14 (30,4%) patients traités au-delà de 12 semaines. Dans le sous-groupe des patients augmentés à la semaine 12, une réduction moyenne supplémentaire de 1,4% du LDL-C a été atteinte à la semaine 24. La différence par rapport à l’ézétimibe était statistiquement significative à la semaine 24 pour le LDL-C, le Total-C et le non-HDL -C et Apo B.

Tableau 2: Variation moyenne en pourcentage du taux initial de LDL-C et d’autres lipides / lipoprotéines dans les études contrôlées contre placebo et contrôlées par l’ézétimibe – Posologie de 75 mg et / ou de 150 mg Q2W

Variation moyenne en pourcentage par rapport aux valeurs initiales dans les études contrôlées contre placebo sur les statines de fond

LONG TERME (N = 2310)

FHI et FHII (N = 732)

Fort FH (N = 106)

COMBO I (N = 311)

Placebo

Alirocumab

Placebo

Alirocumab

Placebo

Alirocumab

Placebo

Alirocumab

Nombre de patients

780

1530

244

488

35

71

106

205

LDL-C moyen de référence en mg / dL

(mmol / L)

122,0

(3.16)

122,8

(3.18)

140,9

(3,65)

141,3

(3,66)

201.0

(5.21)

196,3

(5.10)

104,6

(2,71)

100,3

(2,60)

Semaine 12

LDL-C (ITT) a

1,5

-63,3

5.4

-43,6

-6,6

-46,9

1.1

-46,3

LDL-C (sous traitement) b

1,4

-64.2

5.3

-44,0

-6,6

-46,9

1.7

-47,6

Semaine 24

LDL-C (ITT) a

0,8

-61,0 c

7.1

-48,8 j

-6,6

-45,7 e

-2,3

-48,2 f

LDL-C (sous traitement) b

0,7

-62,8

6.8

-49.3

-6,6

-45.5

-0,8

-50,7

Non-HDL-C

0,7

-51,6

7.4

-42.8

-6.2

-41.9

-1,6

-39.1

Apo B

1,2

-52,8

1,9

-41,7

-8,7

-39.0

-0,9

-36,7

Total-C

-0,3

-37,8

5.5

-31,2

-4,8

-33,2

-2,9

-27,9

Lp (a)

-3,7

29,3

-8,5

-26.9

-8,7

-23,5

-5,9

-20.5

TG

1.8

-15,6

4.3

-9,8

-1,9

-10,5

-5,4

-6,0

HDL-C

-0,6

4,0

0,2

7.8

3.9

7,5

-3,8

3.5

Apo A-1

1,2

4,0

-0,4

4,2

2,0

5,6

-2,5

3,3

Changement moyen en pourcentage par rapport aux valeurs de départ dans les études contrôlées par l’ézétimibe

Sur le fond Statin

Sans contexte Statin

COMBO II (N = 707)

ALTERNATIVE (N = 248)

MONO (N = 103)

Ezétimibe

Alirocumab

Ezétimibe

Alirocumab

Ezétimibe

Alirocumab

Nombre de patients

240

467

122

126

51

52

LDL-C moyen de référence en mg / dL

(mmol / L)

104.5

(2,71)

108,3

(2,81)

194.2

(5.03)

191.1

(5.0)

138.3

(3.58)

141,1

(3,65)

Semaine 12

LDL-C (ITT) a

-21,8

-51,2

-15,6

-47.0

-19,6

-48,1

LDL-C (sous traitement) b

-22,7

-52,4

-18.0

-51,2

-20,4

-53.2

Semaine24

LDL-C (ITT) a

-20,7

-50,6 g

-14,6

-45,0 h

-15,6

-47,2 i

LDL-C (sous traitement) b

-21,8

-52,4

-17,1

-52,2

-17.2

-54,1

Non-HDL-C

-19.2

-42,1

-14,6

-40,2

-15,1

-40,6

Apo B

-18,3

-40,7

-11.2

-36,3

-11,0

-36,7

Total-C

-14,6

29,3

-10,9

-31,8

-10,9

-29,6

Lp (a)

-6,1

-27,8

-7,3

-25.9

-12,3

-16,7

TG

-12,8

-13,0

-3,6

-9,3

-10,8

-11,9

HDL-C

0.5

8.6

6.8

7.7

1.6

6.0

Apo A-1

-1,3

5.0

2,9

4,8

-0,6

4,7

une analyse ITT – intention de traiter la population, comprend toutes les données lipidiques tout au long de la durée de l’étude, indépendamment de l’adhésion au traitement à l’étude.

b Analyse en cours de traitement – analyse limitée à la période pendant laquelle les patients ont effectivement reçu un traitement.

La réduction de% LDL-C à la semaine 24 correspond à une variation absolue moyenne de:

c -74,2 mg / dL (-1,92 mmol / L); d- 71,1 mg / dL (-1,84 mmol / ml); e -90,8 mg / dL (-2,35 mmol / L); f -50,3 mg / dL (-1,30 mmol / L); g -55,4 mg / dL (1,44 mmol / L); h -84.2 mg/dL (-2.18 mmol/L); i -66.9 mg/dL (-1.73 mmol/L)

Every 4 Week (Q4W) Dosing Regimen

CHOICE I study

A multicenter, double-blind, placebo-controlled, 48 week study included 540 patients on a maximally tolerated dose of a statin, with or without other lipid-modifying therapy (308 in the alirocumab 300 mg Q4W group, 76 in the alirocumab 75 mg Q2W group, and 156 in the placebo group), and 252 patients not treated with a statin (144 in the alirocumab 300 mg Q4W group, 37 in the alirocumab 75 mg Q2W group, and 71 in the placebo group). Patients received either alirocumab 300 mg Q4W, alirocumab 75 mg Q2W, or placebo in addition to their existing lipid-modifying therapy (statin, non-statin therapy or diet alone). Patients in the alirocumab 300 mg every 4 weeks treatment group received alternating placebo injections to maintain blinding in regard to injection frequency. Overall, 71.6% of patients were categorized at high or very high CV risk and not at their LDL-C target. Dose adjustment in the alirocumab groups to 150 mg Q2W occurred at week 12 in patients with LDL-C ≥70 mg/dL or ≥100 mg/dL, depending on their level of CV risk, or in patients who did not have at least a 30% reduction of LDL-C from baseline.

In the cohort of patients on background statin, the mean baseline LDL-C was 112.7 mg/dL. At week 12, the mean percent change from baseline with alirocumab 300 mg Q4W in LDL-C (ITT analysis) was -55.3% compared to +1.1% for placebo. At week 12 (before dose adjustment), 77.3% of patients treated with alirocumab 300 mg Q4W reached an LDL-C of <70 mg/dL as compared to 9.3% in the placebo group. At week 24, the mean percent change from baseline with alirocumab 300 mg Q4W/150 mg Q2W in LDL-C (ITT analysis) was -58.8% compared to -0.1% for placebo. At week 24, the mean treatment difference for alirocumab 300 mg Q4W/150 mg Q2W from placebo in LDL-C percent change from baseline was -58.7.% (97.5% CI: -65.0%, -52.4%; p-value: < 0.0001). In patients treated beyond 12 weeks, the dose was adjusted to 150 mg Q2W in 56 (19.3%) of 290 patients in the alirocumab 300 mg Q4W arm. Among the subgroup of patients dose adjusted to 150 mg Q2W at week 12, an additional 25.4% reduction in LDL-C was achieved at week 24.

In the cohort of patients not treated with a concomitant statin, the mean baseline LDL-C was 142.1 mg/dL. At week 12, the mean percent change from baseline with alirocumab 300 mg Q4W in LDL-C (ITT analysis) was -58.4% compared to +0.3% for placebo. At week 12 (before dose adjustment), 65.2% of patients treated with alirocumab 300 mg Q4W reached an LDL-C of <70 mg/dL as compared to 2.8% in the placebo group. At week 24, the mean percent change from baseline with alirocumab 300 mg Q4W/150 mg Q2W in LDL-C (ITT analysis) was -52.7% compared to -0.3% for placebo. At week 24, the mean treatment difference for alirocumab 300 mg Q4W/150 mg Q2W from placebo in LDL-C percent change from baseline was -52.4% (97.5% CI: -59.8%, -45.0%; p-value: < 0.0001). In patients treated beyond 12 weeks, the dose was adjusted to 150 mg Q2W in 19 (14.7%) of 129 patients in the alirocumab 300 mg Q4W arm. Among the subgroup of patients dose adjusted to 150 mg Q2W at week 12, an additional 7.3% mean reduction in LDL-C was achieved at week 24.

In both cohorts, the difference vs placebo was statistically significant at week 24 for all lipid parameters, except for Apo A-1 in the subgroup of patients on background statin.

Population pédiatrique

The European Medicines Agency has deferred the obligation to submit the results of studies with Praluent in one or more subsets of the paediatric population in the treatment of elevated cholesterol (see section 4.2 for information on paediatric use).

The European Medicines Agency has waived the obligation to submit the results of studies with Praluent in all subsets of the paediatric population in the treatment of mixed dyslipidaemia (see section 4.2 for information on paediatric use).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

After subcutaneous administration of 50 mg to 300 mg alirocumab, median times to maximum serum concentration (t max ) were 3-7 days. The pharmacokinetics of alirocumab after single subcutaneous administration of 75 mg into the abdomen, upper arm or thigh were similar. The absolute bioavailability of alirocumab after subcutaneous administration was about 85% as determined by population pharmacokinetic analysis. Monthly exposure with 300 mg every 4 weeks treatment was similar to that of 150 mg every 2 weeks. The fluctuations between C max and C trough were higher for the every 4 weeks dosage regimen. Steady state was reached after 2 to 3 doses with an accumulation ratio up to a maximum of about 2-fold.

Distribution

Following intravenous administration, the volume of distribution was about 0.04 to 0.05 L/kg indicating that alirocumab is distributed primarily in the circulatory system.

Biotransformation

Specific metabolism studies were not conducted, because alirocumab is a protein. Alirocumab is expected to degrade to small peptides and individual amino acids.

Élimination

Deux phases d’élimination ont été observées pour l’alirocumab. À de faibles concentrations, l’élimination se fait principalement par liaison saturable à la cible (PCSK9), tandis qu’à des concentrations plus élevées, l’élimination de l’alirocumab se fait en grande partie par une voie protéolytique non saturable.

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, la demi-vie apparente médiane de l’alirocumab à l’état d’équilibre était de 17 à 20 jours chez les patients sous alirocumab en monothérapie à des doses sous-cutanées de 75 mg Q2W ou 150 mg Q2W. En cas de co-administration avec une statine, la demi-vie apparente médiane de l’alirocumab était de 12 jours.

Linéarité / non-linéarité

Une augmentation légèrement supérieure à la dose proportionnelle a été observée, avec une augmentation de 2,1 à 2,7 fois des concentrations totales d’alirocumab pour une augmentation de 2 fois de la dose de 75 mg à 150 mg Q2W.

Populations spéciales

Personnes âgées

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, l’âge était associé à une petite différence d’exposition à l’alirocumab à l’état d’équilibre, sans impact sur l’efficacité ou l’innocuité.

Le genre

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, le sexe n’a pas d’impact sur la pharmacocinétique de l’alirocumab.

Course

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, la race n’a eu aucun impact sur la pharmacocinétique de l’alirocumab.

Après l’administration sous-cutanée d’une dose unique de 100 mg à 300 mg d’alirocumab, il n’y avait pas de différence significative entre les sujets sains japonais et caucasiens.

Poids

Le poids corporel a été identifié comme une covariable significative dans le modèle pharmacocinétique final de la population ayant une incidence sur la pharmacocinétique de l’alirocumab. L’exposition à l’alirocumab (ASC 0-14d ) à l’état d’équilibre à la posologie de 75 et 150 mg Q2W a été réduite de 29% et 36% chez les patients pesant plus de 100 kg comparativement aux patients pesant entre 50 kg et 100 kg. Cela ne s’est pas traduit par une différence cliniquement significative dans l’abaissement du LDL-C.

Insuffisance hépatique

Dans une étude de phase 1, après l’administration d’une seule dose sous-cutanée de 75 mg, les profils pharmacocinétiques de l’alirocumab chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée étaient similaires à ceux des sujets ayant une fonction hépatique normale. Aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Insuffisance rénale

Étant donné que les anticorps monoclonaux ne sont pas connus pour être éliminés par voie rénale, la fonction rénale ne devrait pas avoir d’impact sur la pharmacocinétique de l’alirocumab. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l’exposition à l’alirocumab ( ASC0-14d ) à l’état d’équilibre à la posologie de 75 et 150 mg Q2W était augmentée de 22% -35% et de 49% -50% chez les insuffisants rénaux légers et modérés, respectivement, comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale. La répartition du poids corporel et de l’âge, deux covariables ayant une incidence sur l’exposition à l’alirocumab, étaient différentes selon les catégories de fonction rénale et expliquent probablement les différences pharmacocinétiques observées. Des données limitées sont disponibles chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère; chez ces patients, l’exposition à l’alirocumab était environ 2 fois plus élevée que chez les sujets ayant une fonction rénale normale.

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

L’effet pharmacodynamique de l’alirocumab sur l’abaissement du taux de LDL-C est indirect et médié par la liaison à la PCSK9. Une réduction dépendant de la concentration de PCSK9 et de LDL-C libres est observée jusqu’à ce que la saturation de la cible soit atteinte. Lors de la saturation de la liaison de PCSK9, d’autres augmentations des concentrations d’alirocumab n’entraînent pas de réduction supplémentaire du LDL-C, cependant une durée prolongée de l’effet d’abaissement du LDL-C est observée.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base des évaluations de la pharmacologie de sécurité et de la toxicité à doses répétées.

Des études de toxicologie de la reproduction chez le rat et le singe ont indiqué que l’alirocumab, comme d’autres anticorps IgG, traverse la barrière placentaire.

Aucun effet indésirable sur les marqueurs de fertilité (p. Ex. Cyclicité œsophagienne, volume testiculaire, volume de l’éjaculat, motilité des spermatozoïdes ou nombre total de spermatozoïdes par éjaculat) chez les singes et aucune pathologie anatomique ou histopathologie liée à l’alirocumab dans les tissus reproducteurs des rats. ou étude de toxicologie de singe.

Il n’y a pas eu d’effets indésirables sur la croissance ou le développement du fœtus chez le rat ou le singe. La toxicité maternelle n’était pas évidente chez les singes gravides à des expositions systémiques représentant 81 fois l’exposition humaine à la dose de Q2W de 150 mg. Cependant, une toxicité maternelle a été observée chez des rates gravides à des expositions systémiques estimées à environ 5,3 fois plus élevées que l’exposition humaine à la dose de 150 mg Q2W (basée sur l’exposition mesurée chez des rats non gravides pendant une étude toxicologique de 5 semaines).

La progéniture des singes qui ont reçu de fortes doses d’alirocumab toutes les semaines pendant la grossesse avait une réponse immunitaire secondaire plus faible à la provocation antigénique que la progéniture des animaux témoins. Il n’y avait aucune autre preuve de dysfonctionnement immunitaire lié à l’alirocumab dans la progéniture.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Histidine

Saccharose

Polysorbate 20

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

2 ans

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C). Ne pas congeler.

Praluent peut être conservé à l’extérieur du réfrigérateur (en dessous de 25 ° C) à l’abri de la lumière pendant une période unique ne dépassant pas 30 jours. Après son retrait du réfrigérateur, le médicament doit être utilisé dans les 30 jours ou jeté.

Gardez le stylo ou la seringue dans l’emballage extérieur afin de protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

1 ml de solution dans une seringue en verre transparent de type 1 siliconée, équipée d’une aiguille tuteurée en acier inoxydable, d’un protecteur d’aiguille souple en caoutchouc styrène-butadiène et d’un bouchon plongeur en caoutchouc de bromobutyle revêtu d’éthylène tétrafluoroéthylène.

Stylo pré-rempli 75 mg:

Les composants de la seringue sont assemblés en un stylo prérempli à usage unique avec un bouchon bleu et un bouton d’activation vert clair.

Stylo pré-rempli 150 mg:

Les composants de la seringue sont assemblés en un stylo prérempli à usage unique avec un bouchon bleu et un bouton d’activation gris foncé.

Seringue pré-remplie 75 mg:

La seringue est équipée d’une tige de piston en polypropylène vert clair.

Seringue pré-remplie 150 mg:

La seringue est équipée d’une tige de piston en polypropylène gris foncé.

Taille du paquet:

1, 2 ou 6 stylos pré-remplis.

1, 2 ou 6 seringues préremplies.

Toutes les présentations et toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution doit être limpide, incolore à jaune pâle. Si la solution est décolorée ou contient des particules visibles, la solution ne doit pas être utilisée.

Après utilisation, placer le stylo prérempli / la seringue préremplie dans un contenant résistant à la perforation et le jeter selon les règlements locaux. Ne pas recycler le récipient. Tenez toujours le contenant hors de la vue et de la portée des enfants. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Titulaire de l’autorisation de mise sur le marché:

sanofi-aventis groupe

54, rue La Boétie

F – 75008 Paris

France

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1031/001

EU / 1/15/1031/002

EU / 1/15/1031/003

EU / 1/15/1031/004

EU / 1/15/1031/005

EU / 1/15/1031/006

EU / 1/15/1031/007

EU / 1/15/1031/008

EU / 1/15/1031/009

EU / 1/15/1031/010

EU / 1/15/1031/011

EU / 1/15/1031/012

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 23 septembre 2015

10. Date de révision du texte

14 novembre 2016

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.