Poudre de flucloxacillin 1g pour la solution pour l’injection ou la perfusion


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1. Nom du médicament

Poudre de Flucloxacillin 1g pour la solution pour l’injection ou la perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Flucloxacilline monohydrate de sodium équivalente à la flucloxacilline 1g

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Poudre pour solution injectable ou pour perfusion (Poudre pour injection ou infusion)

La flucloxacilline sodique est fournie sous forme de poudre cristalline blanche ou presque blanche

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La flucloxacilline est indiquée pour le traitement des infections dues aux staphylocoques producteurs de pénicillinase et à d’autres organismes Gram positifs sensibles à cet anti-infectieux (voir rubrique 5.1).

Les indications incluent: ostéomyélite et endocardite.

La flucloxacilline est également indiquée comme agent prophylactique lors d’interventions chirurgicales majeures, le cas échéant; par exemple la chirurgie cardiothoracique et orthopédique.

Une attention particulière devrait être accordée aux directives officielles sur l’utilisation appropriée des agents antibactériens.

4.2 Posologie et mode d’administration

Le dosage dépend de la gravité et de la nature de l’infection.

Méthode d’administration

Les voies d’administration habituelles pour la flucloxacilline 250 mg, 500 mg et 1 g de poudre pour solution injectable ou pour perfusion sont par injection intraveineuse lente et perfusion intraveineuse.

La flucloxacilline 250 mg et 500 mg de poudre pour solution injectable ou pour perfusion peut également être administrée par injection intramusculaire, intra-articulaire ou intrapleurale. La flucloxacilline 250 mg peut également être inhalée par nébuliseur.

Les solutions doivent être préparées comme suit:

Les adultes et les personnes âgées

Intraveineuse: dissoudre 250 à 500 mg dans 5 à 10 ml d’eau pour préparations injectables ou 1 g dans 15 à 20 ml d’eau pour préparations injectables. Administrer par injection intraveineuse lente (plus de trois à quatre minutes). Flucloxacillin peut également être ajouté aux fluides d’injection ou injecté (convenablement dilué) dans le tube d’égouttement pendant trois à quatre minutes. La flucloxacilline peut être ajoutée à la plupart des liquides intraveineux (par exemple, eau pour préparations injectables, chlorure de sodium à 0,9%, glucose à 5%, chlorure de sodium à 0,18% avec du glucose à 4%).

Intramusculaire : Ajouter 1,5 ml d’eau pour préparations injectables à un contenu de flacon de 250 mg ou 2 ml d’eau pour préparations injectables à un contenu de flacon de 500 mg.

Intrapleural: Dissoudre 250 mg dans 5 à 10 ml d’eau pour préparations injectables.

Intra-articulaire: dissoudre 250 à 500 mg dans 5 ml d’eau pour préparations injectables ou 0,5% de solution injectable de chlorhydrate de lidocaïne.

Solution pour inhalation par nébuliseur: Dissoudre 125 mg à 250 mg du contenu du flacon dans 3 ml d’eau pour préparations injectables.

La posologie habituelle chez l’adulte (y compris les personnes âgées) est la suivante:

Par injection intraveineuse lente ou par perfusion: 250 mg à 1 g toutes les six heures

Ces doses peuvent être doublées dans les infections sévères. Des doses allant jusqu’à 8 g par jour ont été suggérées pour l’endocardite ou l’ostéomyélite.

Au cours de la prophylaxie chirurgicale, des doses de 1 à 2 g doivent être administrées par voie intraveineuse à l’induction de l’anesthésie suivie de 500 mg par voie intraveineuse ou intramusculaire toutes les six heures.

Par injection intramusculaire:

Par injection intrapleurale:

Par injection intra-articulaire:

Par nébuliseur:

250 mg toutes les six heures

250 mg une fois par jour

250 mg à 500 mg une fois par jour

125 mg à 250 mg toutes les six heures

Population pédiatrique

Toute voie d’administration peut être utilisée. Pour les enfants de moins de deux ans, un quart de la dose adulte doit être administré. Pour les enfants de deux à dix ans, la moitié de la dose adulte doit être administrée.

Insuffisance rénale

La réduction de dosage n’est habituellement pas exigée. En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml / min), une réduction de la dose ou une extension de l’intervalle entre les doses doivent être envisagées.

Aucun dosage supplémentaire ne doit être administré pendant ou à la fin de la période de dialyse, car la flucloxacilline n’est pas significativement éliminée par dialyse.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

La flucloxacilline ne doit pas être administrée aux patients ayant des antécédents d’hypersensibilité aux antibiotiques ß-lactamines (p. Ex. Pénicillines, céphalosporines).

La flucloxacilline est contre-indiquée chez les patients ayant des antécédents de jaunisse / dysfonction hépatique associée à la flucloxacilline.

L’administration oculaire ou sous-conjonctivale est contre-indiquée.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

La flucloxacilline doit être administrée avec prudence aux patients ayant des antécédents d’allergie, en particulier aux médicaments. Avant d’initier un traitement par la flucloxacilline, il convient de rechercher avec soin les réactions d’hypersensibilité antérieures aux ß-lactamines. La sensibilité croisée entre les pénicillines et les céphalosporines est bien documentée. Des réactions d’hypersensibilité graves et parfois mortelles (anaphylaxie) ont été rapportées chez des patients recevant des antibiotiques ß-lactamines. Ces réactions sont plus susceptibles de se produire chez les personnes ayant des antécédents d’hypersensibilité aux ß-lactamines. La désensibilisation peut être nécessaire si le traitement est essentiel. Si une réaction d’hypersensibilité se produit, le traitement doit être interrompu.

Des précautions sont nécessaires si des doses très élevées de flucloxacilline sont administrées, en particulier si la fonction rénale est faible, en raison du risque de néphrotoxicité et / ou de neurotoxicité. La voie intrathécale doit être évitée. Des précautions sont également nécessaires si de grandes doses de sels de sodium sont administrées à des patients présentant une insuffisance rénale ou une insuffisance cardiaque. La flucloxacilline doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant des signes de dysfonctionnement hépatique (voir rubrique 4.8). L’état rénal, hépatique et hématologique doit être surveillé pendant une thérapie prolongée et à forte dose (par exemple, ostéomyélite, endocardite). Une utilisation prolongée peut occasionnellement entraîner la prolifération d’organismes non sensibles.

Des précautions doivent être prises lors du traitement de certains patients atteints d’infections à spirochètes telles que la syphilis ou la leptospirose, car la réaction de Jarisch-Herxheimer peut survenir peu de temps après le début du traitement par la pénicilline.

En cas de diarrhée sévère et persistante, la possibilité d’une colite pseudomembraneuse doit être envisagée; Le traitement par flucloxacilline doit être arrêté.

Le contact avec la flucloxacilline doit être évité car une sensibilisation de la peau peut survenir.

La prudence est recommandée chez les patients atteints de porphyrie.

Une prudence particulière est essentielle chez le nouveau-né en raison du risque d’hyperbilirubinémie. Des études ont montré que, à forte dose après l’administration parentérale, la flucloxacilline peut déplacer la bilirubine des sites de liaison des protéines plasmatiques, et peut donc prédisposer à l’ictère nucléaire chez un bébé présentant une jaunisse. En outre, une prudence particulière est essentielle chez le nouveau-né en raison du risque de taux élevé de flucloxacilline dans le sérum en raison d’un taux réduit d’excrétion rénale.

L’apparition à l’initiation du traitement d’un érythème fiévreux généralisé associé à des pustules peut être un symptôme de pustulose exanthématique aiguë généralisée (AGEP) (voir rubrique 4.8). En cas de diagnostic d’AGEP, la flucloxacilline doit être arrêtée et toute administration ultérieure de flucloxacilline contre-indiquée.

Teneur en sodium: La flucloxacilline pour injection 1 g contient environ 2,26 mmol de sodium par flacon. Ceci devrait être inclus dans l’allocation journalière des patients sur les régimes restreints de sodium.

La prudence est recommandée lorsque la flucloxacilline est administrée en concomitance avec le paracétamol en raison du risque accru d’acidose métabolique à trou anionique élevé (HAGMA). Les patients présentant un risque élevé d’HAGMA sont en particulier ceux qui présentent une insuffisance rénale sévère, une septicémie ou une malnutrition, en particulier si les doses quotidiennes maximales de paracétamol sont utilisées.

Après administration concomitante de flucloxacilline et de paracétamol, une surveillance étroite est recommandée afin de détecter l’apparition de troubles acido-basiques, à savoir HAGMA, y compris la recherche de 5-oxoproline urinaire.

Si la flucloxacilline est maintenue après l’arrêt du paracétamol, il est conseillé de s’assurer qu’il n’y a pas de signaux de HAGMA, car il existe une possibilité de maintien de l’image clinique de HAGMA par la flucloxacilline (voir rubrique 4.5).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Autres antibactériens: Puisque les médicaments bactériostatiques tels que le chloramphénicol et la tétracycline peuvent interférer avec l’effet bactéricide des pénicillines dans le traitement de la méningite ou dans d’autres situations où un effet bactéricide rapide est nécessaire, il est préférable d’éviter une thérapie concomitante.

Immunosuppresseurs: Il y a une réduction de l’excrétion du méthotrexate (risque accru de toxicité).

Contraceptifs oraux: La flucloxacilline peut diminuer l’efficacité des contraceptifs oraux contenant des œstrogènes.

Agents uricosuriques: Les concentrations plasmatiques de la flucloxacilline sont augmentées si le probénécide est administré simultanément.

Interférence avec les tests de diagnostic: les résultats positifs avec l’antiglobuline (Coombs), les résultats de glycémie faussement élevés avec le test au sulfate de cuivre et les résultats de protéines urinaires faussement élevés, mais les tests enzymatiques glucose (ex. Clinistix) et le bleu de bromophénol les tests (par exemple Multistix ou Albustix) ne sont pas affectés.

Des précautions doivent être prises lorsque la flucloxacilline est utilisée en association avec le paracétamol, étant donné que l’ingestion concomitante a été associée à une acidose métabolique à trou d’anion élevé, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque. (voir la section 4.4.)

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a eu aucune preuve d’un effet tératogène chez les animaux ou d’un effet indésirable chez les humains. Cependant, l’utilisation pendant la grossesse devrait être réservée aux cas essentiels.

Allaitement maternel

Des traces de pénicilline peuvent être détectées dans le lait maternel avec possibilité de réactions d’hypersensibilité (p. Ex. Éruptions cutanées) chez le nouveau-né nourri au sein ou altérations aiguës de la flore intestinale néonatale entraînant une diarrhée.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Non pertinent.

4.8 Effets indésirables

Affections hématologiques et du système lymphatique: leucopénie transitoire, thrombocytopénie, anémie hémolytique, agranulocytose et neutropénie (qui pourraient avoir une base immunologique); l’allongement du temps de saignement et la déficience de la fonction plaquettaire sont généralement associés à de grandes doses intraveineuses de flucloxacilline ou à une altération de la fonction rénale.

Troubles du système immunitaire: Les effets indésirables les plus fréquents sont les réactions de sensibilité, y compris l’urticaire, les éruptions maculo-papuleuses, le prurit, la fièvre, les douleurs articulaires et l’œdème de Quincke.

L’anaphylaxie survient parfois et a parfois été fatale. Les réactions de sensibilité tardives peuvent comprendre des réactions de type maladie sérique (arthralgie, éruption cutanée, urticaire, fièvre, œdème de Quincke, lymphadénopathie), une anémie hémolytique, une néphropathie et une néphrite interstitielle aiguë, réversible après l’arrêt du traitement.

Certains patients atteints d’infections à spirochètes telles que la syphilis ou la leptospirose peuvent présenter une réaction de Jarisch-Herxheimer peu de temps après le début du traitement par la pénicilline. Les symptômes comprennent de la fièvre, des frissons, des maux de tête et une réaction au site des lésions. La réaction peut être dangereuse dans la syphilis cardiovasculaire ou lorsqu’il y a un risque sérieux d’augmentation des dommages locaux, comme l’atrophie optique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition: Les troubles électrolytiques, tels que l’hypokaliémie, dus à l’administration de grandes quantités de sodium (voir rubrique 4.4), sont généralement associés à de fortes doses intraveineuses de flucloxacilline ou à une altération de la fonction rénale.

Expérience post-commercialisation: très rares cas d’acidose métabolique à trou anionique élevé, lorsque la flucloxacilline est associée au paracétamol, généralement en présence de facteurs de risque (voir rubrique 4.4.)

Troubles psychiatriques: hallucinations.

Affections du système nerveux: Les convulsions et autres signes de toxicité du système nerveux central sont généralement associés à de fortes doses intraveineuses de flucloxacilline ou à une altération de la fonction rénale. Une encéphalopathie a été rapportée après l’administration intrathécale et peut être fatale. Coma peut se développer avec de fortes doses de flucloxacilline.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux: Dyspnée aiguë et sévère; bronchospasme.

Affections gastro-intestinales: La diarrhée, les nausées et les vomissements, rapportés avec la flucloxacilline, surviennent fréquemment après une administration orale ou parentérale. Une colite pseudomembraneuse a été rapportée avec la plupart des antibiotiques. L’utilisation prolongée de pénicillines peut entraîner le développement d’une candidose buccale.

Troubles hépatobiliaires: Des changements dans les résultats des tests de la fonction hépatique peuvent survenir, mais ils sont réversibles lorsque le traitement est interrompu. Une hépatite et un ictère cholestatique ont été signalés. Ces réactions ne sont liées ni à la dose ni à la voie d’administration; l’administration pendant plus de deux semaines et l’augmentation de l’âge sont des facteurs de risque. L’apparition de ces effets peut être retardée jusqu’à deux mois après le traitement; dans plusieurs cas, le cours des réactions a été prolongé et a duré plusieurs mois. Dans de très rares cas, une issue fatale a été rapportée, presque toujours chez les patients atteints d’une maladie sous-jacente grave.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés: Érythème polymorphe; Le syndrome de Stevens-Johnson; nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell); l’érythème noueux; réactions pemphigoïdes; purpura non thrombocytopénique; vascularite.

Fréquence indéterminée: AGEP – pustulose exanthématique aiguë généralisée (voir rubrique 4.4).

Troubles congénitaux, familiaux et génétiques: Atteintes aiguës de porphyrie (voir rubrique 4.4).

Troubles généraux et anomalies au site d’administration: La phlébite a été administrée par perfusion intraveineuse.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

Avec des doses parentérales élevées de pénicillines, une neurotoxicité (convulsions, encéphalopathie), des troubles sanguins (par ex. Neutropénie, anémie hémolytique, allongement du temps de saignement, dysfonctionnement plaquettaire) ou des troubles électrolytiques peuvent survenir.

Traitement

Le traitement est symptomatique. La flucloxacilline n’est pas retirée de la circulation par hémodialyse.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Pénicillines résistantes aux bêta-lactamases, code ATC: J01CF05.

Mécanisme d’action

La flucloxacilline est bactéricide avec un mode d’action similaire à celui de la benzylpénicilline. Il est résistant à la pénicillinase staphylococcique et donc actif contre les staphylocoques producteurs de pénicillinase et les staphylocoques ne produisant pas de pénicillinase. Il a des concentrations inhibitrices minimales comprises entre 0,25 et 0,5 μg par ml.

Effets pharmacodynamiques

Son activité contre les streptocoques tels que Streptococcus pneumoniae et Str. pyogenes est inférieure à celle de la benzylpénicilline mais suffisante pour être utile lorsque ces organismes sont présents avec des staphylocoques résistants à la pénicilline. Il est pratiquement inefficace contre Enterococcus faecalis .

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après l’administration intramusculaire d’une dose unique de 250 ou 500 mg de flucloxacilline à des volontaires, les concentrations maximales moyennes du médicament dans le sérum étaient respectivement d’environ 10,5 et 16 mg.l -1 . L’excrétion urinaire moyenne de la flucloxacilline après son administration intramusculaire est de 61% de la dose administrée.

La flucloxacilline peut également être administrée par injection en bolus intraveineux ou par perfusion intraveineuse lente. Les taux sériques élevés du médicament sont atteints par ces modes d’administration: 30 minutes et 2 heures après une injection intraveineuse unique de 500 mg de flucloxacilline, la concentration sérique moyenne du médicament était de 38 et 7,5 mg.l ” 1 , respectivement; 30 minutes et 3 heures après une seule injection intraveineuse de 1 g de flucloxacilline, les concentrations sériques moyennes étaient respectivement de 60 et 4 mg.l -1 . L’administration de 2g de flucloxacilline par perfusion intraveineuse sur 20 minutes a entraîné des concentrations sériques moyennes de 244 et 27,7 mg -1 par voie intramusculaire, respectivement 15 minutes et 120 minutes après la fin de la perfusion.

Élimination

Le pourcentage d’une dose de flucloxacilline intraveineuse récupérée dans l’urine dans une période de collecte de 8 heures varie de 60 à 76%.

Environ 95% de la flucloxacilline dans la circulation est liée aux protéines plasmatiques. La flucloxacilline a une demi-vie plasmatique d’environ une heure. La demi-vie est prolongée chez les nouveau-nés.

La demi-vie sérique de la flucloxacilline chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère a été rapportée comme étant de 135 à 173 minutes. Aucune différence significative dans la demi-vie n’a été trouvée entre les patients sous ou hors hémodialyse. La flucloxacilline n’est pas éliminée par hémodialyse.

La flucloxacilline est métabolisée dans une mesure limitée et le médicament inchangé et les métabolites sont excrétés dans l’urine par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire rénale. Jusqu’à 90% d’une dose intramusculaire est excrétée dans l’urine dans les six heures. Seules de petites quantités sont excrétées dans la bile.

Il est peu probable que la flucloxacilline soit excrétée dans le lait maternel de façon significative. De même, il est peu probable que le transfert placentaire se produise dans une mesure appréciable.

5.3 Données de sécurité précliniques

Il n’y a pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur qui s’ajoutent à celles incluses dans d’autres sections.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Aucun

6.2 Incompatibilités

La flucloxacilline peut être administrée en association avec d’autres antibiotiques, y compris l’ampicilline, pour produire un plus large spectre d’activité antibactérienne. En cas d’utilisation concomitante avec un aminoglycoside, les deux antibiotiques ne doivent pas être mélangés dans la seringue, le récipient ou le coffret car une précipitation peut se produire.

La flucloxacilline ne doit pas être mélangée avec des produits sanguins ou d’autres fluides protéiniques (par exemple des hydrolysats de protéines) ou avec des émulsions lipidiques intraveineuses.

Les médicaments suivants sont incompatibles avec la flucloxacilline: amiodarone, sulfate d’atropine, buprénorphine, gluconate de calcium, chlorhydrate de chlorpromazine, ciprofloxacine, clarithromycine, diazépam, dobutamine, chlorhydrate, lactobionate d’érythromycine, sulfate de gentamicine, chlorhydrate de métoclopramide, sulfate de morphine, sulfate de nétilmicine, ofloxacine, papaveretum, le chlorhydrate de péthidine, l’édisylate de prochlorpérazine, le chlorhydrate de prométhazine, la tobramycine et le chlorhydrate de vérapamil.

6.3 Durée de conservation

3 années.

La poudre sèche non reconstituée est stable pendant 3 ans. Pour la solution reconstituée, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2-8 ° C. D’un point de vue microbiologique, une fois ouvert, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 2-8 ° C, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C

6.5 Nature et contenu de l’emballage

La flucloxacilline pour injection est fournie dans des flacons en verre transparent de type II contenant 1 g d’équivalent de flucloxacilline. Les flacons sont fermés avec un bouchon en caoutchouc chlorobutyle de Type I, scellé avec un anneau en aluminium. Les flacons sont emballés dans des cartons de 10 flacons.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Aucun

7. Titulaire de l’autorisation

Wockhardt UK Ltd

Ash Road North

Wrexham

LL13 9UF

ROYAUME-UNI.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 29831/0093

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 30/10/1998

Date du dernier renouvellement: 20/09/2008

10. Date de révision du texte

10 janvier 2018