Plegridy 125 microgrammes solution injectable en stylo prérempli


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Consultation médicale incluse


Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Plegridy 125 microgrammes solution injectable en stylo prérempli.

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque stylo prérempli de 125 microgrammes contient 125 microgrammes de peginterféron bêta-1a * dans 0,5 ml de solution injectable.

La dose indique la quantité de fragment interféron bêta-la de peginterféron bêta-1a sans considération de la fraction PEG attachée.

* La substance active, le peginterféron bêta-1a, est un conjugué covalent de l’interféron bêta-1a produit dans des cellules ovariennes de Hamster chinois avec 20 000 daltons (20 kDa) de méthoxy poly (éthylèneglycol) en utilisant un lieur O-2-méthylpropionaldéhyde.

L’activité de ce médicament ne doit pas être comparée à celle d’une autre protéine pégylée ou non pégylée de la même classe thérapeutique. Pour plus d’informations, voir la section 5.1.

Excipients à effet connu

Chaque stylo contient 0,13 mg de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection (injection).

Solution limpide et incolore avec pH 4,5-5,1.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

La pégrégation est indiquée chez les patients adultes pour le traitement de la sclérose en plaques rémittente-récurrente (voir rubrique 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit être initié sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement de la sclérose en plaques.

L’efficacité de Plegridy a été démontrée par rapport au placebo. Les données comparatives directes de Plegridy par rapport à l’interféron bêta non pégylé ou les données sur l’efficacité de Plegridy après le passage d’un interféron bêta non pégylé ne sont pas disponibles. Cela doit être pris en compte lors du changement de patient entre les interférons pégylés et non pégylés. Veuillez vous référer également à la section 5.1.

Posologie

La posologie recommandée de Plegridy est de 125 microgrammes par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (14 jours).

Initiation du traitement

Il est généralement recommandé que les patients commencent le traitement par 63 microgrammes à la dose 1 (jour 0), passant à 94 microgrammes à la dose 2 (jour 14), atteignant la dose complète de 125 microgrammes à la dose 3 (jour 28) et continuant avec la dose complète (125 microgrammes) toutes les deux semaines (14 jours) par la suite (voir le tableau 1). Un pack d’initiation contenant les 2 premières doses (63 microgrammes et 94 microgrammes) est disponible.

Tableau 1: Calendrier de titrage à l’initiation

Dose

Temps*

Quantité (microgrammes)

Étiquette du stylo

Dose 1

Jour 0

63

Orange

Dose 2

Jour 14

94

Bleu

Dose 3

Jour 28

125 (dose complète)

Gris

* Dosé toutes les 2 semaines (14 jours)

La titration de la dose au début du traitement peut aider à atténuer les symptômes pseudo-grippaux qui peuvent survenir au début du traitement par les interférons. L’utilisation prophylactique et concomitante de traitements anti-inflammatoires, analgésiques et / ou antipyrétiques peut prévenir ou atténuer les symptômes pseudo-grippaux parfois rencontrés lors du traitement par interféron (voir rubrique 4.8).

Si une dose est manquée, elle devrait être administrée dès que possible.

• Si la dose prévue est de 7 jours ou plus: Les patients doivent immédiatement prendre la dose oubliée. Le traitement peut ensuite continuer avec la prochaine dose prévue comme prévu.

• Si moins de 7 jours avant la prochaine dose prévue: Les patients doivent commencer un nouveau schéma posologique de 2 semaines à partir du moment où ils administrent leur dose oubliée. Un patient ne doit pas administrer deux doses de Plegridy à moins de 7 jours d’intervalle.

Populations spéciales

Population âgée

L’innocuité et l’efficacité de Plegridy chez les patients âgés de plus de 65 ans n’ont pas été suffisamment étudiées en raison du nombre limité de ces patients inclus dans les essais cliniques.

Insuffisance rénale

Selon les données de l’étude sur l’insuffisance rénale légère, modérée et sévère et l’insuffisance rénale terminale, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

La plégridie n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Plegridy chez les enfants et les adolescents âgés de 0 à 18 ans n’ont pas été établies dans la sclérose en plaques. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Plegridy est pour l’utilisation sous-cutanée.

Il est recommandé qu’un professionnel de la santé forme les patients à la technique appropriée pour l’auto-administration d’injections sous-cutanées en utilisant le stylo prérempli. On devrait conseiller aux patients de faire tourner les sites pour les injections sous-cutanées. Les sites habituels pour les injections sous-cutanées comprennent l’abdomen, le bras et la cuisse.

Chaque stylo pré-rempli de Plegridy est fourni avec l’aiguille pré-attachée. Les stylos préremplis sont à usage unique et doivent être jetés après usage.

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament

Une fois retiré du réfrigérateur, Plegridy doit être laissé à température ambiante (environ 30 minutes) avant l’injection. Les sources de chaleur externes telles que l’eau chaude ne doivent pas être utilisées pour réchauffer Plegridy.

Le stylo prérempli de Plegridy ne doit pas être utilisé sauf si des bandes vertes sont visibles dans la fenêtre d’état de l’injection du stylo prérempli de Plegridy. Le stylo pré-rempli Plegridy ne doit pas être utilisé si le liquide est coloré, trouble ou contient des particules flottantes. Le liquide dans la fenêtre du médicament doit être clair et incolore.

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à l’interféron bêta ou au peginterféron naturel ou recombinant ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Initiation du traitement pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).

– Patients présentant une dépression sévère et / ou des idées suicidaires (voir rubriques 4.4 et 4.8).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Lésion hépatique

Des taux élevés de transaminases hépatiques sériques, d’hépatite, d’hépatite auto-immune et de rares cas d’insuffisance hépatique sévère ont été rapportés avec des médicaments à base d’interféron bêta. Des élévations des enzymes hépatiques ont été observées avec Plegridy. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe de lésion hépatique (voir rubrique 4.8).

Dépression

Plegridy doit être administré avec prudence aux patients présentant des troubles dépressifs antérieurs (voir rubrique 4.3). La dépression survient avec une fréquence accrue dans la population de la sclérose en plaques et en association avec l’utilisation de l’interféron. Les patients doivent être avisés de signaler immédiatement tout symptôme de dépression et / ou d’idées suicidaires à leur médecin prescripteur.

Les patients présentant une dépression doivent être étroitement surveillés pendant le traitement et traités de manière appropriée. L’arrêt du traitement par Plegridy doit être envisagé (voir rubrique 4.8).

Réactions d’hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité graves ont été rapportées comme une complication rare du traitement par interféron bêta, y compris Plegridy. Peginterferon beta-1a doit être arrêté en cas de survenue de réactions d’hypersensibilité sévères (voir rubrique 4.8).

Réactions au site d’injection

Des réactions au site d’injection, incluant une nécrose au site d’injection, ont été rapportées avec l’utilisation de l’interféron bêta sous-cutané. Afin de minimiser le risque de réactions au site d’injection, les patients doivent être informés de l’utilisation d’une technique d’injection aseptique. La procédure d’auto-administration par le patient doit être revue périodiquement, en particulier si des réactions au site d’injection se sont produites. Si le patient subit une rupture de la peau, qui peut s’accompagner d’un gonflement ou d’un écoulement de liquide provenant du site d’injection, il doit être conseillé au patient de parler à son médecin. Un patient traité par Plegridy dans des essais cliniques a présenté une nécrose au site d’injection. L’interruption du traitement après un seul site de nécrose dépend de l’étendue de la nécrose (voir rubrique 4.8).

Diminution du nombre de globules périphériques

Une diminution de la numération sanguine périphérique dans toutes les lignées cellulaires, y compris une pancytopénie rare et une thrombocytopénie sévère, a été rapportée chez des patients recevant de l’interféron bêta. Des cytopénies, y compris une neutropénie et une thrombocytopénie sévères rares, ont été observées chez des patients traités par Plegridy. Les patients doivent être surveillés pour des symptômes ou des signes de diminution de la numération sanguine périphérique (voir rubrique 4.8).

Troubles rénaux et urinaires

Le syndrome néphrotique

Des cas de syndrome néphrotique avec différentes néphropathies sous-jacentes incluant glomérulosclérose segmentaire focale effondrée (FSGS), maladie à changement minimal (MCD), glomérulonéphrite membranoproliférative (MPGN) et glomérulopathie membraneuse (MGN) ont été rapportés pendant le traitement par interféron-bêta. Des événements ont été rapportés à différents moments au cours du traitement et peuvent survenir après plusieurs années de traitement par l’interféron bêta. Une surveillance périodique des signes ou symptômes précoces, par exemple un œdème, une protéinurie et une altération de la fonction rénale, est recommandée, en particulier chez les patients présentant un risque plus élevé de maladie rénale. Un traitement rapide du syndrome néphrotique est nécessaire et l’arrêt du traitement par Plegridy doit être envisagé.

Insuffisance rénale sévère

Des précautions doivent être prises lors de l’administration de Plegridy chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Microangiopathie thrombotique (TMA)

Des cas de TMA, se manifestant sous forme de purpura thrombocytopénique thrombotique (TTP) ou de syndrome hémolytique et urémique (HUS), y compris des cas mortels, ont été rapportés avec des produits interféron bêta. Des événements ont été signalés à différents moments au cours du traitement et peuvent survenir plusieurs semaines à plusieurs années après le début du traitement par l’interféron bêta. Les caractéristiques cliniques précoces comprennent une thrombocytopénie, une hypertension d’apparition nouvelle, de la fièvre, des symptômes du système nerveux central (p. Ex. Confusion, parésie) et une altération de la fonction rénale. Les résultats de laboratoire suggérant une AMT comprennent une diminution du nombre de plaquettes, une augmentation de la lactate déshydrogénase sérique (LDH) due à l’hémolyse et des schistocytes (fragmentation érythrocytaire) sur un film sanguin. Par conséquent, si les caractéristiques cliniques du TMA sont observées, il est recommandé de tester davantage les taux de plaquettes sanguines, la LDH sérique, les frottis sanguins et la fonction rénale. Si un TMA est diagnostiqué, un traitement rapide est nécessaire (en considérant l’échange plasmatique) et l’arrêt immédiat de Plegridy est recommandé.

Anomalies de laboratoire

Des anomalies de laboratoire sont associées à l’utilisation d’interférons. En plus des tests de laboratoire normalement requis pour surveiller les patients atteints de sclérose en plaques, le bilan sanguin et sanguin, la numération plaquettaire et la composition sanguine, y compris les tests de la fonction hépatique (aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransaminase (ALT)), sont complets. recommandé avant l’initiation et à intervalles réguliers après l’introduction de la thérapie Plegridy, puis périodiquement par la suite en l’absence de symptômes cliniques.

Les patients atteints de myélosuppression peuvent nécessiter une surveillance plus intensive de la numération globulaire complète, avec des numérations différentielles et plaquettaires.

Une hypothyroïdie et une hyperthyroïdie ont été observées lors de l’utilisation de produits à base d’interféron bêta. Des tests réguliers de la fonction thyroïdienne sont recommandés chez les patients ayant des antécédents de dysfonction thyroïdienne ou selon les indications cliniques.

Saisie

La pégrégation doit être administrée avec prudence aux patients ayant des antécédents de convulsions, à ceux recevant un traitement anti-épileptique, en particulier si leur épilepsie n’est pas suffisamment contrôlée par des anti-épileptiques (voir rubrique 4.8).

Maladie cardiaque

Une aggravation de la maladie cardiaque a été rapportée chez des patients recevant de l’interféron bêta. L’incidence des événements cardiovasculaires était similaire entre Plegridy (125 microgrammes toutes les 2 semaines) et les groupes de traitement placebo (7% dans chaque groupe). Aucun événement cardiovasculaire grave n’a été rapporté chez les patients ayant reçu Plegridy dans l’étude ADVANCE. Néanmoins, les patients présentant une cardiopathie significative préexistante, comme une insuffisance cardiaque congestive, une coronaropathie ou une arythmie, doivent être surveillés pour une aggravation de leur affection cardiaque, en particulier pendant l’initiation du traitement.

Immunogénicité

Les patients peuvent développer des anticorps contre Plegridy. Les données des patients traités jusqu’à 2 ans avec Plegridy suggèrent que moins de 1% (5/715) ont développé des anticorps neutralisants persistants de la partie interféron bêta-1a du peginterféron bêta-1a. Les anticorps neutralisants ont le potentiel de réduire l’efficacité clinique. Cependant, le développement d’anticorps contre le fragment interféron du peginterféron bêta-1a n’a eu aucun impact perceptible sur la sécurité ou l’efficacité clinique, bien que l’analyse ait été limitée par la faible incidence d’immunogénicité.

3% des patients (18/681) ont développé des anticorps persistants contre le fragment PEG du peginterféron bêta-1a. Dans l’étude clinique menée, le développement d’anticorps dirigés contre le fragment PEG du peginterféron bêta-1a n’a eu aucun impact discernable sur la sécurité ou l’efficacité clinique (y compris le taux de rechute annualisé, les lésions IRM et la progression du handicap).

Insuffisance hépatique

Des précautions doivent être prises et une surveillance étroite doit être envisagée lors de l’administration de Plegridy chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe de lésion hépatique et des précautions doivent être prises lorsque des interférons sont utilisés en association avec d’autres médicaments associés à une lésion hépatique (voir rubriques 4.8 et 5.2).

Teneur en sodium

Chaque stylo contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium et est donc considéré comme essentiellement «sans sodium».

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Les études cliniques indiquent que les patients atteints de sclérose en plaques peuvent recevoir Plegridy et des corticostéroïdes pendant les rechutes. Il a été rapporté que des interférons réduisent l’activité des enzymes hépatiques cytochromes P450 dépendantes chez l’homme et l’animal. Des précautions doivent être prises lorsque Plegridy est administré en association avec des médicaments ayant un index thérapeutique étroit et qui sont largement dépendants du système hépatique du cytochrome P450 pour la clairance, par exemple certaines classes d’antiépileptiques et d’antidépresseurs.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent prendre des mesures contraceptives appropriées. Si la patiente tombe enceinte ou envisage de devenir enceinte pendant qu’elle prend Plegridy, elle doit être informée des risques potentiels et l’arrêt du traitement doit être envisagé (voir rubrique 5.3). Chez les patients ayant un taux de rechute élevé avant le début du traitement, le risque de rechute sévère suite à l’arrêt du traitement par Plegridy en cas de grossesse doit être évalué par rapport à un risque accru d’avortement spontané.

Grossesse

Les informations sur l’utilisation de Plegridy pendant la grossesse sont limitées. Les données disponibles indiquent qu’il peut y avoir un risque accru d’avortement spontané. L’initiation du traitement est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3).

Allaitement maternel

On ne sait pas si le peginferféron bêta-1a est sécrété dans le lait humain. En raison du risque d’effets indésirables graves chez les nourrissons allaités, il faut décider soit d’interrompre l’allaitement, soit de suivre un traitement par Plegridy.

La fertilité

Il n’y a pas de données sur les effets du peginferféron bêta-1a sur la fertilité humaine. Chez les animaux, des effets anovulatoires ont été observés à des doses très élevées (voir rubrique 5.3). Aucune information n’est disponible sur les effets du peginterféron bêta-1a sur la fertilité masculine chez les animaux.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les événements indésirables liés au système nerveux central associés à l’utilisation de l’interféron bêta peuvent influencer la capacité du patient à conduire ou à utiliser des machines (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents (avec une incidence plus élevée que le placebo) de Plegridy 125 microgrammes par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines étaient: érythème au site d’injection, syndrome grippal, pyrexie, céphalées, myalgies, frissons, douleur au site d’injection, asthénie, site d’injection prurit et arthralgie.

L’effet indésirable le plus fréquemment signalé ayant entraîné l’arrêt du traitement chez les patients traités par Plegridy 125 microgrammes par voie sous-cutanée toutes les deux semaines était une affection pseudo-grippale (<1%).

Liste tabulée des effets indésirables

Dans les études cliniques, un total de 1468 patients ont reçu Plegridy pendant 278 semaines avec une exposition totale équivalente à 4217 années-personnes. 1285 patients ont reçu au moins 1 an, 1124 patients ont reçu au moins 2 ans, 947 patients ont reçu au moins 3 ans, et 658 patients ont reçu au moins 4 ans de traitement avec Plegridy. L’expérience dans la phase randomisée et non contrôlée (année 2) de l’étude ADVANCE et dans l’étude d’extension ATTAIN (traitement reçu jusqu’à 4 ans) était cohérente avec l’expérience de la phase 1 an contrôlée par placebo de l’étude ADVANCE.

Le tableau résume les effets indésirables (incidence supérieure au placebo et présentant une possibilité raisonnable de lien de causalité) chez 512 patients traités par Plegridy 125 microgrammes par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines et 500 patients ayant reçu un placebo pendant 48 semaines.

Les ADR sont présentés comme des termes préférés MedDRA dans la classe MedDRA System Organ. L’incidence des effets indésirables ci-dessous est exprimée selon les catégories suivantes:

– Très commun (≥1 / 10)

– Commun (≥1 / 100 à <1/10)

– Peu fréquent (≥1 / 1, 000 à <1/100)

– Rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000)

– Très rare (<1/10 000)

– Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

MedDRA System Organ Class

Réaction indésirable

Catégorie de fréquence

Troubles du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie

Rare

Microangiopathie thrombotique incluant purpura thrombocytopénique thrombotique / syndrome hémolytique et urémique *

Rare

Troubles du système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité

Rare

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Très commun

Saisie

Rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Hypertension artérielle pulmonaire

Pas connu

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

Commun

Vomissement

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Alopécie

Commun

Prurit

Urticaire

Rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Myalgie

Très commun

Arthralgie

Troubles rénaux et urinaires

Syndrome néphrotique, glomérulosclérose

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Érythème au site d’injection

Très commun

Maladie pseudogrippale

Pyrexie

Des frissons

Douleur au site d’injection

Asthénie

Prurit du site d’injection

Hyperthermie

Commun

Douleur

Oedème au site d’injection

La chaleur du site d’injection

Hématome au site d’injection

Éruption cutanée sur le site d’injection

Gonflement du site d’injection

Décoloration du site d’injection

Inflammation au site d’injection

Nécrose du site d’injection

Rare

Enquêtes

La température du corps a augmenté

Commun

Alanine aminotransférase accrue

L’aspartate aminotransférase a augmenté

La gamma-glutamyl-transférase a augmenté

Hémoglobine diminuée

Le nombre de plaquettes a diminué

Rare

Diminution du nombre de globules blancs

Commun

Troubles psychiatriques

Dépression

Commun

* Etiquette de classe pour les produits interféron bêta (voir rubrique 4.4).

┼ Etiquette de classe pour les produits à base d’interféron, voir ci-dessous Hypertension artérielle pulmonaire .

$ Label de classe pour les produits à base d’interféron

Description des effets indésirables sélectionnés

Symptômes pseudo-grippaux

47% des patients recevant Plegridy 125 microgrammes toutes les 2 semaines et 13% des patients recevant un placebo ont présenté une maladie pseudogrippale. L’incidence des symptômes pseudo-grippaux (p. Ex. Syndrome grippal, frissons, hyperpyrexie, douleur musculo-squelettique, myalgie, douleur, pyrexie) était plus élevée au début du traitement et diminuait généralement au cours des six premiers mois. Parmi les patients ayant rapporté des symptômes pseudo-grippaux, 90% ont indiqué qu’ils étaient d’intensité légère ou modérée. Aucun n’a été considéré comme sérieux dans la nature. Moins de 1% des patients ayant reçu Plegridy pendant la phase contrôlée par placebo de l’étude ADVANCE ont arrêté le traitement en raison de symptômes pseudo-grippaux. Une étude ouverte chez des patients passant d’un traitement par interféron bêta à Plegridy a évalué l’apparition et la durée des symptômes pseudo-grippaux traités prophylactiquement. Chez les patients présentant des symptômes pseudo-grippaux, le délai médian de survenue était de 10 heures (intervalle interquartile de 7 à 16 heures) après l’injection et la durée médiane était de 17 heures (intervalle interquartile de 12 à 22 heures).

Réactions au site d’injection

Des réactions au site d’injection (p. Ex. Érythème au site d’injection, douleur, prurit ou œdème) ont été signalées par 66% des patients ayant reçu 125 μg de Plegridy toutes les 2 semaines comparativement à 11% des patients recevant le placebo. L’érythème au site d’injection était la réaction au site d’injection la plus fréquemment rapportée. Parmi les patients ayant présenté des réactions au site d’injection, 95% ont indiqué qu’ils étaient d’intensité légère ou modérée. Un patient sur 1 468 patients ayant reçu Plegridy dans le cadre d’études cliniques a présenté une nécrose au site d’injection qui s’est résorbée avec un traitement médical standard.

Anomalies des transaminases hépatiques

L’incidence de l’augmentation des transaminases hépatiques était plus importante chez les patients recevant Plegridy que chez ceux recevant le placebo. La majorité des élévations d’enzymes étaient <3 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Des élévations de l’alanine aminotransférase et de l’aspartate aminotransférase (> 5 fois la LSN) ont été rapportées chez 1% et <1% des patients traités par placebo et 2% et <1% des patients respectivement traités par Plegridy. Des élévations des transaminases hépatiques sériques combinées à une bilirubine élevée ont été observées chez deux patients présentant des anomalies préexistantes du test hépatique avant de recevoir Plegridy dans les essais cliniques. Les deux cas ont été résolus après l’arrêt de Plegridy.

Troubles hématologiques

Des diminutions du nombre de globules blancs <3,0 x 10 9 / L ont été observées chez 7% des patients recevant Plegridy et chez 1% recevant un placebo. Le nombre moyen de globules blancs est resté dans les limites normales chez les patients traités par Plegridy. La diminution du nombre de globules blancs n’était pas associée à un risque accru d’infections ou d’infections graves. L’incidence des diminutions potentiellement cliniquement significatives du nombre de lymphocytes (<0,5 x 10 9 / L) (<1%), des neutrophiles (≤ 1,0 x 10 9 / L) (<1%) et des numérations plaquettaires (≤100 x 10 9 / L) (≤1%) était similaire chez les patients traités par Plegridy par rapport aux patients traités par placebo. Deux cas graves ont été rapportés chez des patients traités par Plegridy: un patient (<1%) a présenté une thrombocytopénie sévère (numération plaquettaire <10 x 10 9 / L), un autre patient (<1%) une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <0,5 x 10 9 / L). Chez les deux patients, les numérations cellulaires se sont rétablies après l’arrêt de Plegridy. De légères diminutions du nombre moyen de globules rouges (globules rouges) ont été observées chez les patients traités par Plegridy. L’incidence des diminutions potentiellement significatives sur le plan clinique du nombre de globules rouges (<3,3 x 10 12 / L) était semblable chez les patients traités par Plegridy comparativement aux patients traités par placebo.

Réactions d’hypersensibilité

Des événements d’hypersensibilité ont été rapportés chez 16% des patients traités par Plegridy 125 microgrammes toutes les 2 semaines et chez 14% des patients ayant reçu un placebo. Moins de 1% des patients traités par Plegridy ont présenté un événement d’hypersensibilité grave (p. Ex. Œdème de Quincke, urticaire) et ils se sont rétablis rapidement après un traitement par des antihistaminiques et / ou des corticostéroïdes.

Dépression et idéation suicidaire

L’incidence globale des événements indésirables liés à la dépression et à l’idéation suicidaire était de 8% pour les deux 125 mg de Plegridy toutes les 2 semaines et les groupes placebo. L’incidence des événements graves liés à la dépression et aux idées suicidaires était similaire et faible (<1%) chez les patients traités par Plegridy à raison de 125 microgrammes toutes les 2 semaines et chez ceux recevant le placebo.

Saisie

L’incidence des épilepsies était faible et comparable chez les patients recevant Plegridy (125 microgrammes toutes les 2 semaines) et chez les patients recevant le placebo (<1% dans chaque groupe).

Hypertension artérielle pulmonaire

Des cas d’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) ont été rapportés avec des produits interféron bêta. Des événements ont été signalés à divers moments, y compris plusieurs années après le début du traitement par l’interféron bêta.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

4.9 Surdosage

En cas de surdosage, les patients peuvent être hospitalisés pour observation et un traitement de soutien approprié doit être administré.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs; immunostimulants; interférons

Code ATC: L03AB13

Plegridy est un interféron bêta-1a conjugué à une seule molécule linéaire de 20 000 Da méthoxy poly (éthylèneglycol) -O-2-méthylpropionaldéhyde (20 kDa mPEG-O-2-méthylpropionaldéhyde) à un degré de substitution de 1 mole de polymère / mole de protéine. La masse moléculaire moyenne est d’environ 44 kDa dont la fraction protéique constitue environ 23 kDa.

Mécanisme d’action

Un mécanisme d’action définitif du peginterféron bêta-1a dans la sclérose en plaques (MS) n’est pas connu. La plégrité se lie au récepteur de l’interféron de type I à la surface des cellules et déclenche une cascade d’événements intracellulaires menant à la régulation de l’expression des gènes réagissant à l’interféron. Les effets biologiques qui peuvent être médiés par Plegridy comprennent la régulation positive des cytokines anti-inflammatoires (par exemple IL-4, IL-10, IL-27), la régulation à la baisse des cytokines pro-inflammatoires (par exemple IL-2, IL-12, IFN-γ, TNF-α) et inhibant la migration des lymphocytes T activés à travers la barrière hémato-encéphalique; Cependant, des mécanismes supplémentaires peuvent être impliqués. On ne sait pas si le mécanisme d’action de Plegridy dans la SP est médié par la ou les mêmes voies que les effets biologiques décrits ci-dessus, car la physiopathologie de la SP n’est que partiellement comprise.

Effets pharmacodynamiques

La pégrille est l’interféron bêta-1a conjugué à une seule molécule linéaire de 20 kDa de méthoxy poly (éthylèneglycol) au niveau du groupe alpha-amino du résidu d’acide aminé N-terminal.

Les interférons sont une famille de protéines naturelles qui sont induites par les cellules en réponse à des stimuli biologiques et chimiques, et interviennent dans de nombreuses réponses cellulaires qui ont été classées comme antivirales, antiprolifératives et immunomodulatrices. Les propriétés pharmacologiques de Plegridy sont en accord avec celles de l’interféron bêta-1a et sont censées être médiées par la partie protéique de la molécule.

Les réponses pharmacodynamiques ont été évaluées en mesurant l’induction de gènes sensibles à l’interféron, y compris ceux codant pour la 2 ‘, 5′-oligoadénylate synthétase (2′, 5’-OAS), la protéine de résistance aux myxovirus A (MxA) et plusieurs chimiokines et cytokines. comme la néoptérine (D-érythro-1, 2,3-trihydroxypropyl-ptérine), un produit de l’enzyme inductible par l’interféron, GTP-cyclohydrolase I. L’induction génique chez les sujets humains en bonne santé était plus élevée en termes de niveau de pic et d’exposition courbe d’effet) pour Plegridy par rapport à l’interféron bêta-1a (IM) non pégylé quand les deux ont été administrés à la même dose par activité (6 MUI). La durée de cette réponse a été maintenue et prolongée pour Plegridy, avec des élévations détectées jusqu’à 15 jours comparativement à 4 jours pour l’interféron bêta-1a non pégylé. Des concentrations accrues de néoptérine ont été observées chez des sujets sains et des patients atteints de sclérose en plaques traités par Plegridy, avec une élévation prolongée et prolongée de plus de 10 jours comparativement à 5 jours pour l’interféron bêta-1a non pégylé. Les concentrations de néoptérine retournent à la valeur initiale après l’intervalle de deux semaines.

Efficacité clinique et sécurité

L’efficacité et l’innocuité de Plegridy ont été évaluées à partir de la première année contrôlée par placebo d’une étude clinique randomisée, en double aveugle de 2 ans chez des patients atteints de sclérose en plaques rémittente-récurrente (étude ADVANCE). 1512 patients ont été randomisés et ont reçu 125 microgrammes de Plegridy injecté par voie sous-cutanée toutes les 2 semaines (n = 512) ou 4 (n = 500) semaines contre placebo (n = 500).

Le critère d’évaluation principal était le taux de rechute annualisé (RRA) sur 1 an. Le plan de l’étude et la démographie des patients sont présentés au tableau 2.

Aucune donnée n’est disponible à partir d’études cliniques d’efficacité / innocuité comparant directement l’interféron bêta-1a pégylé avec l’interféron non pégylé ou les patients passant d’un interféron non pégylé à l’interféron pégylé.

Tableau 2: Conception de l’étude

Étudier le design

Histoire de la maladie

Patients atteints de SEP-RR, avec au moins 2 poussées au cours des 3 années précédentes et 1 rechute au cours de l’année précédente, avec un score EDSS ≤5,0

Suivre

1 an

Population étudiée

83% des patients naïfs de traitement

47% ≥2 rechutes au cours de l’année précédente

38% au moins 1 Gd + lésion à la ligne de base

92% ≥9 lésions T2 de référence

16% EDSS ≥4

17% précédemment traité

Les caractéristiques de base

Âge moyen (années)

37

Durée moyenne / médiane de la maladie (années)

3.6 / 2.0

Nombre moyen de rechutes au cours des 3 dernières années

2,5

Score EDSS moyen au départ

2,5

EDSS: Échelle élargie du statut des personnes handicapées

Gd +: Amélioration du gadolinium

La plégridité toutes les deux semaines a significativement réduit le taux de rechute annualisé de 36% par rapport au placebo (p = 0,0007) à un an (Tableau 3) avec des réductions constantes du RAR observées dans les sous-groupes définis par les caractéristiques démographiques et de base. La plégridie a également significativement réduit le risque de rechute de 39% (p = 0,0003), le risque de progression soutenue de l’incapacité confirmée à 12 semaines de 38% (p = 0,0383) et à 24 semaines (analyse post hoc) de 54% (p = 0,0069), le nombre de lésions T2 nouvelles ou élargies de 67% (p <0,0001), le nombre de lésions améliorant le Gd de 86% (p <0,0001) et le nombre de nouvelles lésions hypointense T1 par rapport au placebo de 53 % (p <0,0001). Un effet du traitement a été observé dès 6 mois, avec 125 microgrammes de Plegridy toutes les 2 semaines démontrant une réduction de 61% (p <0,0001) dans les lésions T2 nouvelles ou élargies par rapport au placebo. À travers les critères de rechute et d’IRM Plegridy 125 microgrammes toutes les deux semaines ont montré un effet de traitement numériquement plus grand sur le régime de Plegridy toutes les quatre semaines à la première année.

Les résultats sur 2 ans ont confirmé que l’efficacité était maintenue au-delà de la première année contrôlée par placebo. Les patients exposés à Plegridy toutes les 2 semaines ont montré des réductions statistiquement significatives par rapport aux patients exposés à Plegridy toutes les 4 semaines sur 2 ans dans une analyse post-hoc pour les paramètres incluant ARR (24%, p = 0,0209), le risque de rechute (24%, p = 0,0212), le risque de progression de l’invalidité avec confirmation de 24 semaines (36%, p = 0,0459) et IRM (nouveau / élargissant T2 60%, Gd + 71% et nouvelles lésions hypointense T1 53%; p <0,0001 pour tout). Dans l’étude d’extension ATTAIN, l’efficacité à long terme de Plegridy a été maintenue avec un traitement continu jusqu’à 4 ans, comme le montrent les mesures cliniques et IRM de l’activité de la maladie. Sur un total de 1468 patients, 658 patients ont poursuivi au moins 4 ans de traitement par Plegridy.

Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: Résultats cliniques et IRM

Placebo

Plegridy 125 microgrammes toutes les 2 semaines

Plegridy 125 microgrammes toutes les 4 semaines

Critères cliniques

N

500

512

500

Taux de rechute annualisé

0.397

0.256

0,288

Taux de taux

95% CI

Valeur P

0,64

0,50 – 0,83

p = 0,0007

0,72

0,56 – 0,93

p = 0,0114

Proportion de sujets rechutés

0.291

0,187

0,222

HEURE

95% CI

Valeur P

0.61

0,47 – 0,80

p = 0,0003

0,74

0,57 – 0,95

p = 0,020

Proportion avec progression de 12 semaines d’invalidité confirmée *

0,105

0,068

0,068

HEURE

95% CI

Valeur P

0,62

0,40 – 0,97

p = 0,0383

0,62

0,40 – 0,97

p = 0,0380

Proportion avec progression de l’invalidité confirmée de 24 semaines *

0,084

0,040

0,058

HEURE

95% CI

Valeur P

0,46

(0,26 – 0,81)

p = 0,0069

0,67

(0.41 – 1.10)

p = 0.1116

IRM points finaux

N

476

457

462

Moyenne [Médiane] non. de lésions d’hyperintense T2 nouvelles ou nouvellement agrandies (plage)

13,3 [6,0]

(0 – 148)

4,1 [1,0]

(0 – 69)

9,2 [3,0]

(0 – 113)

Rapport moyen des lésions (IC à 95%)

Valeur P

0,33 (0,27, 0,40)

p≤0.0001

0,72 (0,60, 0,87)

p = 0,0008

Moyenne [Médiane] non. des lésions améliorant le Gd (plage)

1,4 ^ [0,0]

(0 – 39)

0,2 [0,0]

(0 – 13)

0,9 [0,0]

(0 – 41)

% de réduction vs placebo

Valeur P

86

p <0,0001

36

p = 0,0738

Moyenne [Médiane] non. de nouvelles lésions hypointense T1 (plage)

3,8 [1,0]

(0 – 56)

1,8 [0,0]

(0 – 39)

3,1 [1,0]

(0 – 61)

% de réduction vs placebo

Valeur P

53

p <0,0001

18

0.0815

HR: Rapport de risque

CI: intervalle de confiance

* La progression soutenue de l’incapacité a été définie comme une augmentation d’au moins 1 point par rapport à l’EDSS initial ≥ 1 ou 1,5 point d’augmentation pour les patients avec EDSS initial de 0, maintenue pendant 12/24 semaines.

^ n = 477

Les patients qui ont échoué à un traitement antérieur par la SEP n’ont pas été inclus dans l’étude.

Les sous-groupes de patients ayant une activité de la maladie plus élevée ont été définis par des critères de rechute et d’IRM, comme indiqué ci-dessous, avec les résultats d’efficacité suivants:

– Pour les patients ayant ≥1 rechute l’année précédente et ≥9 T2 ou ≥1 Gd + (n = 1401), le taux annuel de rechute à 1 an était de 0,39 pour le placebo, de 0,29 pour Plegridy toutes les 4 semaines et de 0,25 pour Plegridy tous les 2 semaines.

Les résultats dans ce sous-groupe étaient cohérents avec ceux de la population générale.

– Pour les patients avec ≥2 rechutes l’année précédente et au moins 1 Gd + (n = 273), le taux annuel de rechute à 1 an était de 0,47 pour le placebo, de 0,35 pour Plegridy toutes les 4 semaines et de 0,33 pour Plegridy toutes les 2 semaines.

Les résultats dans ce sous-groupe étaient numériquement cohérents avec ceux de la population générale mais non statistiquement significatifs.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Plegridy dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la sclérose en plaques (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La demi-vie sérique du peginterféron bêta-1a est prolongée par rapport à l’interféron bêta-1a non pégylé. La concentration sérique de peginterféron bêta-1a était proportionnelle à la dose dans l’intervalle de 63 à 188 microgrammes, tel qu’observé dans une seule dose et dans une étude à doses multiples chez des sujets en bonne santé. La pharmacocinétique observée chez les patients atteints de sclérose en plaques correspondait à celle observée chez les sujets sains.

Absorption

Après l’administration sous-cutanée de peginterféron bêta-1a chez des patients atteints de sclérose en plaques, la concentration maximale a été atteinte entre 1 et 1,5 jour après la dose. La C max observée (moyenne ± ET) était de 280 ± 79 pg / mL après une administration répétée de 125 microgrammes toutes les deux semaines.

Le peginterféron bêta-1a sous-cutané a entraîné des valeurs d’exposition d’environ 4, 9 et 13 fois plus élevées (AUC 168h ) et environ 2, 3,5 et 5 fois plus élevées de C max , après des doses uniques de 63 (6 MUI), 125 (12 MUI), et 188 (18 MUI) microgrammes respectivement, par rapport à l’administration intramusculaire de 30 (6 MUI) microgrammes bêta-1a non pégylés.

Distribution

Après administration répétée de doses de 125 microgrammes toutes les deux semaines par voie sous-cutanée, le volume de distribution non corrigé pour la biodisponibilité (moyenne ± erreur type) était de 481 ± 105 L.

Biotransformation et élimination

La clairance urinaire (rénale) est supposée être une voie excrétoire majeure pour Plegridy. Le processus de conjugaison covalente d’un fragment PEG à une protéine peut altérer les propriétés in vivo de la protéine non modifiée, y compris une clairance rénale réduite et une protéolyse réduite, prolongeant ainsi la demi-vie circulante. En conséquence, la demi-vie (t 1/2 ) du peginterféron bêta-1a est environ 2 fois plus longue que celle de l’interféron bêta-1a non pégylé chez des volontaires sains. Chez les patients atteints de sclérose en plaques, le t 1/2 (moyenne ± erreur type) du peginterféron bêta-1a était de 78 ± 15 heures à l’état d’équilibre. La clairance moyenne à l’état d’équilibre du peginterféron bêta-1a était de 4,1 ± 0,4 L / h.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Une étude à dose unique chez des sujets sains et des sujets présentant différents degrés d’insuffisance rénale (insuffisance rénale légère, modérée et sévère, ainsi que des sujets atteints d’insuffisance rénale terminale) a montré une augmentation fractionnaire de l’ASC (13-62%) et C max (42-71%) chez les sujets ayant un taux de filtration glomérulaire faible (50 à ≤80 mL / min / 1,73m 2 ), modéré (taux de filtration glomérulaire estimé de 30 à <50 mL / min / 1,73m 2 ) et sévère ( taux de filtration glomérulaire estimé <30 mL / min / 1,73 m 2 ) par rapport aux sujets ayant une fonction rénale normale (taux de filtration glomérulaire estimé> 80 mL / min / 1,73 m 2 ). Les sujets atteints d’une maladie rénale en phase terminale nécessitant 2 à 3 fois l’hémodialyse par semaine ont présenté une ASC et une Cmax similaires à celles des sujets ayant une fonction rénale normale. Chaque hémodialyse a réduit la concentration de peginterféron bêta-1a d’environ 24%, ce qui suggère que l’hémodialyse élimine partiellement le peginterféron bêta-1a de la circulation systémique.

Fonction hépatique

La pharmacocinétique du peginterféron bêta-1a n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

Patients âgés

L’expérience clinique chez les patients âgés de plus de 65 ans est limitée. Cependant, les résultats d’une analyse de pharmacocinétique de population (chez les patients jusqu’à 65 ans) suggèrent que l’âge n’a pas d’impact sur la clairance du peginterféron bêta-1a.

Le genre

Aucun effet de genre sur la pharmacocinétique du peginterféron bêta-1a n’a été trouvé dans une analyse pharmacocinétique de population.

Course

La race n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique du peginterféron bêta-1a dans une analyse pharmacocinétique de population.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité

Après l’administration sous-cutanée répétée de peginterféron bêta-1a à des singes rhésus à des doses allant jusqu’à 400 fois (en fonction de l’exposition, AUC), la dose thérapeutique recommandée; aucun effet autre que les réponses pharmacologiques légères connues des singes rhésus à l’interféron bêta-1a n’a été observé après les première et deuxième doses hebdomadaires. Les études toxicologiques à doses répétées ont été limitées à 5 semaines, l’exposition ayant été fortement diminuée à partir de 3 semaines, en raison de la formation d’anticorps anti-médicament par les singes rhésus contre l’interféron bêta-1a humain. Par conséquent, l’innocuité à long terme de l’administration chronique de Plegridy chez les patients ne peut être évaluée sur la base de ces études.

Mutagenèse

Peginterferon bêta-1a n’était pas mutagène lorsqu’il était testé dans un test de mutation inverse bactérienne in vitro (Ames) et n’était pas clastogène dans un essai in vitro sur des lymphocytes humains.

Carcinogenèse

Peginterferon bêta-1a n’a pas été testé pour la cancérogénicité chez les animaux. D’après la pharmacologie connue de l’interféron bêta-1a et l’expérience clinique avec l’interféron bêta, le potentiel de cancérogénicité devrait être faible.

Toxicité pour la reproduction

Peginterferon bêta-1a n’a pas été testé pour la toxicité reproductive chez les animaux gravides. Des études sur la fertilité et le développement chez des singes rhésus ont été réalisées avec de l’interféron bêta-1a non pégylé. À des doses très élevées, des effets anovulatoires et abortifs ont été observés chez les animaux. Aucune information n’est disponible sur les effets potentiels du peginterféron bêta-1a sur la fertilité masculine. Lors d’administrations répétées de peginterféron bêta-1a de singes femelles sexuellement matures, des effets sur la durée du cycle menstruel et les niveaux de progestérone ont été observés. La réversibilité des effets sur la durée du cycle menstruel a été démontrée. La validité de l’extrapolation de ces données non cliniques à l’homme est inconnue.

Les données provenant d’études avec d’autres composés d’interféron bêta n’ont pas montré de potentiel tératogène. Les informations disponibles sur les effets de l’interféron bêta-1a dans les périodes péri et postnatales sont limitées.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Acétate de sodium trihydraté

Acide acétique, glacial

Chlorhydrate de L-Arginine

Polysorbate 20

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

La plègridie peut être conservée à température ambiante (jusqu’à 25 ° C) jusqu’à 30 jours, à condition qu’elle soit stockée à l’abri de la lumière. Si Plegridy est à température ambiante pendant un total de 30 jours, il doit être utilisé ou jeté. S’il n’est pas clair si Plegridy a été conservé à température ambiante 30 jours ou plus, il doit être jeté.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de la lumière.

Voir la section 6.3 pour plus d’informations sur le stockage à température ambiante (jusqu’à 25 ° C).

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Une seringue préremplie de Plegridy est contenue dans un stylo-injecteur à usage unique, à usage unique, appelé Plegridy Pen. La seringue à l’intérieur du stylo est une seringue préremplie de 1 ml en verre (type I) avec un bouchon en caoutchouc bromobutyle et une protection rigide en thermoplastique et en polypropylène contenant 0,5 ml de solution.

Conditionnement: Boîte de deux stylos préremplis de 125 microgrammes (stylos gris) dans un plateau protecteur en plastique.

Multipacks contenant 6 (3 paquets de 2) stylos pré-remplis de 125 microgrammes (stylos gris). Le pack contient 3 cartons intérieurs. Chaque carton intérieur contient 2 stylos dans un plateau en plastique protecteur.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

BIOGEN IDEC LIMITED

Maison de l’innovation

70 Norden Road

Virginité

Berkshire

SL6 4AY

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/14/934/005

EU / 1/14/934/006

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 18 juillet 2014

10. Date de révision du texte

11/2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.