Pivmecillinam 200mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Pivmecillinam hydrochloride 200 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de chlorhydrate de pivmécillinam.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

Comprimés pelliculés de couleur blanche à blanc cassé, de forme ronde, biconvexes, portant l’inscription «F» d’un côté et «48» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement des adultes atteints de cystite aiguë non compliquée due aux organismes sensibles au mecillinam.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes: La dose habituelle est de 200 mg deux fois par jour pendant 7 jours, alternativement 200 mg 3 fois par jour pendant 5 jours.

Population pédiatrique:

Le chlorhydrate de pivmécillinam ne doit pas être utilisé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, car l’efficacité et l’innocuité n’ont pas encore été établies.

Posologie chez les personnes âgées:

L’excrétion rénale de mecillinam est retardée chez les personnes âgées, mais une accumulation significative du médicament n’est pas probable à la dose recommandée chez les adultes de comprimés de chlorhydrate de Pivmecillinam.

Insuffisance hépatique

L’ajustement de dosage n’est pas nécessaire.

Méthode d’administration

La voie d’administration est orale. Les comprimés doivent être pris avec au moins un demi-verre d’eau, et de préférence pris avec ou immédiatement après un repas.

4.3 Contre-indications

Le chlorhydrate de pivmécillinam est contre-indiqué chez les patients présentant:

• Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

• Hypersensibilité aux pénicillines et / ou aux céphalosporines

• Toute condition entraînant un transit altéré à travers l’œsophage.

Anomalies du métabolisme génétique connues pour conduire à une carence sévère en carnitine comme un défaut de transporteur de la carnitine, une acidurie méthylmalonique et une acidémie propionique.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Une colite associée à un antibiotique a été rapportée avec presque tous les agents anti-bactériens, y compris le pivmécillinam, et sa gravité peut aller de légère à menaçante pour la vie. Par conséquent, il est important d’envisager ce diagnostic chez les patients qui présentent une diarrhée pendant ou après l’administration de pivmécillinam (voir rubrique 4.8). L’arrêt du traitement par pivmecillinam et l’administration d’un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Les médicaments qui inhibent le péristaltisme ne doivent pas être administrés.

Le chlorhydrate de pivmécillinam doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints de porphyrie, étant donné que le pivmécillinam a été associé à des crises aiguës de porphyrie.

Comme avec les autres antibiotiques qui sont excrétés principalement par les reins, des taux sanguins élevés de mecillinam peuvent survenir si des doses répétées sont administrées à des patients présentant une insuffisance rénale.

Le chlorhydrate de pivmécillinam doit être utilisé avec prudence pour les traitements fréquemment répétés, en raison de la possibilité d’une déplétion en carnitine.

Un traitement concomitant avec de l’acide valproïque, du valproate ou un autre médicament libérant de l’acide pivalique doit être évité.

Les comprimés doivent être pris avec au moins un demi-verre d’eau en raison du risque d’ulcération œsophagienne.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

• L’administration simultanée de probénécide réduit l’excrétion du mécillinam et augmente ainsi le taux sanguin de l’antibiotique.

• La clairance du méthotrexate du corps peut être réduite par l’utilisation concomitante de pénicillines.

• Un traitement concomitant avec de l’acide valproïque, du valproate ou d’autres médicaments libérant de l’acide pivalique doit être évité en raison du risque accru d’épuisement de la carnitine.

• L’effet bactéricide du mécéciname peut être entravé par l’administration concomitante de produits à effet bactériostatique, par exemple l’érythromycine et les tétracyclines.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le médicament, comme le mecillinam, traverse le placenta. Bien que les tests chez deux espèces animales n’aient montré aucun effet tératogène, conformément à la pratique actuelle, l’utilisation pendant la grossesse devrait être évitée.

Allaitement maternel

Les comprimés d’hydrochlorure de Pivmecillinam peuvent être utilisés pendant l’allaitement et aucun effet sur le nourrisson n’est prévu. Cependant, comme pour les autres pénicillines, des quantités infimes de mecillinam sont excrétées dans le lait maternel avec le risque possible de sensibilisation et de réactions allergiques subséquentes chez un nourrisson sensibilisé.

La fertilité

Il n’y a aucune étude clinique avec le chlorhydrate de Pivmecillinam concernant la fertilité. Une étude pré-clinique n’a pas montré d’effet sur la fertilité chez les rats .

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Le chlorhydrate de pivmécillinam n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

L’estimation de la fréquence des effets indésirables est basée sur l’analyse de données regroupées provenant d’études cliniques et de rapports spontanés.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont les nausées et la diarrhée.

Des réactions anaphylactiques et une colite pseudomembraneuse mortelle (voir rubrique 4.4) ont été rapportées.

Les effets indésirables sont listés par MedDRA SOC et les effets indésirables individuels sont listés en commençant par les plus fréquemment rapportés. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans l’ordre de gravité décroissante.

Très commun ≥ 1/10

Commun ≥ 1/100 et <1/10

Peu fréquent ≥ 1/1000 et <1/100

Rare ≥ 1/10 000 et <1/1 000

Très rare <1 / 10,000

Infections et infestations

Commun:

Infection mycotique vulvovaginale

Rare:

Colite à Clostridium difficile

Troubles du système sanguin et lymphatique

Rare:

Thrombocytopénie

Troubles du système immunitaire

Rare:

Réaction anaphylactique

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare:

Carnitine diminuée

Troubles du système nerveux

Rare:

Mal de tête

Vertiges

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare:

vertige

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

La diarrhée

La nausée

Rare:

Vomissement

Douleur abdominale

Dyspepsie

Ulcère de l’œsophage

Oesophagite

Ulcération de la bouche

Troubles hépatobiliaires

Rare:

Fonction hépatique anormale

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Rare:

Téméraire*

Urticaire

Prurit

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Rare:

Fatigue

* Différents types de réactions cutanées telles que des réactions cutanées érythémateuses, maculaires ou maculo-papuleuses ont été rapportées.

Effets indésirables de classe des antibiotiques bêta-lactamines

• Légère augmentation réversible de l’aspartate aminotransférase (ASAT), de l’alanine aminotransférase (ALAT), de la phosphatase alcaline et de la bilirubine

• Neutropénie

• Éosinophilie

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la gravité des effets indésirables chez les enfants devraient être les mêmes que chez les adultes, d’après des données limitées.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune à l’ adresse suivante : www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Il n’y a pas eu d’expérience de surdosage avec les comprimés de chlorhydrate de Pivmecillinam. Cependant, des doses excessives sont susceptibles d’induire des nausées, des vomissements et une gastrite. Le traitement doit être limité aux mesures symptomatiques et de soutien.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Pénicillines à spectre étendu;

Code ATC J01CA08.

Mécanisme d’action

Le chlorhydrate de pivmécillinam est un antibiotique actif par voie orale. Chimiquement, c’est le pivaloyloxyméthylester de l’acide amidinopénicillanique, le mecillinam. Lors de l’administration orale, il est bien absorbé et ensuite hydrolysé dans le corps en mecillinam, l’agent antibactérien actif, par des estérases non spécifiques présentes dans le sang, la muqueuse gastro-intestinale et d’autres tissus. Mecillinam est un betalactam avec un spectre étroit d’activité. Il est principalement actif contre les bactéries Gram-négatives et agit en interférant avec la biosynthèse de la paroi cellulaire bactérienne.

Le mécillinam exerce une haute spécificité contre la protéine 2 de la pénicilline (PBP-2) dans la paroi cellulaire Gram-négative, contrairement à la majorité des autres bêta-lactamines, qui se lient préférentiellement aux PBP-1A, -1B ou -3 Gram-négatives. Une synergie a été observée lorsque le mécécinam est associé à d’autres antibiotiques bêta-lactamines, notamment l’ampicilline, l’amoxicilline, la céfoxitine, la céfalotine, la céfazoline, la céfafine, la céfamandole, la ceftazidime et la ceftriaxone, contre certains isolats de la plupart des Enterobacteriaceae.

Le pivmécillinam a un faible impact sur la peau normale, la microflore orale, intestinale et vaginale.

La résistance

En tant qu’antibiotique à spectre étroit actif contre les bacilles à Gram négatif, le pivmécillinam est peu susceptible de contribuer à la propagation de souches bactériennes résistantes. L’action exclusive du pivmécillinam sur PBP-2 entraîne une faible résistance croisée avec d’autres bêta-lactamines (pénicillines et céphalosporines). Le mécillinam a une sensibilité limitée à la plupart des bêta-lactamases (y compris les BLSE) produites par Enterobacteriaceae. Chez les Enterobacteriaceae, la résistance au mécécinam peut être due à une production marquée de certaines bêta-lactamases et à la modification des protéines se liant à la pénicilline.

Points de rupture des tests de sensibilité

EUCAST: S ≤ 8 mg / L / R> 8 mg / L (pour E. coli , Klebsiella spp et P. mirabilis )

Espèces généralement sensibles

Micro-organismes Gram négatifs

Enterobacter spp.

Escherichia coli

Klebsiella spp.

Proteus mirabilis

Espèces naturellement résistantes

Micro-organismes Gram positifs

Enterococcus faecalis

Enterococcus faecium

Staphylococcus saprophyticus *

Micro-organismes Gram négatifs

Pseudomonas spp.

* En raison des concentrations élevées de mecillinam dans l’urine, un effet clinique est normalement obtenu dans la cystite aiguë non compliquée causée par S. saprophyticus .

Relation pharmacocinétique / pharmacodynamique

En tant qu’antibiotique bêta-lactame, l’effet bactériologique du chlorhydrate de Pivmécillinam dans le traitement de la cystite aiguë non compliquée devrait dépendre du temps passé au-dessus de la CMI.

Efficacité clinique contre des pathogènes spécifiques

L’efficacité a été démontrée dans des études cliniques contre les pathogènes qui étaient sensibles au mecillinam in vitro dans le traitement de la cystite aiguë non compliquée. Le mécillinam est un bêta-lactame à spectre étroit d’activité contre les bacilles à Gram négatif. Le mécillinam est hautement actif contre E. coli, Klebsiella spp., Proteus spp., Et Enterobacter spp. S. saprophyticus , qui présente une sensibilité limite in vitro , est sensible in vivo en raison de la forte concentration de mecillinam excrété dans l’urine.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption, distribution, biotransformation

Le chlorhydrate de pivmécillinam est la pro-drogue du mécécinam, qui est hydrolysé dans l’organisme en mécécinam, l’agent antibactérien actif (voir 5.1).

Après l’administration orale de 400 mg de pivmécillinam, des concentrations maximales d’environ 3 μg / mL sont atteintes dans les 1 h½ ½ après l’administration. La biodisponibilité du pivmécillinam administré par voie orale est d’environ 60 à 70%. La biodisponibilité des comprimés d’hydrochlorure de Pivmecillinam n’est pas affectée en prenant les comprimés avec de la nourriture.

Élimination

La demi-vie d’élimination du mecillinam est d’environ 1 heure. Il est excrété principalement dans l’urine avec une certaine excrétion biliaire. Le mécillinam est dans une large mesure excrété par les reins par filtration et sécrétion tubulaire active. Le probénécide, qui inhibe la sécrétion tubulaire, inhibe également l’élimination du mecillinam. Environ 60-70% du mecillinam atteignant la circulation systémique est excrété inchangé dans l’urine; Presque tous dans les 6 heures suivant l’administration, entraînant des concentrations urinaires supérieures à 200 mg / L après l’administration orale d’un comprimé à 400 mg.

L’élimination du mécéciname est réduite d’environ 75% chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique 4.2).

De faibles concentrations de mecillinam sont observées chez les fœtus, le lait maternel et le liquide amniotique. La liaison protéique du mécécinam dans le sérum humain est de 5 à 10%.

Linéarité / non-linéarité

Le mécillinam présente une pharmacocinétique linéaire dans la plage cliniquement pertinente.

Les différences entre les sexes dans la pharmacocinétique du mécécinam n’ont pas été rapportées.

L’accumulation de mecillinam cliniquement pertinente n’a pas lieu à des doses allant jusqu’à quatre fois par jour et rien n’indique que la pharmacocinétique change avec le temps au cours des doses répétées.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme d’après les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de toxicité pour la reproduction et le développement. Aucune étude de génotoxicité ou de cancérogénicité n’a été réalisée avec le pivmecillinam ou le médicament actif mecillinam.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Cellulose microcristalline

Stéarate de magnésium

Revêtement de film:

Hypromellose

Triacétine

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C.

Conserver dans l’emballage d’origine afin de protéger de l’humidité.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Les comprimés pelliculés de chlorhydrate de pivmécillinam sont disponibles en plaquettes thermoformées en PVC / OPA / aluminium / PVC / papier / PET / aluminium.

Conditionnements: 2, 10, 14 et 100 comprimés pelliculés

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Milpharm Limitée

Ares Block, Parc d’affaires Odyssey

West End Road

Ruislip HA4 6QD

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16363/0442

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

07/10/2015

10. Date de révision du texte

07/10/2015