Phenytoin hikma 50 mg / ml solution injectable


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1. Nom du médicament

Phenytoin Hikma 50 mg / ml solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de solution contient 50 mg de phénytoïne sodique, soit 46 mg de phénytoïne.

Une ampoule de 5 ml contient 250 mg de phénytoïne sodique, soit l’équivalent de 230 mg de phénytoïne.

Excipients à effet connu :

Chaque ampoule de 5 ml contient:

Éthanol (394 mg)

Propylène glycol (2072 mg)

Sodium (0,517 mg – 0,776 mg)

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection

Solution limpide et incolore avec une gamme de pH de 11,5 – 12,1.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

État de mal épileptique et série de crises

– Prophylaxie des crises survenant en relation avec la neurochirurgie.

NB

La phénytoïne Hikma n’est pas efficace en cas d’absence d’ état de mal épileptique ou dans la prophylaxie et le traitement des convulsions fébriles.

4.2 Posologie et mode d’administration

Instructions de dosage

La plage thérapeutique pour la concentration plasmatique est généralement comprise entre 10 et 20 microgrammes / ml de phénytoïne; des concentrations supérieures à 25 microgrammes / ml de phénytoïne peuvent être toxiques.

État de mal épileptique et série de crises

La surveillance continue de l’ECG, de la tension artérielle et de l’état neurologique ainsi que la détermination régulière des concentrations plasmatiques de phénytoïne sont essentielles. En outre, les installations de réanimation devraient être facilement disponibles.

Adultes et adolescents de plus de 12 ans

La dose initiale est de 1 ampoule de phénytoïne Hikma (équivalant à 230 mg de phénytoïne), administrée à un débit maximal de 0,5 ml / min (équivalent à 23 mg de phénytoïne par minute). Si les crises ne s’arrêtent pas après 20 à 30 minutes, la dose peut être répétée.

Si les crises s’arrêtent, une dose de 1 ampoule Phenytoin Hikma (équivalant à 230 mg de phénytoïne) peut être administrée toutes les 1,5 à 6 heures jusqu’à une dose quotidienne maximale de 17 mg / kg de poids corporel (ou 6 ampoules – équivalent à 1380 mg de phénytoïne) , pour atteindre une saturation rapide.

À une dose quotidienne maximale de 17 mg / kg de poids corporel, cela équivaut à

Poids

Ampoules

Phénytoïne

41 kg

54 kg

68 kg

81 kg

3

4

5

6

690 mg

920 mg

1150 mg

1380 mg

Enfants jusqu’à 12 ans

Au jour 1, la dose quotidienne maximale est de 30 mg / kg de poids vif, le jour 2 de 20 mg / kg de poids corporel, le jour 3 de 10 mg / kg de poids corporel. Le débit d’injection maximal est de 1 mg / kg de poids corporel par minute.

Jour 1

À une dose quotidienne maximale de 30 mg / kg de poids corporel, cela équivaut à

Poids

Ampoules

Phénytoïne

8 kg

15 kg

23 kg

31 kg

38 kg

46 kg

1

2

3

4

5

6

230 mg

460 mg

690 mg

920 mg

1150 mg

1380 mg

Jour 2

À une dose quotidienne maximale de 20 mg / kg de poids corporel, cela équivaut à

Poids

Ampoules

Phénytoïne

12 kg

23 kg

35 kg

46 kg

1

2

3

4

230 mg

460 mg

690 mg

920 mg

Jour 3

À une dose quotidienne maximale de 10 mg / kg de poids corporel, cela équivaut à

Poids

Ampoules

Phénytoïne

23 kg

46 kg

1

2

230 mg

460 mg

Prophylaxie des crises

Les adultes et les adolescents de plus de 12 ans reçoivent quotidiennement 1 à 2 ampoules de Phenytoin Hikma (équivalent à 230 à 460 mg de phénytoïne) à un débit d’injection maximal de 0,5 ml / min (équivalent à 23 mg de phénytoïne par minute).

Les enfants de moins de 12 ans reçoivent entre 5 et 6 mg / kg de poids corporel. Le taux d’injection est réduit en fonction du poids / âge de l’enfant.

À une dose quotidienne de 5 mg / kg de poids corporel, cela équivaut à

Poids

ml

Phénytoïne

9 kg

18 kg

28 kg

37 kg

46 kg

1

2

3

4

5

46 mg

92 mg

138 mg

184 mg

230 mg

À une dose quotidienne de 6 mg / kg de poids corporel, cela équivaut à

Poids

ml

Phénytoïne

8 kg

15 kg

23 kg

31 kg

38 kg

46 kg

1

2

3

4

5

6

46 mg

92 mg

138 mg

184 mg

230 mg

276 mg

Durée de l’administration

La durée de l’administration dépend de la maladie sous-jacente et de l’évolution de la maladie. Si le médicament est bien toléré, il peut être utilisé indéfiniment.

Préparations de commutation

En raison de la plage thérapeutique relativement étroite et de la biodisponibilité variable des nombreuses préparations pharmaceutiques, lors du passage d’une préparation à une autre contenant de la phénytoïne, les concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être surveillées de près. Si la dose est maintenue identique, on peut s’attendre à un état d’équilibre (concentration plasmatique constante) après 5 à 14 jours.

Après le passage à une formulation orale, le traitement doit être surveillé tous les mois pendant les trois premiers mois, puis tous les six mois. La concentration plasmatique de phénytoïne, la numération globulaire, les enzymes hépatiques (GOT, GPT, gamma-GT), la phosphatase alcaline et, en outre, la fonction thyroïdienne chez les enfants doivent être surveillés.

Par conséquent, la dose (si possible) doit être réduite lentement et le nouveau médicament antiépileptique commence à faible dose et augmente progressivement. L’arrêt brusque de Phenytoin Hikma peut augmenter la fréquence de saisie ou mener au statut epilepticus .

Informations supplémentaires sur les populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance rénale / hépatique:

Il n’y a aucune référence pour l’ajustement de dosage pour ce groupe spécial; toutefois, des précautions doivent être prises chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou hépatique (voir rubrique 4.4). Les fonctions rénales et hépatiques altérées nécessitent une surveillance attentive.

La phénytoïne Hikma doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une hypoprotéinémie, car une diminution de la liaison aux protéines plasmatiques peut entraîner une augmentation de la fraction libre de phénytoïne (sans augmenter la concentration sérique totale de phénytoïne). L’augmentation de la fraction libre de phénytoïne peut augmenter le risque de troubles du système nerveux.

Personnes âgées (plus de 65 ans):

Comme pour les adultes; Cependant, les complications peuvent survenir plus facilement chez les patients âgés.

Nouveau-nés

Chez les nouveau-nés, il a été démontré que l’absorption de la phénytoïne n’est pas fiable après l’administration orale. La phénytoïne Hikma doit être injectée lentement par voie intraveineuse à raison de 1-3 mg / kg / min à la dose de 15-20 mg / kg. Cela produira généralement des concentrations sériques de phénytoïne dans la gamme thérapeutique généralement acceptée de 10-20 mg / l.

Nourrissons et enfants:

En ce qui concerne les adultes, les enfants ont tendance à métaboliser la phénytoïne plus rapidement que les adultes. Cela devrait être pris en compte lors de la détermination des schémas posologiques; la surveillance des taux sériques est donc particulièrement bénéfique dans de tels cas.

Méthode d’administration

La solution pour l’injection est pour l’utilisation intraveineuse seulement que l’absorption est retardée et non fiable après l’administration intramusculaire. Phénytoïne Hikma devrait être injecté lentement directement dans une grosse veine à travers une aiguille de grande taille ou un cathéter intraveineux. L’injection sous-cutanée ou veineuse périvasculaire ou intra-artérielle doit être évitée, car la solution alcaline de phénytoïne pour injection peut provoquer une nécrose tissulaire. La solution injectable ne doit pas être mélangée avec d’autres solutions, car la phénytoïne peut se cristalliser.

Avant utilisation, les ampoules doivent être vérifiées pour la précipitation et la décoloration.

Le produit ne doit pas être utilisé si un précipité ou un trouble apparaît dans la solution dans l’ampoule.

Phénytoïne Hikma convient à l’usage tant qu’il reste exempt de flou et de précipité. Un précipité peut se former si le produit a été conservé dans un réfrigérateur ou un congélateur. Ce précipité se dissoudra si on le laisse reposer à température ambiante. Le produit sera alors adapté à l’utilisation.

Seule une solution claire doit être administrée. Une légère décoloration jaune n’a aucun effet sur l’efficacité de cette solution.

Pour usage unique seulement.

Une fois qu’il a été ouvert, Phenytoin Hikma devrait être utilisé immédiatement.

En raison du risque de toxicité locale, la phénytoïne administrée par voie intraveineuse doit être administrée directement dans une grande veine périphérique ou centrale par l’intermédiaire d’un cathéter de grande taille. Avant l’administration, la perméabilité du cathéter intraveineux doit être testée avec une solution saline stérile. Chaque injection de phénytoïne par voie parentérale doit ensuite être suivie d’une injection de solution saline stérile par le même cathéter pour éviter l’irritation veineuse locale due à l’alcalinité de la solution (voir 4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi, Toxicité locale (y compris le syndrome du gant violet) ).

4.3 Contre-indications

Phénytoïne Hikma est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité à la phénytoïne ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 ou à d’autres hydantoïnes. L’administration intra-artérielle doit être évitée en raison du pH élevé de la préparation.

En raison de son effet sur l’automaticité ventriculaire, la phénytoïne est contre-indiquée dans la bradycardie sinusale, le bloc sino-auriculaire et le bloc auriculo-ventriculaire du deuxième et troisième degré, ainsi que chez les patients atteints du syndrome d’Adams-Stokes.

L’administration concomitante de phénytoïne est contre-indiquée avec la delavirdine en raison du risque de perte de réponse virologique et de résistance possible à la delavirdine ou à la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.

Phénytoïne Hikma ne doit pas être administré:

– si le patient a déjà subi de graves dommages aux cellules sanguines et à la moelle osseuse

– dans les trois premiers mois suivant l’infarctus du myocarde et en cas de défaillance du débit cardiaque (fraction d’éjection ventriculaire gauche <35%).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Phenytoin Hikma ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:

– insuffisance cardiaque

– altération de la fonction pulmonaire

– hypotension sévère (tension artérielle systolique inférieure à 90 mm Hg)

– Bradycardie (moins de 50 battements par minute)

– bloc sinuatrial et bloc AV de grade I

– fibrillation auriculaire et flutter auriculaire

Général:

Chez l’adulte, l’administration intraveineuse ne doit pas dépasser 50 mg par minute. Chez les nouveau-nés, le médicament doit être administré à raison de 1-3 mg / kg / min.

La phénytoïne Hikma n’est pas efficace pour les crises d’absence (petit mal). Si les crises tonico-cloniques (grand mal) et les crises d’absence (petit mal) sont présentes ensemble, une pharmacothérapie combinée est nécessaire.

Phénytoïne Hikma n’est pas indiqué pour les convulsions dues à l’hypoglycémie ou à d’autres causes métaboliques.

Les signes les plus notables de toxicité associés à l’utilisation intraveineuse de ce médicament sont un collapsus cardiovasculaire et / ou une dépression du système nerveux central. De graves réactions cardiotoxiques et des décès dus à la diminution de la conduction auriculaire et ventriculaire et à la fibrillation ventriculaire, à l’arrêt respiratoire et aux crises toniques ont été rapportés chez des personnes âgées ou gravement malades si la préparation est trop rapide ou trop abondante.

L’hypotension se produit habituellement lorsque le médicament est administré rapidement par voie intraveineuse. Une irritation des tissus mous et une inflammation se sont produites au site d’injection avec et sans extravasation de phénytoïne intraveineuse. L’irritation des tissus mous peut varier d’une légère sensibilité à une nécrose étendue, à une desquamation et, dans de rares cas, à une amputation.

L’injection sous-cutanée ou périvasculaire doit être évitée en raison de la nature hautement alcaline de la solution.

Phenytoin Hikma intraveineux doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une hypotension et une insuffisance myocardique sévère.

La voie intramusculaire n’est pas recommandée pour le traitement de l’état de mal épileptique en raison d’une absorption lente. Les taux sériques de phénytoïne dans la gamme thérapeutique ne peuvent pas être atteints rapidement par cette méthode.

La phénytoïne Hikma peut précipiter ou aggraver les crises d’absence et les crises myocloniques.

Les médicaments antiépileptiques ne doivent pas être interrompus brusquement en raison de la possibilité d’une augmentation de la fréquence des crises, y compris l’état de mal épileptique. Lorsque, de l’avis du clinicien, il est nécessaire de réduire la posologie, d’interrompre ou de remplacer un médicament antiépileptique alternatif, cela doit être fait graduellement. Cependant, en cas de réaction anallergique ou d’hypersensibilité, une substitution rapide d’un traitement alternatif peut être nécessaire. Dans ce cas, un traitement alternatif doit être un antiépileptique n’appartenant pas à la classe chimique de l’hydantoïne.

Un apport alcoolique aigu peut augmenter les taux sériques de phénytoïne, tandis qu’une consommation chronique d’alcool peut diminuer les taux sériques.

Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ) ne doivent pas être utilisées pendant la prise de phénytoïne en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction des effets cliniques de la phénytoïne (voir rubrique 4.5).

La phénytoïne Hikma est fortement liée aux protéines et largement métabolisée par le foie.

Un dosage d’entretien réduit pour prévenir l’accumulation et la toxicité peut donc être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Lorsque la liaison aux protéines est réduite, comme dans le cas de l’urémie, les taux sériques totaux de phénytoïne seront réduits en conséquence. Cependant, la concentration de médicament libre pharmacologiquement active est peu susceptible d’être modifiée. Par conséquent, dans ces circonstances, un contrôle thérapeutique peut être obtenu avec des niveaux de phénytoïne totaux inférieurs à la plage normale de 10-20 mg / l. Le dosage ne doit pas dépasser le minimum nécessaire pour contrôler les convulsions.

Suicide:

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des anti-épileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés de médicaments anti-épileptiques a également montré un petit risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru de phénytoïne sodique.

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Effet cardiovasculaire:

Des réactions cardiotoxiques sévères et des décès ont été rapportés avec une dépression auriculaire et ventriculaire et une fibrillation ventriculaire. Les complications graves sont les plus fréquentes chez les patients âgés ou gravement malades.

Toxicité locale (y compris le syndrome du gant violet):

Une irritation des tissus mous et une inflammation se sont produites au site d’injection avec et sans extravasation de phénytoïne intraveineuse.

Un œdème, une décoloration et une douleur distale par rapport au site d’injection (décrit comme «syndrome du gant violet») ont été rapportés après une injection intraveineuse périphérique de phénytoïne. L’irritation des tissus mous peut varier d’une légère sensibilité à une nécrose étendue et à une desquamation cutanée. Le syndrome peut ne pas se développer plusieurs jours après l’injection. Bien que la résolution des symptômes puisse être spontanée, une nécrose de la peau et une ischémie des membres ont eu lieu et ont nécessité des interventions telles que des fasciotomies, une greffe de peau et, dans de rares cas, une amputation.

Une administration incorrecte, y compris une injection sous-cutanée ou périvasculaire, doit être évitée.

Syndrome d’hypersensibilité / réactions médicamenteuses avec éosinophilie et symptômes systémiques (HSS / DRESS):

Des cas de syndrome d’hypersensibilité (HSS) ou de réaction aux médicaments associés à l’éosinophilie et à des symptômes systémiques (DRESS) ont été signalés chez des patients prenant des médicaments anticonvulsivants, y compris la phénytoïne. Certains de ces événements ont été mortels ou menaçants pour la vie.

HSS / DRESS se caractérise généralement, mais non exclusivement, par de la fièvre, des éruptions cutanées et / ou une lymphadénopathie, en association avec d’autres atteintes systémiques telles que l’hépatite, la néphrite, les anomalies hématologiques, la myocardite, la myosite ou la pneumonite. Les premiers symptômes peuvent ressembler à une infection virale aiguë. D’autres manifestations communes incluent l’arthralgie, la jaunisse, l’hépatomégalie, la leucocytose et l’éosinophilie. Le mécanisme est inconnu. L’intervalle entre l’exposition au premier médicament et les symptômes est habituellement de 2 à 4 semaines, mais il a été signalé chez des personnes recevant des anticonvulsivants pendant 3 mois ou plus. Si de tels signes et symptômes apparaissent, le patient doit être évalué immédiatement. Phenytoin Hikma devrait être arrêté si une étiologie alternative pour les signes et les symptômes ne peut pas être établie.

Les patients à risque plus élevé de développer HSS / DRESS comprennent les patients noirs, les patients ayant déjà souffert de ce syndrome (avec la phénytoïne ou d’autres médicaments anticonvulsivants), les patients ayant des antécédents familiaux de ce syndrome et les patients immunodéprimés. Le syndrome est plus sévère chez les personnes préalablement sensibilisées.

Réactions cutanées graves:

Réactions cutanées menaçant le pronostic vital Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été rapportés avec l’utilisation de Phenytoin Hikma. Bien que de graves réactions cutanées puissent se produire sans avertissement, les patients doivent être informés des signes et symptômes de HSS / DRESS (voir rubrique 4.4- HSS / DRESS), de l’apparition d’une éruption cutanée et doivent être surveillés de près pour détecter les réactions cutanées. Les patients doivent consulter un médecin immédiatement lorsqu’ils observent des signes ou des symptômes. Le risque le plus élevé d’apparition de SJS ou de TEN est dans les premières semaines de traitement.

Si des symptômes ou des signes de SJS ou de NET (par ex. Une éruption cutanée progressive avec souvent des cloques ou des lésions de la muqueuse) sont présents, le traitement par Phenytoin Hikma doit être arrêté. Les meilleurs résultats dans la gestion des SJS et des TEN proviennent d’un diagnostic précoce et de l’arrêt immédiat de tout médicament suspect. Le retrait précoce est associé à un meilleur pronostic. Si le patient a développé un SJS ou un TEN avec l’utilisation de Phenytoin Hikma, Phenytoin Hikma ne doit pas être recommencé chez ce patient à aucun moment.

Si l’éruption est d’un type plus doux (semblable à la rougeole ou scarlantiniforme), la thérapie peut être reprise après que l’éruption ait complètement disparu. Si l’éruption réapparaît lors de la réinstauration du traitement, un autre traitement par la phénytoïne est contre-indiqué. Le risque de réactions cutanées graves et d’autres réactions d’hypersensibilité à la phénytoïne peut être plus élevé chez les patients de race noire.

Des études chez des patients d’ascendance chinoise ont montré une forte association entre le risque de développer un SJS / TEN et la présence de HLA-B * 1502, un variant allélique héréditaire du gène HLA-B, chez les patients utilisant la carbamazépine. Des preuves limitées suggèrent que HLA-B * 1502 peut être un facteur de risque pour le développement de SJS / TEN chez les patients d’ascendance asiatique prenant des médicaments associés à SJS / TEN, y compris la phénytoïne. Il faudrait envisager d’éviter l’utilisation de médicaments associés au SJS / TEN, y compris la phénytoïne, chez les patients HLA-B * 1502 positifs lorsque des thérapies alternatives sont également disponibles.

Des rapports de littérature suggèrent que l’association de la phénytoïne, de l’irradiation crânienne et de la réduction progressive des corticostéroïdes peut être associée au développement d’érythème polymorphe et / ou de SJS et / ou de TEN.

Lésion hépatique:

Le foie est le principal site de biotransformation de la phénytoïne.

Des cas d’hépatite toxique et de dommages au foie ont été signalés et peuvent, dans de rares cas, être fatals.

Des cas d’hépatotoxicité aiguë, y compris des cas rares d’insuffisance hépatique aiguë, ont été rapportés avec la phénytoïne. Ces incidents surviennent habituellement au cours des 2 premiers mois de traitement et peuvent être associés au HSS / DRESS (voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi – HSS / DRESS).

Les patients dont la fonction hépatique est altérée, les patients plus âgés ou ceux qui sont gravement malades peuvent présenter des signes précoces de toxicité.

L’évolution clinique de l’hépatotoxicité aiguë de la phénytoïne va de la guérison rapide à l’issue fatale. Chez ces patients présentant une hépatotoxicité aiguë, la phénytoïne doit être immédiatement arrêtée et non ré-administrée.

Le risque d’hépatotoxicité et d’autres réactions d’hypersensibilité à la phénytoïne peut être plus élevé chez les patients de race noire.

Système hématopoïétique

Des complications hématopoïétiques, parfois mortelles, ont parfois été rapportées en association avec l’administration de phénytoïne. Ceux-ci ont inclus la thrombocytopénie, la leucopénie, la granulocytopénie, l’agranulocytose et la pancytopénie avec ou sans suppression de la moelle osseuse.

Effet du système nerveux central:

Les taux sériques de phénytoïne soutenus au-dessus de la plage optimale peuvent produire des états confusionnels appelés «délire», «psychose» ou «encéphalopathie», ou rarement un dysfonctionnement cérébelleux irréversible. Par conséquent, au premier signe de toxicité aiguë, les déterminations du taux sérique de médicament sont recommandées. La réduction de la dose de phénytoïne est indiquée si les taux sériques sont excessifs; Si les symptômes persistent, l’arrêt du traitement par la phénytoïne est recommandé.

Effet métabolique

La phénytoïne peut affecter le métabolisme du glucose et inhiber la libération d’insuline.

Une hyperglycémie a été rapportée. La prudence est recommandée lors du traitement des patients diabétiques.

Compte tenu des rapports isolés associant la phénytoïne à l’exacerbation de la porphyrie, il convient d’être prudent dans l’utilisation de ce médicament chez les patients souffrant de cette maladie.

Tests de laboratoire:

Des déterminations du taux sérique de phénytoïne peuvent être nécessaires pour obtenir des ajustements de dosage optimaux.

Informations importantes concernant le traitement

Les patients qui souffrent d’une hydroxylation lente génétiquement déterminée peuvent développer des signes de surdosage même à des doses modérées. La dose doit être réduite et les concentrations plasmatiques de phénytoïne vérifiées.

Ce produit contient un certain nombre d’excipients connus pour avoir une action ou un effet reconnu. Ceux-ci sont:

• Sodium: Phénytoïne Hikma contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par ampoule, c’est-à-dire essentiellement «sans sodium»

• Propylène glycol

Peut causer des symptômes semblables à ceux de l’alcool

• Ethanol: Ce médicament contient 10% vol d’éthanol (alcool), soit jusqu’à 394 mg par dose, soit 10 ml de bière, 4,17 ml de vin par dose.

Nocif pour ceux qui souffrent d’alcoolisme.

A prendre en compte chez les femmes enceintes allaitantes, les enfants et les groupes à haut risque tels que les patients atteints d’une maladie hépatique ou l’épilepsie.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions médicamenteuses:

La phénytoïne est fortement liée aux protéines plasmatiques sériques et est sujette à un déplacement compétitif. La phénytoïne est métabolisée par les enzymes CYP2C9 et CYP2C19 du cytochrome hépatique (CYP) P450 et est particulièrement sensible aux interactions médicamenteuses inhibitrices car elle est sujette à un métabolisme saturable. L’inhibition du métabolisme peut produire des augmentations significatives des concentrations circulantes de phénytoïne et augmenter le risque de toxicité médicamenteuse.

La phénytoïne est un inducteur puissant des enzymes métabolisant les médicaments hépatiques et peut réduire les taux de médicaments métabolisés par ces enzymes.

Il existe de nombreux médicaments qui peuvent augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne ou que la phénytoïne peut affecter. Les déterminations du niveau sérique de la phénytoïne sont particulièrement utiles lorsque des interactions médicamenteuses possibles sont suspectées.

Les interactions médicamenteuses les plus courantes sont énumérées ci-dessous.

Médicaments pouvant augmenter les taux sériques de phénytoïne

Le tableau 1 résume les classes de médicaments susceptibles d’augmenter les taux sériques de phénytoïne.

Tableau 1 Médicaments pouvant augmenter les taux sériques de phénytoïne

Classes de drogues

Drogues dans chaque classe (comme)

Alcool (consommation aiguë)

Analgésiques / anti-inflammatoires

azapropazone

phénylbutazone

salicylates

Anesthésiques

halothane

Agents antibactériens

chloramphénicol

l’érythromycine

isoniazide

sulfadiazine

sulfaméthizole

sulfaméthoxazole-triméthoprime

sulfaphenazole

sulfisoxazole

sulfamides

Anticonvulsivants

Felbamate

oxcarbazépine

valproate de sodium

succinimides

topiramate

Agents antifongiques

amphotéricine B

fluconazole

itraconazole

kétoconazole

miconazole

voriconazole

Agents antinéoplasiques

fluorouracile

capécitabine

Benzodiazépines / agents psychotropes

chlordiazépoxide

le diazépam

disulfirame

méthylphénidate

trazodone

la viloxazine

Bloqueurs des canaux calciques / agents cardiovasculaires

amiodarone

dicumarol

diltiazem

nifédipine

ticlopidine

H 2 -agonistes

cimétidine

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

fluvastatine

Les hormones

oestrogènes

Médicaments immunosuppresseurs

tacrolimus

Les agents hypoglycémiants oraux

tolbutamide

Les inhibiteurs de la pompe à protons

oméprazole

Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine

fluoxétine

fluvoxamine

sertraline

Médicaments susceptibles de diminuer les taux sériques de phénytoïne

Le tableau 2 résume les classes de médicaments susceptibles de diminuer les taux sériques de phénytoïne.

Tableau 2 Médicaments susceptibles de diminuer les taux sériques de phénytoïne

Classes de drogues

Drogues dans chaque classe (comme)

Alcool (apport chronique)

Agents antibactériens

rifampine

ciprofloxacine

Anticonvulsivants

vigabatrin

Agents antinéoplasiques

Bleomycin

carboplatin

cisplatine

doxorubicine

méthotrexate

Antirétroviraux

fosamprenavir

nelfinav

ritonavir

Bronchodilatateurs

Théophylline

Agents cardiovasculaires

réserpine

Acide folique

acide folique

Les agents hyperglycémiants

diazoxide

Millepertuis

Millepertuis

Les concentrations sériques de phénytoïne peuvent être réduites par l’utilisation concomitante de préparations à base de plantes contenant du millepertuis ( Hypericum perforatum ).

Cela est dû à l’induction d’enzymes métabolisant les médicaments par le millepertuis. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis ne doivent donc pas être combinées avec de la phénytoïne. L’effet inducteur peut persister pendant au moins 2 semaines après l’arrêt du traitement avec le millepertuis. Si un patient prend déjà du millepertuis, vérifiez les taux d’anticonvulsivants et arrêtez le millepertuis. Les niveaux d’anticonvulsivants peuvent augmenter à l’arrêt du millepertuis. La dose d’anticonvulsivant peut nécessiter un ajustement.

Médicaments pouvant augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne

Le tableau 3 résume les classes de médicaments qui peuvent augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne.

Tableau 3 Médicaments pouvant augmenter ou diminuer les taux sériques de phénytoïne

Classes de drogues

Drogues dans chaque classe (comme)

Agents antibactériens

ciprofloxacine

Anticonvulsivants

carbamazépine

phénobarbital

valproate de sodium

acide valproïque

Agents antinéoplasiques

Agents psychotropes

chlordiazépoxide

le diazépam

phénothiazines

Médicaments dont les taux sériques et / ou les effets peuvent être altérés par la phénytoïne

Le tableau 4 résume les classes de médicaments dont les taux sériques et / ou les effets peuvent être altérés par la phénytoïne.

Tableau 4 Médicaments dont les taux sériques et / ou les effets peuvent être modifiés par la phénytoïne

Classes de drogues

Drogues dans chaque classe (comme)

Agents antibactériens

doxycycline

rifampine

tétracycline

Anticonvulsivants

carbamazépine

lamotrigine

phénobarbital

valproate de sodium

acide valproïque

Agents antifongiques

azoles

posaconazole

voriconazole

Antihelminthiques

albendazole

praziquantel

Agents antinéoplasiques

téniposide

Antirétroviraux

delavirdine

éfavirenz

fosamprenavir

indinavir

lopinavir / ritonavir

nelfinavir

ritonavir

saquinavir

Bronchodilatateurs

Théophylline

Bloqueurs des canaux calciques / agents cardiovasculaires

digitoxine

digoxine

mexilétine

nicardipine

nimodipine

nisoldipine

quinidine

vérapamil

Corticostéroïdes

Anticoagulants coumarin

warfarine

Cyclosporine

Diurétiques

furosémide

Inhibiteurs de l’HMG-CoA réductase

atorvastatine

fluvastatine

simvastatine

Les hormones

oestrogènes

contraceptifs oraux

Les agents hyperglycémiants

diazoxide

Bloqueurs neuromusculaires

alcuronium

cisatracurium

pancuronium

rocuronium

vécuronium

Analgésiques opioïdes

méthadone

Les agents hypoglycémiants oraux

chlorpropamide

glyburide

tolbutamide

Agents psychotropes / antidépresseurs

clozapine

paroxétine

quétiapine

sertraline

Vitamine D

Vitamine D

Bien qu’il ne s’agisse pas d’une véritable interaction pharmacocinétique, les antidépresseurs tricycliques et les phénothiazines peuvent déclencher des crises chez les patients prédisposés et le dosage de la phénytoïne peut devoir être ajusté.

Les médicaments dont l’effet est altéré par la phénytoïne comprennent:

Eslicarbazépine: Lors d’une étude chez des sujets sains, l’administration concomitante d’acétate d’eslicarbazépine 1 200 mg une fois par jour et de phénytoïne a entraîné une diminution moyenne de 31 à 33% de l’exposition au métabolite actif, l’eslicarbazépine, probablement causée par une glucuronidation. augmentation moyenne de 31 à 35% de l’exposition à la phénytoïne, très probablement causée par une inhibition du CYP2C19. En fonction de la réponse individuelle, il se peut que la dose de Zebinix doive être augmentée et que la dose de phénytoïne puisse être diminuée ».

Zonisamide: Induction enzymatique: L’exposition au zonisamide est plus faible chez les patients épileptiques recevant des agents inducteurs du CYP3A4 tels que la phénytoïne. Ces effets sont peu susceptibles d’avoir une signification clinique lorsque le zonisamide est ajouté au traitement existant; toutefois, des modifications des concentrations de zonisamide peuvent survenir si l’on retire, dose, ajuste ou introduit des médicaments antiépileptiques ou d’autres médicaments concomitants inducteurs du CYP3A4, un ajustement de la dose de zonisamide peut être nécessaire.

Topiramate: La phénytoïne et la carbamazépine diminuent la concentration plasmatique du topimarate. L’ajout ou le retrait de la phénytoïne ou de la carbamazépine au traitement par Topamax peut nécessiter un ajustement de la posologie de ce dernier. Cela devrait être fait en titrant à l’effet clinique.

Tigabine: Les agents anti-épileptiques qui induisent des enzymes hépatiques (CYP 450) tels que la phénytoïne, améliorent le métabolisme de la tiagabine. En cas d’association avec un ou plusieurs de ces médicaments (anti-épileptiques, rifampicine), la dose de tiagabine pourrait être adaptée: augmentation de la dose quotidienne et / ou administration plus fréquente afin d’obtenir la réponse clinique.

Interactions médicament-essai de laboratoire:

La phénytoïne peut entraîner une légère diminution des taux sériques de thyroxine totale et libre, possiblement en raison d’un métabolisme périphérique accru.

Ces changements n’entraînent pas d’hypothyroïdie clinique et n’affectent pas les taux de TSH circulante. Ce dernier peut donc être utilisé pour diagnostiquer l’hypothyroïdie chez le patient sous phénytoïne. La phénytoïne n’interfère pas avec les tests d’absorption et de suppression utilisés dans le diagnostic de l’hypothyroïdie.

Il peut toutefois produire des valeurs inférieures à la normale pour les tests de dexaméthasone ou de métapyrone. La phénytoïne peut entraîner une élévation des taux sériques de glucose, de phosphatase alcaline, de gamma-glutamyl-transpeptidase et une diminution des taux sériques de calcium et d’acide folique. Il est recommandé de mesurer les concentrations sériques de folate au moins tous les 6 mois, et d’administrer des suppléments d’acide folique si nécessaire. La phénytoïne peut affecter les tests de métabolisme du sucre dans le sang.

L’administration supplémentaire d’acide valproïque ou l’augmentation de la dose d’acide valproïque peut augmenter la quantité de phénytoïne libre (concentration de la portion non liée aux protéines) sans augmenter le taux sérique de phénytoïne totale. Cela peut augmenter le risque d’effets indésirables, en particulier de lésions cérébrales (voir rubrique 4.8).

Il est conseillé aux patients sous anticoagulants d’avoir des contrôles réguliers du temps de coagulation du sang (INR). La toxicité du méthotrexate peut être augmentée. L’effet de la phénytoïne peut être réduit par l’ingestion simultanée d’acide folique.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Sur la base de l’expérience humaine, il est suggéré que la phénytoïne provoque des malformations congénitales telles que dysmorphie craniofaciale, fentes labio-palatines, anomalies des phalanges distales, retard de croissance pré- et postnatale et anomalies cardiaques lors de l’administration pendant la grossesse. Pour cette raison, la solution injectable de phénytoïne ne doit pas être utilisée pendant la grossesse sauf si l’état clinique de la femme nécessite un traitement par la phénytoïne. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité de planifier soigneusement et de surveiller régulièrement toute grossesse et de réduire l’efficacité des contraceptifs oraux (voir rubrique 4.5).

Si le traitement est considéré comme essentiel, la phénytoïne doit de préférence être prescrite en monothérapie et à la dose efficace la plus faible, car l’incidence des malformations congénitales augmente avec le traitement antiépileptique multiple et / ou l’augmentation de la dose. Aucun arrêt soudain de la thérapie antiépileptique ne doit être entrepris, car cela peut conduire à des crises épileptiques qui pourraient avoir des conséquences graves pour la mère et l’enfant.

En considérant l’utilisation de Phenytoin Hikma par voie intraveineuse dans la prise en charge de l’état de mal épileptique pendant la grossesse, les informations suivantes doivent être soupesées dans l’évaluation des risques et des bénéfices. Les effets indésirables potentiels sur le fœtus de l’état de mal épileptique, en particulier l’hypoxie, rendent impératif de contrôler la condition dans les plus brefs délais.

Une augmentation de la fréquence des crises pendant la grossesse survient chez une proportion de patients, en raison d’une modification de l’absorption ou du métabolisme de la phénytoïne.

La concentration plasmatique de la phénytoïne peut diminuer pendant la grossesse, tout en atteignant les niveaux initiaux après l’accouchement. Par conséquent, des mesures périodiques des concentrations plasmatiques de phénytoïne doivent être effectuées pour guider les ajustements de dose appropriés pour maintenir un contrôle adéquat des crises.

Des anomalies de la coagulation néonatale ont été rapportées dans les 24 premières heures chez les bébés nés de mères épileptiques recevant de la phénytoïne. Il a été démontré que la vitamine K prévient ou corrige ce défaut et peut être administrée à la mère avant l’accouchement et au nouveau-né après la naissance.

Des cas isolés de tumeurs malignes, dont le neuroblastome, ont été signalés chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse.

Allaitement maternel

L’allaitement au sein n’est pas recommandé chez les femmes prenant ce médicament, car la phénytoïne semble être sécrétée à faible concentration dans le lait maternel.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

La prudence est recommandée chez les patients effectuant des tâches habiles (p.ex. conduire ou faire fonctionner des machines) car le traitement par la phénytoïne peut provoquer des effets indésirables sur le système nerveux central tels que vertiges et somnolence (voir rubrique 4.8).

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec la phénytoïne (fréquence inconnue – ne peut être estimée à partir des données disponibles):

Les signes de toxicité sont associés à la dépression du système cardiovasculaire et du système nerveux central.

Troubles du système sanguin et lymphatique:

Des complications hématopoïétiques, parfois mortelles, ont parfois été rapportées en association avec l’administration de phénytoïne. Ceux-ci ont inclus la thrombocytopénie, la leucopénie, la granulocytopénie, l’agranulocytose et la pancytopénie avec ou sans suppression de la moelle osseuse et l’anémie aplasique. Alors que la macrocytose et l’anémie mégaloblastique ont eu lieu, ces conditions répondent généralement à la thérapie à l’acide folique.

Il y a eu un certain nombre de rapports suggérant une relation entre la phénytoïne et le développement d’une lymphadénopathie (locale ou généralisée) comprenant une hyperplasie bénigne des ganglions lymphatiques, un pseudolymphome, un lymphome et la maladie de Hodgkin. Bien qu’une relation de cause à effet n’ait pas été établie, l’apparition d’une lymphadénopathie indique la nécessité de différencier une telle pathologie d’autres types de pathologie des ganglions lymphatiques. L’atteinte des ganglions lymphatiques peut survenir avec ou sans symptômes et signes ressemblant à une maladie sérique, par exemple une fièvre, une éruption cutanée et une atteinte hépatique.

Dans tous les cas d’adénopathie, l’observation de suivi pendant une période prolongée est indiquée et tout doit être fait pour contrôler les crises en utilisant d’autres antiépileptiques.

Des numérations globulaires fréquentes doivent être effectuées pendant le traitement par la phénytoïne.

Réactions du système immunitaire:

Réaction anaphylactoïde et anaphylaxie.

Un syndrome d’hypersensibilité / une réaction médicamenteuse avec éosinophilie et des symptômes systémiques (HSS / DRESS) (voir rubrique 4.4) ont été rapportés et peuvent, dans de rares cas, être fatals (le syndrome peut inclure, sans s’y limiter, des arthralgies, éosinophilie, fièvre , dysfonction hépatique, lymphadénopathie ou éruption cutanée), le lupus érythémateux disséminé, la polyartérite noueuse et des anomalies des immunoglobulines peuvent survenir.

Plusieurs rapports de cas individuels ont suggéré qu’il pourrait y avoir une augmentation, bien que rare, de l’incidence des réactions d’hypersensibilité, y compris les éruptions cutanées et l’hépatotoxicité, chez les patients de race noire.

Troubles endocriniens

Une perturbation de la fonction thyroïdienne peut survenir, en particulier chez les enfants

Troubles du système nerveux:

Les réactions défavorables dans ce système de corps sont communes et sont habituellement liées à la dose. Les réactions comprennent nystagmus, diplopie, ataxie, troubles de l’élocution, diminution de la coordination, confusion mentale, trouble de la mémoire, trouble cognitif, paresthésie, somnolence, somnolence et vertiges. Des étourdissements, de l’insomnie, une nervosité transitoire, une irritabilité croissante, des contractions musculaires, une perversion du goût et des maux de tête ont également été observés.

On a également signalé de rares cas de dyskinésie induite par la phénytoïne, y compris la chorée, la dystonie, les tremblements et l’astérixis, semblables à ceux induits par la phénothiazine et d’autres médicaments neuroleptiques. Il y a des rapports occasionnels de dysfonctionnement cérébelleux irréversible associé à un surdosage sévère de phénytoïne ou à des concentrations plasmatiques à long terme de phénytoïne au-dessus de 25 μg / ml. Une polyneuropathie périphérique à prédominance sensorielle a été observée chez des patients recevant une thérapie à long terme par la phénytoïne.

Le traitement à long terme par la phénytoïne en concomitance avec d’autres médicaments anticonvulsifs, en particulier vélociques, peut conduire à des signes d’encéphalopathie: augmentation de la fréquence des crises, apathie, stupeur, hypoptonie musculaire, dyskinésie choriéforme et modifications générales sévères de l’EEG.

Des crises toniques ont également été rapportées.

Troubles cardiaques:

Rare – asystole due à l’inhibition du nœud sinusal, au blocage de la conduction et à la suppression du rythme d’échappement ventriculaire chez les patients ayant un bloc AV total, en particulier lorsque la phénytoïne est administrée par voie intraveineuse. Des effets pro-arythmiques sous la forme de changements ou d’augmentations des arythmies cardiaques peuvent survenir, ce qui peut conduire à une altération sévère de l’activité cardiaque ou même à un arrêt cardiaque. Avec une administration intraveineuse en particulier, une diminution de la pression artérielle, une détérioration du cœur existant et une insuffisance respiratoire peuvent survenir. Dans des cas isolés, la fibrillation ventriculaire a été déclenchée. La fibrillation auriculaire et le flutter ne sont pas guéris par la phénytoïne. Cependant, comme le temps réfractaire du nœud AV peut être raccourci, une accélération de la fréquence ventriculaire est possible.

Des réactions cardiotoxiques sévères et des décès ont été rapportés avec une dépression de conduction auriculaire et ventriculaire et une fibrillation ventriculaire. Les complications graves sont les plus fréquentes chez les personnes âgées ou chez les patients gravement malades.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux:

Des altérations de la fonction respiratoire, y compris un arrêt respiratoire, peuvent survenir.

Pneumonite.

Problèmes gastro-intestinaux:

Insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, lésions hépatiques, vomissements, nausées, constipation.

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés:

Les manifestations dermatologiques parfois accompagnées de fièvre ont inclus des éruptions scarlatiniformes ou morbilliformes. Une éruption morbilliforme (semblable à la rougeole) est la plus fréquente. D’autres types de dermatites sont vus plus rarement. D’autres formes plus graves qui peuvent être fatales ont inclus la dermatite bulleuse, exfoliative ou purpurique, le lupus érythémateux. Effets indésirables cutanés sévères (SCAR): Le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et la nécrolyse épidermique toxique (TEN) ont été très rarement rapportés (voir rubrique 4.4).

Hyperpigmentation (chloasma).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif:

Des cas de diminution de la densité minérale osseuse, d’ostéopénie, d’ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients sous traitement prolongé par la phénytoïne. Le mécanisme par lequel la phénytoïne affecte le métabolisme osseux n’a pas été identifié.

Le grossissement des traits du visage, l’élargissement des lèvres, l’hyperplasie gingivale, l’hirsutisme, l’hypertrichose, la maladie de La Peyronie et la contracture de Dupuytren peuvent survenir rarement.

Polyarthropathie

Troubles rénaux et urinaires:

Néphrite interstitielle.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration:

Des cas d’irritation locale, d’inflammation, de sensibilité, de nécrose et de desquamation cutanée ont été rapportés avec ou sans extravasation de phénytoïne par voie intraveineuse. Un œdème, une décoloration et une douleur distale au site d’injection (décrit comme «syndrome du gant violet») ont également été rapportés (voir rubrique 4.4 ).

Épuisement

Population pédiatrique

Le profil d’effets indésirables de la phénytoïne est généralement similaire entre les enfants et les adultes. L’hyperplasie gingivale survient plus fréquemment chez les patients pédiatriques et chez les patients ayant une mauvaise hygiène buccale.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune, site Web www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Les symptômes d’une surdose

La dose létale chez les enfants n’est pas connue. La dose létale moyenne pour les adultes est estimée entre 2 et 5g. Les symptômes initiaux sont le nystagmus, la diplopie, les tremblements, les vertiges, les nausées, les troubles de l’estomac, l’ataxie cérébelleuse et la dysarthrie. Un surdosage de longue durée peut se traduire par un regard fixe, une perte d’appétit, des vomissements, une perte de poids, une apathie, une sédation, une perturbation de la perception et / ou de la conscience, des convulsions. Une altération cérébelleuse irréversible peut survenir. Le patient devient alors comateux, les pupilles ne répondent plus et l’hypotension survient suivie d’une dépression respiratoire et d’une apnée. La mort est due à la dépression respiratoire et circulatoire.

Les tentatives pour relier les niveaux sériques du médicament aux effets toxiques ont montré une grande variation interpatient. Nystagmus sur le regard latéral apparaît habituellement à 20 mg / l, et ataxie à 30 mg / l, dysarthrie et léthargie apparaissent lorsque la concentration sérique est> 40 mg / l, mais une concentration aussi élevée que 50 mg / l a été rapportée sans preuve de toxicité.

Jusqu’à 25 fois la dose thérapeutique, ce qui a entraîné une concentration sérique de 100 mg / l, a été prise avec une récupération complète.

Traitement de surdosage:

Le traitement est non spécifique puisqu’il n’y a pas d’antidote connu.

L’adéquation des systèmes respiratoire et circulatoire doit être soigneusement observée et des mesures de soutien appropriées doivent être prises.

L’hémodialyse peut être envisagée puisque la phénytoïne n’est pas complètement liée aux protéines plasmatiques. La transfusion totale d’échange a été utilisée dans le traitement de l’intoxication sévère chez les enfants.

En cas de surdosage aigu, il faut garder à l’esprit la possibilité de la présence d’autres dépresseurs du SNC, y compris l’alcool.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: antiépileptiques, code ATC: N03AB02.

La phénytoïne est efficace dans divers modèles animaux de troubles convulsifs généralisés et raisonnablement efficace dans les modèles de crises partielles mais relativement inefficace dans les modèles de crises myocloniques.

Il semble se stabiliser plutôt que d’augmenter le seuil de crise et empêche la propagation de l’activité de saisie plutôt que d’abolir l’objectif principal de l’évacuation des crises.

Le mécanisme par lequel la phénytoïne exerce son action anticonvulsivante n’a pas été entièrement élucidé, cependant, les effets contributifs possibles comprennent:

1. Les effets non-synaptiques pour réduire la conductance de sodium, augmentent l’extrusion active de sodium, bloquent la cuisson répétitive et réduisent la potentialisation post-tétanique.

2. Action post-synaptique pour améliorer l’inhibition médiée par le GABA et réduire la transmission synaptique excitatrice.

3. Actions pré-synaptiques pour réduire l’entrée du calcium et bloquer la libération du neurotransmetteur.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après injection, la phénytoïne est distribuée dans les fluides corporels, y compris le LCR.

Distribution

Son volume de distribution a été estimé entre 0,52 et 1,19 litres / kg, et il est fortement lié aux protéines (habituellement 90% chez les adultes).

Dans le sérum, la phénytoïne se lie rapidement et de manière réversible aux protéines. Environ 90% de la phénytoïne dans le plasma est liée à l’albumine. La demi-vie plasmatique de la phénytoïne chez l’homme est en moyenne de 22 heures avec une plage de 7 à 42 heures.

Biotransformation

La phénytoïne est hydroxylée dans le foie par un système enzymatique saturable. De petites doses supplémentaires peuvent produire des augmentations très substantielles des taux sériques lorsque ceux-ci sont dans la gamme supérieure des concentrations thérapeutiques.

Élimination

Les paramètres contrôlant l’élimination sont également sujets à de grandes variations interpatientes. Le taux sérique atteint par une dose donnée est donc également sujet à de fortes variations.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les effets dans les études non cliniques ont été observés uniquement à des expositions considérées trois à quatre fois supérieures à l’exposition humaine maximale, ce qui indique une pertinence limitée pour l’utilisation clinique (voir également rubriques 4.8 et 4.9).

Mis à part un certain nombre de résultats négatifs sur la mutagénicité, il existe des preuves que la phénytoïne induit des mutations chromosomiques. Il n’a pas été possible de faire d’autres évaluations à partir de ces études en raison de leur mauvaise qualité. Des modifications proliferatives malignes et bénignes du système lymphatique ont été observées dans des études à long terme chez la souris. La signification de cette observation chez les humains n’est pas claire.

La phénytoïne est tératogène chez diverses espèces, y compris les humains (voir également rubrique 4.6).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Propylène glycol

Éthanol (96%)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau pour injection

6.2 Incompatibilités

La phénytoïne Hikma ne doit pas être mélangée avec d’autres médicaments car l’acide phénytoïque précipite.

6.3 Durée de conservation

2 ans

Après la première ouverture: Phenytoin Hikma doit être utilisé immédiatement.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Ampoules transparentes sécables en verre de type I.

Conditionnements: 5 ampoules ou 50 (10×5) ampoules.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Avant utilisation, les ampoules doivent être vérifiées pour la précipitation et la décoloration.

Le produit ne doit pas être utilisé si un précipité ou un trouble apparaît dans la solution dans l’ampoule.

Phénytoïne Hikma convient à l’usage tant qu’il reste exempt de flou et de précipité. Un précipité peut se former si le produit a été conservé dans un réfrigérateur ou un congélateur. Ce précipité se dissoudra si on le laisse reposer à température ambiante. Le produit sera alors adapté à l’utilisation.

Seule une solution claire doit être administrée. Une légère décoloration jaune n’a aucun effet sur l’efficacité de cette solution.

Pour usage unique seulement. Tout produit non utilisé doit être jeté.

7. Titulaire de l’autorisation

Hikma Farmacêutica (Portugal), SA

Estrada do Rio da Mó n. ° 8, 8A et 8B – Fervença

2705-906 Terrugem SNT

le Portugal

Tél .: ++ 351-21 960 84 10

Fax: ++ 351-21 961 51 02

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 15413/0019

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

03/03/2012

10. Date de révision du texte

28/07/2017