Perizam 1mg / ml suspension orale


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1. Nom du médicament

Perizam 1mg / ml suspension orale

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de solution buvable contient 1 mg de Clobazam

Excipient (s) avec effet connu:

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) (1,32 mg)

Parahydroxybenzoate de propyle sodique (E217) (0,33 mg)

Maltitol liquide (0.3g)

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Suspension orale

Une suspension blanc cassé.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Le perizam est une 1,5-benzodiazépine indiquée chez les adultes pour le traitement symptomatique à court terme (2-4 semaines) seulement de l’anxiété qui est sévère, invalidante ou qui soumet l’individu à une détresse inacceptable.

Dans le traitement des états anxieux associés à des troubles affectifs, Perizam doit uniquement être utilisé conjointement avec des traitements adéquats pour le trouble sous-jacent.

Chez les patients atteints de schizophrénie ou d’autres maladies psychotiques, l’utilisation de benzodiazépines est recommandée uniquement pour la prise en charge symptomatique à court terme de l’hyperactivité et de l’agitation. Les benzodiazépines ne possèdent pas de propriétés antipsychotiques.

Perizam peut être utilisé comme traitement d’appoint chez les adultes ou les enfants de plus de 2 ans, si un traitement standard avec un ou plusieurs anticonvulsifs a échoué: Traitement de l’épilepsie partielle simple ou complexe avec ou sans généralisation secondaire et traitement de tous les types d’épilepsie généralisée (tonique / clonique, myoclonique, crises d’absence).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Si des doses faibles sont nécessaires, le produit de résistance à 1 mg / ml est la présentation la plus appropriée. Si des doses élevées sont nécessaires, le produit de concentration de 2 mg / ml est la présentation la plus appropriée.

Traitement de l’anxiété

Adultes

La dose anxiolytique habituelle pour les adultes est de 20 à 30 mg par jour en doses fractionnées ou en dose unique administrée la nuit. Des doses allant jusqu’à 60 mg par jour ont été utilisées dans le traitement d’adultes hospitalisés souffrant d’anxiété sévère.

La dose la plus faible pouvant contrôler les symptômes doit être utilisée. Après l’amélioration des symptômes, la dose peut être réduite.

Il ne devrait pas être utilisé pendant plus de 4 semaines. L’utilisation chronique à long terme comme anxiolytique n’est pas recommandée. Dans certains cas, une prolongation au-delà de la période de traitement maximale peut être nécessaire; le traitement ne doit pas être prolongé sans réévaluation de l’état du patient en utilisant une expertise particulière. Il est fortement recommandé d’éviter les périodes prolongées de traitement ininterrompu, car elles peuvent entraîner une dépendance. Le traitement doit toujours être retiré progressivement. Les patients qui ont pris Perizam pendant une longue période peuvent nécessiter une période plus longue pendant laquelle les doses sont réduites.

Personnes âgées

Des doses de 10-20 mg par jour dans l’anxiété peuvent être utilisées chez les personnes âgées, qui sont plus sensibles aux effets des agents psychoactifs. Le traitement nécessite de faibles doses initiales et des augmentations graduelles de dose sous observation attentive.

Traitement de l’épilepsie en association avec un ou plusieurs autres anticonvulsivants

Adultes

Dans l’épilepsie, une dose initiale de 20 à 30 mg / jour est recommandée, en augmentant au besoin jusqu’à un maximum de 60 mg par jour.

Personnes âgées

Le traitement nécessite de faibles doses initiales et des augmentations graduelles de dose sous observation attentive.

Patients pédiatriques de plus de 2 ans:

Les doses de perizam doivent être adaptées individuellement. Les doses peuvent être prises une fois par jour ou divisées en 2 – 3 fois par jour, en gardant la même dose totale.

Le patient doit être réévalué après une période ne dépassant pas 4 semaines et toutes les 4 semaines par la suite afin d’évaluer la nécessité d’un traitement continu. Une interruption du traitement peut être bénéfique si l’épuisement du médicament se développe, recommençant la thérapie à faible dose. À la fin du traitement (y compris chez les patients ayant un faible niveau de réponse), étant donné que le risque de phénomène de sevrage / phénomène de rebond est plus important après l’arrêt brusque du traitement, il est recommandé de diminuer progressivement la dose.

Lorsqu’il est prescrit pour les enfants, le traitement nécessite de faibles doses initiales et des augmentations graduelles de dose sous observation attentive. Le clobazam est généralement instauré à faible dose, souvent à 5 mg / jour ou 0,1 mg / kg / jour chez les patients plus jeunes, et augmenté par paliers de 0,1 à 0,2 mg / kg / jour à intervalles de 7 jours jusqu’à l’obtention d’une dose efficace minimale. ou des effets secondaires se produisent. Des études ont suggéré qu’une titration lente peut aider à éviter les effets indésirables et que, lorsqu’ils sont présents, les effets secondaires peuvent être réduits ou éliminés en réduisant la dose.

Le schéma posologique suivant a été proposé dans la littérature afin de prendre en compte la forte variabilité métabolique liée à la maturation du système P450 – en particulier en présence d’inducteurs et d’inhibiteurs – et devrait être utilisé avec une augmentation de la dose de 0,1 à 0,2 mg / kg toutes les semaines jusqu’à la dose ciblée.

Une dose d’entretien de 0,3 à 1 mg / kg de poids corporel par jour est généralement suffisante.

La suspension buvable est particulièrement recommandée pour les enfants et les adultes ayant des difficultés à avaler, car elle permet un dosage sûr et précis.

Perizam ne doit pas être utilisé comme traitement anticonvulsivant chez les enfants de 6 mois à 2 ans, sauf dans des situations exceptionnelles, lorsqu’il existe une indication claire d’épilepsie. La dose initiale dans ces circonstances exceptionnelles doit être la plus faible (0,1 mg / kg / jour) et la titration doit être encore plus prudente, pas plus de 0,1 mg / kg / jour car dans cette population, les voies métaboliques du clobazam peuvent ne pas être complètement mature. À jour, aucune recommandation précise de dosage ne peut être faite dans cette population.

Insuffisance hépatique et rénale

Le traitement nécessite de faibles doses initiales et des augmentations graduelles de doses sous observation attentive, quel que soit le groupe d’âge du patient.

Méthode d’administration

Pour usage oral seulement

Une fois titré à une dose efficace de Clobazam, les patients devraient rester sur leur traitement et les soins devraient être exercés lors du changement entre les différentes formulations. (Voir section 4.4 – Basculer entre les formulations)

Ce produit peut se déposer pendant le stockage. Veuillez bien secouer la bouteille avant utilisation.

Perizam peut être pris avec ou sans nourriture.

4.3 Contre-indications

Perizam ne doit pas être utilisé:

– Chez les patients présentant une hypersensibilité aux benzodiazépines ou à l’un des excipients de Perizam.

– Chez les patients ayant des antécédents de dépendance à la drogue ou à l’alcool (risque accru de développer une dépendance).

– Chez les patients atteints de myasthénie grave (risque d’aggravation de la faiblesse musculaire).

– Chez les patients présentant une insuffisance respiratoire sévère (risque de détérioration).

– Chez les patients présentant un syndrome d’apnée du sommeil (risque de détérioration).

– En cas d’insuffisance hépatique sévère (risque de survenue d’encéphalopathie).

– Pendant le premier trimestre de la grossesse (à utiliser pendant les deuxième et troisième trimestres, voir rubrique 4.6 Grossesse et allaitement).

– Chez les femmes qui allaitent.

– L’intoxication aiguë avec de l’alcool et des substances actives sur le SNC.

Les benzodiazépines ne doivent pas être administrées aux enfants sans une évaluation minutieuse de la nécessité de leur utilisation.

Perizam ne doit pas être utilisé chez les enfants de 6 mois à 2 ans, sauf dans des situations exceptionnelles en tant que traitement anticonvulsivant, lorsqu’il existe une indication claire d’épilepsie.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Avant de traiter les états d’anxiété associés à l’instabilité émotionnelle, il faut d’abord déterminer si le patient souffre d’un trouble dépressif nécessitant un traitement d’appoint ou différent. En effet, chez les patients souffrant d’anxiété associée à la dépression, Perizam doit être utilisé uniquement en association avec un traitement concomitant adéquat. L’utilisation de benzodiazépine (telle que Perizam) seule peut précipiter le suicide chez ces patients.

Commutation entre les formulations

Chez certaines personnes prenant Perizam, le médicament atteint des concentrations plasmatiques plus élevées que la même dose qu’un comprimé. Cela peut conduire à un risque accru de dépression respiratoire et de sédation qui peut être le plus perceptible lors du passage à ce médicament à partir de comprimés. Par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l’alternance entre les produits de clobazam car la Cmax moyenne lors de l’administration d’une dose unique pour la suspension est plus élevée que celle observée pour la formulation de comprimés.

Enfants

Il y a un manque de données concernant l’utilisation du produit chez les patients de moins de 2 ans. Pour cette raison, une évaluation minutieuse et une surveillance sont requises par le médecin traitant pour une utilisation chez les enfants de moins d’un an pour un traitement anticonvulsivant.

Amnésie

Amnésie peut survenir avec des benzodiazépines. En cas de perte ou de deuil, l’ajustement psychologique peut être inhibé par les benzodiazépines.

Faiblesse musculaire

Le clobazam peut causer une faiblesse musculaire. Par conséquent, chez les patients présentant une faiblesse musculaire préexistante ou une ataxie spinale ou cérébelleuse ou une apnée du sommeil, une observation spéciale est nécessaire et une réduction de la dose peut être nécessaire. Clobazam est contre-indiqué chez les patients atteints de myasthénie grave.

Dépression et troubles de la personnalité

Les effets désinhibiteurs peuvent se manifester de diverses manières. Le suicide peut être précipité chez les patients déprimés et agressifs envers eux-mêmes et d’autres peuvent être précipités. Il faut donc faire preuve d’une extrême prudence lors de la prescription de benzodiazépines chez les patients présentant des troubles de la personnalité.

Dépendance

L’utilisation de benzodiazépines – y compris le clobazam – peut entraîner le développement d’une dépendance physique et psychique à ces produits. Le risque de dépendance augmente avec la dose et la durée du traitement; il est également plus important chez les patients ayant des antécédents d’abus d’alcool ou de drogues. Par conséquent, la durée du traitement doit être aussi courte que possible (voir Posologie).

Une fois que la dépendance physique s’est développée, l’arrêt brutal du traitement s’accompagne de symptômes de sevrage (ou de phénomènes de rebond). Les phénomènes de rebond sont caractérisés par une récurrence de la forme améliorée des symptômes qui a initialement conduit au traitement par le clobazam. Cela peut être accompagné par d’autres réactions, y compris les changements d’humeur, l’anxiété ou les troubles du sommeil et l’agitation.

Un syndrome de sevrage peut également se produire lors d’un changement brusque d’une benzodiazépine ayant une longue durée d’action (par exemple, Perizam) à une autre ayant une courte durée d’action.

Dépression respiratoire

La fonction respiratoire doit être surveillée chez les patients souffrant d’insuffisance respiratoire sévère chronique ou aiguë et une réduction de la dose de clobazam peut être nécessaire. Clobazam est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance respiratoire sévère (se reporter à la section 4.3 Contre-indications).

Insuffisance rénale et hépatique

Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou hépatique, la réactivité au clobazam et la sensibilité aux effets indésirables sont accrues, et une réduction de la dose peut être nécessaire. Dans le traitement à long terme, la fonction rénale et hépatique doit être contrôlée régulièrement.

Patients âgés

Chez les personnes âgées, en raison de la sensibilité accrue aux effets indésirables tels que la somnolence, les vertiges, la faiblesse musculaire, il existe un risque accru de chute pouvant entraîner des blessures graves. Une réduction de la dose est recommandée.

Tolérance à l’épilepsie

Dans le traitement de l’épilepsie par les benzodiazépines, y compris le clobazam, il faut envisager la possibilité d’une diminution de l’efficacité anticonvulsivante (développement d’une tolérance) au cours du traitement.

Comme avec d’autres médicaments anti-épileptiques, certains patients peuvent connaître une augmentation de la fréquence des crises ou l’apparition de nouveaux types de crises avec le topiramate. Ces phénomènes peuvent être la conséquence d’un surdosage, d’une diminution des concentrations plasmatiques d’anti-épileptiques concomitants, de la progression de la maladie ou d’un effet paradoxal.

Réactions psychiatriques et paradoxales

Les benzodiazépines ne sont pas recommandées pour le traitement primaire des maladies psychotiques.

Des réactions comme l’agitation, l’agitation, l’irritabilité, l’agressivité, l’illusion, les colères, les cauchemars, les hallucinations, les psychoses, les comportements inappropriés et d’autres effets indésirables sur le comportement peuvent survenir lors de l’utilisation de benzodiazépines. (Voir la section 4.8). Dans ce cas, l’utilisation du médicament doit être interrompue.

Ils sont plus susceptibles de se produire chez les enfants et les personnes âgées.

Idéation suicidaire et comportement

Des idées et des comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d’essais contrôlés par placebo randomisés de médicaments anti-épileptiques a également montré un petit risque accru d’idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n’est pas connu et les données disponibles n’excluent pas la possibilité d’un risque accru de clobazam.

Les patients doivent donc être surveillés afin de détecter les signes d’idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients (et les soignants des patients) devraient être avisés de consulter un médecin si des signes d’idées ou de comportements suicidaires apparaissent.

Métaboliseurs lents du CYP2C19

Chez les patients métaboliseurs lents du CYP2C19, on s’attend à ce que les concentrations du métabolite actif N-déméthylclobazam augmentent par rapport aux métaboliseurs rapides. Comme cela peut entraîner une augmentation des effets secondaires, un ajustement posologique du clobazam peut être nécessaire (par exemple, une faible dose de départ avec une titration prudente de la dose (voir rubrique 5.2)).

Alcool

Il est recommandé aux patients de ne pas boire d’alcool pendant le traitement par le clobazam (risque accru de sédation et autres effets indésirables) (se reporter à la rubrique 4.5).

Avertissements de l’excipient

• Sodium – contient 2,3 mg / ml. Ceci devrait être pris en compte par les patients suivant un régime faible en sodium.

• Parahydroxybenzoate de méthyle sodique et parahydroxybenzoate de propyle sodique. Ceux-ci peuvent provoquer une réaction allergique. Cette allergie peut survenir après le début du traitement.

• Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au fructose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Alcool

La consommation concomitante d’alcool peut augmenter de 50% la biodisponibilité du clobazam (voir rubrique 5.2) et donc augmenter les effets du clobazam, par exemple la sédation (voir rubrique 4.5).

Dépresseurs du système nerveux central

En particulier lorsque le clobazam est administré à des doses plus élevées, une augmentation de l’effet dépresseur central peut survenir en cas d’utilisation concomitante d’antipsychotiques (neuroleptiques), d’hypnotiques, d’anxiolytiques / sédatifs, d’antidépresseurs, d’analgésiques narcotiques, d’anticonvulsivants, d’anesthésiques et d’antihistaminiques sédatifs. Une attention particulière est également nécessaire lorsque clobazam est administré en cas d’intoxication avec de telles substances ou avec du lithium.

Anticonvulsivants

L’ajout de clobazam à un médicament anticonvulsivant établi (p. Ex. Phénytoïne, acide valproïque) peut entraîner une modification des taux plasmatiques de ces médicaments. Si utilisé comme adjuvant dans l’épilepsie, le dosage de Perizam devrait être déterminé en surveillant l’EEG et les niveaux de plasma des autres drogues vérifiées.

La phénytoïne et la carbamazépine peuvent entraîner une augmentation de la conversion métabolique du clobazam en son métabolite actif, le N-déméthylclobazam.

Le stiripentol augmente les concentrations plasmatiques du clobazam et de son métabolite actif, le N-déméthylclobazam, en inhibant le CYP3A et le CYP2C19. Il est recommandé de surveiller les taux sanguins de clobazam et de métabolites actifs avant l’instauration du stiripentol, puis une fois la nouvelle concentration à l’état d’équilibre atteinte, soit après 2 semaines environ. Une surveillance clinique est recommandée et un ajustement de la dose peut être nécessaire.

IMAO

L’administration concomitante de médicaments, inhiber le système monooxygénase, tels que la cimétidine et l’érythromycine, peut améliorer les effets de Clobazam.

Analgésiques narcotiques

Si le clobazam est utilisé de manière concomitante avec des analgésiques narcotiques, une euphorie éventuelle peut être améliorée; cela peut entraîner une dépendance psychologique accrue.

relaxants musculaires

Les effets des myorelaxants, des analgésiques et de l’oxyde nitreux peuvent être améliorés.

Inhibiteurs du CYP 2C19

Des inhibiteurs puissants et modérés du CYP2C19 peuvent entraîner une exposition accrue au N-desméthylclobazam (N-CLB), le métabolite actif du clobazam. L’ajustement posologique du clobazam peut être nécessaire en cas de coadministration avec des inhibiteurs puissants (par exemple fluconazole, fluvoxamine, ticlopidine) ou modérés (par exemple oméprazole) du CYP2C19 (voir rubrique 5.2).

Substrats CYP 2D6

Le clobazam est un inhibiteur faible du CYP2D6. L’ajustement de la dose de médicaments métabolisés par le CYP2D6 (p. Ex. Dextrométhorphane, pimozide, paroxétine, nébivolol peut être nécessaire).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Le clobazam ne doit pas être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse ni chez les femmes qui allaitent. Si le produit est prescrit à une femme en âge de procréer, elle devrait être avisée de communiquer avec son médecin concernant l’interruption du produit si elle a l’intention de devenir enceinte ou soupçonne qu’elle est enceinte.

L’administration de clobazam avant ou pendant l’accouchement peut entraîner une dépression respiratoire (y compris une détresse respiratoire et une apnée), qui peut être associée à d’autres troubles tels que sédation, hypothermie, hypotonie et difficultés d’alimentation chez le nouveau-né (signes et symptômes). du soi-disant “syndrome du nourrisson floppy”).

Dans les derniers stades de la grossesse, il ne doit être utilisé que s’il existe des indications convaincantes.

De plus, les nourrissons nés de mères qui ont pris des benzodiazépines pendant de plus longues périodes au cours des derniers stades de la grossesse peuvent avoir développé une dépendance physique et être à risque de développer des symptômes de sevrage dans la période postnatale. Une surveillance appropriée du nouveau-né pendant la période postnatale est recommandée.

Allaitement maternel

Comme les benzodiazépines sont présentes dans le lait maternel, les benzodiazépines ne doivent pas être administrées aux femmes qui allaitent.

La fertilité

Aucun effet sur la fertilité n’a été observé chez les animaux (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Clobazam a une influence majeure sur la capacité à conduire et à utiliser des machines. La sédation, l’amnésie, une altération de la concentration et une altération de la fonction musculaire peuvent affecter la capacité à conduire ou à utiliser des machines. Si la durée du sommeil est insuffisante, la probabilité de perte de vigilance peut être augmentée (voir aussi Interactions).

Ce médicament peut altérer la fonction cognitive et affecter la capacité du patient à conduire en toute sécurité. Cette classe de médicaments est dans la liste des médicaments inclus dans les règlements en vertu du paragraphe 5a du Road Traffic Act 1988. Lors de la prescription de ce médicament, les patients doivent être informés:

• Le médicament est susceptible d’affecter votre capacité à conduire.

• Ne conduisez pas jusqu’à ce que vous sachiez comment le médicament vous affecte.

• Conduire sous l’influence de ce médicament est une infraction.

• Cependant, vous ne commettrez pas d’infraction (appelée «défense statutaire») si:

o Le médicament a été prescrit pour traiter un problème médical ou dentaire et

o Vous l’avez pris selon les instructions données par le prescripteur et dans les informations fournies avec le médicament et

o Cela n’affectait pas votre capacité à conduire en toute sécurité.

4.8 Effets indésirables

Les fréquences des événements indésirables sont classées selon les critères suivants:

Très fréquent (> 1/10), Commun (≥1 / 100, <1/10), Peu fréquent (≥1 / 1000, <1/100), Rare (≥ 1/10 000, <1/1000), Très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Peu fréquent (affecte moins de 1 personne sur 100)

• Le clobazam peut provoquer une sédation, entraînant fatigue, somnolence et somnolence, en particulier au début du traitement et lorsque des doses plus élevées sont utilisées. Ceux-ci sont plus susceptibles de se produire au début du traitement et disparaissent souvent avec la poursuite du traitement ou une réduction de la dose.

• ralentissement du temps de réaction

• vertiges

• mal de tête

• ataxie

• confusion

Rare (affecte moins de 1 personne sur 1000)

• lorsqu’elle est utilisée comme adjuvant dans le traitement de l’épilepsie, cette préparation peut, dans de rares cas, provoquer une agitation et une faiblesse musculaire.

Très rare (affecte moins de 1 personne sur 10000)

• après une utilisation prolongée de benzodiazépines, une atteinte de la conscience, parfois associée à des troubles respiratoires, a été rapportée dans de très rares cas, en particulier chez des patients âgés: elle persiste parfois pendant un certain temps. Ces troubles n’ont pas été observés jusqu’à présent sous traitement par le clobazam.

Inconnu (ne peut être estimé à partir des données disponibles)

• des effets secondaires tels que sécheresse de la bouche, constipation, perte d’appétit, nausées ou tremblements fins ont été signalés. Ceux-ci sont plus susceptibles de se produire au début du traitement et disparaissent souvent avec la poursuite du traitement ou une réduction de la dose. Émotions numérotées et chute.

• Discours ralenti ou prononcé (troubles de l’articulation), troubles de la démarche et autres fonctions motrices, troubles visuels (diplopie, nystagmus), prise de poids ou perte de libido, en particulier à fortes doses ou à long terme. Ces réactions sont réversibles.

• Une dépression préexistante peut être démasquée lors de l’utilisation de benzodiazépines.

• Le clobazam peut causer une dépression respiratoire, surtout s’il est administré à fortes doses. Par conséquent, en particulier chez les patients ayant une fonction respiratoire compromise préexistante (c.-à-d. Chez les patients souffrant d’asthme bronchique) ou des lésions cérébrales, une insuffisance respiratoire peut survenir ou se détériorer.

• Une amnésie antérograde peut survenir, en particulier à des doses plus élevées. Les effets de l’amnésie peuvent être associés à un comportement inapproprié.

• la tolérance et la dépendance physique et / ou psychique peuvent se développer, en particulier lors d’une utilisation prolongée. L’arrêt du traitement peut entraîner des phénomènes de sevrage ou de rebond (voir Mises en garde et précautions). L’abus de benzodiazépines a été signalé.

• Surtout chez les personnes âgées et chez les enfants, des réactions paradoxales peuvent survenir telles que agitation, irritabilité, difficulté à s’endormir ou dormir, états d’agitation aiguës, anxiété, agressivité, délire, crise ou crise, cauchemar, hallucinations, réactions psychotiques, tendances suicidaires ou des spasmes musculaires fréquents. En cas de telles réactions, le traitement par clobazam doit être arrêté.

• Des réactions cutanées, telles que des éruptions cutanées ou urticariennes peuvent survenir dans de très rares cas. Syndrome de Stevens-Johnson, nécrose épidermique toxique.

Comme pour les autres benzodiazépines, le bénéfice thérapeutique doit être mis en balance avec le risque d’accoutumance et de dépendance lors d’une utilisation prolongée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune. Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Une surdose de benzodiazépines se manifeste généralement par des degrés de dépression du système nerveux central allant de la somnolence au coma. Dans les cas bénins, les symptômes incluent la somnolence, la confusion mentale et la léthargie, dans les cas plus graves, les symptômes peuvent inclure l’ataxie, l’hypotonie, l’hypotension, la dépression respiratoire, rarement le coma et très rarement la mort. Comme avec les autres benzodiazépines, un surdosage ne devrait pas constituer une menace pour la vie à moins d’être combiné avec d’autres dépresseurs du SNC (y compris l’alcool).

Dans la prise en charge du surdosage, il est recommandé de prendre en compte l’implication éventuelle de plusieurs agents.

Après un surdosage avec des benzodiazépines orales, le vomissement doit être induit (dans l’heure qui suit) si le patient est conscient, ou un lavage gastrique doit être entrepris avec les voies respiratoires protégées si le patient est inconscient. S’il n’y a aucun avantage à vider l’estomac, il faut donner du charbon actif pour réduire l’absorption. Une attention particulière devrait être accordée aux fonctions respiratoires et cardiovasculaires en soins intensifs.

L’élimination secondaire du clobazam (par diurèse forcée ou hémodialyse) est inefficace.

L’utilisation du flumazénil en tant qu’antagoniste des benzodiazépines devrait être envisagée.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmaco-thérapeutique: Anxiolytics

Code ATC: N05BA09

Le clobazam est une 1,5-benzodiazépine et l’activité pharmacodynamique est qualitativement similaire à celle d’autres composés de cette classe:

• Relaxant musculaire

• Anxiolytique

• Sédatif

• Hypnotique

• Anticonvulsivant

• Amnésique.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur une partie centrale des récepteurs macromoléculaires «Gaba-Omega» du complexe récepteur. Aussi connu sous le nom de BZ1 et BZ2 et modulant l’ouverture du canal de chlorure.

En doses uniques allant jusqu’à 20 mg ou en doses fractionnées allant jusqu’à 30 mg, le clobazam n’affecte pas la fonction psychomotrice, la performance professionnelle, la mémoire ou les fonctions mentales supérieures.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

• Absorption

Après administration orale, le clobazam est rapidement et largement absorbé.

Le temps nécessaire pour atteindre les concentrations plasmatiques maximales (Tmax) est atteint entre 0,5 et 4,0 heures.

Le taux plasmatique maximal de clobazam après administration orale de Clobazam Oral Suspension 2mg / ml était supérieur à celui observé après l’administration d’un comprimé de référence de 10mg dans une étude de bioéquivalence croisée, randomisée et unique (Cmax moyenne 263,1 ± 54,38 ng et 224,00 ± 22,96 ng / ml, respectivement).

La prise concomitante d’alcool peut augmenter la biodisponibilité du clobazam de 50%.

• Distribution

Après une dose unique de 20 mg de clobazam, une variabilité interindividuelle marquée des concentrations plasmatiques maximales (222 à 709 ng / ml) a été observée après 0,25 à 4 heures. Le clobazam est lipophile et se répartit rapidement dans tout le corps. Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent à l’état d’équilibre était d’environ 102 L et est indépendant de la concentration dans l’intervalle thérapeutique. Environ 80 à 90% du clobazam est lié aux protéines plasmatiques.

Le clobazam s’accumule environ 2-3 fois à l’état d’équilibre alors que le métabolite actif N-desméthylclobazam (N-CLB) s’accumule environ 20 fois après l’administration de clobazam deux fois par jour. Les concentrations à l’état d’équilibre sont atteintes en environ 2 semaines.

• Métabolisme

Le clobazam est rapidement et largement métabolisé dans le foie. Le métabolisme du clobazam se produit principalement par la déméthylation hépatique du N-desméthylclobazam (N-CLB), médiée par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19. Le N-CLB est un métabolite actif et le principal métabolite circulant présent dans le plasma humain.

N-CLB subit une biotransformation supplémentaire dans le foie pour former 4-hydroxy-N-desmethylclobazam, principalement médiée par CYP2C19.

Les métaboliseurs lents du CYP2C19 présentent une concentration plasmatique de N-CLB cinq fois plus élevée que les métaboliseurs rapides.

Le clobazam est un inhibiteur faible du CYP2D6. L’administration concomitante de dextrométhorphane a entraîné une augmentation de 90% de l’ASC et de 59% de la Cmax pour le dextrométhorphane.

L’administration concomitante de 400 mg de kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4) a augmenté l’ASC du clobazam de 54%, sans effet sur la Cmax. Ces changements ne sont pas considérés cliniquement pertinents.

• Élimination

Sur la base d’une analyse pharmacocinétique de population, les demi-vies d’élimination plasmatique du clobazam et du N-CLB étaient respectivement de 36 heures et de 79 heures.

Clobazam est éliminé principalement par le métabolisme hépatique avec l’élimination rénale ultérieure. Dans une étude de bilan massique, environ 80% de la dose administrée a été récupérée dans l’urine et environ 11% dans les fèces. Moins de 1% du clobazam inchangé et moins de 10% du N-CLB inchangé sont excrétés par les reins.

• Populations à risque

Personnes âgées

Le métabolisme hépatique diminue et la clairance totale s’accroît avec l’augmentation des concentrations à l’équilibre, la fraction libre et les demi-vies. Il est important de réduire la dose.

Insuffisance hépatique

Il y a une diminution de la clairance totale.

5.3 Données de sécurité précliniques

Toxicité chronique

Dans des études de toxicité chronique chez le rat, l’administration quotidienne de clobazam à raison de 12 à 1 000 mg / kg a réduit l’activité spontanée en fonction de la dose, tandis qu’une dépression respiratoire et une hypothermie ont été observées à la dose élevée. La sédation dose-dépendante, la somnolence, l’ataxie et le tremblement étaient initialement évidents chez les chiens recevant des doses orales quotidiennes de 2,5 à 80 mg / kg de clobazam, qui se sont presque complètement inversées au cours de l’étude. Des effets dose-dépendants similaires ont été observés chez les singes après une administration orale quotidienne de 2,5-20 mg / kg.

Toxicité de reproduction

Dans des études de fertilité chez des souris recevant 200 mg / kg de clobazam et chez des rats recevant des doses quotidiennes de 85 mg / kg, des altérations de la fertilité et de la gravité ont été observées. Des études de toxicité sur la reproduction menées chez la souris, le rat et le lapin n’ont révélé aucun potentiel tératogène après l’administration quotidienne de clobazam jusqu’à concurrence de 100 mg / kg.

Génotoxicité et cancérogénicité

Le clobazam n’est pas génotoxique ou tumorigène. L’adénome des cellules folliculaires était significativement augmenté chez les rats à la dose élevée de 100 mg / kg de clobazam. Contrairement à d’autres espèces (souris, chien, singe), le clobazam est connu pour activer la glande thyroïde chez les rats comme d’autres agents contenant des benzodiazépines. Aucun effet sur la fonction thyroïdienne humaine n’a été noté à des doses cliniquement pertinentes (20-80 mg).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Silicate de magnésium d’aluminium

Monohydrate d’acide citrique (E330)

Phosphate d’hydrogène disodique dihydraté

Émulsion de siméthicone

Sucralose (E955)

Polysorbate 80 (E433)

Saveur de masquage (contient du propylène glycol (E1520))

Saveur de framboise 545724E (contient du propylène glycol (E1520))

Gomme de xanthane (E415)

Parahydroxybenzoate de méthyle sodique (E219) (conservateur)

Parahydroxybenzoate de propyle sodique (E217) (conservateur)

Maltitol liquide (E965)

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce produit ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments ou boissons.

6.3 Durée de conservation

Non ouvert: 3 ans

Après l’ouverture: 28 jours

6.4 Précautions particulières de conservation

Ne pas stocker au-dessus de 25 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteille: Ambre (verre de type III)

Fermeture: HDPE, EPE ouaté, fermeture à l’épreuve des enfants

Taille du paquet: 150ml

Seringue: Corps en polypropylène et piston HDPE d’une contenance de 5ml

Adaptateur de bouteille: Polyéthylène basse densité. L’adaptateur de bouteille n’est pas pré-installé.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Rosemont Pharmaceuticals Ltd

Maison Rosemont

Parc industriel de Yorkdale

Braithwaite Street

Leeds

LS11 9XE

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL00427 / 0227

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

27/2/2015

10. Date de révision du texte

14/05/2018