Parsabiv


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Parsabiv 2,5 mg solution injectable

Parsabiv 5 mg solution injectable

Parsabiv 10 mg solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Parsabiv 2,5 mg solution injectable

Chaque flacon contient 2,5 mg d’etelcalcetide (sous forme de chlorhydrate) dans 0,5 ml de solution.

Chaque mL contient 5 mg d’etelcalcétide.

Parsabiv 5 mg solution injectable

Chaque flacon contient 5 mg d’etelcalcetide (sous forme de chlorhydrate) dans 1 ml de solution.

Chaque mL contient 5 mg d’etelcalcétide.

Parsabiv 10 mg solution injectable

Chaque flacon contient 10 mg d’ételcalcétide (sous forme de chlorhydrate) dans 2 ml de solution.

Chaque mL contient 5 mg d’etelcalcétide.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection.

Solution transparente incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Parsabiv est indiqué pour le traitement de l’hyperparathyroïdie secondaire (SHPT) chez les patients adultes atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC) sous traitement d’hémodialyse.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose initiale recommandée d’ételcalcétide est de 5 mg administrée par injection en bolus 3 fois par semaine. Le calcium sérique corrigé doit être égal ou supérieur à la limite inférieure de la normale avant l’administration de la première dose de Parsabiv, une augmentation de la dose ou une réinitiation après l’arrêt de la dose (voir également les ajustements posologiques basés sur les taux sériques de calcium). Parsabiv ne doit pas être administré plus de 3 fois par semaine.

Titration de dose

Parsabiv doit être titré de sorte que les doses sont individualisées entre 2,5 mg et 15 mg. La dose peut être augmentée par paliers de 2,5 mg ou 5 mg pas plus fréquemment que toutes les 4 semaines à une dose maximale de 15 mg 3 fois par semaine pour atteindre la cible de l’hormone parathyroïdienne (PTH) désirée.

Ajustements de dose basés sur les niveaux de PTH

La PTH doit être mesurée 4 semaines après l’instauration ou l’ajustement de la dose de Parsabiv, et environ tous les 1 à 3 mois pendant l’entretien. Un ajustement de la dose peut être nécessaire à tout moment pendant le traitement, y compris la phase d’entretien.

Si la PTH est inférieure à 100 pg / mL (10,6 pmol / L), la dose doit être réduite ou arrêtée temporairement. Si la PTH ne revient pas à> 100 pg / mL après la réduction de la dose, la dose doit être arrêtée. Chez les patients chez lesquels la dose est arrêtée, Parsabiv doit être réintroduit à une dose plus faible une fois que la PTH revient à> 150 pg / mL (15,9 pmol / L) et que le calcium corrigé avant la dialyse est supérieur ou égal à 8,3 mg / dL / L). Si la dernière dose administrée était de 2,5 mg, Parsabiv peut être ré-initié à la dose de 2,5 mg si la PTH est> 300 pg / mL (31,8 pmol / L) et le sérum pré-dialyse plus récent cCa ≥ 8,3 mg / dL ( 2,08 mmol / L).

Des recommandations supplémentaires relatives à la gestion du calcium sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Parsabiv peut être utilisé dans le cadre d’un régime thérapeutique comprenant des liants phosphatés et / ou des stérols de vitamine D, selon le cas (voir rubrique 5.1).

Doses manquées

Si un traitement d’hémodialyse régulier est manqué, n’administrez aucune dose oubliée. Parsabiv doit être administré au prochain traitement d’hémodialyse à la même dose. Si les doses sont oubliées pendant plus de 2 semaines, Parsabiv doit être administré à 5 mg (ou 2,5 mg si la dose administrée était la dernière) et titré pour obtenir la PTH désirée.

Ajustements de dose basés sur les niveaux sériques de calcium

Le calcium sérique doit être mesuré dans la semaine suivant l’initiation ou l’ajustement posologique de Parsabiv. Une fois la phase d’entretien établie pour un patient, le calcium sérique corrigé doit être mesuré environ toutes les 4 semaines. Dans les études, le calcium sérique total a été mesuré à l’aide d’analyseurs modulaires Roche. La limite inférieure de la plage normale pour le calcium sérique corrigé était de 8,3 mg / dL (2,08 mmol / L). D’autres dosages en laboratoire peuvent avoir des seuils différents pour la limite inférieure de la plage normale.

Dans le cas où des diminutions cliniquement significatives des taux corrigés de calcium sérique sous la limite inférieure de la plage normale se produisent et / ou si des symptômes d’hypocalcémie apparaissent, la prise en charge suivante est recommandée:

Valeur de calcium sérique corrigée ou symptômes cliniques d’hypocalcémie *:

Recommandations

<8,3 mg / dL (2,08 mmol / L) et ≥ 7,5 mg / dL (1,88 mmol / L)

• Si cliniquement indiqué:

– commencer ou augmenter les suppléments de calcium, les liants phosphatés contenant du calcium et / ou les stérols de vitamine D.

– augmenter la concentration en calcium du dialysat.

– envisager de réduire la dose de Parsabiv.

<7,5 mg / dL (1,88 mmol / L) ou des symptômes d’hypocalcémie

• Arrêtez Parsabiv jusqu’à ce que les taux de calcium sérique corrigés soient ≥ 8,3 mg / dL (2,08 mmol / L) et que les symptômes d’hypocalcémie (si présents) soient résolus.

• Si cliniquement indiqué:

– commencer ou augmenter les suppléments de calcium, les liants phosphatés contenant du calcium et / ou les stérols de vitamine D.

– augmenter la concentration en calcium du dialysat.

• Réinitialiser Parsabiv à une dose inférieure de 5 mg à la dernière dose administrée. Si la dernière dose administrée était de 2,5 mg ou 5 mg, réinitier à 2,5 mg une fois que les taux de calcium sérique corrigés sont ≥ 8,3 mg / dL (2,08 mmol / L) et les symptômes d’hypocalcémie (si présents) résolus.

* Le calcium total a été mesuré à l’aide de l’analyseur modulaire Roche. Pour les taux d’albumine <4,0 g / dL cCa (mg / dL) = Ca total (mg / dL) + (4-albumine [g / dL]) * 0,8.

Passer de cinacalcet à Parsabiv

Parsabiv ne doit pas être instauré chez les patients avant 7 jours après la dernière dose de cinacalcet et le taux sérique corrigé de calcium est égal ou supérieur à la limite inférieure de la normale (voir rubrique 5.1).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de l’etelcalcétide chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Personnes âgées

Les recommandations posologiques pour les patients âgés sont les mêmes que pour les patients adultes.

Méthode d’administration

Parsabiv ne devrait pas être dilué.

Les médicaments administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour déceler les particules et les changements de couleur avant l’administration.

Parsabiv est administré dans la ligne veineuse du circuit de dialyse à la fin du traitement d’hémodialyse pendant le rinçage ou par voie intraveineuse après le rinçage. Lorsqu’il est administré pendant le rinçage, au moins 150 mL du volume de rinçage doivent être administrés après l’injection. Si le rinçage est terminé et que Parsabiv n’a pas été administré, il peut être administré par voie intraveineuse, suivi d’au moins 10 ml de volume de solution saline.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Parsabiv ne doit pas être instauré si la calcémie corrigée est inférieure à la limite inférieure de la plage normale (voir rubriques 4.2 et 4.4).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Hypocalcémie

Le traitement par Parsabiv ne doit pas être initié chez les patients si le taux de calcium sérique corrigé est inférieur à la limite inférieure de la plage normale (voir rubrique 4.3).

Les manifestations potentielles de l’hypocalcémie comprennent les paresthésies, les myalgies, les spasmes musculaires et les convulsions.

Etalcalcétide abaissant le calcium sérique, les patients doivent être avisés de consulter un médecin s’ils présentent des symptômes d’hypocalcémie et doivent être surveillés pour la survenue d’une hypocalcémie (voir rubrique 4.2). Les taux sériques de calcium doivent être mesurés avant le début du traitement, dans la semaine suivant l’instauration ou l’ajustement de la dose de Parsabiv et toutes les 4 semaines pendant le traitement. Si des diminutions cliniquement significatives des taux sériques corrigés de calcium se produisent, des mesures doivent être prises pour augmenter les taux sériques de calcium (voir rubrique 4.2).

Arythmie ventriculaire et allongement de l’intervalle QT secondaire à l’hypocalcémie

Une diminution de la calcémie peut prolonger l’intervalle QT et entraîner une arythmie ventriculaire (voir rubrique 4.8). Les taux de calcium sérique doivent être étroitement surveillés chez les patients présentant un syndrome du QT long congénital, des antécédents de prolongation du QT, des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite cardiaque et d’autres conditions prédisposant à l’allongement du QT et à l’arythmie ventriculaire.

Convulsions

Le seuil des crises peut être réduit par des réductions significatives des taux sériques de calcium. Les taux de calcium sérique doivent être étroitement surveillés chez les patients ayant des antécédents de trouble convulsif pendant leur traitement par Parsabiv.

Aggravation de l’insuffisance cardiaque

Une diminution des performances myocardiques, une hypotension et une insuffisance cardiaque congestive (ICC) peuvent être associées à des réductions significatives des taux sériques de calcium. Les taux de calcium sérique doivent être surveillés chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque congestive traités par Parsabiv (voir rubrique 4.2), qui peuvent être associés à des réductions des taux sériques de calcium.

Co-administration avec d’autres médicaments

Administrer Parsabiv avec prudence chez les patients recevant d’autres médicaments connus pour abaisser le calcium sérique. Surveiller de près le calcium sérique (voir rubrique 4.5).

Les patients recevant Parsabiv ne devraient pas recevoir le cinacalcet. L’administration concomitante peut entraîner une hypocalcémie sévère.

Os adynamique

L’os adynamique peut se développer si les niveaux de PTH sont chroniquement supprimés en dessous de 100 pg / mL. Si les taux de PTH diminuent en dessous de la plage cible recommandée, la dose de stérols de vitamine D et / ou de Parsabiv doit être réduite ou le traitement doit être interrompu. Après l’arrêt du traitement, le traitement peut être repris à une dose plus faible pour maintenir la PTH dans la plage cible (voir rubrique 4.2).

Immunogénicité

Dans les études cliniques, 7,1% des patients avec SHPT traités avec Parsabiv jusqu’à 6 mois ont été testés positifs pour les anticorps de liaison. 80,3% d’entre eux avaient des anticorps préexistants. Aucune preuve d’altération du profil pharmacocinétique, de la réponse clinique ou du profil d’innocuité n’a été associée aux anticorps anti-éelcalcétide préexistants ou en développement. Si l’on soupçonne la formation d’anticorps anti-éelcalcétide ayant un effet cliniquement significatif, contacter le titulaire de l’autorisation de mise sur le marché pour discuter des tests d’anticorps. Les coordonnées sont indiquées dans la section 6 de la notice.

Excipient à effet connu

Parsabiv contient moins de 1 mmol de sodium par flacon, c’est-à-dire essentiellement sans sodium.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Il n’y a pas de risque connu d’interaction pharmacocinétique avec l’ételcalcétide.

In vitro , l’ételcalcétide n’a pas inhibé ou induit les enzymes du CYP450 et n’était pas lui-même un substrat du métabolisme des enzymes du CYP450. In vitro , l’ételcalcétide n’était pas un substrat des protéines de transport d’efflux et d’absorption; Etelcalcetide n’était pas un inhibiteur des protéines de transporteur commun.

L’administration concomitante d’autres médicaments connus pour réduire le calcium sérique et Parsabiv peut entraîner un risque accru d’hypocalcémie (voir rubrique 4.4). Les patients recevant Parsabiv ne doivent pas recevoir de cinacalcet (voir rubrique 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données provenant de l’utilisation d’etelcalcetide chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de Parsabiv pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ignore si l’ételcalcétide est présent dans le lait maternel. Les données disponibles chez le rat ont montré que l’ételcalcétide est excrété dans le lait (voir rubrique 5.3).

Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons allaités ne peut être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre / de s’abstenir du traitement par Parsabiv doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Aucune donnée n’est disponible sur l’effet de l’ételcalcétide sur la fertilité humaine. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la fertilité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Parsabiv n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, certaines manifestations potentielles de l’hypocalcémie peuvent affecter l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (voir rubrique 4.4).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets secondaires très fréquents avec Parsabiv sont une diminution du calcium sanguin, des spasmes musculaires, de la diarrhée, des nausées et des vomissements. Ils étaient de sévérité légère à modérée et de nature transitoire chez la majorité des patients. L’arrêt du traitement à la suite d’effets indésirables était principalement attribuable à un faible taux de calcium dans le sang, à des nausées et à des vomissements.

Liste tabulée des effets indésirables

Les réactions défavorables sont énumérées ci-dessous en utilisant la convention suivante: très commun (≥ 1/10); commun (≥ 1/100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000).

Tableau 1 Incidence des effets indésirables d’études cliniques contrôlées

Classe d’organe système MedDRA (SOC)

Catégorie de fréquence

Effets indésirables

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très commun

Calcémie sanguine diminuée 1, 4

Commun

Hypocalcémie 1, 5

Hyperkaliémie 2

Hypophosphatémie

Troubles du système nerveux

Commun

Mal de tête

Paresthésie 3

Troubles cardiaques

Commun

Aggravation de l’insuffisance cardiaque 1

QT prolongation 1

Troubles vasculaires

Commun

Hypotension

Problèmes gastro-intestinaux

Très commun

La nausée

Vomissement

La diarrhée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très commun

Spasmes musculaires

Commun

Myalgie

1 Voir la section sur la description des effets indésirables sélectionnés.

2 Hyperkaliémie comprend les termes préférés de l’hyperkaliémie et le potassium sanguin a augmenté.

3 La paresthésie comprend les termes préférés de paresthésie et d’hypoesthésie.

4 réductions asymptomatiques du calcium inférieures à 7,5 mg / dL (1,88 mmol / L) ou réductions asymptomatiques cliniquement significatives de l’ACc sérique entre 7,5 et <8,3 mg / dL (1,88 et <2,08 mmol / L) (nécessitant une prise en charge médicale).

5 Réduction symptomatique du taux sérique de cCa <8,3 mg / dL (2,08 mmol / L). .

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypocalcémie

La plupart des cas de calcium sanguin asymptomatique ont diminué et l’hypocalcémie symptomatique était d’intensité légère ou modérée. Dans les études combinées contre placebo, une proportion plus élevée de patients du groupe Parsabiv que de patients du groupe placebo ont développé au moins une valeur de cCa sérique <7,0 mg / dL (1,75 mmol / L) (7,6% de Parsabiv et 3,1% de placebo). ), <7,5 mg / dL (1,88 mmol / L) (27,1% de Parsabiv, 5,5% de placebo) et <8,3 mg / dL (2,08 mmol / L) (78,6% de Parsabiv et 19,4% de placebo). Dans ces études, 1% des patients du groupe Parsabiv et 0% des patients du groupe placebo ont arrêté le traitement en raison de l’effet indésirable du calcium sérique faible. Pour plus d’informations concernant les manifestations potentielles de l’hypocalcémie et de la surveillance du calcium sérique, veuillez consulter les sections 4.4 et 4.2 respectivement.

Allongement de l’intervalle QTc secondaire à l’hypocalcémie

Dans les études combinées contre placebo, un pourcentage plus élevé de patients du groupe Parsabiv que du groupe placebo a présenté une augmentation maximale de plus de 60 msec par rapport à l’intervalle QTcF (1,2% Parsabiv, 0% placebo). L’incidence du patient de la pré-dialyse maximale post-baseline QTcF> 500 msec dans les groupes Parsabiv et placebo était de 4,8% et 1,9%, respectivement.

Aggravation de l’insuffisance cardiaque

Dans les études contrôlées contre placebo combinées, l’incidence des cas d’insuffisance cardiaque jugée nécessitant une hospitalisation était de 2,2% dans le groupe traité par Parsabiv comparativement à 1,2% dans le groupe placebo.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Un surdosage d’ételcalcétide peut entraîner une hypocalcémie avec ou sans symptômes cliniques et nécessiter un traitement. En cas de surdosage, le calcium sérique doit être contrôlé et les patients doivent être surveillés afin de détecter les symptômes d’hypocalcémie (voir rubrique 4.4) et des mesures appropriées doivent être prises (voir rubrique 4.2). Bien que Parsabiv soit éliminé par dialyse, l’hémodialyse n’a pas été étudiée en tant que traitement du surdosage. Des doses uniques allant jusqu’à 60 mg et des doses multiples allant jusqu’à 22,5 mg 3 fois par semaine à la fin de la dialyse chez des patients sous hémodialyse ont été administrées en toute sécurité lors d’essais cliniques.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Homéostasie calcique, agents anti-parathyroïdiens. Code ATC: H05BX04

Mécanisme d’action

Le récepteur de calcium-sensible sur la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la sécrétion de PTH. L’Etelcalcétide est un agent synthétique calcimimétique peptidique qui réduit la sécrétion de PTH par la liaison et l’activation du récepteur sensible au calcium. La réduction de PTH est associée à une diminution concomitante des taux sériques de calcium et de phosphate.

Effets pharmacodynamiques

Après l’administration d’un seul bolus intraveineux de 5 mg d’ételcalcétide, les taux de PTH ont diminué rapidement dans les 30 minutes suivant l’administration de la dose et ont diminué de façon maximale pendant 1 heure avant de revenir à la valeur initiale. L’étendue et la durée de la réduction de la PTH augmentaient avec l’augmentation de la dose. La réduction des taux de PTH est corrélée aux concentrations plasmatiques d’ételcalcétide chez les patients hémodialysés. L’effet de la réduction des taux de PTH a été maintenu tout au long de la période d’administration de 6 mois lorsque l’ételcalcétide a été administré par bolus intraveineux 3 fois par semaine.

Efficacité clinique et sécurité

Etudes contrôlées par placebo

Deux études cliniques de 6 mois, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été menées chez des patients atteints de SHP avec CKD recevant une hémodialyse 3 fois par semaine (n = 1 023). Les patients ont reçu Parsabiv ou un placebo à une dose initiale de 5 mg 3 fois par semaine à la fin de l’hémodialyse et titré toutes les 4 semaines jusqu’à la semaine 17 jusqu’à une dose maximale de 15 mg 3 fois par semaine pour atteindre le niveau cible de PTH ≤ 300 pg / mL. La dose hebdomadaire médiane moyenne de Parsabiv au cours de la période d’évaluation de l’efficacité (PAE) était de 20,4 mg (6,8 mg par administration). Les patients ayant un taux de PTH moins élevé ont généralement besoin de doses plus faibles (doses hebdomadaires moyennes médianes de 15,0 mg, 21,4 mg, 27,1 mg, respectivement, chez les patients présentant des taux de PTH de dépistage <600 pg / mL, 600 à ≤ 1 000 pg / mL et> 1 000 pg / ml). Les patients ont été maintenus à une concentration en dialysat de calcium ≥ 2,25 meq / L.

Le critère principal de chaque étude était la proportion de patients présentant une réduction de la PTH supérieure à 30% par rapport aux valeurs initiales au cours du PAE (PAE, défini comme les semaines 20 à 27 inclusivement). Les critères d’évaluation secondaires étaient la proportion de patients avec une PTH moyenne ≤ 300 pg / mL pendant le PAE et le pourcentage de changement par rapport au départ pour le PAE, le sérum cCa, le phosphate et le phosphate de calcium (Ca x P).

Les caractéristiques démographiques et de base entre les deux groupes dans chaque étude étaient similaires. L’âge moyen des patients dans les deux études était de 58,2 ans (de 21 à 93 ans). Les concentrations de PTH initiales moyennes (SE) des deux études étaient de 846,9 (21,8) pg / mL et de 835,9 (21,0) pg / mL pour les groupes Parsabiv et placebo, respectivement avec environ 21% des sujets inscrits dans les deux études ayant une PTH de base> 1 000 pg / ml. La durée moyenne de l’hémodialyse avant l’entrée dans l’étude était de 5,4 ans et 68% des patients recevaient des stérols de vitamine D à l’entrée dans l’étude, 83% d’entre eux recevant des liants phosphatés.

Les deux études ont démontré que Parsabiv réduisait la PTH, tout en abaissant le calcium, le phosphate et la Ca x P. Les résultats de tous les critères primaires et secondaires étaient statistiquement significatifs et les résultats étaient cohérents dans les deux études, comme le montre le tableau 2.

Tableau 2 Effets de Parsabiv sur la PTH, le calcium sérique corrigé, le phosphate et le Ca x P dans des études contrôlées par placebo de 6 mois

Étude 1

Étude 2

Parsabiv

(N = 254)

Placebo

(N = 254)

Parsabiv

(N = 255)

Placebo

(N = 260)

PTH

Patients présentant une réduction de> 30% de la PTH pendant l’EAP, n (%)

188 (74,0) a

21 (8.3)

192 (75,3) a

25 (9,6)

Patients avec ≤ 300 pg / mL de PTH pendant l’EAP, n (%)

126 (49.6) a

13 (5.1)

136 (53.3) a

12 (4.6)

Changement moyen en pourcentage pendant le PAE,% (SE)

-55,11 (1,94) a

13h00 (2,81)

-57,39 (1,91) a

13,72 (2,50)

Calcium sérique corrigé

Changement moyen en pourcentage pendant le PAE,% (SE)

-7,29 (0,53) a

1,18 (0,29)

-6,69 (0,55) a

0,58 (0,29)

Phosphate

Changement moyen en pourcentage pendant le PAE,% (SE)

-7,71 (2,16) b

-1,31 (1,42)

-9,63 (1,61) a

-1.60 (1.42)

Ca x P

Changement moyen en pourcentage pendant le PAE,% (SE)

-14,34 (2,06) a

-0.19 (1.44)

-15,84 (1,57) a

-1.06 (1.42)

un p <0,001 versus placebo

b p = 0,003 versus placebo

Parsabiv a diminué la PTH indépendamment de la PTH initiale, de la durée de la dialyse et du fait que les patients recevaient ou non des stérols de vitamine D. Les patients avec des niveaux inférieurs de dépistage de la PTH étaient plus susceptibles d’atteindre la PTH ≤ 300 pg / mL pendant le PAE.

Parsabiv a été associé à des réductions des marqueurs du métabolisme osseux (phosphatase alcaline osseuse et collagène c-télopeptide de type I) et du facteur de croissance fibroblastique 23 (paramètres exploratoires) à la fin de l’étude (semaine 27), comparativement au placebo.

Étude à contrôle actif

Une étude de 6 mois, en double aveugle, à contrôle actif, a comparé l’efficacité et l’innocuité de Parsabiv avec le cinacalcet chez 683 patients souffrant d’IRC sous CKD sous hémodialyse. Le schéma posologique de Parsabiv était similaire à celui des études contrôlées par placebo (dose initiale de 5 mg titrée toutes les 4 semaines avec des augmentations de 2,5 mg à 5 mg jusqu’à un maximum de 15 mg 3 fois par semaine). La dose initiale de cinacalcet était de 30 mg par jour, titrée toutes les 4 semaines par paliers de 30 mg ou de 60 mg pour la dernière dose jusqu’à une dose maximale de 180 mg par jour, selon les renseignements posologiques sur le cinacalcet. La dose hebdomadaire médiane moyenne de Parsabiv pendant le PAE était de 15,0 mg (5,0 mg par administration) et de 360,0 mg (51,4 mg par administration) de cinacalcet. Le critère d’évaluation principal était la non-infériorité pour la proportion de patients ayant obtenu une réduction de plus de 30% de la PTH moyenne par rapport aux valeurs initiales au cours du PAE (semaines 20 à 27). Les paramètres secondaires clés étaient la proportion de patients ayant obtenu des réductions> 50% et> 30% de la PTH moyenne par rapport au départ pendant le PAE et le nombre moyen de jours de vomissements ou de nausées par semaine au cours des 8 premières semaines, testés séquentiellement pour la supériorité. Les concentrations de PTH initiales moyennes (SE) étaient respectivement de 1 092,12 (33,8) et de 1 138,71 (38,2) pg / mL pour les groupes Parsabiv et cinacalcet. Les données démographiques et les autres caractéristiques de base étaient similaires aux études contrôlées par placebo.

Parsabiv était non inférieur au cinacalcet pour le critère principal et était supérieur au cinacalcet pour les critères secondaires de la proportion de patients obtenant une réduction de la PTH moyenne supérieure à 30% par rapport au départ (68,2% parsabiv contre 57,7% cinacalcet; p = 0,004 ) et la proportion de patients obtenant une réduction de plus de 50% de la PTH moyenne par rapport aux valeurs initiales pendant le PAE (52,4% de Parsabiv contre 40,2% de cinacalcet, p = 0,001). Aucune différence statistiquement significative entre les deux groupes n’a été observée pour le critère d’évaluation secondaire évaluant le nombre moyen de jours de vomissements ou de nausées par semaine au cours des huit premières semaines.

“Commuter l’étude”

Les résultats d’une étude évaluant les changements dans les taux sériques corrigés de calcium chez les patients passant du cinacalcet à Parsabiv ont montré que le traitement par Parsabiv, à la dose initiale de 5 mg, pouvait être initié sans danger après un arrêt de sept jours du cinacalcet. le calcium sérique était ≥ 8,3 mg / dL (2,08 mmol / L).

Étude d’extension ouverte

Une étude d’extension à bras unique de 52 semaines sur les études contrôlées par placebo et «switch» décrites ci-dessus a été menée pour caractériser l’innocuité et l’efficacité à long terme de Parsabiv chez 891 patients souffrant de MRC sous hémodialyse. Tous les sujets ont reçu Parsabiv à une dose initiale de 5 mg trois fois par semaine. La dose de Parsabiv pourrait être ajustée aux semaines 5, 9, 17, 25, 33, 41 et 49 jusqu’à une dose maximale de 15 mg pour atteindre les concentrations cibles de PTH ≤ 300 pg / mL tout en maintenant les concentrations sériques en cCa.

Au bout de 52 semaines, Parsabiv n’a été associé à aucun nouveau résultat d’innocuité et a démontré un maintien de l’effet du traitement comme en témoigne une diminution de la PTH pré-dialyse de plus de 30% par rapport aux valeurs initiales chez 2/3 des patients. De plus, Parsabiv a réduit la PTH pré-dialyse à ≤ 300 pg / mL chez plus de 50% des patients et a diminué la PTH moyenne, la cCa, la cCa x P et le phosphate par rapport aux valeurs initiales.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Parsabiv sur un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de l’hyperparathyroïdie (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Distribution

Dans le modèle de pharmacocinétique de population, le volume de distribution à l’état d’équilibre était d’environ 796 L. L’Etelcalcétide est principalement lié à l’albumine plasmatique par liaison covalente réversible. La liaison non-covalente de l’ételcalcétide aux protéines plasmatiques est faible avec un taux de fraction non lié de 0,53. Le rapport entre les concentrations de [ 14 C] -celalcétone dans le sang et le plasma est d’environ 0,6.

Biotransformation

L’ételcalcétide n’est pas métabolisé par les enzymes du CYP450. L’ételcalcétide est biotransformé dans le sang par un échange disulfure réversible avec des thiols endogènes pour former majoritairement un conjugué avec l’albumine sérique. L’exposition plasmatique des produits de biotransformation était environ 5 fois plus élevée que celle de l’ételcalcétide et leur concentration en temps de concentration est parallèle à celle de l’ételcalcétide. Le produit de biotransformation prédominant (lié à l’albumine) était peu actif in vitro .

Élimination

L’administration intraveineuse 3 fois par semaine à la fin d’une séance d’hémodialyse a donné une demi-vie effective de 3 à 5 jours. L’andelcalcétide est rapidement éliminé chez les sujets ayant une fonction rénale normale, tandis que chez les patients atteints d’IRC nécessitant une hémodialyse, l’éelcalcétide était principalement éliminé par hémodialyse. L’Etelcalcétide a été éliminé efficacement avec une valeur d’autorisation d’hémodialyse de 7,66 L / heure. Après une seule dose radiomarquée d’etelcalcétide chez des patients atteints d’IRC avec hémodialyse secondaire HPT, environ 60% du [ 14 C] -celacétamide dosé a été récupéré dans le dialysat et environ 7% récupérés dans l’urine et les fèces combinés sur 175 jours de collecte. La variabilité inter-sujet de la clairance du système dans la population de patients est d’environ 70%.

Linéarité / non-linéarité

La pharmacocinétique de l’ételcalcétide est linéaire et ne change pas au fil du temps après l’administration de doses uniques (de 5 à 60 mg) et de doses intraveineuses multiples (de 2,5 à 20 mg) chez les patients atteints d’IRC ayant subi une hémodialyse secondaire. Après l’administration intraveineuse de 3 fois par semaine à la fin de chaque séance d’hémodialyse de 3 à 4 heures chez des patients atteints d’IRC, les concentrations plasmatiques d’étalelcétide ont atteint leur état d’équilibre 4 semaines après l’administration, avec un taux d’accumulation de 2 à 3 fois.

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique spécifique de l’etelcalcétide n’a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère. La pharmacocinétique de l’ételcalcétide a été caractérisée chez les patients atteints d’IRC sous hémodialyse. L’Etelcalcétide est destiné aux patients atteints d’IRC recevant une hémodialyse.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique n’a été réalisée.

Poids corporel, sexe, âge, race

Aucune différence de poids corporel, de sexe, d’âge ou de pharmacocinétique liée à la race n’a été observée chez les patients adultes étudiés.

5.3 Données de sécurité précliniques

L’effet pharmacologique attendu d’une diminution de la PTH et du calcium dans le sang a été observé dans des études animales à des niveaux d’exposition clinique. Des réductions du calcium sérique associées à des tremblements, des convulsions et des résultats liés au stress ont été observées à des niveaux d’exposition clinique. Tous les effets étaient réversibles à l’arrêt du traitement.

L’ételcalcétide était mutagène chez certaines souches de bactéries (Ames), mais il n’était pas génotoxique dans les essais de génotoxicité in vitro et in vivo chez les mammifères et est donc considéré comme non génotoxique chez les humains. Dans les études de cancérogénicité chez la souris et le rat, il n’y avait pas de tumeurs liées à l’ételcalcétide jusqu’à une exposition de 0,4 fois les niveaux d’exposition clinique.

Il n’y avait aucun effet sur la fertilité masculine ou féminine lorsque l’etelcalcétide était administré à des rats à des niveaux d’exposition jusqu’à 1,8 fois plus élevés que les niveaux d’exposition clinique obtenus chez les patients recevant l’etelcalcétide à 15 mg trois fois par semaine.

Il n’y a eu aucun effet sur le développement embryofœtal chez les rats et les lapins exposés à des niveaux d’exposition clinique allant jusqu’à 1,8 à 4,3 fois pendant l’organogenèse. Dans une étude de développement pré- et post-natal chez le rat, on a noté une augmentation minime de la mortalité périnatale, un retard de la parturition et des réductions transitoires de la croissance post-natale associées à des toxicités maternelles d’hypocalcémie, de tremblement et de réduction du poids corporel et de la consommation alimentaire. à 1,8 fois les niveaux d’exposition clinique.

Des études chez le rat ont montré que le [ 14 C] -celalcétide était excrété dans le lait à des concentrations similaires à celles du plasma.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Chlorure de sodium

Acide succinique

Eau pour les injections

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Une fois retiré du réfrigérateur:

• Parsabiv est stable pendant un maximum de 7 jours cumulatifs s’il est conservé dans le carton d’origine. Aucune condition spéciale de stockage de température n’est nécessaire.

• Si retiré du carton d’origine, Parsabiv est stable pendant un maximum de 4 heures s’il est protégé de la lumière directe du soleil.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Conserver le flacon dans l’emballage extérieur afin de le protéger de la lumière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Parsabiv 2,5 mg solution injectable

Flacon à usage unique (verre de type I) avec bouchon (élastomère laminé fluoropolymère) et un joint en aluminium avec couvercle anti-poussière. Chaque flacon contient 0,5 ml de solution injectable.

Parsabiv 5 mg solution injectable

Flacon à usage unique (verre de type I) avec bouchon (élastomère laminé fluoropolymère) et un joint en aluminium avec couvercle anti-poussière. Chaque flacon contient 1 ml de solution injectable.

Parsabiv 10 mg solution injectable

Flacon à usage unique (verre de type I) avec bouchon (élastomère laminé fluoropolymère) et un joint en aluminium avec couvercle anti-poussière. Chaque flacon contient 2 ml de solution injectable.

Conditionnements de 1, 6, 12 et 42 flacons.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pour usage unique seulement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Amgen Europe BV

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Parsabiv 2,5 mg solution injectable

EU / 1/16/1142/001 – 1 flacon

EU / 1/16/1142/002 – 6 flacons

EU / 1/16/1142/003 – 12 flacons

EU / 1/16/1142/004 – 42 flacons

Parsabiv 5 mg solution injectable

EU / 1/16/1142/005 – 1 flacon

EU / 1/16/1142/006 – 6 flacons

EU / 1/16/1142/007 – 12 flacons

EU / 1/16/1142/008 – 42 flacons

Parsabiv 10 mg solution injectable

EU / 1/16/1142/009 – 1 flacon

EU / 1/16/1142/010 – 6 flacons

EU / 1/16/1142/011 – 12 flacons

EU / 1/16/1142/012 – 42 flacons

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 11 novembre 2016

10. Date de révision du texte

Juillet 2017