Oxaliplatin hospira 5 mg / ml concentré pour solution pour perfusion


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1. Nom du médicament

Oxaliplatin Hospira 5 mg / ml Concentré pour solution pour perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Un ml de solution à diluer pour perfusion contient 5 mg d’oxaliplatine.

10 ml de solution à diluer pour perfusion contient 50 mg d’oxaliplatine.

20 ml de solution à diluer pour perfusion contient 100 mg d’oxaliplatine.

40 ml de solution à diluer pour perfusion contient 200 mg d’oxaliplatine.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Concentré pour solution pour perfusion.

Solution claire et incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile (5-FU) et l’acide folinique (FA) est indiqué pour:

• Traitement adjuvant du cancer du côlon de stade III (Duke C) après résection complète de la tumeur primitive

• Traitement du cancer colorectal métastatique.

4.2 Posologie et mode d’administration

La préparation des solutions injectables d’agents cytotoxiques doit être effectuée par du personnel qualifié et compétent connaissant le médicament utilisé, dans des conditions garantissant l’intégrité du médicament, la protection de l’environnement et en particulier la protection du personnel manipulant le médicament. médicaments, conformément à la politique de l’hôpital. Il nécessite une zone de préparation réservée à cet effet. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans cette zone (voir rubrique 6.6).

Posologie

POUR LES ADULTES SEULEMENT

La dose recommandée pour l’oxaliplatine en traitement adjuvant est de 85 mg / m 2 par voie intraveineuse répétée toutes les 2 semaines pendant 12 cycles (6 mois).

La dose recommandée pour l’oxaliplatine dans le traitement du cancer colorectal métastatique est de 85 mg / m 2 par voie intraveineuse toutes les 2 semaines jusqu’à progression de la maladie ou une toxicité inacceptable. Le dosage doit être ajusté en fonction de la tolérabilité (voir rubrique 4.4).

L’oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c’est-à-dire le 5-fluorouracil.

L’oxaliplatine est administrée en perfusion intraveineuse de 2 à 6 heures dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg / ml) pour donner une concentration entre 0,2 mg / ml et 0,70 mg / ml; 0,70 mg / ml est la concentration la plus élevée en pratique clinique pour une dose d’oxaliplatine de 85 mg / m 2 .

L’oxaliplatine a principalement été utilisée en association avec des régimes à base de 5-fluorouracile en perfusion continue. Pour le schéma de traitement à deux semaines, des schémas 5-fluorouracile combinant un bolus et une perfusion continue ont été utilisés.

Populations spéciales

– Insuffisance rénale:

L’oxaliplatine ne doit pas être administrée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubriques 4.3 et 5.2).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la dose recommandée d’oxaliplatine est de 85 mg / m 2 (voir rubriques 4.4 et 5.2).

– Insuffisance hépatique:

Dans une étude de phase I incluant des patients présentant plusieurs niveaux d’insuffisance hépatique, la fréquence et la gravité des troubles hépatobiliaires semblaient être liées à une maladie progressive et à des tests de la fonction hépatique altérés au départ. Aucun ajustement de la dose spécifique pour les patients avec des tests de la fonction hépatique anormaux n’a été effectué au cours du développement clinique.

– Patients âgés:

Aucune augmentation des toxicités graves n’a été observée lorsque l’oxaliplatine était utilisée en monothérapie ou en association avec le 5-fluorouracile chez les patients de plus de 65 ans. En conséquence, aucune adaptation spécifique de la dose n’est requise chez les patients âgés.

– Patients pédiatriques:

Il n’y a pas d’indication pertinente pour l’utilisation d’Oxaliplatin chez les enfants. L’efficacité de l’oxaliplatine en monothérapie chez les populations pédiatriques atteintes de tumeurs solides n’a pas été établie (voir rubrique 5.1).

Méthode d’administration

L’oxaliplatine est administrée par perfusion intraveineuse.

L’administration d’oxaliplatine ne nécessite pas d’hyperhydratation.

L’oxaliplatine diluée dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% (50 mg / ml) pour donner une concentration d’au moins 0,2 mg / ml doit être perfusée soit par une veine centrale soit par une veine périphérique pendant 2 à 6 heures. La perfusion d’oxaliplatine doit toujours précéder celle du 5-fluorouracile.

En cas d’extravasation, l’administration doit être interrompue immédiatement.

Mode d’emploi:

L’oxaliplatine doit être dilué avant utilisation. Un diluant de glucose à 5% seulement doit être utilisé pour diluer le concentré en solution pour perfusion. (Voir la section 6.6).

4.3 Contre-indications

L’oxaliplatine est contre-indiquée chez les patients

– avoir des antécédents d’hypersensibilité à l’oxaliplatine ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– allaitez.

– avoir une myélosuppression avant le début du traitement, comme en témoignent les neutrophiles de référence <2×10 9 / l et / ou la numération plaquettaire de <100 x 109 l.

– Avoir une neuropathie sensorielle périphérique avec une déficience fonctionnelle avant le premier cours.

– avoir une fonction rénale sévèrement altérée (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml / min) (voir rubrique 5.2).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

L’oxaliplatine ne doit être utilisé que dans des services spécialisés en oncologie et doit être administré sous la supervision d’un oncologue expérimenté.

Insuffisance rénale

Les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée doivent être étroitement surveillés pour les effets indésirables et ajustés en fonction de la toxicité (voir rubrique 5.2).

Réactions d’hypersensibilité

Une surveillance particulière doit être assurée pour les patients ayant des antécédents de manifestations allergiques à d’autres produits contenant du platine. En cas de manifestations anaphylactiques, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique approprié doit être instauré. La ré-administration d’oxaliplatine à de tels patients est contre-indiquée. Des réactions croisées, parfois mortelles, ont été rapportées avec tous les composés du platine.

Extravasation

En cas d’extravasation à l’oxaliplatine, la perfusion doit être arrêtée immédiatement et un traitement symptomatique local habituel doit être initié.

Symptômes neurologiques

La toxicité neurologique de l’oxaliplatine doit être surveillée attentivement, en particulier si elle est co-administrée avec d’autres médicaments présentant une toxicité neurologique spécifique. Un examen neurologique doit être effectué avant chaque administration et périodiquement par la suite.

Chez les patients présentant une dysesthésie laryngopharyngée aiguë (voir rubrique 4.8), pendant ou dans les heures qui suivent la perfusion de 2 heures, la prochaine perfusion d’oxaliplatine doit être administrée en 6 heures.

Neuropathie périphérique

Si des symptômes neurologiques (paresthésie, dysesthésie) apparaissent, l’ajustement posologique de l’oxaliplatine recommandé suivant doit être basé sur la durée et la gravité de ces symptômes:

– Si les symptômes durent plus de sept jours et sont gênants, la dose d’oxaliplatine consécutive doit être réduite de 85 à 65 mg / m 2 (réglage métastatique) ou de 75 mg / m 2 (réglage adjuvant).

– Si la paresthésie sans altération fonctionnelle persiste jusqu’au cycle suivant, la dose d’oxaliplatine consécutive doit être réduite de 85 à 65 mg / m 2 (réglage métastatique) ou 75 mg / m 2 (réglage adjuvant).

– Si la paresthésie avec altération fonctionnelle persiste jusqu’au prochain cycle, l’oxaliplatine doit être interrompue.

– Si ces symptômes s’améliorent après l’arrêt du traitement par l’oxaliplatine, la reprise du traitement peut être envisagée.

Les patients doivent être informés des possibilités de symptômes persistants de neuropathie sensorielle périphérique après la fin du traitement. Les parasthésies ou parasthésies modérées localisées qui peuvent interférer avec les activités fonctionnelles peuvent persister jusqu’à 3 ans après l’arrêt du traitement en situation adjuvante.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS)

Des cas de syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure (RPLS également connu sous le nom de PRES, syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible) ont été rapportés chez des patients recevant de l’oxaliplatine en association avec une chimiothérapie. Le RPLS est une affection neurologique rare, réversible et évoluant rapidement, pouvant comprendre une crise épileptique, une hypertension, des céphalées, une confusion, une cécité et d’autres troubles visuels et neurologiques (voir rubrique 4.8). Le diagnostic de RPLS est basé sur la confirmation par imagerie cérébrale, de préférence IRM (imagerie par résonance magnétique).

Nausées, vomissements, diarrhée, déshydratation et changements hématologiques

La toxicité gastro-intestinale, qui se manifeste par des nausées et des vomissements, justifie une thérapie prophylactique et / ou thérapeutique anti-émétique (voir rubrique 4.8).

La déshydratation, l’iléus paralytique, l’occlusion intestinale, l’hypokaliémie, l’acidose métabolique et l’insuffisance rénale peuvent être causés par une diarrhée / vomissements sévères, en particulier lors de la combinaison de l’oxaliplatine avec le 5-fluorouracile.

Des cas d’ischémie intestinale, y compris des issues fatales, ont été rapportés avec le traitement par l’oxaliplatine. En cas d’ischémie intestinale, le traitement par oxaliplatine doit être arrêté et des mesures appropriées doivent être prises. (voir la section 4.8).

En cas de survenue d’une toxicité hématologique (neutrophiles <1,5×10 9 / l ou plaquettes <50×10 9 / l), l’administration du traitement suivant doit être différée jusqu’à ce que les valeurs hématologiques reviennent à des niveaux acceptables. Une numération globulaire complète avec un différentiel de globules blancs doit être effectuée avant le début du traitement et avant chaque traitement ultérieur.

Les patients doivent être correctement informés du risque de diarrhée / vomissements, de mucite / stomatite et de neutropénie après l’administration d’oxaliplatine et de 5-fluorouracil afin qu’ils puissent contacter d’urgence leur médecin traitant pour une prise en charge appropriée. Si une mucite / stomatite survient avec ou sans neutropénie, le traitement suivant doit être retardé jusqu’à la guérison de la mucite / stomatite jusqu’au grade 1 ou moins et / ou jusqu’à ce que le nombre de neutrophiles soit ≥ 1,5 x 10 9 / l.

Pour l’oxaliplatine associée au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les ajustements de dose habituels pour les toxicités associées au 5-fluorouracil devraient s’appliquer.

En cas de diarrhée de grade 4, neutropénie de grade 3-4 (neutrophiles <1,0×10 9 / l), neutropénie fébrile (fièvre d’origine inconnue sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement avec un nombre absolu de neutrophiles <1,0 x10 9 / l, une seule température de> 38,3 ° C ou une température soutenue de> 38 ° C pendant plus d’une heure), ou une thrombopénie de grade 3-4 (plaquettes <50×10 9 / l), la dose d’oxaliplatine doit être réduite de 85 à 65 mg / m 2 (réglage métastatique) ou 75 mg / m 2 (réglage adjuvant), en plus de toute réduction de la dose de 5-fluorouracile nécessaire.

Pulmonaire

Dans le cas de symptômes respiratoires inexpliqués tels que toux non productive, dyspnée, crépitements ou infiltrats pulmonaires radiologiques, l’oxaliplatine doit être interrompue jusqu’à ce que d’autres examens pulmonaires excluent une pneumopathie interstitielle ou une fibrose pulmonaire (voir rubrique 4.8).

Troubles sanguins

Le syndrome hémolytique et urémique (SHU) est un effet secondaire potentiellement mortel (fréquence indéterminée). L’administration d’oxaliplatine doit être interrompue dès les premiers signes d’anémie hémolytique microangiopathique, tels que chute rapide de l’hémoglobine avec thrombocytopénie concomitante, élévation de la bilirubine sérique, créatinine sérique, azote uréique sanguin ou LDH. L’insuffisance rénale peut ne pas être réversible avec l’arrêt du traitement et une dialyse peut être nécessaire.

Une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), y compris des issues fatales, a été signalée en association avec un traitement par l’oxaliplatine. Si la CIVD est présente, le traitement par l’oxaliplatine doit être interrompu et un traitement approprié doit être administré. (voir la section 4.8)

Allongement du QT

L’allongement de l’intervalle QT peut entraîner un risque accru d’arythmie ventriculaire, y compris la torsade de pointes, qui peut être fatale (voir rubrique 4.8). L’intervalle QT doit être étroitement surveillé régulièrement avant et après l’administration d’oxaliplatine. Des précautions doivent être prises chez les patients ayant des antécédents ou une prédisposition à l’allongement de l’intervalle QT, ceux prenant des médicaments connus pour prolonger l’intervalle QT et ceux présentant des troubles électrolytiques tels que l’hypokaliémie, l’hypocalcémie ou l’hypomagnésémie. En cas d’allongement de l’intervalle QT, le traitement par l’oxaliplatine doit être interrompu. (voir les sections 4.5 et 4.8).

Rhabdomyolyse

Une rhabdomyolyse a été signalée chez des patients traités par oxaliplatine, y compris des issues fatales. En cas de douleurs musculaires et de gonflement, en association avec une faiblesse, de la fièvre ou une urine foncée, le traitement par l’oxaliplatine doit être arrêté. Si la rhabdomyolyse est confirmée, des mesures appropriées doivent être prises. La prudence est recommandée si les médicaments associés à la rhabdomyolyse sont administrés en concomitance avec l’oxaliplatine. (voir les sections 4.5 et 4.8)

Ulcère gastro-intestinal / Hémorragie gastro-intestinale et perforation

Le traitement par l’oxaliplatine peut provoquer un ulcère gastro-intestinal et des complications potentielles, telles qu’une hémorragie et une perforation de l’ulcère duodénal, qui peuvent être mortelles. En cas d’ulcère duodénal, le traitement par l’oxaliplatine doit être arrêté et des mesures appropriées doivent être prises. (voir la section 4.8)

Hépatique

En cas de résultats anormaux d’un test de la fonction hépatique ou de l’hypertension portale, qui ne résulte manifestement pas de métastases hépatiques, des cas très rares de troubles vasculaires hépatiques induits par des médicaments doivent être envisagés.

Grossesse

Pour une utilisation chez les femmes enceintes, voir rubrique 4.6.

La fertilité

Des effets génotoxiques ont été observés avec l’oxaliplatine dans les études précliniques. Il est recommandé aux patients masculins traités par oxaliplatine de ne pas avoir d’enfant pendant et jusqu’à 6 mois après le traitement et de demander conseil sur la conservation des spermatozoïdes avant le traitement car l’oxaliplatine peut avoir un effet anti-fertilité, qui pourrait être irréversible.

Les femmes ne doivent pas devenir enceintes pendant le traitement par l’oxaliplatine et doivent utiliser une méthode de contraception efficace (voir rubrique 4.6).

Une hémorragie péritonéale peut survenir lorsque l’oxaliplatine est administrée par voie intrapéritonéale (voie d’administration non indiquée sur l’étiquette).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Chez les patients qui ont reçu une dose unique de 85 mg / m 2 d’oxaliplatine, immédiatement avant l’administration de 5-fluorouracile, aucun changement dans le niveau d’exposition au 5-fluorouracile n’a été observé.

In vitro , aucun déplacement significatif de la liaison de l’oxaliplatine aux protéines plasmatiques n’a été observé avec les agents suivants: érythromycine, salicylates, granisétron, paclitaxel et valproate de sodium.

La prudence est recommandée lorsque le traitement par l’oxaliplatine est co-administré avec d’autres médicaments connus pour provoquer un allongement de l’intervalle QT. En cas d’association avec de tels médicaments, l’intervalle QT doit être étroitement surveillé (voir rubrique 4.4). La prudence est recommandée lorsque le traitement par l’oxaliplatine est administré en concomitance avec d’autres médicaments connus pour être associés à la rhabdomyolyse. (voir section 4.4).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

À ce jour, il n’existe aucune information disponible sur la sécurité d’emploi chez les femmes enceintes. Dans les études animales, la toxicité pour la reproduction a été observée. En conséquence, l’oxaliplatine n’est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraceptifs.

L’utilisation de l’oxaliplatine ne doit être envisagée qu’après une évaluation appropriée du risque pour le fœtus et avec le consentement du patient.

Des mesures contraceptives appropriées doivent être prises pendant et après l’arrêt du traitement pendant 4 mois pour les femmes et 6 mois pour les hommes.

L’excrétion dans le lait maternel n’a pas été étudiée. L’allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par l’oxaliplatine. L’oxaliplatine peut avoir un effet anti-fertilité (voir rubrique 4.4).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Cependant, un traitement par l’oxaliplatine entraînant un risque accru de vertiges, de nausées et de vomissements et d’autres symptômes neurologiques affectant la démarche et l’équilibre peut avoir une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Les anomalies de la vision, en particulier la perte de vision transitoire (réversible après l’arrêt du traitement), peuvent affecter la capacité du patient à conduire et à utiliser des machines. Par conséquent, les patients doivent être avertis de l’effet potentiel de ces événements sur l’aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents de l’oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile / acide folinique (5-FU / FA) étaient gastro-intestinaux (diarrhée, nausée, vomissement et mucite), hématologique (neutropénie, thrombocytopénie) et neurologique (aiguë et dose cumulative sensorielle périphérique). neuropathie). Dans l’ensemble, ces effets indésirables étaient plus fréquents et graves avec l’association oxaliplatine et 5-FU / FA qu’avec le 5-FU / AF seul.

Les fréquences rapportées dans le tableau ci-dessous proviennent d’essais cliniques dans les contextes métastatique et adjuvant (ayant inclus respectivement 416 et 1108 patients dans les groupes de traitement oxaliplatine + 5-FU / AF) et après la commercialisation.

Les fréquences dans ce tableau sont définies selon la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1 / 10000 à <1/1000), très rare (<1/10000) non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Plus de détails sont donnés après le tableau.

Infections et infestations *

très commun

Infection

Commun

Rhinite, infection des voies respiratoires supérieures, septicémie neutropénique

Troubles du système sanguin et lymphatique *

très commun

Anémie, neutropénie, thrombocytopénie, leucopénie, lymphopénie

Commun

Neutropénie fébrile

Rare

Thrombocytopénie immuno-allergique, Anémie hémolytique, Coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), y compris les issues fatales 2

Pas connu 1

Syndrome urémique hémolytique Pancytopénie auto-immune

Troubles du système immunitaire *

très commun

Allergie / réaction allergique 3

Troubles du métabolisme et de la nutrition

très commun

Anorexie, Hyperglycémie, Hypokaliémie, Hypernatrémie

Commun

Déshydratation, hypocalcémie

Rare

Acidose métabolique

Troubles psychiatriques

Commun

Dépression, insomnie

Rare

Nervosité

Troubles du système nerveux *

très commun

Neuropathie sensorielle périphérique, Perturbation sensorielle, Dysgeusie, Migraine

Commun

Vertiges, névrite motrice, méningisme

Rare

Dysarthrie, syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure (RPLS ou PRES) 2

Pas connu 1

Convulsion

Troubles oculaires

Commun

Conjonctivite, troubles visuels

Rare

Acuité visuelle réduite transitoirement, Perturbation du champ visuel, Neurite optique, Perte de vision transitoire (réversible, après l’arrêt du traitement)

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

Rare

Ototoxicité

Rare

Surdité

Troubles cardiaques

Pas connu 1

QT Prolongation 4

Troubles vasculaires

Commun

Hémorragie, Flushing, Thrombose veineuse profonde, Hypertension

Troubles respiratoires, thoraciques et médistinaux

très commun

Dyspnée, toux, épistaxis

Commun

Hoquet, embolie pulmonaire

Rare

Maladie pulmonaire interstitielle, parfois mortelle, fibrose pulmonaire 2

Pas connu 1

Laryngospasme

Troubles gastro-intestinaux *

très commun

Nausée, Diarrhée, Vomissements, Stomatite / mucite, Douleurs abdominales, Constipation

Commun

Dyspepsie, Reflux gastro-œsophagien, Hémorragie rectale, Hémorragie gastro-intestinale

Rare

Iléus, occlusion intestinale

Rare

Colite, y compris la diarrhée à Clostridium difficile , pancréatite

Pas connu 1

Ischémie intestinale, y compris les issues fatales 2 , ulcère gastro-intestinal et perforation, qui peut être mortel 2

Troubles hépato-biliaires

très commun

Augmentation des enzymes hépatiques, Augmentation de la bilirubine sanguine

Très rare

Syndrome d’obstruction sinusoïdale du foie (également connu sous le nom de maladie veino-occlusive du foie) 5

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

très commun

Trouble de la peau, Alopécie

Commun

Exfolie cutanée (syndrome de la main et du pied), éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée, hyperhidrose, trouble des ongles

Pas connu 1

Vascularite hyper-sensibilité

Troubles musculo-squelettiques, du tissu conjonctif

très commun

Mal au dos

Commun

Arthralgie, douleur osseuse

Pas connu 1

Rhabdomyolyse (y compris les issues fatales) 2

Troubles rénaux et urinaires

Commun

Dysurie, anomalie de la fréquence de la miction, hématurie,

Très rare

Nécrose tubulaire aiguë, Néphrite interstitielle aiguë, Insuffisance rénale aiguë

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

très commun

Fatigue, Fièvre 6 , Asthénie, Douleur, Réaction au site d’injection 7 , Rigueur

Enquêtes

très commun

Augmentation de la phosphatase alcaline du sang, augmentation de la lactate déshydrogénase du sang, augmentation du poids (réglage adjuvant)

Commun

Diminution du poids (paramètre métastatique), Augmentation de la créatinine sanguine

* Voir la section détaillée ci-dessous

1 Expérience post-marketing avec fréquence inconnue

2 Voir la section 4.4

3 Allergies / réactions allergiques très fréquentes survenant principalement pendant la perfusion, parfois mortelles. Les réactions allergiques courantes comprennent les éruptions cutanées (en particulier l’urticaire), la conjonctivite et la rhinite. Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes courantes, y compris, bronchospasme, sensation de douleur thoracique, angioedème, hypotension et choc anaphylactique. Une hypersensibilité retardée a également été rapportée avec l’oxaliplatine des heures ou même des jours après la perfusion.

L’ allongement de l’intervalle QT peut entraîner des arythmies ventriculaires, notamment des torsades de pointes, qui peuvent être fatales (voir rubrique 4.4).

5 Ou des manifestations pathologiques liées à un tel trouble du foie, y compris la péliose hépatique, l’hyperplasie nodulaire régénérative, la fibrose périsinusoïdale. Les manifestations cliniques peuvent être une hypertension portale et / ou une augmentation des transaminases

6 Fièvre très fréquente, rigueurs (tremblements), soit d’une infection (avec ou sans neutropénie fébrile), soit éventuellement d’un mécanisme immunologique.

Une réaction au point d’injection, y compris une douleur locale, une rougeur, un gonflement et une thrombose, a été signalée. L’extravasation peut entraîner une douleur et une inflammation locales qui peuvent être sévères et entraîner des complications, y compris une nécrose, en particulier lorsque l’oxaliplatine est perfusée par une veine périphérique (voir 4.4).

Troubles du système sanguin et lymphatique

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5FU / FA

85 mg / m 2 toutes les 2 semaines

Paramètre métastatique

Réglage adjuvant

Toutes les notes

Gr 3

Gr 4

Toutes les notes

Gr 3

Gr 4

Anémie

82,2

3

<1

75,6

0,7

0.1

Neutropénie

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Thrombocytopénie

71,6

4

<1

77,4

1,5

0,2

Neutropénie fébrile

5.0

3.6

1,4

0,7

0,7

0.0

Septicémie neutropénique

1.1

0,7

0,4

1.1

0,6

0,4

Troubles du système immunitaire

Incidence des réactions allergiques par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5FU / FA

85 mg / m 2 toutes les 2 semaines

Paramètre métastatique

Réglage adjuvant

Toutes les notes

Gr 3

Gr 4

Toutes les notes

Gr 3

Gr 4

Réactions allergiques / Allergie

9.1

1

<1

10,3

2,3

0,6

Troubles du système nerveux:

La toxicité limitant la dose de l’oxaliplatine est neurologique. Il s’agit d’une neuropathie périphérique sensorielle caractérisée par une dysesthésie et / ou une parasthésie des extrémités avec ou sans crampes, souvent déclenchées par le froid. Ces symptômes surviennent chez jusqu’à 95% des patients traités. La durée de ces symptômes, qui régressent habituellement entre les cycles de traitement, augmente avec le nombre de cycles de traitement.

L’apparition de la douleur et / ou d’un trouble fonctionnel sont des indications, en fonction de la durée des symptômes, pour l’ajustement de la posologie, voire l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Ce trouble fonctionnel comprend des difficultés à exécuter des mouvements délicats et est une conséquence possible d’une déficience sensorielle. Le risque de survenue de symptômes persistants pour une dose cumulée de 850 mg / m 2 (10 cycles) est d’environ 10% et 20% pour une dose cumulée de 1020 mg / m 2 (12 cycles).

Dans la majorité des cas, les signes et symptômes neurologiques s’améliorent ou se rétablissent complètement lorsque le traitement est interrompu. Dans le cadre du traitement adjuvant du cancer du côlon, 6 mois après l’arrêt du traitement, 87% des patients ne présentaient aucun symptôme ou étaient bénins. Après 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentaient soit des paresthésies localisées persistantes d’intensité modérée (2,3%), soit des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5%).

Des manifestations neurosensorielles aiguës (voir rubrique 5.3) ont été rapportées. Ils commencent dans les heures d’administration et se produisent souvent sur l’exposition au froid. Ils se présentent généralement sous la forme de paresthésies transitoires, de dysesthésies et d’hypoesthésie. Un syndrome aigu de dysesthésie pharyngo-laryngée survient chez 1% à 2% des patients et se caractérise par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée / sensation d’étouffement, sans signe objectif de détresse respiratoire (pas de cyanose ou d’hypoxie) ou de laryngospasme ou bronchospasme ( pas de stridor ou respiration sifflante). Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans de tels cas, les symptômes sont rapidement réversibles même en l’absence de traitement. La prolongation de la perfusion permet de réduire l’incidence de ce syndrome (voir rubrique 4.4). Parfois, d’autres symptômes ont été observés: spasme de la mâchoire / spasme musculaire / contractions musculaires involontaires / contractions musculaires / myoclonie, coordination anormale / démarche anormale / ataxie / troubles de l’équilibre, gorge ou oppression thoracique / pression / inconfort / douleur. En outre, un dysfonctionnement du nerf crânien peut être associé aux événements mentionnés ci-dessus, ou se produire comme un événement isolé comme ptosis, diplopie, aphonie / dysphonie, enrouement, parfois décrit comme une paralysie des cordes vocales, une sensation anormale de la langue ou dysarthrie , névralgie du trijumeau / douleur faciale / douleur oculaire, diminution de l’acuité visuelle, troubles du champ visuel.

D’autres symptômes neurologiques tels que la dysarthrie, la perte du réflexe du tendon profond et le signe de Lhermitte ont été signalés pendant le traitement par l’oxaliplatine. Des cas isolés de névrite optique ont été rapportés.

Problèmes gastro-intestinaux

Incidence par patient (%), par grade

Oxaliplatine et 5FU / FA

85 mg / m 2

Paramètre métastatique

Réglage adjuvant

Toutes les 2 semaines

Toutes les notes

Gr 3

Gr 4

Toutes les notes

Gr 3

Gr 4

La nausée

69,9

8

<1

73,7

4,8

0,3

La diarrhée

60,8

9

2

56,3

8.3

2,5

Vomissement

49,0

6

1

47.2

5.3

0.5

Mucosite / stomatite

39,9

4

<1

42,1

2,8

0.1

La prophylaxie et / ou le traitement avec des agents antiémétiques puissants sont indiqués.

La déshydratation, l’iléus paralytique, l’obstruction intestinale, l’hypokaliémie, l’acidose métabolique et l’insuffisance rénale peuvent être causés par une diarrhée / vomissements sévères, en particulier lors de la combinaison de l’oxaliplatine avec le 5-fluorouracile (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de la carte jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

Il n’y a pas d’antidote connu à l’oxaliplatine.

Symptômes

En cas de surdosage, une exacerbation des événements indésirables peut être attendue.

La gestion

La surveillance des paramètres hématologiques doit être initiée et un traitement symptomatique doit être administré.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Autres agents antinéoplasiques, composés du platine.

Code ATC: L01XA 03

L’oxaliplatine est un médicament antinéoplasique appartenant à une nouvelle classe de composés à base de platine dans laquelle l’atome de platine est complexé avec le 1,2-diaminocyclohexane (“DACH”) et un groupe oxalate.

L’oxaliplatine est un énantiomère unique, le Cis – [oxalato (trans-l-1,2-DACH) platine].

L’oxaliplatine présente un large spectre de cytotoxicité in vitro et d’activité antitumorale in vivo dans divers systèmes de modèles de tumeurs, y compris des modèles de cancer colorectal humain. L’oxaliplatine démontre également une activité in vitro et in vivo dans divers modèles résistants au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique a été observée en association avec le 5-fluorouracile à la fois in vitro et in vivo.

Mécanisme d’action

Des études sur le mécanisme d’action de l’oxaliplatine, bien que pas complètement élucidées, montrent que les dérivés aqua résultant de la biotransformation de l’oxaliplatine interagissent avec l’ADN pour former des réticulations inter et intra-brins, ce qui perturbe la synthèse de l’ADN. aux effets cytotoxiques et antitumoraux.

Chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique, l’efficacité de l’oxaliplatine (85 mg / m2 répétés toutes les deux semaines) associée au 5-fluorouracile / acide folinique est rapportée dans trois études cliniques:

– En traitement de première ligne, l’étude comparative de phase III à deux bras EFC2962 a randomisé les patients soit en 5-fluorouracil / acide folinique seul (LV5FU2, N = 210) soit en association oxaliplatine-5-fluorouracile / folinique (FOLFOX4, N = 210)

– Chez les patients prétraités, l’étude comparative à 3 bras EFC4584 a randomisé des patients réfractaires à l’association irinotécan (CPT-11) + 5-fluorouracile / folinique soit au 5-fluorouracil / acide folinique seul (LV5FU2, N = 275), soit à l’oxaliplatine seul ( N = 275), ou une combinaison d’oxaliplatine et de 5-fluorouracile / folinique (FOLFOX4, N = 271)

– Enfin, l’étude non contrôlée de phase II EFC2964 a inclus des patients réfractaires au 5-fluorouracile / acide folinique seul, traités avec l’association oxaliplatine et 5-fluorouracile / acide folinique (FOLFOX4, N = 57)

Efficacité clinique et sécurité

Les deux essais cliniques randomisés, EFC2962 en traitement de première ligne et EFC4584 chez les patients prétraités, ont démontré un taux de réponse significativement plus élevé et une survie sans progression prolongée (PFS) / temps avant progression (TTP) comparé au traitement 5-fluorouracile / folinique. acide seul. Dans l’étude EFC 4584 réalisée chez des patients prétraités réfractaires, la différence de survie globale médiane (SG) entre l’association oxaliplatine et 5-FU / AF n’a pas atteint de signification statistique.

Taux de réponse sous FOLFOX4 versus LV5FU2

Taux de réponse% (IC de 95%)

Analyse radiologique indépendante Analyse ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatin

Un seul agent

Traitement de première ligne

EFC2962

Évaluation de la réponse toutes les 8 semaines

22

(16-27)

49

(42-46)

N / A*

Valeur P = 0,0001

Patients prétraités

EFC4584

(réfractaire à CPT-11 + 5FU / FA)

Évaluation de la réponse toutes les 6 semaines

0,7

(0,0-2,7)

11,1

(7.6-15.5)

1.1

(0,2-3,2)

Valeur P <0,0001

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaire au 5-FU / FA)

Évaluation de la réponse toutes les 12 semaines

N / A*

23

(13-36)

N / A*

NA: non applicable

Progression sans progression médiane (SSP) / temps médian jusqu’à progression (TTP) FOLFOX4 versus LV5FU2

PFS médiane / PTT, mois (IC de 95%)

Analyse ITT avec examen radiologique indépendant

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatin

Un seul agent

Traitement de première ligne

EFC2962 (PFS)

6.0

(5.5-6.5)

8.2

(7.2-8.8)

N / A*

Log-rank P valeur = 0,0003

Patients prétraités

EFC4584 (TTP)

(réfractaire à CPT-11 + 5FU / FA)

2,6

(1.8-2.9)

5.3

(4.7-6.1)

2.1

(1.6-2.7)

Valeur de log-rank P <0.0001

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaire au 5-FU / FA)

N / A*

5.1

(3.1-5.7)

N / A*

NA: non applicable

Survie médiane globale (SG) sous FOLFOX4 par rapport à LV5FU2

OS médian, mois (IC de 95%)

Analyse ITT

LV5FU2

FOLFOX4

Oxaliplatin

Un seul agent

Traitement de première ligne

EFC2962

14,7

(13.0-18.2)

16.2

(14.7-18.2)

N / A*

Valeur P du log-rank = 0,12

Patients prétraités

EFC4584

(réfractaire à CPT-11 + 5FU / FA)

8.8

(7.3-9.3)

9,9

(9.1-10.5)

8.1

(7.2-8.7)

Valeur P du log-rank = 0,09

Patients prétraités

EFC2964

(réfractaire au 5-FU / FA)

N / A*

10,8

(9.3-12.8)

N / A*

NA: non applicable

Chez les patients prétraités (EFC4584), symptomatiques au départ, une proportion plus élevée de patients traités par oxaliplatine / 5-fluorouracile / acide folinique ont présenté une amélioration significative de leurs symptômes liés à la maladie comparés à ceux traités par le 5-fluorouracil / acide folinique seul (27,7% contre 14,6% p = 0,0033).

Chez les patients non prétraités (EFC2962), aucune différence statistique entre les deux groupes de traitement n’a été trouvée pour aucune des dimensions de la qualité de vie. Cependant, les scores de qualité de vie étaient généralement meilleurs dans le groupe de contrôle pour la mesure de l’état de santé global et de la douleur et plus mauvais dans le bras oxaliplatin pour les nausées et les vomissements.

En adjuvant, l’étude comparative de phase III MOSAIC (EFC3313) a randomisé 2246 patients (899 stade II / Duke B2 et 1347 stade III / Duke C) pour compléter la résection de la tumeur primitive du cancer du côlon soit au 5-FU / FA seul (LV5FU2) ou à l’association de l’oxaliplatine et du 5-FU / FA (FOLFOX4).

EFC 3313 Survie sans maladie de trois ans (analyse ITT) * pour l’ensemble de la population

Bras de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie sans récidive à 3 ans (IC à 95%)

73,3

(70,6-75,9)

78,7

(76.2-81.1)

Rapport de risque (IC 95%)

0,76

(0,64-0,89)

Test de classement de log stratifié

P = 0,0008

* suivi médian 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

L’étude a démontré un avantage global significatif dans la survie sans maladie de 3 ans pour l’association oxaliplatine et 5-FU / FA (FOLFOX4) par rapport au 5-FU / FA seul (LV5FU2).

EFC 3313 Survie sans récidive à 3 ans (analyse ITT) * selon le stade de la maladie

Stade du patient

Étape II

(B2 de Duke)

Étape III

Duke’s C

Bras de traitement

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Pourcentage de survie sans maladie de 3 ans

(IC à 95%)

84,3

(80,9-87,7)

87,4

(84.3-90.5)

65,8

(62.2-69.5

72,8

(69.4-76.2)

Rapport de risque (IC 95%)

0,79

(0,57-1,09)

0,75

(0,62-0,90)

Test de log-rank

P = 0,151

P = 0,002

* suivi médian 44,2 mois (tous les patients suivis pendant au moins 3 ans)

Survie globale (analyse ITT):

Au moment de l’analyse de la survie sans maladie de trois ans, qui était le principal critère d’évaluation de l’étude MOSAIC, 85,1% des patients étaient encore vivants dans le groupe FOLFOX4 contre 83,8% dans le groupe LV5FU2. Ceci s’est traduit par une réduction globale du risque de mortalité de 10% en faveur du FOLFOX4 n’atteignant pas la signification statistique (hazard ratio = 0,90). Les chiffres étaient de 92,2% contre 92,4% dans la sous-population stade II (Duke B2) (hazard ratio = 1,01) et 80,4% contre 78,1% dans la sous-population stade III (Duke’s C) (hazard ratio = 0,87), pour FOLFOX4 et LV5FU2, respectivement.

Oxaliplatin seul agent a été évalué dans la population pédiatrique dans 2 études de phase I (69 patients) et 2 de phase II (166 patients). Un total de 235 patients pédiatriques (âgés de 7 mois à 22 ans) atteints de tumeurs solides ont été traités. L’efficacité de l’oxaliplatine en monothérapie dans les populations pédiatriques traitées n’a pas été établie. L’accumulation dans les deux études de phase II a été arrêtée en l’absence de réponse tumorale

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

La pharmacocinétique des composés actifs individuels n’a pas été déterminée. La pharmacocinétique du platine ultrafiltrable, représentant un mélange de toutes les espèces de platine non liées, actives et inactives, après une perfusion de deux heures d’oxaliplatine à 130 mg / m 2 toutes les trois semaines pendant 1 à 5 cycles et d’oxaliplatine à 85 mg / m 2 deux semaines pour 1 à 3 cycles sont les suivants:

Résumé des estimations du paramètre pharmacocinétique du platine dans l’ultrafiltrat après plusieurs doses d’oxaliplatine à 85 mg / m 2 toutes les deux semaines ou à 130 mg / m 2 toutes les trois semaines

Dose

Cmax

AUC0-48

AUC

t 1 / 2α

t 1 / 2β

t 1 / 2γ

Vss

CL

μ g / ml

μg.h / ml

μg.h / ml

h

h

h

L

L / h

85 mg / m 2

Signifier

0,814

4,19

4,68

0,43

16,8

391

440

17,4

Dakota du Sud

0,193

0,647

1,40

0,35

5,74

406

199

6.35

130 mg / m 2

Signifier

1,21

8,20

11,9

0,28

16,3

273

582

10,1

Dakota du Sud

0,10

2,40

4,60

0,06

2,90

19,0

261

3,07

Les valeurs moyennes AUC 0-48 et C max ont été déterminées au cycle 3 (85 mg / m 2 ) ou au cycle 5 (130 mg / m 2 ).

Les valeurs moyennes AUC, Vss, CL et CL R0-48 ont été déterminées au cycle 1.

Les valeurs C end , C max , AUC, AUC 0-48 , Vss et CL ont été déterminées par analyse non compartimentale.

t 1 / 2α , t 1 / 2β et t 1 / 2γ , ont été déterminés par analyse compartimentale (cycles 1-3 combinés).

Distribution

À la fin d’une perfusion de 2 heures, 15% du platine administré est présent dans la circulation systémique, les 85% restants étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans l’urine. La liaison irréversible aux globules rouges et au plasma entraîne des demi-vies dans ces matrices proches du renouvellement naturel des globules rouges et de la sérumalbumine. Aucune accumulation n’a été observée dans l’ultrafiltrat plasmatique après 85 mg / m2 toutes les deux semaines ou 130 mg / m2 toutes les trois semaines et l’état d’équilibre a été atteint par le cycle un dans cette matrice. La variabilité inter et intra-sujet est généralement faible.

Biotransformation

La biotransformation in vitro est considérée comme le résultat d’une dégradation non enzymatique et il n’y a aucune preuve du métabolisme médié par le cytochrome P450 du cycle diaminocyclohexane (DACH).

L’oxaliplatine subit une biotransformation extensive chez les patients, et aucun médicament intact n’était détectable dans l’ultrafiltrat plasmatique à la fin d’une perfusion de 2 h. Plusieurs produits de biotransformation cytotoxiques incluant les espèces de platine monochloro-, dichloro et diaquo-DACH ont été identifiés dans la circulation systémique avec un certain nombre de conjugués inactifs à des points temporels plus tardifs.

Élimination

Le platine est principalement excrété dans l’urine, principalement dans les 48 heures suivant l’administration.

Au jour 5, environ 54% de la dose totale a été récupérée dans l’urine et <3% dans les fèces.

L’effet de l’insuffisance rénale sur la disposition de l’oxaliplatine a été étudié chez des patients présentant divers degrés de fonction rénale.

L’oxaliplatine a été administrée à la dose de 85 mg / m2 dans le groupe témoin avec une fonction rénale normale (CLcr> 80 ml / min, n = 12) et chez les patients avec légère (CLcr = 50 à 80 ml / min, n = 13 ) et modérée (CLcr = 30 à 49 ml / min, n = 11), à la dose de 65 mg / m2 chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLcr <30 ml / min, n = 5). L’exposition médiane était respectivement de 9, 4, 6 et 3 cycles, et les données pharmacocinétiques du cycle 1 ont été obtenues chez respectivement 11, 13, 10 et 4 patients.

Il y avait une augmentation de l’ASC plasmatique de l’ultrafiltrat (PUF), une ASC / dose et une diminution du CL et du Vss total et rénal avec une insuffisance rénale croissante, en particulier chez les (petits) patients atteints d’insuffisance rénale sévère: estimation ponctuelle (IC 90% ) des rapports moyens estimés par statut rénal versus fonction rénale normale pour ASC / dose étaient de 1,36 (1,08, 1,71), 2,34 (1,82, 3,01) et 4,81 (3,49, 6,64) pour les patients avec insuffisance rénale légère à modérée et sévère respectivement.

L’élimination de l’oxaliplatine est significativement corrélée avec la clairance de la créatinine. Le CLP platine total CL était respectivement de 0,74 (0,59, 0,92), 0,43 (0,33, 0,55) et 0,21 (0,15, 0,29) et pour Vss respectivement de 0,52 (0,41, 0,65), 0,73 (0,59, 0,91) et 0,27 (0,20, 0,36) pour les patients avec insuffisance rénale légère, modérée et sévère respectivement. Par conséquent, la clairance corporelle totale du platine PUF a été réduite respectivement de 26% dans les cas d’insuffisance rénale légère, de 57% dans les cas modérés et de 79% dans les cas d’insuffisance rénale grave par rapport aux patients ayant une fonction normale.

La clairance rénale du platine PUF a été réduite chez les patients présentant une insuffisance rénale de 30% chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, de 65% chez les patients modérés et de 84% chez ceux atteints d’insuffisance rénale sévère.

Il y avait une augmentation de la demi-vie bêta du platine PUF avec un degré croissant d’insuffisance rénale principalement dans le groupe sévère.

Malgré le petit nombre de patients atteints d’insuffisance rénale sévère, ces données sont préoccupantes chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère et doivent être prises en compte lors de la prescription d’oxaliplatine chez les patients insuffisants rénaux (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.4).

5.3 Données de sécurité précliniques

Les organes cibles identifiés chez des espèces précliniques (souris, rats, chiens et / ou singes) dans des études à dose unique ou multiple comprenaient la moelle osseuse, le système gastro-intestinal, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur. Les toxicités des organes cibles observées chez les animaux concordent avec celles produites par d’autres médicaments contenant du platine et des médicaments cytotoxiques nocifs pour l’ADN utilisés dans le traitement des cancers humains, à l’exception des effets produits sur le cœur. Les effets sur le coeur ont été observés seulement chez le chien et ont inclus des perturbations électrophysiologiques avec fibrillation ventriculaire létale. La cardiotoxicité est considérée comme spécifique au chien non seulement parce qu’elle a été observée chez le chien seul, mais aussi parce que des doses similaires à celles produisant une cardiotoxicité létale chez le chien (150 mg / m2) ont été bien tolérées par l’homme. Des études précliniques utilisant des neurones sensoriels de rat suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus liés à l’oxaliplatine peuvent impliquer une interaction avec les canaux Na + voltage-dépendants.

L’oxaliplatine était mutagène et clastogène dans les systèmes de test de mammifères et a produit une toxicité embryo-fœtale chez les rats. L’oxaliplatine est considérée comme un cancérogène probable, bien que des études cancérogènes n’aient pas été menées.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Eau pour injections

Acide tartrique

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6. L’oxaliplatine peut être co-administrée avec l’acide folinique via une ligne Y.

– NE PAS mélanger avec des médicaments ou des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracile, les préparations d’acide folinique contenant du trométamol en tant qu’excipient et les sels de trométamol d’autres médicaments. Les médicaments alcalins ou les solutions altèrent la stabilité de l’oxaliplatine (voir rubrique 6.6).

– NE PAS diluer l’oxaliplatine avec une solution saline ou d’autres solutions contenant des ions chlorure (y compris les chlorures de calcium, de potassium ou de sodium).

– N’utilisez PAS d’équipement d’injection contenant de l’aluminium.

– NE PAS mélanger avec d’autres médicaments dans le même sac ou ligne de perfusion (voir rubrique 6.6 pour vérifier les instructions relatives à la co-administration avec l’acide folinique).

6.3 Durée de conservation

Médicament tel que conditionné pour la vente: 18 mois

Inspectez visuellement avant utilisation. Seules des solutions claires sans particules doivent être utilisées.

Après dilution dans 5% de glucose, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à + 2 ° C – + 8 ° C et pendant 6 heures à + 25 ° C.

D’un point de vue microbiologique, la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 25 ° C.

Médicament emballé pour la vente: Conserver le flacon dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

1 flacon de 10 ml de concentré (flacon en verre transparent de Type I avec ou sans manchon Onco-Tain) avec bouchon en élastomère et bouchon amovible.

1 flacon de 20 ml de concentré (flacon en verre incolore de type I avec ou sans manchon Onco-Tain) avec bouchon en élastomère et bouchon rabattable.

1 flacon de 40 ml de concentré (flacon en verre transparent de type I avec ou sans manchon Onco-Tain) avec bouchon en élastomère et bouchon amovible.

Taille du paquet: 1 flacon par boîte. Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Comme avec d’autres composés potentiellement toxiques, des précautions doivent être prises lors de la manipulation et de la préparation de solutions d’oxaliplatine.

Instructions pour la manipulation

La manipulation de cet agent cytotoxique par le personnel soignant nécessite toutes les précautions nécessaires pour garantir la protection du manipulateur et de son environnement.

La préparation de solutions injectables d’agents cytotoxiques doit être effectuée par du personnel spécialisé formé connaissant les médicaments utilisés, dans des conditions qui garantissent l’intégrité du médicament. produit, la protection de l’environnement et en particulier la protection du personnel manipulant les médicaments, conformément à la politique hospitalière. Il nécessite une zone de préparation réservée à cet effet. Il est interdit de fumer, manger ou boire dans cette zone.

Le personnel doit disposer de matériel de manutention approprié, notamment des blouses à manches longues, des masques de protection, des casquettes, des lunettes de protection, des gants stériles à usage unique, des housses de protection pour le lieu de travail, des conteneurs et des sacs de collecte.

Les excréments et les vomissures doivent être manipulés avec précaution.

Les femmes enceintes doivent être averties pour éviter de manipuler des agents cytotoxiques.

Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. Les déchets contaminés doivent être incinérés dans des conteneurs rigides convenablement étiquetés. Voir ci-dessous le chapitre “Mise au rebut”.

Si le concentré d’oxaliplatine ou la solution pour perfusion entre en contact avec la peau, se laver immédiatement et abondamment avec de l’eau.

Si le concentré d’oxaliplatine ou la solution pour perfusion doit entrer en contact avec les muqueuses, se laver immédiatement et abondamment avec de l’eau.

Précautions particulières d’administration

– N’utilisez PAS de matériel d’injection contenant de l’aluminium.

– NE PAS administrer non dilué.

– Seule une solution de perfusion de glucose à 5% doit être utilisée comme diluant. NE PAS diluer pour perfusion avec du chlorure de sodium ou des solutions contenant du chlorure.

– NE PAS mélanger avec d’autres médicaments dans le même sac de perfusion ou administrer simultanément par la même ligne de perfusion

– NE PAS mélanger avec des médicaments ou des solutions alcalines, en particulier le 5-fluorouracil, les préparations d’acide folinique contenant du trométamol comme excipients et les sels de trométamol d’autres médicaments. Médicaments alcalins ou des solutions auront un effet négatif sur la stabilité de l’oxaliplatine.

Instruction pour l’utilisation avec l’acide folinique (FA) (comme le folinate de calcium ou le folinate disodique)

Oxaliplatin 85 mg / m 2 perfusion intraveineuse dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% en même temps que la perfusion intraveineuse d’acide folinique (FA) dans une solution de glucose à 5%, en 2 à 6 heures, en utilisant une ligne Y immédiatement avant le site de perfusion.

Ces deux produits médicaux ne doivent pas être combinés dans le même sac de perfusion. L’acide folinique ne doit pas contenir de trométamol comme excipient et doit seulement être dilué en utilisant une solution de glucose isotonique à 5%, jamais dans des solutions alcalines ou des solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure.

Indications pour l’utilisation avec 5-fluorouracil

L’oxaliplatine doit toujours être administré avant les fluoropyrimidines, c’est-à-dire le 5-fluorouracil. Après l’administration d’oxaliplatine, rincer la ligne et ensuite administrer 5-fluorouracile.

Pour plus d’informations sur les médicaments combinés avec l’oxaliplatine, voir le résumé du fabricant correspondant des caractéristiques du produit.

Concentré pour solution pour perfusion

Inspectez visuellement avant utilisation. Seules des solutions claires sans particules doivent être utilisées. Le médicament est à usage unique seulement. Tout concentré inutilisé doit être jeté.

Dilution pour perfusion intraveineuse

Retirer la quantité requise de concentré du (des) flacon (s), puis diluer avec 250 ml à 500 ml d’une solution de glucose à 5% pour obtenir une concentration d’oxaliplatine comprise entre 0,2 mg / ml et 0,7 mg / ml. La plage de concentration sur laquelle la stabilité physico-chimique de l’oxaliplatine a été démontrée est de 0,2 mg / ml à 1,3 mg / ml.

Administrer par perfusion intraveineuse.

Après dilution dans 5% de glucose, la stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C et pendant 6 heures à 25 ° C.

D’un point de vue microbiologique, cette préparation pour perfusion doit être utilisée immédiatement.

S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage avant utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Inspectez visuellement avant utilisation. Seules des solutions claires sans particules doivent être utilisées.

Le médicament est à usage unique seulement. Toute solution de perfusion non utilisée doit être jetée.

N’utilisez JAMAIS de solutions contenant du chlorure de sodium ou du chlorure pour la dilution.

La compatibilité de la solution d’Oxaliplatin pour perfusion a été testée avec des kits d’administration représentatifs à base de PVC.

Infusion

L’administration d’oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L’oxaliplatine diluée dans 250 à 500 ml d’une solution de glucose à 5% pour donner une concentration d’au moins 0,2 mg / ml doit être perfusée par voie veineuse périphérique ou veineuse centrale en 2 à 6 heures. Lorsque l’oxaliplatine est administrée avec du 5-fluorouracile, la perfusion d’oxaliplatine doit précéder l’administration de 5-fluorouracile.

Disposition

Les restes du médicament ainsi que tous les matériaux utilisés pour la dilution et l’administration doivent être détruits conformément aux procédures standard hospitalières applicables aux agents cytotoxiques, conformément aux exigences locales relatives à l’élimination des déchets dangereux.

7. Titulaire de l’autorisation

Hospira UK Ltd

Horizon

Honey Lane

Hurley

Virginité

SL6 6RJ

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 04515/0215

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 12 septembre 2007

Date du dernier renouvellement: 11 septembre 2012

10. Date de révision du texte

12/2017

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