Orkambi 200 mg / 125 mg comprimés pelliculés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

Orkambi 100 mg / 125 mg comprimés pelliculés

Orkambi 200 mg / 125 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Orkambi 100 mg / 125 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.

Orkambi 200 mg / 125 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 200 mg de lumacaftor et 125 mg d’ivacaftor.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Tablette pelliculée (tablette)

Orkambi 100 mg / 125 mg comprimés pelliculés

Comprimés roses de forme ovale (dimensions 14 × 7,6 × 4,9 mm) portant l’inscription «1V125» imprimée à l’encre noire sur une face.

Orkambi 200 mg / 125 mg comprimés pelliculés

Comprimés roses de forme ovale (dimensions 14 × 8,4 × 6,8 mm) imprimés avec «2V125» à l’encre noire sur un côté.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Orkambi est indiqué pour le traitement de la fibrose kystique (FK) chez les patients âgés de 6 ans et plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR (voir rubriques 4.2, 4.4 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Orkambi ne doit être prescrit que par des médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose. Si le génotype du patient est inconnu, une méthode de génotypage précise et validée doit être effectuée pour confirmer la présence de la mutation F508del sur les deux allèles du gène CFTR .

Posologie

Pour les recommandations de dosage standard voir le tableau 1.

Tableau 1: Dose recommandée d’Orkambi chez les patients âgés de 6 ans et plus

Âge

Dose d’Orkambi

Dose quotidienne totale

6 à 11 ans

Deux comprimés de lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg toutes les 12 heures

lumacaftor 400 mg / ivacaftor 500 mg

12 ans et plus

Deux comprimés de lumacaftor 200 mg / ivacaftor 125 mg toutes les 12 heures

lumacaftor 800 mg / ivacaftor 500 mg

Orkambi devrait être pris avec de la nourriture contenant de la graisse. Un repas ou une collation contenant de la graisse doit être consommé juste avant ou juste après l’administration (voir rubrique 5.2).

Dose oubliée

Si moins de 6 heures se sont écoulées depuis la dose manquée, la dose prévue d’Orkambi doit être prise avec de la nourriture contenant des graisses. Si plus de 6 heures se sont écoulées, il faut indiquer au patient d’attendre la prochaine dose prévue. Une double dose ne doit pas être prise pour compenser la dose oubliée.

Utilisation concomitante d’inhibiteurs du CYP3A

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque les inhibiteurs du CYP3A sont initiés chez les patients prenant Orkambi. Cependant, lors de l’instauration d’Orkambi chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose doit être réduite à un comprimé par jour (lumacaftor 100 mg / ivacaftor 125 mg dose quotidienne totale pour les patients âgés de 6 à 11 ans, lumacaftor 200 mg / ivacaftor 125 mg dose quotidienne totale pour les patients âgés de 12 ans et plus) pour la première semaine de traitement pour permettre l’effet d’induction à l’état d’équilibre du lumacaftor. Après cette période, la dose quotidienne recommandée doit être continuée.

Si Orkambi est interrompu pendant plus d’une semaine, puis ré-initié en prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la dose d’Orkambi doit être réduite à un comprimé par jour pendant la première semaine de ré-initiation du traitement. Après cette période, la dose quotidienne recommandée doit être continuée (voir rubrique 4.5).

Populations spéciales

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh). Pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh), une réduction de dose est recommandée.

Il n’y a aucune expérience de l’utilisation d’Orkambi chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh), mais l’exposition devrait être plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Par conséquent, après avoir évalué les risques et les avantages du traitement, Orkambi doit être utilisé avec précaution à une dose réduite (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.2).

Pour les ajustements posologiques chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, voir le tableau 2.

Tableau 2: Recommandations d’ajustement posologique chez les patients atteints d’insuffisance hépatique

Insuffisance hépatique

Ajustement de dose

Dose quotidienne totale

Insuffisance hépatique légère

(Classe A de Child-Pugh)

Aucun ajustement de la dose

Pour les patients âgés de 6 à 11 ans

400 mg de lumacaftor + 500 mg d’ivacaftor

Pour les patients âgés de 12 ans et plus

800 mg de lumacaftor + 500 mg d’ivacaftor

Insuffisance hépatique modérée

(Classe B de Child-Pugh)

2 comprimés le matin + 1 comprimé le soir (12 heures plus tard)

Pour les patients âgés de 6 à 11 ans

300 mg de lumacaftor + 375 mg d’ivacaftor

Pour les patients âgés de 12 ans et plus

600 mg de lumacaftor + 375 mg d’ivacaftor

Insuffisance hépatique sévère

(Classe C de Child-Pugh)

1 comprimé toutes les 12 heures (ou une dose plus faible)

Pour les patients âgés de 6 à 11 ans

200 mg de lumacaftor + 250 mg d’ivacaftor (ou une dose plus faible)

Pour les patients âgés de 12 ans et plus

400 mg de lumacaftor + 250 mg d’ivacaftor (ou une dose plus faible)

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. La prudence est recommandée lors de l’utilisation d’Orkambi chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 ml / min) ou une insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Personnes âgées

L’innocuité et l’efficacité d’Orkambi chez les patients âgés de 65 ans ou plus n’ont pas été évaluées.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Orkambi chez les enfants de moins de 6 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible (voir section 5.1).

Méthode d’administration

Pour usage oral. Les patients doivent être informés d’avaler les comprimés entiers. Les patients ne doivent pas mâcher, briser ou dissoudre les comprimés. Les patients peuvent commencer à prendre Orkambi n’importe quel jour de la semaine.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR

Le lumacaftor / ivacaftor n’est pas efficace chez les patients atteints de mucoviscidose qui présentent la mutation F508del sur un allèle plus un second allèle avec une mutation prédite entraîner une absence de production de CFTR ou ne répondant pas à l’ivacaftor in vitro (voir rubrique 5.1).

Patients atteints de mucoviscidose qui présentent une mutation de la classe III dans le gène CFTR

Le lumacaftor / ivacaftor n’a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose qui présentent une mutation de la classe III dans le gène CFTR sur un allèle, avec ou sans la mutation F508del sur l’autre allèle. Puisque l’exposition à l’ivacaftor est très significativement réduite en association avec le lumacaftor, le traitement par lumacaftor / ivacaftor ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Événements respiratoires

Les événements respiratoires (p. Ex. Malaise thoracique, dyspnée et respiration anormale) étaient plus fréquents au début du traitement par le lumacaftor / l’ivacaftor. Des événements respiratoires graves ont été observés plus fréquemment chez les patients dont le pourcentage de VEMS prédictif (ppFEV 1 ) était inférieur à 40 et pourraient entraîner l’arrêt du traitement. L’expérience clinique chez les patients avec ppFEV 1 <40 est limitée et une surveillance supplémentaire de ces patients est recommandée pendant le début du traitement (voir rubrique 4.8). Une diminution transitoire du VEMS a également été observée chez certains patients après l’instauration du traitement par lumacaftor / ivacaftor. Il n’y a aucune expérience d’initier un traitement par lumacaftor / ivacaftor chez les patients ayant une exacerbation pulmonaire et un traitement d’initiation chez les patients ayant une exacerbation pulmonaire n’est pas recommandé.

Effet sur la pression artérielle

Une augmentation de la pression artérielle a été observée chez certains patients traités par lumacaftor / ivacaftor. La pression artérielle doit être surveillée périodiquement chez tous les patients pendant le traitement (voir rubrique 4.8).

Patients atteints d’une maladie hépatique avancée

Des anomalies de la fonction hépatique, y compris une maladie hépatique avancée, peuvent être présentes chez les patients atteints de mucoviscidose. Une aggravation de la fonction hépatique chez les patients atteints d’une maladie hépatique avancée a été signalée. Une décompensation de la fonction hépatique, y compris une insuffisance hépatique entraînant la mort, a été rapportée chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale recevant du lumacaftor / ivacaftor. Le lumacaftor / ivacaftor doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’une maladie hépatique avancée et uniquement si les avantages escomptés l’emportent sur les risques. Si le lumacaftor / ivacaftor est utilisé chez ces patients, ils doivent être étroitement surveillés après le début du traitement et la dose doit être réduite (voir rubriques 4.2 , 4.8 et 5.2).

Événements hépatobiliaires

Des transaminases élevées ont été signalées chez des patients atteints de mucoviscidose recevant du lumacaftor / ivacaftor. Dans certains cas, ces élévations ont été associées à des élévations concomitantes de la bilirubine sérique totale.

Étant donné qu’une association avec une lésion hépatique ne peut être exclue, des évaluations des tests de la fonction hépatique (ALT, AST et bilirubine) sont recommandées avant l’instauration du traitement par lumacaftor / ivacaftor, tous les 3 mois pendant la première année de traitement et annuellement par la suite. Chez les patients ayant des antécédents d’élévation des taux d’ALT, d’AST ou de bilirubine, une surveillance plus fréquente doit être envisagée.

En cas d’élévation significative d’ALT ou d’AST, avec ou sans bilirubine élevée (soit ALT ou AST> 5 fois la limite supérieure de la normale [ULN], soit ALT ou AST> 3 x ULN avec bilirubine> 2 x LSN), dosage avec le lumacaftor / ivacaftor devrait être arrêté et les tests de laboratoire suivis de près jusqu’à ce que les anomalies se résolvent. Après la résolution des élévations des transaminases, les avantages et les risques de reprise du traitement doivent être pris en compte (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2).

Interactions avec des médicaments

Substrats de CYP3A

Le lumacaftor est un puissant inducteur du CYP3A. La co-administration avec des substrats sensibles du CYP3A ou des substrats du CYP3A avec un index thérapeutique étroit n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Les contraceptifs hormonaux, y compris les contraceptifs oraux, injectables, transdermiques et implantables, ne devraient pas être considérés comme une méthode efficace de contraception lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec Orkambi (voir rubrique 4.5).

Inducteurs puissants du CYP3A

L’ivacaftor est un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5. Par conséquent, l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A (par exemple, rifampicine, millepertuis [ Hypericum perforatum ]) n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Insuffisance rénale

La prudence est recommandée lors de l’utilisation de lumacaftor / ivacaftor chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère ou une insuffisance rénale terminale (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Cataractes

Des cas d’opacités non congénitales du cristallin sans impact sur la vision ont été rapportés chez des enfants traités par lumacaftor / ivacaftor et ivacaftor en monothérapie. Bien que d’autres facteurs de risque soient présents dans certains cas (tels que l’utilisation de corticoïdes et l’exposition aux rayonnements), un risque potentiel imputable à l’ivacaftor ne peut pas être exclu (voir rubrique 5.3). Des examens ophtalmologiques de référence et de suivi sont recommandés chez les patients pédiatriques débutant un traitement par lumacaftor / ivacaftor.

Patients après une greffe d’organe

Le lumacaftor / ivacaftor n’a pas été étudié chez les patients atteints de mucoviscidose qui ont subi une transplantation d’organe. Par conséquent, l’utilisation chez les patients transplantés n’est pas recommandée. Voir rubrique 4.5 pour les interactions avec les immunosuppresseurs.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Le profil d’interaction médicamenteuse pour le lumacaftor 200 mg / ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures est considéré comme identique à celui du lumacaftor 400 mg / ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures, en fonction de l’exposition aux doses indiquées.

Le lumacaftor est un puissant inducteur du CYP3A et l’ivacaftor est un inhibiteur faible du CYP3A lorsqu’il est administré en monothérapie. Il est possible que d’autres médicaments affectent le lumacaftor / ivacaftor en cas d’administration concomitante, et que le lumacaftor / ivacaftor affecte également d’autres médicaments.

Possibilité pour d’autres médicaments d’affecter le lumacaftor / ivacaftor

Inhibiteurs du CYP3A

L’administration concomitante de lumacaftor / ivacaftor et d’itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A, n’a pas eu d’effet sur l’exposition au lumacaftor, mais a augmenté l’exposition à l’ivacaftor de 4,3 fois. En raison de l’effet inducteur du lumacaftor sur le CYP3A, à l’état d’équilibre, l’exposition nette de l’ivacaftor lorsqu’il est co-administré avec un inhibiteur du CYP3A ne devrait pas dépasser celle administrée en l’absence de lumacaftor à une dose de 150 mg toutes les 12 heures. , la dose approuvée d’ivacaftor en monothérapie.

Aucun ajustement posologique n’est nécessaire lorsque les inhibiteurs du CYP3A sont instaurés chez les patients prenant actuellement du lumacaftor / ivacaftor. Cependant, lors de l’instauration du traitement par lumacaftor / ivacaftor chez les patients prenant des inhibiteurs puissants du CYP3A, la posologie doit être ajustée (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Aucun ajustement de la dose n’est recommandé lorsqu’il est utilisé avec des inhibiteurs modérés ou faibles du CYP3A.

Inducteurs du CYP3A

L’administration concomitante de lumacaftor / ivacaftor et de rifampicine, un puissant inducteur du CYP3A, a eu un effet minime sur l’exposition au lumacaftor, mais a diminué l’exposition à l’ivacaftor (AUC) de 57%. Par conséquent, l’administration concomitante de lumacaftor / ivacaftor n’est pas recommandée avec des inducteurs puissants du CYP3A (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Aucun ajustement de la dose n’est recommandé lorsqu’il est utilisé avec des inducteurs du CYP3A modérés ou faibles.

Possibilité pour le lumacaftor / ivacaftor d’affecter d’autres médicaments

Substrats du CYP3A

Le lumacaftor est un puissant inducteur du CYP3A. L’ivacaftor est un inhibiteur faible du CYP3A lorsqu’il est administré en monothérapie. L’effet net du traitement par le lumacaftor / ivacaftor devrait être une forte induction du CYP3A. Par conséquent, l’utilisation concomitante de lumacaftor / ivacaftor avec des substrats du CYP3A peut diminuer l’exposition de ces substrats (voir rubrique 4.4).

Substrats P-gp

Des études in vitro ont indiqué que le lumacaftor pouvait à la fois inhiber et induire la P-gp. De plus, une étude clinique avec l’ivacaftor en monothérapie a montré que l’ivacaftor est un inhibiteur faible de la P-gp. Par conséquent, l’utilisation concomitante de lumacaftor / ivacaftor avec des substrats de la P-gp (p. Ex., Digoxine) peut modifier l’exposition de ces substrats.

Substrats CYP2B6 et CYP2C

L’interaction avec les substrats CYP2B6 et CYP2C n’a pas été étudiée in vivo . Des études in vitro suggèrent que le lumacaftor a le potentiel d’induire le CYP2B6, le CYP2C8, le CYP2C9 et le CYP2C19; cependant, l’inhibition du CYP2C8 et du CYP2C9 a également été observée in vitro . De plus, des études in vitro suggèrent que l’ivacaftor peut inhiber le CYP2C9. Par conséquent, l’utilisation concomitante de lumacaftor / ivacaftor peut altérer (c.-à-d. Augmenter ou diminuer) l’exposition des substrats du CYP2C8 et du CYP2C9, diminuer l’exposition aux substrats du CYP2C19 et réduire considérablement l’exposition des substrats du CYP2B6.

Potentiel pour le lumacaftor / ivacaftor d’interagir avec les transporteurs

Des expériences in vitro montrent que le lumacaftor est un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). La co-administration d’Orkambi avec des médicaments inhibiteurs de la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique du lumacaftor. Le lumacaftor inhibe le transporteur d’anions organiques (OAT) 1 et 3. Le lumacaftor et l’ivacaftor sont des inhibiteurs de la BCRP. La co-administration d’Orkambi avec des médicaments qui sont des substrats pour le transport d’OAT1 / 3 et de BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques de ces médicaments. Le lumacaftor et l’ivacaftor ne sont pas des inhibiteurs de l’OATP1B1, de l’OATP1B3 et du transporteur de cations organiques (OCT) 1 et 2. L’ivacaftor n’est pas un inhibiteur de l’OAT1 et de l’OAT3.

Établies et autres interactions médicamenteuses potentiellement importantes

Le tableau 3 présente l’effet établi ou prévu du lumacaftor / ivacaftor sur d’autres médicaments ou l’effet d’autres médicaments sur le lumacaftor / ivacaftor. Les informations rapportées dans le tableau proviennent principalement d’études in vitro . Les recommandations fournies dans la section «Commentaires cliniques» du tableau 3 sont fondées sur des études d’interaction médicamenteuse, sur la pertinence clinique ou sur les interactions prévues en raison des voies d’élimination. Les interactions médicamenteuses qui ont le plus d’importance clinique sont énumérées en premier.

Tableau 3: Interactions médicamenteuses établies et autres potentiellement importantes – recommandations posologiques pour l’utilisation du lumacaftor / ivacaftor avec d’autres médicaments

Classe de médicaments concomitante:

Nom de la substance active

Effet

Commentaire clinique

Médicaments concomitants de la plus grande pertinence clinique

Anti-allergiques:

montelukast

↔ LUM, IVA

↓ montelukast

En raison de l’induction de CYP3A / 2C8 / 2C9 par LUM

Aucun ajustement posologique du montélukast n’est recommandé. Une surveillance clinique appropriée doit être utilisée, comme cela est raisonnable, en cas de co-administration avec l umacaftor / ivacaftor. Le lumacaftor / ivacaftor peut diminuer l’exposition au montelukast, ce qui peut réduire son efficacité.

fexofénadine

↔ LUM, IVA

↑ ou ↓ fexofénadine

En raison de l’induction ou de l’inhibition potentielle de la P-gp

Un ajustement de la dose de fexofénadine peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique souhaité. Le lumacaftor / ivacaftor peut modifier l’exposition à la fexofénadine.

Antibiotiques

clarithromycine, télithromycine

↔ LUM

↑ IVA

En raison de l’inhibition du CYP3A par la clarithromycine, la télithromycine

↓ clarithromycine, télithromycine

En raison de l’induction du CYP3A par LUM

Aucun ajustement de la dose de lumacaftor / ivacaftor n’est recommandé lorsque la clarithromycine ou la télithromycine est instaurée chez des patients prenant actuellement du lumacaftor / ivacaftor.

La dose de lumacaftor / ivacaftor doit être réduite à un comprimé par jour pendant la première semaine de traitement lors de l’instauration du traitement par lumacaftor / ivacaftor chez les patients prenant actuellement de la clarithromycine ou de la télithromycine.

Une alternative à ces antibiotiques, tels que l’azithromycine, devrait être envisagée. Le lumacaftor / ivacaftor peut diminuer l’exposition à la clarithromycine et à la télithromycine, ce qui peut réduire leur efficacité.

l’érythromycine

↔ LUM

↑ IVA

En raison de l’inhibition du CYP3A par l’érythromycine

↓ l’érythromycine

En raison de l’induction du CYP3A par LUM

Aucun ajustement de la dose de lumacaftor / ivacaftor n’est recommandé en cas de co-administration avec l’érythromycine.

Une alternative à l’érythromycine, comme l’azithromycine, devrait être envisagée. Le lumacaftor / ivacaftor peut diminuer l’exposition à l’érythromycine, ce qui peut réduire son efficacité.

Anticonvulsivants:

carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne

↔ LUM

↓ IVA

En raison de l’induction du CYP3A par ces anticonvulsivants

↓ carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne

En raison de l’induction du CYP3A par LUM

L’utilisation concomitante de lumacaftor / ivacaftor avec ces anticonvulsivants n’est pas recommandée. Les expositions à l’ivacaftor et à l’anticonvulsivant peuvent être significativement diminuées, ce qui peut réduire l’efficacité des deux substances actives.

Antifongiques:

itraconazole *, kétoconazole, posaconazole, voriconazole

↔ LUM

↑ IVA

En raison de l’inhibition du CYP3A par ces antifongiques

↓ itraconazole, kétoconazole, voriconazole

En raison de l’induction du CYP3A par LUM

↓ posaconazole

En raison de l’induction d’UGT par LUM

Aucun ajustement de la dose de lumacaftor / ivacaftor n’est recommandé lorsque ces antifongiques sont initiés chez les patients prenant actuellement du lumacaftor / ivacaftor.

La dose de lumacaftor / ivacaftor doit être réduite à un comprimé par jour pendant la première semaine de traitement lors de l’instauration du traitement par lumacaftor / ivacaftor chez les patients prenant actuellement ces antifongiques.

L’utilisation concomitante de lumacaftor / ivacaftor avec ces antifongiques n’est pas recommandée. Les patients doivent être étroitement surveillés pour les infections fongiques de rupture si de tels médicaments sont nécessaires. Le lumacaftor / ivacaftor peut diminuer l’exposition de ces antifongiques, ce qui peut réduire leur efficacité.

fluconazole

↔ LUM

↑ IVA

En raison de l’inhibition du CYP3A par le fluconazole

↓ fluconazole

En raison de l’induction par LUM; le fluconazole est éliminé principalement par excrétion rénale sous forme inchangée; Cependant, une réduction modeste de l’exposition au fluconazole a été observée avec des inducteurs puissants.

Aucun ajustement de la dose de lumacaftor / ivacaftor n’est recommandé en cas de co-administration avec le fluconazole.

Une dose plus élevée de fluconazole peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique désiré. Le lumacaftor / ivacaftor peut diminuer l’exposition au fluconazole, ce qui peut réduire son efficacité.

Anti-inflammatoires:

ibuprofène

↔ LUM, IVA

↓ ibuprofène

En raison de l’induction de CYP3A / 2C8 / 2C9 par LUM

Une dose plus élevée d’ibuprofène peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique souhaité. Le lumacaftor / ivacaftor peut diminuer l’exposition à l’ibuprofène, ce qui peut réduire son efficacité.

Anti-mycobactériens:

rifabutine, rifampicine *, rifapentine

↔ LUM

↓ IVA

En raison de l’induction du CYP3A par les anti-mycobactériens

↓ rifabutine

En raison de l’induction du CYP3A par LUM

↔ rifampicine, rifapentine

L’utilisation concomitante de lumacaftor / ivacaftor avec ces anti-mycobactériens n’est pas recommandée. L’exposition de l’ivacaftor sera diminuée, ce qui peut réduire l’efficacité du lumacaftor / ivacaftor.

Une dose plus élevée de rifabutine peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique désiré. Le lumacaftor / ivacaftor peut diminuer l’exposition à la rifabutine, ce qui peut réduire son efficacité.

Benzodiazépines:

midazolam, triazolam

↔ LUM, IVA

↓ midazolam, triazolam

En raison de l’induction du CYP3A par LUM

L’utilisation concomitante de lumacaftor / ivacaftor avec ces benzodiazépines n’est pas recommandée. Le lumacaftor / ivacaftor diminuera l’exposition au midazolam et au triazolam, ce qui réduira leur efficacité.

Contraceptifs hormonaux

l’éthinylestradiol, la noréthindrone et d’autres progestatifs

↓ éthinylestradiol, noréthindrone et autres progestatifs

En raison de l’induction de CYP3A / UGT par LUM

Les contraceptifs hormonaux, y compris les contraceptifs oraux, injectables, transdermiques et implantables, ne devraient pas être considérés comme une méthode efficace de contraception lorsqu’ils sont administrés en concomitance avec le lumacaftor / ivacaftor. Le lumacaftor / ivacaftor peut diminuer l’exposition aux contraceptifs hormonaux, ce qui peut réduire leur efficacité.

Immunosuppresseurs:

ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus (utilisé après une greffe d’organe)

↔ LUM, IVA

↓ ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus

En raison de l’induction du CYP3A par LUM

L’utilisation concomitante de lumacaftor / ivacaftor avec ces immunosuppresseurs n’est pas recommandée. Le lumacaftor / ivacaftor diminuera l’exposition de ces immunosuppresseurs, ce qui pourrait réduire l’efficacité de ces immunosuppresseurs. L’utilisation de lumacaftor / ivacaftor chez les patients transplantés n’a pas été étudiée.

Les inhibiteurs de la pompe à protons:

ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole

↔ LUM, IVA

↓ ésoméprazole, lansoprazole, oméprazole

En raison de l’induction de CYP3A / 2C19 par LUM

Une dose plus élevée de ces inhibiteurs de la pompe à protons peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique souhaité. Le lumacaftor / ivacaftor peut diminuer l’exposition de ces inhibiteurs de la pompe à protons, ce qui peut réduire leur efficacité.

Herbes

Millepertuis ( Hypericum perforatum )

↔ LUM

↓ IVA

En raison de l’induction du CYP3A par le millepertuis

L’utilisation concomitante de lumacaftor / ivacaftor et de millepertuis n’est pas recommandée. L’exposition de l’ivacaftor sera diminuée, ce qui peut réduire l’efficacité du lumacaftor / ivacaftor.

Autres médicaments concomitants d’intérêt clinique

Antiarythmiques:

digoxine

↔ LUM, IVA

↑ ou ↓ digoxine

En raison de l’induction ou de l’inhibition potentielle de la P-gp

La concentration sérique de digoxine doit être surveillée et la dose doit être ajustée pour obtenir l’effet clinique souhaité. Le lumacaftor / ivacaftor peut modifier l’exposition à la digoxine.

Anticoagulants

dabigatran

↔ LUM, IVA

↑ ou ↓ dabigatran

En raison de l’induction ou de l’inhibition potentielle de la P-gp

Une surveillance clinique appropriée doit être employée en cas de co-administration avec l umacaftor / ivacaftor. Un ajustement de la dose de dabigatran peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique souhaité. Le lumacaftor / ivacaftor peut modifier l’exposition au dabigatran.

warfarine

↔ LUM, IVA

↑ ou ↓ warfarine

En raison de l’induction ou de l’inhibition potentielle du CYP2C9 par LUM

Le rapport international normalisé (INR) doit être surveillé lorsque l’administration concomitante de warfarine et de lumacaftor / ivacaftor est requise. Le lumacaftor / ivacaftor peut modifier l’exposition à la warfarine.

Antidépresseurs:

citalopram, escitalopram, sertraline

↔ LUM, IVA

↓ citalopram, escitalopram, sertraline

En raison de l’induction de CYP3A / 2C19 par LUM

Une dose plus élevée de ces antidépresseurs peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique désiré. Le lumacaftor / ivacaftor peut diminuer l’exposition à ces antidépresseurs, ce qui peut réduire leur efficacité.

bupropion

↔ LUM, IVA

↓ bupropion

En raison de l’induction de CYP2B6 par LUM

Une dose plus élevée de bupropion peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique désiré. Le lumacaftor / ivacaftor peut diminuer l’exposition au bupropion, ce qui peut réduire son efficacité.

Corticostéroïdes, systémique:

méthylprednisolone, prednisone

↔ LUM, IVA

↓ méthylprednisolone, prednisone

En raison de l’induction du CYP3A par LUM

Une dose plus élevée de ces corticostéroïdes systémiques peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique désiré. Le lumacaftor / ivacaftor peut diminuer l’exposition à la méthylprednisolone et à la prednisone, ce qui peut réduire leur efficacité.

Bloqueurs H2:

ranitidine

↔ LUM, IVA

↑ ou ↓ ranitidine

En raison de l’induction ou de l’inhibition potentielle de la P-gp

Un ajustement de la dose de ranitidine peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique désiré. Le lumacaftor / ivacaftor peut modifier l’exposition à la ranitidine.

Hypoglycémiants oraux:

répaglinide

↔ LUM, IVA

↓ répaglinide

En raison de l’induction de CYP3A / 2C8 par LUM

Une dose plus élevée de répaglinide peut être nécessaire pour obtenir l’effet clinique désiré. Le lumacaftor / ivacaftor peut diminuer l’exposition au répaglinide, ce qui peut réduire son efficacité.

Note: ↑ = augmenter, ↓ = diminuer, ↔ = pas de changement; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.

* Basé sur des études cliniques d’interaction médicamenteuse. Toutes les autres interactions médicamenteuses indiquées sont prévues.

Population pédiatrique

Les études d’interaction ont seulement été réalisées chez les adultes.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données (moins de 300 issues de grossesse) provenant de l’utilisation de lumacaftor / ivacaftor chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal avec le lumacaftor et l’ivacaftor n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité développementale et reproductive, alors que les effets ont été observés avec l’ivacaftor uniquement à des doses toxiques pour la mère (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation du lumacaftor / ivacaftor pendant la grossesse, sauf si l’état clinique de la mère nécessite un traitement par le lumacaftor / ivacaftor.

Allaitement maternel

On ne sait pas si le lumacaftor et / ou l’ivacaftor et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez les animaux ont montré une excrétion du lumacaftor et de l’ivacaftor dans le lait des rates en lactation. En tant que tel, les risques pour l’enfant allaité ne peuvent pas être exclus. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre / de s’abstenir du traitement par lumacaftor / ivacaftor doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la mère.

La fertilité

Le lumacaftor n’a eu aucun effet sur les indices de fertilité et de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles. L’ivacaftor altérait les indices de fertilité et de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles. Aucun effet sur les indices de fertilité et de performance de reproduction chez les mâles et les femelles n’a été observé à ≤ 100 mg / kg / jour (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’ivacaftor, qui est l’un des composants actifs d’Orkambi, a une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. L’ivacaftor peut provoquer des vertiges (voir rubrique 4.8).

Les patients présentant des étourdissements pendant la prise d’Orkambi devraient être avisés de ne pas conduire ou utiliser de machines tant que les symptômes ne se sont pas atténués.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients âgés de 12 ans et plus ayant reçu du lumacaftor / ivacaftor dans les études de phase 3 groupées et contrôlées par placebo étaient la dyspnée (14,0% contre 7,8% sous placebo), la diarrhée (11,0% contre 8,4% avec placebo). ) et des nausées (10,2% contre 7,6% sous placebo).

Les effets indésirables graves survenant chez au moins 0,5% des patients comprenaient des événements hépatobiliaires, par exemple des élévations des transaminases, une hépatite cholestatique et une encéphalopathie hépatique.

Liste tabulée des effets indésirables

Effets indésirables observés lors des études de phase 3 contrôlées par placebo échelonnées sur 24 semaines (essais 1 et 2) chez des patients âgés de 12 ans et plus et d’une étude de 24 semaines contrôlée par placebo chez des patients âgés de 6 à 11 ans (étude 7). ), qui sont homozygotes pour la mutation F508del dans le gène CFTR sont présentés dans le tableau 4 et sont listés par classe de systèmes d’organes, fréquence et effets indésirables. Les effets indésirables observés avec l’ivacaftor seul sont également présentés dans le tableau 4. Les effets indésirables sont classés dans la classification de fréquence MedDRA: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥ 1/1 000 à <1/100); rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000); très rare (<1/10 000); et inconnu (la fréquence ne peut pas être estimée en utilisant les données disponibles).

Tableau 4: Effets indésirables observés chez les patients sous lumacaftor / ivacaftor et chez les patients traités par ivacaftor seul

Classe d’organe de système

La fréquence

Effets indésirables

Infections et infestations

très commun

La nasopharyngite *

commun

Infection des voies respiratoires supérieures, rhinite

Troubles vasculaires

rare

Hypertension

Troubles du système nerveux

très commun

Maux de tête *, étourdissements *

rare

Encéphalopathie hépatique†

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

commun

Douleurs à l’oreille *, gêne à l’oreille *, acouphènes *, hyperémie de la membrane tympanique *, troubles vestibulaires *

rare

Oreille congestion *

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

très commun

Congestion nasale *, dyspnée, toux productive, augmentation des expectorations

commun

Respiration anormale, douleur oropharyngée, congestion des sinus *, rhinorrhée, érythème pharyngien *

Problèmes gastro-intestinaux

très commun

Douleur abdominale *, douleur abdominale supérieure, diarrhée, nausée

commun

Flatulence, vomissement

Troubles hépatobiliaires

commun

Transaminase élévations

rare

Hépatite cholestatique ‡

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

commun

Téméraire

Système reproducteur et troubles mammaires

commun

Menstruation irrégulière, dysménorrhée, métrorragie, masse mammaire *

rare

Ménorragie, aménorrhée, polyménorrhée, inflammation mammaire *, gynécomastie *, trouble des mamelons *, douleur aux mamelons *, oligoménorrhée

Enquêtes

très commun

Bactéries dans les expectorations *

commun

La créatine phosphokinase sanguine a augmenté

rare

La pression artérielle a augmenté

* Les effets indésirables et les fréquences observées chez les patients dans les études cliniques avec l’ivacaftor en monothérapie (un composant d’Orkambi).

† 1 patient sur 738

‡ 2 patients sur 738

Les données d’innocuité de 1029 patients âgés de 12 ans et plus qui étaient homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR traité avec le lumacaftor / ivacaftor pendant 96 semaines supplémentaires dans l’étude de sécurité et d’efficacité à long terme (essai 3) étaient similaires aux études contrôlées par placebo de 24 semaines (voir rubrique 5.1).

Description des effets indésirables sélectionnés

Événements hépatobiliaires

Au cours des essais 1 et 2, l’incidence des transaminases maximales (ALT ou AST)> 8,> 5 et> 3 x LSN était de 0,8%, 2,0% et 5,2%; et 0,5%, 1,9% et 5,1% chez les patients sous lumacaftor / ivacaftor et placebo, respectivement. L’incidence des effets indésirables liés aux transaminases était de 5,1% et de 4,6% chez les patients traités par le lumacaftor / ivacaftor et ceux ayant reçu le placebo, respectivement. Sept patients ayant reçu du lumacaftor / ivacaftor ont présenté des événements indésirables graves liés au foie avec des taux élevés de transaminases, dont trois avec augmentation simultanée de la bilirubine totale. Après l’arrêt du traitement par lumacaftor / ivacaftor, les tests de la fonction hépatique sont revenus à la valeur initiale ou se sont améliorés de manière significative chez tous les patients (voir rubrique 4.4).

Parmi les 7 patients présentant une cirrhose préexistante et / ou une hypertension portale ayant reçu du lumacaftor / ivacaftor dans les études de phase 3 contrôlées par placebo, une détérioration de la fonction hépatique avec augmentation des taux d’ALT, AST, bilirubine et encéphalopathie hépatique a été observée chez un patient. L’événement est survenu dans les 5 jours suivant le début du traitement et a été résolu après l’arrêt du traitement par le lumacaftor / ivacaftor (voir rubrique 4.4).

Des cas de décompensation hépatique post-commercialisation, y compris une insuffisance hépatique entraînant la mort, ont été rapportés chez des patients atteints de mucoviscidose présentant une cirrhose préexistante avec hypertension portale traités par lumacaftor / ivacaftor (voir rubrique 4.4).

Événements respiratoires

Au cours des essais 1 et 2, l’incidence des effets indésirables respiratoires (p. Ex. Gêne thoracique, dyspnée et respiration anormale) était de 26,3% chez les patients sous lumacaftor / ivacaftor, comparativement à 17,0% chez les patients sous placebo. L’incidence de ces événements était plus fréquente chez les patients ayant un VEMS de prétraitement moins élevé . Environ les trois quarts des événements ont débuté au cours de la première semaine de traitement et, chez la plupart des patients, les événements se sont résolus sans interruption du traitement. La majorité des événements étaient d’intensité légère ou modérée, non graves et n’ont pas entraîné l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Au cours d’une étude clinique ouverte de phase 3b de 24 semaines (essai 5) chez 46 patients âgés de 12 ans et plus ayant une maladie pulmonaire avancée (ppFEV 1 <40) [moyenne ppFEV 1 29,1 au départ (18,3 à 42,0)] , l’incidence des événements respiratoires était de 65,2%. Dans le sous-groupe de 28 patients initiés à la dose complète de lumacaftor / ivacaftor (2 comprimés toutes les 12 heures), l’incidence était de 71,4% et chez les 18 patients initiés à dose réduite de lumacaftor / ivacaftor (1 comprimé toutes les 12 heures jusqu’à 2 semaines, puis augmentées à la dose complète), l’incidence était de 55,6%. Parmi les patients sous Lumacaftor / ivacaftor initiés à la dose complète, un patient a eu un événement respiratoire grave, trois patients ont vu leur dose réduite par la suite et trois patients ont arrêté le traitement. Aucun événement respiratoire grave, réduction de dose ou arrêt du traitement n’a été observé chez les patients qui ont été initiés à la demi-dose (voir rubrique 4.4).

Anomalies menstruelles

Au cours des essais 1 et 2, l’incidence des événements d’anomalies menstruelles combinées (aménorrhée, dysménorrhée, ménorragie, menstruations irrégulières, métrorragies, oligoménorrhée et polyménorrhée) était de 9,9% chez les patientes sous lumacaftor / ivacaftor et de 1,7% chez les femmes sous placebo. Ces événements menstruels sont survenus plus fréquemment chez les femmes sous contraceptifs hormonaux (25,0%) que chez les patientes qui ne prenaient pas de contraceptifs hormonaux (3,5%) (voir rubrique 4.5). La plupart de ces réactions étaient d’intensité légère ou modérée et non sérieuses. Chez les patients traités par lumacaftor / ivacaftor, environ les deux tiers de ces réactions ont disparu et la durée médiane était de 10 jours.

Pression artérielle accrue

Au cours des essais 1 et 2, des effets indésirables liés à une augmentation de la pression artérielle (hypertension, tension artérielle accrue) ont été rapportés chez 0,9% (7/738) des patients traités par lumacaftor / ivacaftor et chez aucun patient ayant reçu un placebo.

Chez les patients traités par lumacaftor / ivacaftor (pression artérielle systolique moyenne de 114 mmHg et diastolique de 69 mmHg), l’augmentation maximale de la tension artérielle systolique et diastolique moyenne par rapport aux valeurs initiales était respectivement de 3,1 mmHg et de 1,8 mmHg. Chez les patients ayant reçu un placebo (pression artérielle systolique moyenne de 114 mm Hg et pression diastolique de 69 mm Hg), l’augmentation maximale de la tension artérielle systolique et diastolique moyenne par rapport aux valeurs initiales était respectivement de 0,9 mmHg et de 0,9 mmHg.

La proportion de patients ayant présenté une pression artérielle systolique> 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique> 90 mmHg au moins à deux reprises était respectivement de 3,4% et 1,5% chez les patients traités par lumacaftor / ivacaftor, contre 1,6% et 0,5% chez les patients ayant reçu un placebo (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

Les données de tolérance ont été évaluées chez 161 enfants âgés de 6 à 11 ans (essais 6 et 7) et 194 patients pédiatriques âgés de 12 à 17 ans atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del et ayant reçu du lumacaftor / ivacaftor dans des études cliniques. Les patients âgés de 12 à 17 ans ont été inclus dans les essais 1 et 2.

Le profil d’innocuité chez ces patients pédiatriques est généralement compatible avec celui des patients adultes. Les réactions défavorables supplémentaires de l’essai 6 sont incluses dans le tableau 4.

Description des effets indésirables sélectionnés chez les patients âgés de 6 à 11 ans

Événements hépatobiliaires

Au cours de l’étude clinique ouverte de phase 3 de 24 semaines chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (essai 6), l’incidence des transaminases maximales (ALT ou AST)> 8,> 5 et> 3 x LSN était de 5,3. %, 8,8% et 19,3%. Aucun patient n’avait de taux de bilirubine total> 2 x LSN. La dose de lumacaftor / ivacaftor a été maintenue ou reprise avec succès après interruption chez tous les patients présentant une élévation des transaminases, à l’exception de 1 patient qui a arrêté le traitement de façon permanente.

Au cours de l’étude clinique de phase 3 contrôlée par placebo de 24 semaines chez 204 patients âgés de 6 à 11 ans (essai 7), l’incidence des transaminases maximales (ALT ou AST)> 8,> 5 et> 3 x LSN était de 1,0 %, 4,9% et 12,6% chez les patients sous lumacaftor / ivacaftor et 2,0%, 3,0% et 7,9% chez les patients sous placebo. Aucun patient n’avait de taux de bilirubine total> 2 x LSN. Deux patients du groupe lumacaftor / ivacaftor et deux patients du groupe placebo ont arrêté définitivement le traitement en raison de l’élévation des transaminases.

Événements respiratoires

Au cours de l’étude clinique ouverte de phase 3 de 24 semaines (essai 6) chez 58 patients âgés de 6 à 11 ans (moyenne pondérée de la valeur initiale de ppFEV 1 était de 91,4), l’incidence des effets indésirables respiratoires était de 6,9% (4/58).

Au cours de l’étude clinique de phase 3 contrôlée par placebo de 24 semaines (essai 7) chez les patients âgés de 6 à 11 ans (ppfeV 1 moyen à 89,8), l’incidence des effets indésirables respiratoires était de 18,4% chez les patients sous lumacaftor / ivacaftor et de 12,9% chez les patients sous placebo. Une diminution du ppFEV 1 au début du traitement a été observée au cours des évaluations spirométriques en série après traitement. Le changement absolu de pré-dose à 4-6 heures après la dose était de -7,7 le jour 1 et -1,3 le jour 15 chez les patients sous lumacaftor / ivacaftor. Le déclin post-dose a été résolu à la semaine 16.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

Aucun antidote spécifique n’est disponible pour le surdosage avec le lumacaftor / ivacaftor. Le traitement du surdosage consiste en des mesures de soutien générales, y compris la surveillance des signes vitaux et l’observation de l’état clinique du patient.

Les événements indésirables survenus à une fréquence supérieure à 5% au cours de la période de traitement suprathérapeutique par rapport à la période de traitement thérapeutique étaient des céphalées, des éruptions cutanées généralisées et une augmentation des transaminases.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Autres produits du système respiratoire; Code ATC: R07AX30

Mécanisme d’action

La protéine CFTR est un canal chlorure présent à la surface des cellules épithéliales dans plusieurs organes. La mutation F508del affecte la protéine CFTR de plusieurs façons, principalement en provoquant un défaut dans le traitement et le trafic cellulaire qui réduit la quantité de CFTR à la surface de la cellule. La faible quantité de F508del-CFTR qui atteint la surface de la cellule présente une faible probabilité d’ouverture de canal (synchronisation de canaux défectueuse). Le lumacaftor est un correcteur CFTR qui agit directement sur F508del-CFTR pour améliorer son traitement et son trafic cellulaire, augmentant ainsi la quantité de CFTR fonctionnel à la surface de la cellule. L’ivacaftor est un potentialisateur CFTR qui facilite le transport accru de chlorure en potentialisant la probabilité d’ouverture (ou de déclenchement) de la protéine CFTR à la surface cellulaire. L’effet combiné du lumacaftor et de l’ivacaftor est une augmentation de la quantité et de la fonction du F508del-CFTR à la surface de la cellule, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorure. Les mécanismes exacts par lesquels le lumacaftor améliore le traitement cellulaire et le trafic de F508del-CFTR et l’ivacaftor potentialise F508del-CFTR ne sont pas connus.

Effets pharmacodynamiques

Effets sur le chlorure de sueur

Les modifications du chlorure de sueur en réponse au lumacaftor seul ou en association avec l’ivacaftor ont été évaluées dans le cadre d’un essai clinique de Phase 2 en double aveugle, contrôlé par placebo chez des patients âgés de 18 ans et plus. Dans cet essai, 10 patients (homozygotes pour la mutation F508del-CFTR ) ont complété le traitement par le lumacaftor seul 400 mg q12h pendant 28 jours suivi de l’ajout d’ivacaftor 250 mg q12h pendant 28 jours supplémentaires et de 25 patients (homozygotes ou hétérozygotes pour F508del ) dosage terminé avec placebo. La différence de traitement entre le lumacaftor 400 mg q12h seul et le placebo évalué comme variation moyenne du chlorure de la sueur par rapport au départ au 28ème jour était statistiquement significative à -8,2 mmol / L (IC à 95%: -14, -2). La différence de traitement entre l’association lumacaftor 400 mg / ivacaftor 250 mg q12h et le placebo évalué comme changement moyen du chlorure de la sueur par rapport au départ au jour 56 était statistiquement significative à -11 mmol / L (IC à 95%: -18, -4).

Les modifications du chlorure de sueur en réponse au lumacaftor / ivacaftor ont été évaluées dans le cadre d’une étude clinique de phase 3 contrôlée par placebo de 24 semaines (essai 7) chez 204 patients (103 recevant 200 mg de lumacaftor / ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures et placebo) avec des patients âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation F508de l du gène CFTR . Le traitement par lumacaftor / ivacaftor a montré une diminution statistiquement significative du chlorure de sueur par rapport au placebo et s’est maintenue pendant 24 semaines de traitement. La différence de traitement (moyenne LS) dans le chlorure de sueur pour le changement absolu moyen au jour 15 et à la semaine 4 comparé au placebo était de -20,8 mmol / L (IC 95%: -23,4, -18,2; P <0,0001). La différence de traitement (moyenne LS) dans le chlorure de sueur pour le changement absolu à la semaine 24 par rapport au placebo était de -24,9 mmol / L ( P <0,0001).

Changements dans le FEV 1

Les modifications de ppFEV 1 en réponse au lumacaftor seul ou en association avec l’ivacaftor ont également été évaluées dans l’étude de phase 2 en double aveugle contrôlée par placebo chez des patients âgés de 18 ans et plus. La différence de traitement entre le lumacaftor 400 mg q12h seul et le placebo évalué comme changement absolu moyen de ppFEV 1 était de -4,6 points de pourcentage (IC 95%: -9,6, 0,4) entre le début et le jour 28, 4,2 points de pourcentage (IC 95%: -1,3 , 9,7) du début à la 56e journée et 7,7 points de pourcentage (IC à 95%: 2,6, 12,8; statistiquement significatif) du jour 28 au jour 56 (après l’ajout de l’ivacaftor au monothérapie au lumacaftor).

Diminution de la fréquence cardiaque

Au cours des études de phase 3 contrôlées par placebo pendant 24 semaines, une diminution maximale de la fréquence cardiaque moyenne de 6 battements par minute (bpm) par rapport aux valeurs initiales a été observée le jour 1 et le jour 15 environ 4 à 6 heures après l’administration. Après le jour 15, la fréquence cardiaque n’a pas été surveillée dans la période suivant l’administration dans ces études. À partir de la semaine 4, le changement de la fréquence cardiaque moyenne à la pré-dose variait de 1 à 2 bpm au-dessous de la ligne de base chez les patients traités par lumacaftor / ivacaftor. Le pourcentage de patients ayant des valeurs de fréquence cardiaque <50 bpm était de 11% chez les patients ayant reçu du lumacaftor / ivacaftor, contre 4,9% chez les patients ayant reçu un placebo.

Efficacité clinique et sécurité

Essais chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus qui sont homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR

L’efficacité du lumacaftor / ivacaftor chez les patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR a été évaluée dans deux essais cliniques randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo portant sur 1108 patients cliniquement stables atteints de mucoviscidose, dans lesquels 737 patients ont été randomisés à et dosé avec lumacaftor / ivacaftor. Les patients dans les deux essais ont été randomisés 1: 1: 1 pour recevoir le lumacaftor 600 mg une fois par jour / ivacaftor 250 mg q12h, le lumacaftor 400 mg q12h / ivacaftor 250 mg q12h, ou un placebo. Les patients ont pris le médicament à l’étude avec de la nourriture contenant des matières grasses pendant 24 semaines en plus de leurs traitements prescrits contre la FK (p. Ex., Bronchodilatateurs, antibiotiques inhalés, dornase alfa et solution saline hypertonique). Les patients de ces essais étaient admissibles à une étude de prolongation en aveugle.

L’essai 1 a évalué 549 patients atteints de mucoviscidose âgés de 12 ans et plus (âge moyen 25,1 ans) avec un pourcentage prédictif de VEMS (ppFEV 1 ) lors du dépistage entre 40 et 90 (VPCEV 1 60,7 au départ [extrêmes: 31,1 à 94,0]) . L’essai 2 a évalué 559 patients âgés de 12 ans et plus (âge moyen 25,0 ans) avec ppFEV 1 lors du dépistage entre 40 et 90 (moyenne ppFEV 1 60,5 au départ [intervalle: 31,3 à 99,8]). Patients ayant des antécédents de colonisation avec des organismes tels que Burkholderia cenocepacia , Burkholderia dolosa ou Mycobacterium abscessus ou ayant subi au moins trois tests hépatiques anormaux (ALT, AST, AP, GGT ≥ 3 fois la LSN ou bilirubine totale ≥ 2 fois la LSN) ) ont été exclus.

Le critère principal d’efficacité dans les deux études était le changement absolu par rapport aux valeurs initiales du ppFEV 1 à la semaine 24. Les autres variables d’efficacité incluaient un changement relatif par rapport aux valeurs initiales du ppFEV 1 , un changement absolu du BMI par rapport aux valeurs initiales. Proportion de patients présentant une variation relative ≥ 5 % de la valeur initiale du ppFEV 1 à la semaine 24 et du nombre d’exacerbations pulmonaires (y compris celles nécessitant une hospitalisation ou une antibiothérapie IV) jusqu’à la semaine 24.

Dans les deux essais, le traitement par le lumacaftor / ivacaftor a entraîné une amélioration statistiquement significative du ppFEV 1 (Tableau 5). L’amélioration moyenne de ppFEV 1 était rapide au début (jour 15) et soutenue pendant toute la période de traitement de 24 semaines. Au jour 15, la différence de traitement entre le lumacaftor 400 mg / ivacaftor 250 mg q12h et le placebo pour la variation absolue moyenne (IC 95%) en ppFEV 1 par rapport aux valeurs initiales était de 2,51 points dans les essais groupés 1 et 2 ( P < 0,0001). Des améliorations du ppFEV 1 ont été observées indépendamment de l’âge, de la gravité de la maladie, du sexe et de la région géographique. Les essais de phase 3 du traitement par lumacaftor / ivacaftor ont inclus 81 patients avec un ppFEV 1 <40 au départ. La différence de traitement dans ce sous-groupe était comparable à celle observée chez les patients avec ppFEV 1 ≥ 40. À la semaine 24, la différence de traitement entre le lumacaftor 400 mg / ivacaftor 250 mg q12h et le placebo pour la variation absolue moyenne (IC 95%) en ppFEV 1 par rapport aux valeurs initiales dans les essais 1 et 2 regroupés était de 3,39 points de pourcentage ( P = 0,0382) pour patients avec ppFEV 1 <40 et 2,47 points de pourcentage ( P < 0,0001) pour les patients avec ppFEV 1 ≥40.

Tableau 5: Résumé des résultats primaires et secondaires clés dans les essais 1 et 2 *

Essai 1

Essai 2

Pooled (Trial 1 et Trial 2)

Placebo

(n = 184)

LUM 400 mg q12h / IVA 250 mg q12h

(n = 182)

Placebo

(n = 187)

LUM 400 mg q12h / IVA 250 mg q12h

(n = 187)

Placebo

(n = 371)

LUM 400 mg q12h / IVA 250 mg q12h

(n = 369)

Changement absolu de ppFEV 1 à la semaine 24 (points de pourcentage)

Différence de traitement

2,41

( P = 0,0003)

2,65

( P = 0,0011)

2,55

( P <0,0001)

Changement au sein du groupe

-0,73

( P = 0,2168)

1,68

( P = 0,0051)

-0,02

( P = 0,9730)

2,63

( P <0,0001)

-0,39

( P <0.3494)

2,16

( P <0,0001)

Changement relatif de ppFEV 1 à la semaine 24 (%)

Différence de traitement

4,15

( P = 0,0028)

4,69

( P = 0,0009)

4,4

( P <0,0001)

Changement au sein du groupe

-0,85

( P = 0,3934)

3,3

( P = 0,0011)

0,16

( P = 0,8793)

4,85

( P <0,0001)

-0,34

( P = 0,6375)

4.1

( P <0,0001)

Changement absolu de l’IMC à la semaine 24 (kg / m 2 )

Différence de traitement

0,13

( P = 0,1938)

0,36

( P <0,0001)

0,24

( P = 0,0004)

Changement au sein du groupe

0,19

( P = 0,0065)

0,32

( P <0,0001)

0,07

( P = 0,2892)

0,43

( P <0,0001)

0,13

( P = 0,0066)

0,37

( P <0,0001)

Changement absolu du score de domaine respiratoire CFQ-R à la semaine 24 (points)

Différence de traitement

1,5

( P = 0,3569)

2,9

( P = 0,0736)

2,2

( P = 0,0512)

Changement au sein du groupe

1.1

( P = 0,3423)

2,6

( P = 0,0295)

2,8

( P = 0,0152)

5,7

( P <0,0001)

1,9

( P = 0,0213)

4.1

( P <0,0001)

Proportion de patients présentant une variation relative ≥ 5 % du ppFEV 1 à la semaine 24

%

25%

32%

26%

41%

26%

37%

Odds ratio

1,43

( P = 0.1208)

1,90

( P = 0,0032)

1,66

( P = 0,0013)

Nombre d’exacerbations pulmonaires jusqu’à la semaine 24

Nombre d’événements (taux par 48 semaines)

112 (1,07)

73 (0,71)

139 (1,18)

79 (0,67)

251 (1,14)

152 (0,70)

Taux de taux

0,66

( P = 0,0169)

0,57

( P = 0,0002)

0.61

( P <0,0001)

* Dans chaque étude, une procédure de test hiérarchique a été effectuée dans chaque groupe de traitement actif pour les critères d’évaluation primaires et secondaires par rapport au placebo; À chaque étape, P ≤0,0250 et tous les tests précédents satisfaisant également à ce niveau de signification étaient requis pour la signification statistique.

Indique la signification statistique confirmée dans la procédure de test hiérarchique.

À la semaine 24, la proportion de patients restés indemnes d’exacerbations pulmonaires était significativement plus élevée chez les patients traités par lumacaftor / ivacaftor que chez ceux recevant le placebo. Dans l’analyse groupée, le rapport des taux d’exacerbations jusqu’à la semaine 24 chez les sujets traités par le lumacaftor / ivacaftor (lumacaftor 400 mg / ivacaftor 250 mg q12h; n = 369) était de 0,61 ( P <0,0001), soit une réduction de 39% par rapport à placebo. Le taux d’événements par année, annualisé à 48 semaines, était de 0,70 dans le groupe lumacaftor / ivacaftor et de 1,14 dans le groupe placebo. Le traitement par lumacaftor / ivacaftor a significativement diminué le risque d’exacerbations nécessitant une hospitalisation versus placebo de 61% (rapport de taux = 0,39, P <0,0001, taux d’événements par 48 semaines 0,17 pour le lumacaftor / ivacaftor et 0,45 pour le placebo) et exacerbations réduites nécessitant un traitement intraveineux. antibiotiques de 56% (rapport de taux = 0,44, P <0,0001, taux d’événements par 48 semaines 0,25 pour le lumacaftor / ivacaftor et 0,58 pour le placebo). Ces résultats n’ont pas été considérés comme statistiquement significatifs dans le cadre de la hiérarchie des tests pour les études individuelles.

Essai de renversement de sûreté et d’efficacité à long terme

L’essai 3 était une étude de phase III, multicentrique, de reconduction en cas de renversement chez des patients atteints de mucoviscidose qui comprenaient des patients âgés de 12 ans et plus des essais 1 et 2. Cet essai d’extension visait à évaluer l’innocuité et l’efficacité à long terme traitement du lumacaftor / ivacaftor. Sur les 1108 patients ayant reçu un traitement dans l’essai 1 ou l’essai 2, 1029 (93%) ont reçu un traitement actif (lumacaftor 600 mg q12h / ivacaftor 250 mg q12h ou lumacaftor 400 mg q12h / ivacaftor 250 mg q12h) dans l’essai 3 jusqu’à 96 semaines supplémentaires (c.-à-d. jusqu’à un total de 120 semaines). L’analyse d’efficacité primaire de cette étude d’extension incluait des données jusqu’à la semaine 72 de l’essai 3 avec une analyse de sensibilité incluant les données jusqu’à la semaine 96 de l’essai 3.

Les patients traités par lumacaftor / ivacaftor dans l’étude 1 ou l’essai 2 ont montré un effet maintenu par rapport à la valeur initiale après 96 semaines supplémentaires jusqu’à l’essai 3. Pour les patients ayant pris un placebo, des changements similaires à ceux observés chez les patients traités par lumacaftor / ivacaftor dans l’essai 1 ou l’essai 2 ont été observés (voir le tableau 5). Les résultats de l’essai 3 sont présentés aux figures 1 et 6.

Figure 1. Changement absolu par rapport aux valeurs de référence du pourcentage de VEMS prévu à chaque visite †

† À partir des essais 1, 2 et 3.

Tableau 6: Effet à long terme de Lumacaftor / Ivacaftor dans l’essai 3 *

Ligne de base et point final

Le placebo est passé à Lumacaftor 400 mg q12h / Ivacaftor 250 mg q12h

(n = 176) **

Lumacaftor 400 mg q12h / Ivacaftor 250 mg q12h

(n = 369)

Moyenne (SD)

LS moyens (IC à 95%)

Valeur P

Moyenne (SD)

LS moyens (IC à 95%)

Valeur P

Ligne de base ppFEV 1

60,2 (14,7)

60,5 (14,1)

Changement absolu par rapport au point de référence ppFEV 1 (points de pourcentage)

Semaine d’extension 72

(n = 134)

1,5

(0,2, 2,9)

(n = 75)

0.0254

(n = 273)

0.5

(-0,4, 1,5)

(n = 147)

0.2806

Semaine d’extension 96

0,8

(-0,8, 2,3)

0.3495

0.5

(-0,7, 1,6)

0.4231

Changement relatif par rapport à la valeur de base ppFEV 1 (%)

Semaine d’extension 72

(n = 134)

2,6

(0,2, 5,0)

(n = 75)

0.0332

(n = 273)

1,4

(-0,3, 3,2)

(n = 147)

0.1074

Semaine d’extension 96

1.1

(-1,7, 3,9)

0.4415

1,2

(-0,8, 3,3)

0.2372

IMC de base (kg / m 2 )

20,9 (2,8)

21,5 (3,0)

Changement absolu de l’IMC par rapport à la valeur initiale (kg / m 2 )

Semaine d’extension 72

(n = 145)

0,62

(0,45, 0,79)

(n = 80)

<0.0001

(n = 289)

0,69

(0,56, 0,81)

(n = 155)

<0.0001

Semaine d’extension 96

0,76

(0,56, 0,97)

<0.0001

0,96

(0,81, 1,11)

<0.0001

Point de référence du domaine respiratoire CFQ-R (points)

70,4 (18,5)

68,3 (18,0)

Changement absolu du score de domaine respiratoire CFQ-R (points)

Semaine d’extension 72

(n = 135)

3,3

(0,7, 5,9)

(n = 81)

0.0124

(n = 269)

5,7

(3.8, 7.5)

(n = 165)

<0.0001

Semaine d’extension 96

0.5

(-2,7, 3,6)

0.7665

3.5

(1,3, 5,8)

0,0018

Nombre d’exacerbations pulmonaires (événements) ** † ***

Nombre d’événements par patient-année (IC à 95%) (taux par 48 semaines)

0,69

(0,56, 0,85)

0.65

(0,56, 0,75)

Nombre d’événements nécessitant une hospitalisation par année-patient (IC de 95%) (taux par 48 semaines)

0,30

(0,22, 0,40)

0,24

(0,19, 0,29)

Nombre d’événements nécessitant des antibiotiques intraveineux par année-patient (IC à 95%) (taux par 48 semaines)

0,37

(0,29, 0,49)

0,32

(0,26, 0,38)

* Un total de 82% (421 sur 516 patients éligibles) ont complété 72 semaines de cette étude; 42% ont terminé 96 semaines. La majorité des patients ont arrêté pour des raisons autres que la sécurité.

** Chez les patients issus des essais 1 et 2 (groupe placebo-à-lumacaftor / ivacaftor), l’exposition totale a duré jusqu’à 96 semaines. La présentation du groupe de prise de lumacaftor à 400 mg / 12 heures / ivacaftor à 250 mg / 12 heures correspond à la posologie recommandée.

*** Le taux d’événements par année-patient a été annualisé à 48 semaines.

† Pour les patients issus des essais 1 et 2 (groupe lumacaftor / ivacaftor-à-lumacaftor / ivacaftor), l’exposition totale a duré jusqu’à 120 semaines. La présentation du groupe de prise de lumacaftor à 400 mg / 12 heures / ivacaftor à 250 mg / 12 heures correspond à la posologie recommandée.

‡ La valeur de départ du placebo pour le groupe lumacaftor à 400 mg par 12 heures / ivacaftor à 250 mg par 12 heures était la valeur de référence de l’essai 3. La valeur de référence pour le groupe lumacaftor à 400 mg par 12 heures / ivacaftor à 250 mg par 12 heures était la valeur de référence des essais 1 et 2.

Essai chez des patients atteints de mucoviscidose hétérozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR

L’essai 4 était une étude de phase 2 multicentrique, en double aveugle, randomisée, contrôlée par placebo chez 125 patients atteints de mucoviscidose âgés de 18 ans et plus qui présentaient un ppFEV 1 de 40 à 90 inclusivement et qui présentaient la mutation F508del sur un allèle plus un second allèle avec une mutation prédit entraîner l’absence de production de CFTR ou un CFTR qui ne répond pas à l’ivacaftor in vitro .

Les patients ont reçu soit le lumacaftor / ivacaftor (n = 62) ou le placebo (n = 63) en plus de leurs thérapies CF prescrites. Le critère d’évaluation principal était l’amélioration de la fonction pulmonaire, telle que déterminée par le changement absolu moyen par rapport aux valeurs initiales au jour 56 en ppFEV 1 . Le traitement par lumacaftor / ivacaftor n’a entraîné aucune amélioration significative du ppFEV 1 par rapport au placebo chez les patients hétérozygotes CF pour la mutation F508del du gène CFTR (différence de traitement: 0,60 [ P = 0,5978]) et aucune amélioration significative de l’IMC ou du poids (voir section 4.4).

Essais chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans homozygotes pour la mutation F508del du gène CFTR

L’essai 7 était une étude clinique de phase 3 de 24 semaines contrôlée par placebo menée auprès de 204 patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 11 ans (âge moyen de 8,8 ans). L’essai 7 a évalué des sujets avec un indice de clairance pulmonaire (LCI 2,5 ) ≥7,5 lors de la visite initiale de dépistage (LCI 2,5 10,28 au départ [intervalle: 6,55 à 16,38]) et ppFEV 1 ≥70 au dépistage (ppFEV 1 89,8 au départ [plage : 48,6 à 119,6]). Les patients ont reçu soit du lumacaftor 200 mg / ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures (n = 103) ou un placebo (n = 101) en plus de leurs thérapies CF prescrits. Les patients ayant subi au moins deux tests anormaux de la fonction hépatique (ALAT, AST, AP, GGT ≥ 3 fois la LSN) ou ALT ou AST> 5 fois la LSN ou bilirubine totale> 2 fois la LSN ont été exclus.

Le principal critère d’évaluation était le changement absolu du LCI 2,5 par rapport à la semaine 24. Les paramètres secondaires clés incluaient le changement absolu moyen du chlorure de sudation par rapport aux valeurs initiales aux jours 15 et 4 et à la semaine 24 (voir Effets pharmacodynamiques). à la semaine 24, changement absolu par rapport aux valeurs initiales du domaine respiratoire CFQ-R jusqu’à la semaine 24. Ces résultats sont présentés dans le tableau 7 ci-dessous:

Tableau 7: Résumé des résultats primaires et secondaires clés dans l’essai 7

Placebo

(n = 101)

LUM 200 mg / IVA 250 mg q12h

(n = 103)

Point de terminaison principal

Changement absolu de l’indice de clairance pulmonaire (LCI 2,5 ) de la ligne de base à la semaine 24

Différence de traitement

-1,09

( P <0,0001)

Changement au sein du groupe

0,08

( P = 0,5390)

-1,01 ( P <0,0001)

Principaux paramètres secondaires *

Changement absolu de l’IMC à la semaine 24 (kg / m 2 )

Différence de traitement

0,11

( P = 0,2522)

Changement au sein du groupe

0,27

( P = 0,0002)

0,38

( P <0,0001)

Changement absolu du score de domaine respiratoire CFQ-R jusqu’à la semaine 24 (points)

Différence de traitement

2,5

( P = 0,0628)

Changement au sein du groupe

3,0

( P = 0,0035)

5.5

( P <0,0001)

* L’essai incluait des paramètres clés secondaires et d’autres paramètres secondaires.

Le pourcentage estimé de VEMS a également été évalué comme un autre paramètre secondaire cliniquement significatif. Chez les patients sous lumacaftor / ivacaftor, la différence de traitement pour le changement absolu de ppFEV 1 entre le début de l’étude et la semaine 24 était de 2,4 ( P = 0,0182).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Orkambi dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique atteints de fibrose kystique. Voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

L’exposition (ASC) du lumacaftor est environ 2 fois plus élevée chez les volontaires adultes en bonne santé que chez les patients atteints de mucoviscidose. L’exposition à l’ivacaftor est similaire chez les volontaires adultes en bonne santé et les patients atteints de mucoviscidose. Après administration biquotidienne, les concentrations plasmatiques de lumacaftor et d’ivacaftor à l’état d’équilibre chez les sujets sains ont généralement été atteintes après environ 7 jours de traitement, avec un rapport d’accumulation d’environ 1,9 pour le lumacaftor. L’exposition à l’ivacaftor à l’état d’équilibre est inférieure à celle du jour 1 en raison de l’effet inducteur du lumacaftor sur le CYP3A (voir rubrique 4.5).

Après administration orale de lumacaftor 400 mg / 12 heures / ivacaftor 250 mg / jour à l’état d’alimentation, la moyenne à l’état d’équilibre (ASC) pour ASC 0-12h et Cmax était de 198 (64,8) μg h / mL et 25,0 (7,96) μg / mL pour le lumacaftor, respectivement, et 3,66 (2,25) μg ∙ h / mL et 0,602 (0,304) μg / mL pour l’ivacaftor, respectivement. Après administration orale d’ivacaftor seul à raison de 150 mg par 12 heures à l’état d’alimentation, la moyenne à l’état d’équilibre (± ET) pour l’ASC 0-12h et C max était de 9,08 (3,20) μg ∙ h / mL et 1,12 (0,319) μg / mL , respectivement.

Absorption

Après l’administration de doses multiples de lumacaftor par voie orale, l’exposition au lumacaftor a généralement augmenté proportionnellement à la dose, de l’ordre de 50 mg à 1 000 mg toutes les 24 heures. L’exposition au lumacaftor a augmenté d’environ 2 fois avec un aliment contenant de la graisse par rapport aux conditions à jeun. La valeur médiane (t) du lumacaftor est d’environ 4,0 heures (2,0; 9,0) à l’état d’alimentation.

Après l’administration orale répétée d’ivacaftor en association avec du lumacaftor, l’exposition à l’ivacaftor a généralement augmenté avec une dose de 150 mg toutes les 12 heures à 250 mg toutes les 12 heures. L’exposition à l’ivacaftor, administré en association avec le lumacaftor, a été multipliée par trois environ avec des aliments contenant de la graisse chez des volontaires sains. Par conséquent, le lumacaftor / ivacaftor doit être administré avec de la nourriture contenant de la graisse. La médiane (intervalle) t max de l’ivacaftor est d’environ 4,0 heures (2,0; 6,0) à l’état d’alimentation.

Distribution

Le lumacaftor est lié à environ 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l’albumine. Après administration orale de 400 mg toutes les 12 heures chez les patients atteints de mucoviscidose à l’état nourri, les volumes apparents typiques de distribution pour les compartiments central et périphérique (CV) ont été estimés à 23,5 L (48,7%) et 33,3 L (30,5%) , respectivement.

L’ivacaftor est lié à environ 99% aux protéines plasmatiques, principalement à l’alpha 1-glycoprotéine acide et à l’albumine. Après administration orale d’ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures en association avec le lumacaftor, les volumes apparents typiques de distribution pour les compartiments central et périphérique [coefficient de variation en pourcentage (CV)] ont été estimés à 95,0 L (53,9%) et 201 L (26,6%), respectivement.

Des études in vitro indiquent que le lumacaftor est un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP).

Biotransformation

Le lumacaftor n’est pas largement métabolisé chez l’humain, la majorité du lumacaftor étant excrété inchangé dans les fèces. Les données in vitro et in vivo indiquent que le lumacaftor est principalement métabolisé par oxydation et glucuronidation.

L’ivacaftor est largement métabolisé chez l’humain. Les données in vitro et in vivo indiquent que l’ivacaftor est principalement métabolisé par le CYP3A. M1 et M6 sont les deux principaux métabolites de l’ivacaftor chez l’homme. M1 a environ un sixième de la puissance de l’ivacaftor et est considéré pharmacologiquement actif. M6 a moins d’un cinquantième de la puissance de l’ivacaftor et n’est pas considéré comme pharmacologiquement actif.

Élimination

Après l’administration orale de lumacaftor, la majorité du lumacaftor (51%) est excrétée inchangée dans les fèces. Il y avait une excrétion urinaire négligeable du lumacaftor sous forme inchangée. La demi-vie terminale apparente est d’environ 26 heures. La clairance apparente typique, CL / F (CV), du lumacaftor a été estimée à 2,38 L / h (29,4%) pour les patients atteints de mucoviscidose.

Après l’administration orale d’ivacaftor seul, la plus grande partie de l’ivacaftor (87,8%) est éliminée dans les fèces après la conversion métabolique. Il y avait une excrétion urinaire négligeable de l’ivacaftor sous forme inchangée. Chez les sujets en bonne santé, la demi-vie de l’ivacaftor lorsqu’il est administré avec le lumacaftor est d’environ 9 heures. La CL / F (CV) typique de l’ivacaftor administré en association avec le lumacaftor a été estimée à 25,1 L / h (40,5%) chez les patients atteints de mucoviscidose.

Insuffisance hépatique

Après l’administration de doses multiples de lumacaftor / ivacaftor pendant 10 jours, les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh, score de 7 à 9) ont présenté des expositions plus élevées (ASC 0-12 heures d’environ 50% et C max d’environ 30%). avec des sujets sains appariés pour la démographie. Par conséquent, la dose d’Orkambi doit être réduite à deux comprimés le matin et un comprimé le soir pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (classe B de Child-Pugh). L’impact d’une insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh, score 5 à 6) sur la pharmacocinétique du lumacaftor administré en association avec l’ivacaftor n’a pas été étudié, mais l’augmentation de l’exposition devrait être inférieure à 50%. Par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Aucune étude n’a été menée chez des patients atteints d’insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh, score de 10 à 15), mais l’exposition devrait être plus élevée que chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Par conséquent, le lumacaftor / ivacaftor doit être utilisé avec prudence à une dose maximale d’un comprimé le matin et d’un comprimé le soir, ou moins, chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère après évaluation des risques et avantages du traitement (voir rubriques 4.2, 4.4 , et 4.8).

Insuffisance rénale

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec le lumacaftor / ivacaftor chez les patients présentant une insuffisance rénale. Dans une étude de pharmacocinétique humaine avec le lumacaftor seul, il y avait une élimination minimale du lumacaftor et de ses métabolites dans l’urine (seulement 8,6% de la radioactivité totale a été récupérée dans l’urine avec 0,18% comme parent inchangé). Dans une étude de pharmacocinétique humaine portant sur l’ivacaftor seul, l’élimination de l’ivacaftor et de ses métabolites dans l’urine a été minime (seulement 6,6% de la radioactivité totale a été retrouvée dans l’urine). Une analyse pharmacocinétique de population de la clairance par rapport à la clairance de la créatinine ne montre aucune tendance chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère et modérée. Par conséquent, aucun ajustement de la dose de lumacaftor / ivacaftor n’est recommandé pour l’insuffisance rénale légère ou modérée. Cependant, la prudence est recommandée lors de l’administration de lumacaftor / ivacaftor à des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure ou égale à 30 mL / min) ou une insuffisance rénale terminale.

Personnes âgées

L’innocuité et l’efficacité du lumacaftor / ivacaftor chez les patients âgés de 65 ans ou plus n’ont pas été évaluées.

Le genre

L’effet du sexe sur la pharmacocinétique du lumacaftor a été évalué à l’aide d’une analyse de la pharmacocinétique de population de données issues d’études cliniques sur le lumacaftor administré en association avec l’ivacaftor. Les résultats n’indiquent aucune différence cliniquement pertinente dans les paramètres pharmacocinétiques du lumacaftor ou de l’ivacaftor entre les mâles et les femelles. Aucun ajustement de la dose d’Orkambi n’est nécessaire en fonction du sexe.

Population pédiatrique

Les expositions sont similaires entre les adultes et la population pédiatrique d’après les analyses de la population (PK) présentées dans le tableau 8 ci-dessous:

Tableau 8: Exposition moyenne au lumacaftor et à l’ivacaftor (SD) par groupe d’âge

Tranche d’âge

Dose

Lumacaftor moyen (SD)

AUC ss (μg / mL * h)

Ivacaftor moyen (SD)

AUC ss (μg / mL * h)

Patients âgés de 6 à 11 ans

lumacaftor 200 mg / ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures

203 (57,4)

5,26 (3,08)

Patients âgés de 12 à moins de 18 ans

lumacaftor 400 mg / ivacaftor 250 mg toutes les 12 heures

241 (61,4)

3,90 (1,56)

5.3 Données de sécurité précliniques

Lumacaftor

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogénèse, et des fonctions de reproduction et de développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme. Des études spécifiques visant à évaluer le potentiel phototoxique du lumacaftor n’ont pas été réalisées; Cependant, l’évaluation des données non cliniques et cliniques disponibles ne suggère aucune responsabilité phototoxique.

Ivacaftor

Les effets dans les études de doses répétées ont été observés seulement aux expositions considérées excessivement excessives (> 25,> 45, et> 35 fois pour les souris, les rats, et les chiens, respectivement) de l’exposition humaine maximum d’ivacaftor quand administré comme Orkambi, indiquant peu de pertinence à l’utilisation clinique. Les données non cliniques ne révèlent aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de génotoxicité et de potentiel carcinogène.

Pharmacologie de sécurité

L’ivacaftor a produit un effet inhibiteur dépendant de la concentration sur les courants de queue hERG (gène apparenté à l’éther-à-go-go humain), avec une IC 15 de 5,5 μM, comparativement à la C max (1,5 μM) pour l’ivacaftor à la dose thérapeutique pour le lumacaftor / ivacaftor. Cependant, aucun allongement de l’intervalle QT induit par l’ivacaftor n’a été observé dans une étude de télémétrie canine à des doses uniques allant jusqu’à 60 mg / kg ou dans des ECG d’études répétées d’une durée allant jusqu’à 1 an à la dose de 60 mg / kg / jour. chiens ( Cmax après 365 jours = 36,2 à 47,6 uM). L’ivacaftor a entraîné une augmentation dose-dépendante mais transitoire des paramètres de la pression artérielle chez le chien à des doses orales uniques allant jusqu’à 60 mg / kg. Aucun changement significatif de l’intervalle QTc ou de la pression artérielle n’a été observé dans une étude clinique approfondie sur le QTc évaluant soit 600 mg de lumacaftor une fois par jour / ivacaftor 250 mg q12h soit 1 mg de lumacaftor 1 mg / ivacaftor 450 mg q12h, démontrant un manque de traduction de ces résultats cliniques à la clinique.

Grossesse et fécondité

L’ivacaftor n’était pas tératogène lorsqu’il était dosé par voie orale à des rates et des lapines gravides au stade de l’organogenèse du développement fœtal à des doses environ 7 fois (exposition à l’ivacaftor et aux métabolites) et 46 fois à l’ivacaftor chez l’humain à la dose thérapeutique lumacaftor / ivacaftor. À des doses toxiques pour la mère chez le rat, l’ivacaftor a entraîné une réduction du poids corporel du fœtus; une augmentation de l’incidence des variations des côtes cervicales, des côtes hypoplasiques et des côtes ondulées; et les irrégularités sternales, y compris les fusions. La signification de ces résultats pour les humains est inconnue.

L’ivacaftor altérait les indices de fertilité et de performance de reproduction chez les rats mâles et femelles à 200 mg / kg / jour (produisant des expositions d’environ 11 et 7 fois, respectivement, avec la dose maximale recommandée pour l’ivacaftor d’Orkambi basée sur les AUC d’ivacaftor et ses métabolites extrapolés à partir des expositions au jour 90 à 150 mg / kg / jour dans l’étude de toxicité à doses répétées de 6 mois et au jour 17 de gestation dans l’étude pilote sur le développement embryofœtal de cette espèce). . Aucun effet sur les indices de fertilité et de reproduction chez les mâles et les femelles n’a été observé à ≤100 mg / kg / jour (environ 8 et 5 fois, respectivement, la dose maximale recommandée chez l’humain pour l’ivacaftor d’Orkambi). d’ivacaftor et de ses métabolites extrapolés à partir des expositions au jour 90 à 100 mg / kg / jour dans l’étude de toxicité à doses répétées de 6 mois et les expositions au jour 17 de gestation dans l’étude de développement embryofœtal chez cette espèce).

Développement péri-et post-natal

L’ivacaftor n’a pas causé de malformations développementales chez la progéniture de rates gravides recevant un traitement oral par voie orale après la mise bas et le sevrage à raison de 100 mg / kg / jour. Des doses supérieures à 100 mg / kg / jour ont entraîné une réduction de 92% et 98% des indices de survie et de lactation, respectivement, ainsi que des réductions du poids corporel des petits.

Animaux juvéniles

Des résultats de cataractes ont été observés chez des rats juvéniles ayant reçu de l’ivacaftor 0,32 fois la dose maximale recommandée chez l’humain d’après l’exposition systémique à l’ivacaftor et à ses métabolites lorsqu’ils étaient administrés en concomitance avec le lumacaftor en tant qu’Orkambi. Aucune cataracte n’a été observée chez les foetus issus de rates traitées au stade organogenèse du développement fœtal, chez les ratons exposés dans une certaine mesure à l’ingestion de lait avant le sevrage ou lors d’études de toxicité à doses répétées avec l’ivacaftor. La pertinence potentielle de ces résultats chez l’homme est inconnue.

Lumacaftor et ivacaftor

Des études de toxicité à doses répétées impliquant l’administration concomitante de lumacaftor et d’ivacaftor n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme en termes de potentiel de toxicités additives et / ou synergiques.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Cellulose microcristalline

Croscarmellose sodique

Succinate d’acétate d’hypromellose

Povidone (K30)

Laurylsulfate de sodium

Stéarate de magnésium

enrobage

Alcool polyvinylique

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350

Talc

Carmine (E120)

Lac d’aluminium FCF bleu brillant (E133)

Lac indigo carmin aluminium (E132)

Encre à imprimer

Gomme laque

Oxyde de fer noir (E172)

Propylène glycol

L’hydroxyde d’ammonium

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

Orkambi 100 mg / 125 mg comprimés pelliculés

3 années

Orkambi 200 mg / 125 mg comprimés pelliculés

4 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister composé de PolyChloroTriFluoroEthylene (PCTFE) / PolyVinyl Chloride (PVC) avec un opercule en papier d’aluminium.

Orkambi 100 mg / 125 mg comprimés pelliculés

Boîte contenant 112 comprimés pelliculés (4 boîtes de 28 comprimés pelliculés).

Orkambi 200 mg / 125 mg comprimés pelliculés

Emballage contenant 28 comprimés pelliculés.

Multipacks contenant 56 comprimés pelliculés (2 paquets de 28 comprimés pelliculés).

Multipacks contenant 112 comprimés pelliculés (4 paquets de 28 comprimés pelliculés).

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limitée

2 rue du Royaume

Londres

W2 6BD

Royaume-Uni

Tel: +44 (0) 1923 437672

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/15/1059/001

EU / 1/15/1059/002

EU / 1/15/1059/003

EU / 1/15/1059/005

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 19 novembre 2015

10. Date de révision du texte

02/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.