Onglyza 2,5 mg et 5 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Onglyza 2,5 mg comprimés pelliculés

Onglyza 5 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque comprimé contient 2,5 mg de saxagliptine (sous forme de chlorhydrate).

Chaque comprimé contient 5 mg de saxagliptine (sous forme de chlorhydrate).

Excipient (s) avec effet connu:

Chaque comprimé contient 99 mg de lactose (sous forme de monohydrate).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé (comprimé).

Les comprimés d’Onglyza à 2,5 mg sont de couleur jaune pâle à jaune clair, biconvexes, ronds, pelliculés, portant l’inscription «2,5» imprimée sur un côté et «4214» imprimée sur l’autre face, à l’encre bleue.

Les comprimés d’Onglyza à 5 mg sont roses, biconvexes, ronds, pelliculés, portant l’inscription «5» imprimée d’un côté et «4215» imprimée sur l’autre face, à l’encre bleue.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Onglyza est indiqué chez les patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 en complément du régime alimentaire et de l’exercice pour améliorer le contrôle de la glycémie:

• en monothérapie lorsque la metformine est inappropriée en raison d’une intolérance ou de contre-indications

• en association avec d’autres médicaments pour le traitement du diabète, y compris l’insuline, lorsque ceux-ci ne permettent pas un contrôle glycémique adéquat (voir rubriques 4.4, 4.5 et 5.1 pour les données disponibles sur les différentes associations).

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

La dose recommandée d’Onglyza est de 5 mg une fois par jour. Lorsque Onglyza est utilisé en association avec de l’insuline ou un sulfamide hypoglycémiant, une dose plus faible d’insuline ou de sulfamide hypoglycémiant peut être nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie (voir rubrique 4.4).

L’innocuité et l’efficacité de la saxagliptine en tant que trithérapie orale en association avec la metformine et une thiazolidinedione n’ont pas été établies.

Populations spéciales

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Aucun ajustement posologique n’est recommandé en fonction de l’âge uniquement (voir également rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale légère.

La dose doit être réduite à 2,5 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère.

Onglyza n’est pas recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse (voir rubrique 4.4).

Comme la dose doit être limitée à 2,5 mg en fonction de la fonction rénale, l’évaluation de la fonction rénale est recommandée avant le début du traitement et, conformément aux soins de routine, une évaluation rénale doit être effectuée périodiquement (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (voir rubrique 5.2). La saxagliptine doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.4).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Onglyza chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Les comprimés peuvent être pris avec ou sans repas à n’importe quel moment de la journée. Les comprimés ne doivent pas être divisés ou coupés.

Si une dose est manquée, elle doit être prise dès que le patient se souvient. Une double dose ne doit pas être prise le même jour.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1 ou antécédents d’une réaction d’hypersensibilité grave, y compris réaction anaphylactique, choc anaphylactique et œdème de Quincke, à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) (voir rubriques 4.4 et 4.8 ).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Général

Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 ou pour le traitement de l’acidocétose diabétique.

Onglyza n’est pas un substitut de l’insuline chez les patients nécessitant de l’insuline.

Pancréatite aiguë

L’utilisation d’inhibiteurs de la DPP4 a été associée à un risque de développer une pancréatite aiguë. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de la pancréatite aiguë; douleur abdominale persistante et sévère. Si une pancréatite est suspectée, Onglyza doit être arrêté; Si une pancréatite aiguë est confirmée, Onglyza ne doit pas être redémarré. La prudence devrait être exercée chez les patients ayant des antécédents de pancréatite.

Après la commercialisation de la saxagliptine, des effets indésirables spontanés de pancréatite aiguë ont été rapportés spontanément.

Insuffisance rénale

Un ajustement posologique unique est recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère. La saxagliptine n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. L’évaluation de la fonction rénale est recommandée avant l’initiation d’Onglyza et, conformément aux soins de routine, une évaluation rénale doit être faite périodiquement par la suite (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Insuffisance hépatique

La saxagliptine doit être utilisée avec prudence chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique 4.2).

Utilisation avec des médicaments connus pour provoquer une hypoglycémie

Les sulfamides hypoglycémiants et l’insuline sont connus pour provoquer une hypoglycémie. Par conséquent, une dose plus faible de sulfamide hypoglycémiant ou d’insuline peut être nécessaire pour réduire le risque d’hypoglycémie lorsqu’il est utilisé en association avec Onglyza.

Réactions d’hypersensibilité

Onglyza ne doit pas être utilisé chez les patients ayant présenté une réaction d’hypersensibilité grave à un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase-4 (DPP4) (voir rubrique 4.3).

Au cours de l’expérience post-commercialisation, y compris les rapports spontanés et les essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été rapportés lors de l’utilisation de la saxagliptine: réactions d’hypersensibilité graves, y compris réaction anaphylactique, choc anaphylactique et œdème angioneurotique. Si une réaction d’hypersensibilité grave à la saxagliptine est suspectée, Onglyza doit être arrêté, évaluer les autres causes potentielles de l’événement et instaurer un traitement alternatif pour le diabète (voir rubrique 4.8).

Problèmes dermatologiques

Des lésions cutanées ulcéreuses et nécrotiques ont été rapportées dans les extrémités des singes dans des études toxicologiques non cliniques (voir rubrique 5.3). Les lésions cutanées n’ont pas été observées avec une incidence accrue dans les essais cliniques. Des rapports post-marketing d’éruption cutanée ont été décrits dans la classe des inhibiteurs de la DPP4. Les éruptions cutanées sont également notées comme une réaction indésirable pour Onglyza (voir rubrique 4.8). Par conséquent, conformément aux soins de routine du patient diabétique, il est recommandé de surveiller les troubles cutanés tels que les cloques, les ulcérations ou les éruptions cutanées.

Insuffisance cardiaque

L’expérience dans la classe III-IV de la NYHA est encore limitée. Dans l’essai SAVOR, une légère augmentation du taux d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été observée chez les patients traités par saxagliptine par rapport au placebo, bien qu’une relation de cause à effet n’ait pas été établie (voir rubrique 5.1). Une analyse supplémentaire n’a pas indiqué d’effet différentiel entre les classes de la NYHA. La prudence est recommandée si Onglyza est utilisé chez des patients présentant des facteurs de risque connus d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, tels que des antécédents d’insuffisance cardiaque ou d’insuffisance rénale modérée à sévère. Les patients doivent être informés des symptômes caractéristiques de l’insuffisance cardiaque et signaler immédiatement ces symptômes.

Arthralgie

Des douleurs articulaires, qui peuvent être sévères, ont été rapportées après la commercialisation des inhibiteurs de la DPP4 (voir rubrique 4.8). Les patients ont éprouvé un soulagement des symptômes après l’arrêt du traitement et certains ont présenté une récurrence des symptômes avec la réintroduction du même ou d’un autre inhibiteur de la DPP4. L’apparition des symptômes après le début du traitement médicamenteux peut être rapide ou peut survenir après de plus longues périodes de traitement. Si un patient présente des douleurs articulaires sévères, la poursuite du traitement médicamenteux doit être évaluée individuellement.

Patients immunodéprimés

Les patients immunodéprimés, tels que les patients qui ont subi une transplantation d’organe ou des patients diagnostiqués avec le syndrome d’immunodéficience humaine, n’ont pas été étudiés dans le programme clinique d’Onglyza. Par conséquent, le profil d’efficacité et de tolérance de la saxagliptine chez ces patients n’a pas été établi.

Utiliser avec des inducteurs puissants du CYP 3A4

L’utilisation d’inducteurs du CYP3A4 comme la carbamazépine, la dexaméthasone, le phénobarbital, la phénytoïne et la rifampicine peut réduire l’effet hypoglycémiant d’Onglyza (voir rubrique 4.5).

Lactose

Les comprimés contiennent du lactose monohydraté. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les données cliniques décrites ci-dessous suggèrent que le risque d’interactions cliniquement significatives avec les médicaments co-administrés est faible.

Le métabolisme de la saxagliptine est principalement médié par le cytochrome P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5).

L’administration concomitante de saxagliptine et d’inducteurs du CYP3A4 / 5 autres que la rifampicine (tels que carbamazépine, dexaméthasone, phénobarbital et phénytoïne) n’a pas été étudiée et pourrait entraîner une diminution de la concentration plasmatique de saxagliptine et une augmentation de la concentration de son principal métabolite. Le contrôle glycémique doit être soigneusement évalué lorsque la saxagliptine est administrée en concomitance avec un puissant inducteur du CYP3A4 / 5.

L’administration concomitante de saxagliptine et d’un inhibiteur modéré du diltiazem CYP3A4 / 5 a augmenté la Cmax et l’ASC de la saxagliptine respectivement de 63% et de 2,1 fois, et les valeurs correspondantes du métabolite actif ont diminué respectivement de 44% et 34% .

L’administration concomitante de saxagliptine avec l’inhibiteur puissant du CYP3A4 / 5 kétoconazole a augmenté la Cmax et l’ASC de la saxagliptine respectivement de 62% et de 2,5 fois, et les valeurs correspondantes du métabolite actif ont été diminuées respectivement de 95% et 88% .

L’administration concomitante de saxagliptine et de l’inducteur puissant de la rifampicine CYP3A4 / 5 a réduit la Cmax et l’ASC de la saxagliptine de 53% et de 76%, respectivement. L’exposition du métabolite actif et l’inhibition de l’activité de la DPP4 plasmatique sur un intervalle de dose n’ont pas été influencées par la rifampicine (voir rubrique 4.4).

Dans des études in vitro , la saxagliptine et son métabolite principal n’ont inhibé ni CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ou 3A4, ni CYP1A2, 2B6, 2C9 ou 3A4. Dans les études menées chez des sujets sains, ni la pharmacocinétique de la saxagliptine ni son principal métabolite n’ont été altérées de façon significative par la metformine, le glibenclamide, la pioglitazone, la digoxine, la simvastatine, l’oméprazole, les antiacides ou la famotidine. De plus, la saxagliptine n’a pas significativement modifié la pharmacocinétique de la metformine, du glibenclamide, de la pioglitazone, de la digoxine, de la simvastatine, les composants actifs d’un contraceptif oral combiné (éthinylestradiol et norgestimate), le diltiazem ou le kétoconazole.

Les effets du tabagisme, du régime alimentaire, des produits à base d’herbes médicinales et de la consommation d’alcool sur la pharmacocinétique de la saxagliptine n’ont pas été spécifiquement étudiés.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation de saxagliptine n’a pas été étudiée chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré une toxicité pour la reproduction à des doses élevées (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel pour les humains est inconnu. Onglyza ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d’une nécessité absolue.

Allaitement maternel

On ignore si la saxagliptine est excrétée dans le lait maternel humain. Des études animales ont montré l’excrétion de la saxagliptine et / ou de son métabolite dans le lait. Un risque pour l’enfant allaité ne peut pas être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre le traitement doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

L’effet de la saxagliptine sur la fertilité chez l’humain n’a pas été étudié. Des effets sur la fertilité ont été observés chez des rats mâles et femelles à des doses élevées produisant des signes évidents de toxicité (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Onglyza peut avoir une influence négligeable sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

Lors de la conduite ou de l’utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés dans des études sur la saxagliptine. En outre, les patients doivent être informés du risque d’hypoglycémie lorsque Onglyza est utilisé en association avec d’autres médicaments antidiabétiques connus pour provoquer une hypoglycémie (par exemple insuline, sulfamide hypoglycémiant).

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les essais contrôlés par placebo et rapportés chez ≥ 5% des patients sous Onglyza 5 mg et plus fréquemment que chez les patients sous placebo sont les infections des voies respiratoires supérieures (7,7%), les infections urinaires (6,8%) et mal de tête (6,5%).

Il y avait 4 148 patients atteints de diabète de type 2, dont 3021 patients traités par Onglyza, randomisés dans six études cliniques contrôlées et à double insu visant à évaluer les effets de la saxagliptine sur le contrôle glycémique. Dans des essais cliniques randomisés, contrôlés, en double aveugle (y compris l’expérience développementale et post-commercialisation), plus de 17 000 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités avec Onglyza.

Dans une analyse groupée de 1 681 patients diabétiques de type 2 incluant 882 patients traités par Onglyza 5 mg, randomisés dans cinq études cliniques de sécurité et d’efficacité en double aveugle, contrôlées par placebo, visant à évaluer les effets de la saxagliptine sur le contrôle glycémique, Les effets indésirables observés chez les patients traités par saxagliptine 5 mg étaient similaires à ceux du placebo. L’arrêt du traitement en raison d’effets indésirables était plus élevé chez les patients ayant reçu 5 mg de saxagliptine par rapport au placebo (3,3% contre 1,8%).

Liste tabulée des effets indésirables

Effets indésirables rapportés chez ≥ 5% des patients traités par saxagliptine 5 mg et plus fréquemment que chez les patients traités par placebo ou ayant été rapportés chez ≥ 2% des patients traités par saxagliptine 5 mg et ≥ 1% plus fréquemment que les patients du groupe placebo L’analyse de cinq études sur le contrôle de la glycémie, en plus d’une étude additionnelle à contrôle actif de la combinaison initiale avec la metformine, est présentée au tableau 1.

Les effets indésirables sont listés par classe d’organe systémique et fréquence absolue. Les fréquences sont définies comme très communes (≥ 1/10), communes (≥ 1/100 à <1/10), peu communes (≥ 1/1000 à 1/100), rares (≥ 1/10 000 à 1/1 000), ou très rare (<1/10 000) ou non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 1 Fréquence des effets indésirables par classe de systèmes d’organes à partir des essais cliniques et de l’expérience post-commercialisation

Classe d’organe de système

Réaction indésirable

Fréquence des effets indésirables par traitement

Saxagliptine en monothérapie

Saxagliptine avec la metformine 1

Saxagliptine avec une sulfonylurée (glibenclamide)

Saxagliptine avec une thiazolidinedione

Saxagliptine comme adjuvant à la metformine plus un sulfamide hypoglycémiant

Infections et infestations

Infection respiratoire supérieure

Commun

Commun

Commun

Commun

Infection urinaire

Commun

Commun

Commun

Commun

Gastro-entérite

Commun

Commun

Commun

Commun

Sinusite

Commun

Commun

Commun

Commun

Nasopharyngite

Commun 2

Troubles du système immunitaire

Réactions d’hypersensibilité † ‡

Rare

Rare

Rare

Rare

Réactions anaphylactiques, y compris le choc anaphylactique † ‡

Rare

Rare

Rare

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Hypoglycémie

Très commun 3

Dyslipidémie

Rare

Hypertriglycéridémie

Rare

Troubles du système nerveux

Vertiges

Commun

Commun

Mal de tête

Commun

Commun

Commun

Commun

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale†

Commun

Commun

Commun

Commun

Diarrhée 4

Commun

Commun

Commun

Commun

Dyspepsie

Commun

Flatulence

Commun

Gastrite

Commun

La nausée†

Commun

Commun

Commun

Commun

Vomissement

Commun

Commun

Commun

Commun

Pancréatite †

Rare

Rare

Rare

Rare

Constipation†

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Pas connu

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Éruption cutanée

Commun

Commun

Commun

Dermatite†

Rare

Rare

Rare

Rare

Prurit †

Rare

Rare

Rare

Rare

Urticaire†

Rare

Rare

Rare

Rare

Œdème de Quincke † ‡

Rare

Rare

Rare

Rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie *

Rare

Myalgie 5

Commun

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction érectile

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Commun

Rare

Commun

Oedème périphérique

Commun

1 Comprend la saxagliptine associée à la metformine et la combinaison initiale avec la metformine

2 Seulement dans la thérapie de combinaison initiale

3 Il n’y avait pas de différence statistiquement significative par rapport au placebo. L’incidence de l’hypoglycémie confirmée était rare pour Onglyza 5 mg (0,8%) et le placebo (0,7%)

4 L’incidence de la diarrhée était de 4,1% (36/882) dans le groupe saxagliptine 5 mg et de 6,1% (49/799) dans le groupe placebo.

5 Comme association initiale avec la metformine, la myalgie est considérée comme rare

Les réactions défavorables ont été identifiées par la surveillance de post-marketing

Voir les sections 4.3 et 4.4

* Également signalé pendant la surveillance post-commercialisation (voir rubrique 4.4).

Résultats de l’essai SAVOR

L’étude SAVOR a inclus 8240 patients traités par Onglyza 5 mg ou 2,5 mg une fois par jour et 8173 patients sous placebo. L’incidence globale des événements indésirables chez les patients traités par Onglyza dans cet essai était similaire à celle du placebo (72,5% contre 72,2%, respectivement).

L’incidence des événements de pancréatite jugés était de 0,3% tant chez les patients traités par Onglyza que chez les patients traités par placebo dans la population en intention de traiter.

L’incidence des réactions d’hypersensibilité était de 1,1% tant chez les patients traités par Onglyza que chez les patients traités par placebo.

L’incidence globale de l’hypoglycémie rapportée (enregistrée dans les journaux journaliers des patients) était de 17,1% chez les sujets traités par Onglyza et de 14,8% chez les patients traités par placebo. Le pourcentage de sujets ayant signalé des épisodes d’hypoglycémie majeure sous traitement (définis comme un événement ayant nécessité l’aide d’une autre personne) était plus élevé dans le groupe saxagliptine que dans le groupe placebo (2,1% et 1,6%, respectivement). Le risque accru d’hypoglycémie globale et d’hypoglycémie majeure observé dans le groupe traité par la saxagliptine est survenu principalement chez les sujets traités par SU au départ et non chez les sujets sous insuline ou en monothérapie par la metformine au départ. Le risque accru d’hypoglycémie globale et majeure a été principalement observé chez les sujets ayant un taux d’HbA1c <7% au départ.

Une diminution du nombre de lymphocytes a été rapportée chez 0,5% des patients traités par Onglyza et 0,4% des patients traités par placebo.

L’hospitalisation pour insuffisance cardiaque a été plus fréquente dans le groupe saxagliptine (3,5%) que dans le groupe placebo (2,8%), avec une signification statistique nominale favorisant le placebo [RR = 1,27; IC 95% 1,07, 1,51); P = 0,007]. Voir aussi la section 5.1.

Description des effets indésirables sélectionnés

Hypoglycémie

Les effets indésirables de l’hypoglycémie ont été fondés sur tous les rapports d’hypoglycémie; une mesure simultanée du glucose n’était pas requise.

En association avec la metformine plus sulfamide hypoglycémiant, l’incidence globale de l’hypoglycémie signalée était de 10,1% pour Onglyza 5 mg et de 6,3% pour le placebo.

En association avec l’insuline (avec ou sans metformine), l’incidence globale de l’hypoglycémie signalée était de 18,4% pour Onglyza 5 mg et de 19,9% pour le placebo.

Enquêtes

Dans toutes les études cliniques, l’incidence des événements indésirables de laboratoire était similaire chez les patients traités par saxagliptine 5 mg par rapport aux patients traités par placebo. Une légère diminution du nombre absolu de lymphocytes a été observée. A partir d’une numération lymphocytaire absolue moyenne d’environ 2 200 cellules / μl, une diminution moyenne d’environ 100 cellules / μl par rapport au placebo a été observée dans l’analyse poolée contrôlée par placebo. La numération lymphocytaire absolue moyenne est restée stable avec des doses quotidiennes allant jusqu’à 102 semaines. Les diminutions du nombre de lymphocytes n’étaient pas associées à des effets indésirables cliniquement significatifs. La signification clinique de cette diminution du nombre de lymphocytes par rapport au placebo n’est pas connue.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans la boutique Google Play ou Apple App

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

Malte

Rapport ADR

Site Web: http://www.medicinesauthority.gov.mt/adrportal

4.9 Surdosage

Onglyza n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’intervalle QTc ou la fréquence cardiaque à des doses orales allant jusqu’à 400 mg par jour pendant 2 semaines (80 fois la dose recommandée). En cas de surdosage, un traitement de soutien approprié doit être initié en fonction de l’état clinique du patient. La saxagliptine et son principal métabolite peuvent être éliminés par hémodialyse (23% de la dose sur 4 heures).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Médicaments utilisés dans le diabète. Inhibiteurs de la dipeptidyl peptidase 4 (DPP4), code ATC: A10BH03

Mécanisme d’action et effets pharmacodynamiques

La saxagliptine est un inhibiteur très puissant (Ki: 1,3 nM), sélectif, réversible et compétitif de la DPP4. Chez les patients atteints de diabète de type 2, l’administration de saxagliptine a entraîné l’inhibition de l’activité de l’enzyme DPP4 pendant une période de 24 heures. Après une charge de glucose par voie orale, cette inhibition de la DPP4 a entraîné une augmentation de 2 à 3 fois des taux circulants d’hormones incrétines actives, y compris le peptide 1 (GLP-1) et le polypeptide insulinotropique (GIP) glucagon-dépendants. concentrations de glucagon et augmentation de la réponse aux cellules bêta dépendant du glucose, ce qui a entraîné des concentrations plus élevées d’insuline et de peptide C. L’augmentation de l’insuline par les cellules bêta pancréatiques et la diminution du glucagon par les cellules alpha pancréatiques étaient associées à des concentrations plus faibles de glucose à jeun et à une diminution de l’excursion du glucose après une charge orale de glucose ou un repas. La saxagliptine améliore le contrôle de la glycémie en réduisant les taux de glycémie à jeun et postprandiale chez les patients atteints de diabète de type 2.

Efficacité clinique et sécurité

Dans des essais cliniques randomisés, contrôlés et en double aveugle (y compris l’expérience développementale et post-commercialisation), plus de 17 000 patients atteints de diabète de type 2 ont été traités avec la saxagliptine.

Contrôle glycémique

Au total, 4 148 patients atteints de diabète de type 2, dont 3 021 traités par la saxagliptine, ont été randomisés dans 6 études cliniques contrôlées et à double insu visant à évaluer les effets de la saxagliptine sur le contrôle glycémique. Un traitement par saxagliptine 5 mg une fois par jour a entraîné des améliorations cliniquement significatives et statistiquement significatives de l’hémoglobine A1c (HbA1c), du glucose plasmatique à jeun et du glucose postprandial (PPG) par rapport au placebo en monothérapie, en association avec la metformine (traitement initial ou complémentaire) ), en combinaison avec une sulfonylurée et en association avec une thiazolidinedione (voir tableau 2). Il n’y avait également aucun changement apparent dans le poids corporel associé à la saxagliptine. Des réductions de l’HbA1c ont été observées dans tous les sous-groupes incluant le sexe, l’âge, la race et l’indice de masse corporelle (IMC) et une HbA1c plus élevée a été associée à une modification moyenne plus importante de la saxagliptine.

Saxagliptine en monothérapie

Deux études à double insu et contrôlées contre placebo d’une durée de 24 semaines ont été menées pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la saxagliptine en monothérapie chez des patients atteints de diabète de type 2. Dans les deux études, le traitement uniquotidien par la saxagliptine a entraîné des améliorations significatives de l’HbA1c (voir le tableau 2). Les résultats de ces études ont été confirmés par deux études de 24 semaines consécutives en monothérapie régionale (asiatiques) comparant la saxagliptine 5 mg à un placebo.

Supplément de saxagliptine à la thérapie par la metformine

Une étude complémentaire à la metformine contrôlée par placebo d’une durée de 24 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la saxagliptine en association avec la metformine chez des patients insuffisants à la glycémie (HbA1c 7-10%) sous metformine seule. La saxagliptine (n = 186) a entraîné des améliorations significatives de l’HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie à jeun par rapport au placebo (n = 175).

Les améliorations de HbA1c, PPG et FPG après traitement par saxagliptine 5 mg plus metformine ont été maintenues jusqu’à la semaine 102. Le changement HbA1c pour saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 31) comparé au placebo plus metformine (n = 15) était de -0,8 % à la semaine 102.

Ajout de la saxagliptine à la metformine par rapport à l’adjonction de la suture à la metformine

Une étude de 52 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de saxagliptine 5 mg en association avec la metformine (428 patients) par rapport à un sulfamide hypoglycémiant (glipizide, 5 mg titré au besoin à 20 mg, dose moyenne de 15 mg) en association avec metformine (430 patients) chez 858 patients avec un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c 6,5% -10%) sur la metformine seule. La dose moyenne de metformine était d’environ 1900 mg dans chaque groupe de traitement. Après 52 semaines, les groupes saxagliptine et glipizide ont présenté des réductions moyennes similaires de l’HbA1c par rapport aux valeurs initiales dans l’analyse per protocole (-0,7% contre -0,8%, respectivement, HbA1c de départ moyen de 7,5% pour les deux groupes). L’analyse en intention de traiter a montré des résultats cohérents. La réduction de la glycémie à jeun était légèrement inférieure dans le groupe saxagliptine et il y avait plus d’abandons (3,5% contre 1,2%) en raison d’un manque d’efficacité basé sur les critères de la glycémie à jeun au cours des 24 premières semaines de l’étude. La saxagliptine a également entraîné une diminution significative de la proportion de patients présentant une hypoglycémie, soit 3% (19 événements chez 13 sujets) contre 36,3% (750 événements chez 156 patients) pour le glipizide. Les patients traités par la saxagliptine ont présenté une diminution significative du poids corporel par rapport au départ, comparativement à un gain de poids chez les patients sous glipizide (-1,1 contre +1,1 kg).

Ajout de la saxagliptine à la metformine par rapport à l’ajout de sitagliptine à la metformine

Une étude de 18 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de saxagliptine 5 mg en association avec la metformine (403 patients), comparée à la sitagliptine 100 mg en association à la metformine (398 patients) chez 801 patients présentant un contrôle glycémique inadéquat sur la metformine seule. Après 18 semaines, la saxagliptine était non inférieure à la sitagliptine en ce qui concerne la réduction moyenne du taux d’HbA1c par rapport aux valeurs initiales, tant dans le protocole que dans les ensembles d’analyse complets. Les réductions de l’HbA1c par rapport à la valeur initiale pour la saxagliptine et la sitagliptine dans l’analyse primaire par protocole étaient de -0,5% (moyenne et médiane) et de -0,6% (moyenne et médiane). Dans l’ensemble de l’analyse de confirmation complète, les réductions moyennes étaient de -0,4% et -0,6% respectivement pour la saxagliptine et la sitagliptine, avec des réductions médianes de -0,5% pour les deux groupes.

Saxagliptine en association avec la metformine en traitement initial

Une étude de 24 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la saxagliptine 5 mg en association avec la metformine en association initiale chez des patients n’ayant jamais reçu de traitement et présentant un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c 8-12%). Le traitement initial avec l’association de saxagliptine 5 mg et de metformine (n = 306) a entraîné des améliorations significatives de l’HbA1c, de la glycémie à jeun et de la PPG comparativement à la saxagliptine (n = 317) ou à la metformine seule (n = 313). Des réductions du taux d’HbA1c de la ligne de base à la semaine 24 ont été observées dans tous les sous-groupes évalués définis par l’HbA1c initiale, avec des réductions plus importantes chez les patients ayant un taux initial d’HbA1c ≥ 10% (voir Tableau 2). Les améliorations de HbA1c, PPG et FPG après traitement initial par saxagliptine 5 mg plus metformine ont été maintenues jusqu’à la semaine 76. Le taux d’HbA1c pour la saxagliptine 5 mg plus metformine (n = 177) comparé à la metformine et au placebo (n = 147) était de -0,5 % à la semaine 76.

Supplément de saxagliptine au traitement par le glibenclamide

Une étude complémentaire contrôlée par placebo d’une durée de 24 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la saxagliptine en association avec le glibenclamide chez des patients présentant un contrôle glycémique inadéquat à l’inclusion (HbA1c 7,5-10%) sur une dose sous-maximale de glibenclamide. seul. La saxagliptine en association avec une dose fixe fixe d’un sulfamide hypoglycémiant (7,5 mg de glibenclamide) a été comparée à une dose plus élevée de glibenclamide (environ 92% des patients du groupe placebo plus glibenclamide ont été titrés à une dose quotidienne totale finale de 15 mg). La saxagliptine (n = 250) a entraîné des améliorations significatives de l’HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale par rapport à la titration d’une dose plus élevée de glibenclamide (n = 264). Les améliorations de l’HbA1c et de la PPG après traitement par la saxagliptine 5 mg ont été maintenues jusqu’à la semaine 76. Le changement de HbA1c pour saxagliptine 5 mg (n = 56) comparé au glibenclamide positif avec placebo (n = 27) était de -0,7% à la semaine 76.

La saxagliptine en association avec l’insuline (avec ou sans metformine)

Un total de 455 patients diabétiques de type 2 ont participé à une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de 24 semaines pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la saxagliptine en association avec une dose stable d’insuline (moyenne de départ: 54,2 unités). avec un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c ≥ 7,5% et ≤ 11%) sur l’insuline seule (n = 141) ou sur l’insuline en association avec une dose stable de metformine (n = 314). La saxagliptine à 5 mg d’insuline avec ou sans metformine a entraîné des améliorations significatives après 24 semaines d’administration de l’HbA1c et de la PPG, comparativement à l’ajout d’un placebo à l’insuline avec ou sans metformine. Des réductions similaires de l’HbA1c par rapport au placebo ont été obtenues chez les patients recevant de la saxagliptine 5 mg en association avec l’insuline indépendamment de l’utilisation de la metformine (-0,4% pour les deux sous-groupes). Des améliorations par rapport à l’HbA1c initial ont été maintenues dans l’association insuline-saxagliptine au groupe insuline par rapport au groupe placebo dans l’insuline avec ou sans metformine à la semaine 52. Le changement HbA1c pour le groupe saxagliptine (n = 244) comparé au placebo (n = 124) était de -0,4% à la semaine 52.

Supplément de saxagliptine à la thiazolidinedione

Une étude contrôlée contre placebo d’une durée de 24 semaines a été menée pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de la saxagliptine en association avec une thiazolidinedione (TZD) chez des patients présentant un contrôle glycémique inadéquat (HbA1c 7-10,5%) sous TZD seul. La saxagliptine (n = 183) a entraîné des améliorations significatives de l’HbA1c, de la glycémie à jeun et de la glycémie postprandiale par rapport au placebo (n = 180). Les améliorations de HbA1c, PPG et FPG après traitement par saxagliptine 5 mg ont été maintenues jusqu’à la semaine 76. Le changement de HbA1c pour saxagliptine 5 mg (n = 82) comparé au TZD et au placebo (n = 53) était de -0,9% à la semaine 76.

La saxagliptine en association avec la metformine et la sulphonylurée

Au total, 257 patients atteints de diabète de type 2 ont participé à une étude randomisée, à double insu et contrôlée contre placebo de 24 semaines pour évaluer l’efficacité et la tolérance de la saxagliptine (5 mg une fois par jour) en association avec la metformine plus sulfonylurée chez des patients avec un contrôle glycémique insuffisant (HbA1c ≥ 7% et ≤ 10%). La saxagliptine (n = 127) a entraîné des améliorations significatives de l’HbA1c et de la PPG par rapport au placebo (n = 128). Le taux d’HbA1c pour la saxagliptine par rapport au placebo était de -0,7% à la semaine 24.

Supplément de saxagliptine à la dapagliflozine en association avec la metformine

Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo de 24 semaines menée chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 a comparé saxagliptine 5 mg à un placebo en traitement d’appoint chez des patients atteints d’HbA1c 7-10,5% traités par dapagliflozine (un inhibiteur SGLT2) et la metformine. Les patients qui ont terminé la période d’étude initiale de 24 semaines étaient admissibles à une prolongation de l’étude contrôlée à long terme de 28 semaines (52 semaines).

Les sujets traités par la saxagliptine ajoutée à la dapagliflozine et à la metformine (n = 153) ont obtenu des réductions statistiquement significatives (p-valeur <0,0001) plus élevées de l’HbA1c que le groupe placebo avec dapagliflozine plus metformine (n = 162) à 24 semaines (voir Tableau 2 ). L’effet sur l’HbA1c observé à la semaine 24 a été maintenu à la semaine 52. Le profil d’innocuité de la saxagliptine ajouté à la dapagliflozine et à la metformine pendant la période de traitement à long terme correspondait à celui observé pendant la période de traitement de 24 semaines dans cette étude. dans lequel la saxagliptine et la dapagliflozine étaient administrées en association avec des patients traités par la metformine (décrits ci-dessous).

Proportion de patients atteints d’HbA1c <7%

La proportion de patients obtenant un taux d’HbA1c <7% à la semaine 24 était plus élevée dans la saxagliptine 5 mg plus dapagliflozine plus metformine 35,3% (IC 95% [28,2, 42,4]) que dans le groupe placebo plus dapagliflozine plus metformine 23,1% (95% CI [16,9, 29,3]). L’effet de l’HbA1c observé à la semaine 24 a été maintenu à la semaine 52.

Tableau 2 Principaux résultats d’efficacité d’Onglyza 5 mg par jour dans les essais en monothérapie contrôlés par placebo et dans les essais de thérapie combinée en association

HbA1c de base moyenne (%)

Changement moyen 2 parrapport au taux initial d’HbA1c (%) à la semaine 24

Changement moyen de HbA1c corrigé par placebo (%) à la semaine 24 (IC 95%)

ÉTUDES DE MONOTHERAPIE

• Étude CV181011 (n = 103)

8.0

-0.5

-0,6 (-0,9, -0,4) 3

• Étude CV181038 (n = 69)

7,9

-0,7 (matin)

-0,4 (-0,7, -0,1) 4

(n = 70)

7,9

-0,6 (soir)

-0,4 (-0,6, -0,1) 5

ÉTUDES ADD-ON / COMBINAISON

• Étude CV181014: add-on à la metformine (n = 186)

8.1

-0,7

-0,8 (-1,0, -0,6) 3

• Étude CV181040: ajout à SU 1 (n = 250)

8.5

-0,6

-0,7 (-0,9, -0,6) 3

• Étude D1680L00006: add-on à la metformine plus SU (n = 257)

8.4

-0,7

-0,7 (-0,9, -0,5) 3

• Étude CV181013: ajout à TZD (n = 183)

8.4

-0,9

-0,6 (-0,8, -0,4) 3

• Étude CV181039: association initiale avec la metformine 6

Population globale (n = 306)

HbA1c de référence ≥ 10% de strate (n = 107)

9.4

10,8

-2,5

-3,3

-0,5 (-0,7, -0,4) 7

-0,6 (-0,9, -0,3) 8

• Étude CV181168: ajout séquentiel à la dapagliflozine + metformine (n = 315)

7,9

-0.5

-0,4 (-0,5, -0,2) 9

• Étude CV181057: add-on à l’insuline (+/- metformine)

Population globale (n = 300)

8.7

-0,7

-0,4 (-0,6, -0,2) 3

n = Patients randomisés (analyse primaire d’efficacité-intention-traiter) avec les données disponibles.

Dans le groupe placebo, la dose quotidienne totale de glibenclamide a été augmentée de 7,5 à 15 mg.

2 Modification moyenne ajustée par rapport à la valeur de référence ajustée pour la valeur de référence (ANCOVA).

3 p <0,0001 par rapport au placebo.

4 p = 0,0059 par rapport au placebo.

5 p = 0,0157 par rapport au placebo.

6 La metformine a été augmentée de 500 à 2 000 mg par jour, tel que toléré.

7 La variation moyenne de HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine + metformine et metformine seule (p <0,0001).

8 La variation moyenne de HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine + metformine et metformine seule.

9 La variation moyenne de l’HbA1c est la différence entre les groupes saxagliptine + dapagliflozine + metformine et dapagliflozine + metformine (p <0,0001).

La saxagliptine et la dapagliflozine s’ajoutent au traitement par la metformine

Un total de 534 patients adultes atteints de diabète sucré de type 2 et un contrôle glycémique inadéquat sur la metformine seule (HbA1c 8% -12%) ont participé à cet essai comparatif contrôlé randomisé, en double aveugle, actif de 24 semaines pour comparer la combinaison de saxagliptine et la dapagliflozine ajoutée simultanément à la metformine, par rapport à la saxagliptine ou la dapagliflozine ajoutée à la metformine. Les patients ont été randomisés dans l’un des trois groupes de traitement en double aveugle pour recevoir 5 mg de saxagliptine et 10 mg de dapagliflozine ajoutés à la metformine, 5 mg de saxagliptine et 10 mg de placebo et 10 mg de dapagliflozine et de metformine pour le placebo.

Le groupe saxagliptine et dapagliflozine a obtenu des réductions significativement plus grandes de l’HbA1c par rapport au groupe saxagliptine ou au groupe dapagliflozine à 24 semaines (voir le tableau 3).

Tableau 3 HbA1c à la semaine 24 dans l’étude à contrôle actif comparant la combinaison de saxagliptine et de dapagliflozine ajoutée simultanément à la metformine avec l’ajout de saxagliptine ou de dapagliflozine à la metformine

Paramètre d’efficacité

Saxagliptine 5 mg + dapagliflozine 10 mg + metformine

N = 179 2

Saxagliptine 5 mg + metformine

N = 176 2

Dapagliflozine 10 mg + metformine

N = 179 2

HbA1c (%) à la semaine 24 1

Baseline (moyenne)

8,93

9.03

8.87

Changement par rapport à la ligne de base (moyenne ajustée 3 )

(Intervalle de confiance de 95% [IC])

-1,47

(-1,62, -1,31)

-0,88

(-1,03, -0,72)

-1.20

(-1,35, -1,04)

Différence de saxagliptine + metformine (moyenne ajustée 3 )

(IC à 95%)

-0,59 4

(-0,81, -0,37)

Différence par rapport à la dapagliflozine + metformine (moyenne ajustée 3 )

(IC à 95%)

-0,27 5

(-0,48, -0,05)

1 LRM = mesures répétées longitudinales (en utilisant des valeurs avant le sauvetage).

2 Patients randomisés et traités avec une mesure de l’efficacité initiale et au moins 1 après l’inclusion.

3 Moyenne des moindres carrés ajustée pour la valeur de référence.

4 valeur p <0,0001.

5 valeur p = 0,0166.

Proportion de patients atteints d’HbA1c <7%

Dans le groupe associant saxagliptine et dapagliflozine, 41,4% (IC95% [34,5, 48,2]) des patients ont obtenu des taux d’HbA1c inférieurs à 7% par rapport à 18,3% (IC95% [13,0, 23,5]) des patients du groupe saxagliptine et 22,2% (IC à 95% [16,1, 28,3]) des patients du groupe dapagliflozine.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Une étude de 12 semaines, multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo a été menée pour évaluer l’effet thérapeutique de la saxagliptine 2,5 mg une fois par jour par rapport au placebo chez 170 patients (85 patients sous saxagliptine et 85 sous placebo) avec type 2 diabète (HbA1c 7,0-11%) et l’insuffisance rénale (modérée [n = 90], sévère [n = 41], ou ESRD [n = 39]). Dans cette étude, 98,2% des patients ont reçu d’autres traitements antihyperglycémiques (75,3% sur l’insuline et 31,2% sur les antihyperglycémiants oraux, certains ont reçu les deux). La saxagliptine a significativement diminué l’HbA1c par rapport au placebo; le taux d’HbA1c pour la saxagliptine était de -0,9% à la semaine 12 (variation de l’HbA1c de -0,4% pour le placebo). Des améliorations de l’HbA1c après un traitement par saxagliptine 2,5 mg ont été maintenues jusqu’à la semaine 52, mais le nombre de patients ayant terminé 52 semaines sans modification d’un autre traitement antihyperglycémiant était faible (26 sujets du groupe saxagliptine versus 34 sujets du groupe placebo). L’incidence des événements hypoglycémiques confirmés était un peu plus élevée dans le groupe saxagliptine (9,4%) que dans le groupe placebo (4,7%), bien que le nombre de sujets présentant un événement hypoglycémique n’ait pas différé entre les groupes de traitement. Il n’y avait pas d’effet indésirable sur la fonction rénale tel que déterminé par le taux de filtration glomérulaire estimé ou CrCL à la semaine 12 et la semaine 52.

Évaluation de la saxagliptine des résultats vasculaires enregistrés chez des patients diabétiques Étude sur la thrombolyse dans l’infarctus du myocarde (SAVOR)

SAVOR a été un essai sur les résultats de CV chez 16 492 patients avec HbA1c ≥ 6,5% et <12% (12959 avec maladie CV établie, 3533 avec facteurs de risque multiples seulement) qui ont été randomisés en saxagliptine (n = 8280) ou en placebo (n = 8212) aux normes régionales de soins pour les facteurs de risque HbA1c et CV. La population étudiée comprenait les personnes de ≥ 65 ans (n = 8561) et ≥ 75 ans (n = 2330), avec insuffisance rénale normale ou légère (n = 13,916) ainsi que modérée (n = 2240) ou sévère (n = 336) insuffisance rénale.

Le critère d’évaluation de l’innocuité primaire (non infériorité) et de l’efficacité (supériorité) était un paramètre composite consistant en la survenue de l’un des principaux événements indésirables cardiovasculaires suivants (MACE): mort CV, infarctus du myocarde non fatal ou AVC ischémique non mortel.

Après un suivi moyen de 2 ans, l’essai a atteint son objectif principal de sécurité, démontrant que la saxagliptine n’augmente pas le risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques de type 2 par rapport au placebo lorsqu’ils sont ajoutés au traitement de fond actuel.

Aucun bénéfice n’a été observé pour le MACE ou la mortalité toutes causes confondues.

Tableau 4: Paramètres cliniques primaires et secondaires par groupe de traitement dans l’étude SAVOR *

Endpoint

Saxagliptine

(N = 8280)

Placebo

(N = 8212)

Taux de dangerosité

(IC à 95%)

Sujets avec événements

n (%)

Taux d’événements pour 100 patients-ans

Sujets avec événements

n (%)

Taux d’événements pour 100 patients-ans

Critère composite principal: MACE

613

(7.4)

3,76

609

(7.4)

3,77

1,00

(0,89, 1,12) ‡, §, #

Critère composite secondaire: MACE plus

1059

(12.8)

6,72

1034

(12.6)

6,60

1,02

(0,94, 1,11)

Mortalité toutes causes confondues

420

(5.1)

2,50

378

(4.6)

2,26

1,11

(0,96, 1,27)

* Population en intention de traiter

Ratio de risque ajusté pour la catégorie de fonction rénale initiale et la catégorie de risque cardiovasculaire de référence.

valeur p <0,001 pour la non-infériorité (basée sur HR <1,3) par rapport au placebo.

§ p-value = 0,99 pour la supériorité (basée sur HR <1,0) par rapport au placebo.

# Les événements se sont accumulés de manière constante au fil du temps, et les taux d’événements pour Onglyza et le placebo n’ont pas divergé considérablement au fil du temps.

Importance non testée.

Une composante du critère composite secondaire, l’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, est survenue plus fréquemment dans le groupe saxagliptine (3,5%) que dans le groupe placebo (2,8%), avec une signification statistique nominale favorisant le placebo [RR = 1,27; (IC à 95% 1,07, 1,51); P = 0,007]. Les facteurs cliniquement significatifs prédictifs d’un risque relatif accru avec le traitement par la saxagliptine n’ont pu être définitivement identifiés. Les sujets présentant un risque plus élevé d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, quelle que soit l’affectation du traitement, pourraient être identifiés par des facteurs de risque connus d’insuffisance cardiaque, tels que des antécédents d’insuffisance cardiaque ou une altération de la fonction rénale. Cependant, les sujets sous saxagliptine ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque ou d’insuffisance rénale au départ ne présentaient pas de risque accru par rapport au placebo pour les critères d’évaluation composites primaires ou secondaires ou la mortalité toutes causes confondues.

Un autre paramètre secondaire, la mortalité toutes causes confondues, est apparu à un taux de 5,1% dans le groupe saxagliptine et de 4,6% dans le groupe placebo (voir tableau 4). Les décès CV étaient équilibrés entre les groupes de traitement. Il y avait un déséquilibre numérique dans la mort non-CV, avec plus d’événements sur la saxagliptine (1,8%) que le placebo (1,4%) [HR = 1,27; (IC à 95% 1,00, 1,62); P = 0,051].

L’A1C était plus faible avec la saxagliptine comparé au placebo dans une analyse exploratoire.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études menées avec Onglyza dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement du diabète sucré de type 2 (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Population âgée

Dans les sous-groupes de l’étude SAVOR âgés de plus de 65 ans et de plus de 75 ans, l’efficacité et l’innocuité correspondaient à la population globale de l’étude.

GENERATION était une étude de contrôle glycémique de 52 semaines chez 720 patients âgés, l’âge moyen était de 72,6 ans; 433 sujets (60,1%) avaient moins de 75 ans et 287 sujets (39,9%) avaient ≥ 75 ans. Le critère d’évaluation principal était la proportion de patients atteignant un taux d’HbA1c <7% sans hypoglycémie confirmée ou sévère. Il n’y avait pas de différence dans le pourcentage de répondeurs: 37,9% (saxagliptine) et 38,2% (glimépiride) ont atteint le critère principal. Une proportion plus faible de patients du groupe saxagliptine (44,7%) que du groupe glimépiride (54,7%) a atteint un objectif de HbA1c de 7,0%. Une proportion plus faible de patients du groupe saxagliptine (1,1%) que du groupe glimépiride (15,3%) a présenté un événement hypoglycémique confirmé ou sévère.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique de la saxagliptine et de son principal métabolite était similaire chez les sujets sains et chez les patients atteints de diabète de type 2.

Absorption

La saxagliptine a été rapidement absorbée après administration orale à jeun, les concentrations plasmatiques maximales (C max ) de la saxagliptine et de son principal métabolite ayant été atteintes en 2 et 4 heures (T max ), respectivement. Les valeurs C max et ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à l’augmentation de la dose de saxagliptine, et cette proportionnalité de la dose a été observée à des doses allant jusqu’à 400 mg. Après l’administration d’une dose orale unique de 5 mg de saxagliptine à des sujets sains, l’ASC plasmatique moyenne de la saxagliptine et de son principal métabolite était de 78 ng · h / ml et de 214 ng · h / ml, respectivement. Les valeurs Cmax plasmatiques correspondantes étaient de 24 ng / ml et de 47 ng / ml, respectivement. Les coefficients de variation intra-sujets pour la saxagliptine C max et l’ASC étaient inférieurs à 12%.

L’inhibition de l’activité plasmatique de la DPP4 par la saxagliptine pendant au moins 24 heures après l’administration orale de saxagliptine est due à une puissance élevée, à une forte affinité et à une liaison prolongée au site actif.

Interaction avec la nourriture

La nourriture a eu des effets relativement modestes sur la pharmacocinétique de la saxagliptine chez des sujets en bonne santé. L’administration avec de la nourriture (un repas riche en graisses) n’a entraîné aucune modification de la saxagliptine C max et une augmentation de 27% de l’ASC comparée à l’état à jeun. Le temps nécessaire pour que la saxagliptine atteigne C max (T max ) a été augmenté d’environ 0,5 heure avec la nourriture par rapport à l’état à jeun. Ces changements n’ont pas été considérés comme cliniquement significatifs.

Distribution

La liaison protéique in vitro de la saxagliptine et de son principal métabolite dans le sérum humain est négligeable. Ainsi, les changements dans les niveaux de protéines sanguines dans divers états pathologiques (p. Ex. Insuffisance rénale ou hépatique) ne devraient pas modifier la disposition de la saxagliptine.

Biotransformation

La biotransformation de la saxagliptine est principalement médiée par le cytochrome P450 3A4 / 5 (CYP3A4 / 5). Le principal métabolite de la saxagliptine est également un inhibiteur sélectif, réversible et compétitif de la DPP4, moitié moins puissant que la saxagliptine.

Élimination

Les valeurs moyennes de la demi-vie terminale plasmatique (t 1/2 ) de la saxagliptine et de son principal métabolite sont respectivement de 2,5 heures et 3,1 heures, et la valeur moyenne de t 1/2 pour l’inhibition plasmatique de la DPP4 est de 26,9 heures. La saxagliptine est éliminée par les voies rénale et hépatique. Après une dose unique de 50 mg de saxagliptine marquée au 14 C, 24%, 36% et 75% de la dose ont été excrétés dans l’urine sous forme de saxagliptine, son principal métabolite, et de radioactivité totale, respectivement. La clairance rénale moyenne de la saxagliptine ( 230 ml / min) était supérieur au taux moyen de filtration glomérulaire estimé ( 120 ml / min), suggérant une excrétion rénale active. Pour le principal métabolite, les valeurs de la clairance rénale étaient comparables à la vitesse de filtration glomérulaire estimée. Un total de 22% de la radioactivité administrée a été récupérée dans les fèces représentant la fraction de la dose de saxagliptine excrétée dans la bile et / ou le médicament non digéré provenant du tractus gastro-intestinal.

Linéarité

La C max et l’ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite ont augmenté proportionnellement à la dose de saxagliptine. Aucune accumulation appréciable de saxagliptine ou de son principal métabolite n’a été observée avec des doses répétées une fois par jour à n’importe quelle dose. Aucune dépendance à la dose et au temps n’a été observée dans la clairance de la saxagliptine et de son principal métabolite pendant les 14 jours d’administration uniquotidienne de saxagliptine à des doses allant de 2,5 mg à 400 mg.

Populations spéciales

Insuffisance rénale

Une étude ouverte en dose unique a été menée pour évaluer la pharmacocinétique d’une dose orale de 10 mg de saxagliptine chez des sujets présentant divers degrés d’insuffisance rénale chronique par rapport à des sujets ayant une fonction rénale normale. L’étude a inclus des patients avec une insuffisance rénale classée sur la base de la clairance de la créatinine (basée sur la formule de Cockcroft-Gault) comme légère (> 50 à ≤ 80 ml / min), modérée (≥ 30 à ≤ 50 ml / min) ou sévère. (<30 ml / min), ainsi que les patients atteints d’IRT sous hémodialyse.

Le degré d’insuffisance rénale n’a pas affecté la Cmax de la saxagliptine ou de son principal métabolite. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale légère, l’ASC moyenne de la saxagliptine et de son principal métabolite était respectivement 1,2 et 1,7 fois plus élevée que l’ASC moyenne chez les sujets ayant une fonction rénale normale. Comme les augmentations de cette ampleur ne sont pas cliniquement pertinentes, l’ajustement de la dose chez les patients présentant une insuffisance rénale légère n’est pas recommandé. Chez les sujets présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ou chez les patients hémodialysés en IRT, les valeurs de l’ASC de la saxagliptine et de son principal métabolite étaient respectivement 2,1 et 4,5 fois plus élevées que celles de l’ASC chez les sujets ayant une fonction rénale normale. La dose d’Onglyza doit être réduite à 2,5 mg une fois par jour chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (voir rubriques 4.2 et 4.4).

Insuffisance hépatique

Chez les sujets atteints d’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh), modérée (classe B de Child-Pugh) ou sévère (classe C de Child-Pugh), les expositions à la saxagliptine étaient respectivement de 1,1, 1,4 et 1,8 fois plus élevées, et les expositions à BMS-510849 étaient respectivement inférieures de 22%, 7% et 33% à celles observées chez les sujets sains.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Les patients âgés (65-80 ans) avaient une ASC de la saxagliptine supérieure d’environ 60% à celle des patients jeunes (18-40 ans). Ceci n’est pas considéré cliniquement significatif, par conséquent, aucun ajustement de la dose d’Onglyza n’est recommandé sur la seule base de l’âge.

5.3 Données de sécurité précliniques

Chez les singes cynomolgus, la saxagliptine a provoqué des lésions cutanées réversibles (croûtes, ulcérations et nécrose) aux extrémités (queue, doigts, scrotum et / ou nez) à des doses ≥ 3 mg / kg / jour. Le niveau sans effet (NOEL) pour les lésions est de 1 et 2 fois l’exposition humaine de la saxagliptine et de son principal métabolite respectivement, à la dose recommandée chez l’homme de 5 mg / jour (RHD).

La pertinence clinique des lésions cutanées n’est pas connue, cependant, des corrélations cliniques avec des lésions cutanées chez les singes n’ont pas été observées dans les essais cliniques humains sur la saxagliptine.

Les constatations immunitaires d’une hyperplasie lymphoïde minime et non progressive dans la rate, les ganglions lymphatiques et la moelle osseuse sans séquelles indésirables ont été rapportées chez toutes les espèces testées à des expositions à partir de 7 fois le RHD.

La saxagliptine a produit une toxicité gastro-intestinale chez les chiens, y compris des fèces sanglantes / mucoïdes et une entéropathie à doses plus élevées avec une NOEL 4 et 2 fois l’exposition humaine à la saxagliptine et au principal métabolite, respectivement, à RHD.

La saxagliptine n’était pas génotoxique dans une batterie conventionnelle d’études de génotoxicité in vitro et in vivo . Aucun potentiel cancérogène n’a été observé dans les épreuves de cancérogénicité de deux ans chez la souris et le rat.

Des effets sur la fertilité ont été observés chez des rats mâles et femelles à des doses élevées, produisant des signes évidents de toxicité. La saxagliptine n’était pas tératogène aux doses évaluées chez le rat ou le lapin. À des doses élevées chez le rat, la saxagliptine a provoqué une ossification réduite (retard de développement) du bassin du fœtus et une diminution du poids corporel du fœtus (en présence de toxicité maternelle), avec une NOEL 303 et 30 fois l’exposition humaine à la saxagliptine et au métabolite principal. respectivement, chez RHD. Chez le lapin, les effets de la saxagliptine se limitaient à des variations squelettiques mineures observées uniquement à des doses toxiques pour la mère (NOEL 158 et 224 fois l’exposition humaine à la saxagliptine et au principal métabolite, respectivement à la RHD). Dans une étude de développement pré- et postnatal chez le rat, la saxagliptine a provoqué une diminution du poids des petits à des doses toxiques pour la mère, avec NOEL 488 et 45 fois l’exposition humaine à la saxagliptine et au métabolite principal, respectivement à RHD. L’effet sur les poids corporels de la progéniture a été noté jusqu’à 92 et 120 jours chez les femelles et les mâles, respectivement.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Lactose monohydraté

Cellulose microcristalline (E460i)

Croscarmellose sodique (E468)

Stéarate de magnésium

Film-revêtement:

Alcool polyvinylique

Macrogol 3350

Dioxyde de titane (E171)

Talc (E553b)

Rouge d’oxyde de fer (E172) 5 mg comprimés seulement

Oxyde de fer jaune (E172) 2,5 mg comprimés seulement

Encre à imprimer:

Gomme laque

Lac indigo carmin aluminium (E132)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Comprimés de 2,5 mg

Alu / Alu blister.

Conditionnement de 14, 28 et 98 comprimés pelliculés dans des blisters calendaires non perforés.

Conditionnement de comprimés pelliculés 30×1 et 90×1 dans des plaquettes thermoformées perforées.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

Comprimés de 5 mg

Alu / Alu blister.

Conditionnements de 14, 28, 56 et 98 comprimés pelliculés dans des blisters non perforés.

Conditionnements de 14, 28, 56 et 98 comprimés pelliculés dans des plaquettes thermoformées non perforées.

Conditionnement de comprimés pelliculés 30×1 et 90×1 dans des plaquettes thermoformées perforées.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suède

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/09/545/012 – Onglyza 2,5 mg comprimé pelliculé à usage oral blister calendrier non perforé (Alu / Alu) -28 comprimés

EU / 1/09/545/006 – Onglyza 5 mg comprimé pelliculé à usage oral blister calendrier non perforé (Alu / Alu) -28 comprimés

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation:

1er octobre 2009

Date du dernier renouvellement: 18 juillet 2014

10. Date de révision du texte

26 juin 2017

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.