Ondemet 4mg comprimés


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1. Nom du médicament

Ondemet 4mg comprimés

2. Composition qualitative et quantitative

Ondemet 4 mg

Chaque comprimé pelliculé contient 4 mg d’ondansétron (sous forme de chlorhydrate dihydraté).

Excipients:

Chaque comprimé pelliculé contient 84,50 mg de lactose monohydraté.

Pour une liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

4 mg: comprimé jaune pâle, rond biconvexe, pelliculé, portant l’inscription 41 sur un côté, diamètre 7,2 mm.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Adultes:

– L’ondansétron est indiqué pour le traitement des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie

– L’ondansétron est également indiqué pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires (NVPO).

Population pédiatrique:

– L’ondansétron est indiqué pour le traitement des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie chez les enfants âgés de ≥ 6 mois et pour la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires chez les enfants âgés de ≥ 1 mois.

4.2 Posologie et mode d’administration

Utilisation orale

Pour les différents schémas posologiques, des résistances et formulations appropriées sont disponibles .

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie

Adultes

Le potentiel émétogène du traitement du cancer varie en fonction des doses et combinaisons de chimiothérapies et de radiothérapies utilisées. La voie d’administration et la dose d’ondansétron doivent être flexibles et choisies comme indiqué ci-dessous.

Chimiothérapie émétogène et radiothérapie

Chez les patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie émétisante, l’ondansétron peut être administré par voie orale ou intraveineuse.

Pour la plupart des patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie émétisante, l’ondansétron doit d’abord être administré par voie intraveineuse immédiatement avant le traitement, suivi de 8 mg par voie orale toutes les 12 heures.

Pour l’administration orale: 8 mgs 1-2 heures avant le traitement, suivi de 8 mgs par voie orale 12 heures plus tard.

Pour se protéger contre les vomissements retardés ou prolongés après les premières 24 heures, le traitement oral par ondansétron doit être poursuivi jusqu’à 5 jours après la fin du traitement. La dose orale recommandée est de 8 mg à prendre deux fois par jour.

Chimiothérapie hautement émétisante

Pour les patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante, par exemple une dose élevée de cisplatine, l’ondansétron peut être administré par voie intraveineuse.

La dose orale recommandée est de 24 mg avec du phosphate de sodium dexaméthasone oral 12 mg, 1 à 2 heures avant le traitement.

Pour se protéger contre les vomissements retardés ou prolongés après les premières 24 heures, le traitement oral par ondansétron doit être poursuivi jusqu’à 5 jours après la fin du traitement. La dose recommandée pour l’administration orale est de 8 mg deux fois par jour.

Population pédiatrique

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie chez les enfants âgés de 6 mois et plus:

La dose pour les nausées et les vomissements induits par la chimiothérapie peut être calculée en fonction de la surface corporelle (BSA) ou du poids – voir ci-dessous. Le dosage basé sur le poids entraîne des doses quotidiennes totales plus élevées par rapport à la dose basée sur l’ASB – voir les sections 4.4.et 5.1.

Il n’y a pas de données provenant d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation de l’ondansétron dans la prévention des nausées et des vomissements retardés ou prolongés induits par la chimiothérapie. Il n’y a pas de données provenant d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation de l’ondansétron pour les nausées et les vomissements induits par la radiothérapie chez les enfants.

Dosage par BSA :

L’ondansétron doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une seule dose intraveineuse de 5 mg / m2. La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

L’administration orale peut débuter douze heures plus tard et peut se poursuivre jusqu’à cinq jours (voir le tableau 1 ci-dessous).

La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Tableau 1: Dosage à base de BSA pour la chimiothérapie – Enfants âgés de 6 mois et adolescents

Jour 1 a, b

Jours 2-6 b

<0,6 m2

5 mg / m2 iv

2 mg de sirop après 12 heures

2 mg de sirop ou de comprimé toutes les 12 heures

≥0,6 m2

5 mg / m2 iv

4 mg de sirop ou de comprimé après 12 heures

4 mg de sirop ou de comprimé toutes les 12 heures

La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

b La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg

Dosage par le poids corporel :

Le dosage basé sur le poids entraîne des doses quotidiennes totales plus élevées par rapport à la dose basée sur la BSA (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’ondansétron doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une seule dose intraveineuse de 0,15 mg / kg. La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

Deux autres doses intraveineuses peuvent être administrées par intervalles de 4 heures. La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

L’administration orale peut débuter douze heures plus tard et peut se poursuivre jusqu’à cinq jours (voir le tableau 2 ci-dessous).

Tableau 2: Dosage en fonction du poids pour la chimiothérapie – Enfants âgés de 6 mois et plus

Poids

Jour 1 a, b

Jours 2-6 b

≤10 kg

Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg / kg à intervalles de 4 heures

2 mg de sirop ou de comprimé toutes les 12 heures

> 10 kg

Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg / kg à 4 intervalles d’une heure

4 mg de sirop ou de comprimé toutes les 12 heures

La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

b La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Personnes âgées

L’ondansétron est bien toléré par les patients de plus de 65 ans et aucune modification de la posologie, de la fréquence d’administration ou de la voie d’administration n’est requise.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence d’administration ou de la voie d’administration n’est requise.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La clairance de l’ondansétron est significativement réduite et la demi-vie sérique prolongée significativement chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Chez ces patients, une dose quotidienne totale de 8 mg ne doit pas être dépassée et, par conséquent, l’administration par voie parentérale ou orale est recommandée.

Patients présentant un mauvais métabolisme de la spartéine / débrisoquine

La demi-vie d’élimination de l’ondansétron n’est pas modifiée chez les sujets classés comme métaboliseurs lents de la spartéine et de la débrisoquine. Par conséquent, chez de tels patients, l’administration répétée donnera des niveaux d’exposition au médicament qui ne sont pas différents de ceux de la population générale. Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence d’administration n’est requise.

Nausées et vomissements post-opératoires (NVPO)

Adultes

Prévention des nausées et des vomissements post-opératoires:

Pour la prévention des NVPO, l’ondansétron peut être administré par voie orale ou par injection intraveineuse.

Pour l’administration orale:

16 mg une heure avant l’anesthésie.

Alternativement, 8 mg une heure avant l’anesthésie suivie de deux autres doses de 8 mg à huit heures d’intervalle.

Traitement des NVPO établies

Pour le traitement des NVPO établies, l’administration par injection est recommandée.

Population pédiatrique

Nausées et vomissements postopératoires chez les enfants âgés de ≥ 1 mois et les adolescents

Aucune étude n’a été menée sur l’utilisation de l’ondansétron administré par voie orale dans la prévention ou le traitement des nausées et des vomissements postopératoires; Une injection intraveineuse lente est recommandée à cette fin.

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’ondansétron dans le traitement des nausées et des vomissements postopératoires chez les enfants de moins de 2 ans.

Personnes âgées

L’expérience de l’utilisation de l’ondansétron dans la prévention et le traitement des nausées et des vomissements postopératoires (NVPO) chez les personnes âgées est limitée. Cependant, l’ondansétron est bien toléré chez les patients de plus de 65 ans traités par chimiothérapie.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence d’administration ou de la voie d’administration n’est requise.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

La clairance de l’ondansétron est significativement réduite et la demi-vie sérique prolongée significativement chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Chez ces patients, une dose quotidienne totale de 8 mg ne doit pas être dépassée et, par conséquent, l’administration par voie parentérale ou orale est recommandée.

Patients avec un mauvais métabolisme de la spartéine / débrisoquine

La demi-vie d’élimination de l’ondansétron n’est pas modifiée chez les sujets classés comme métaboliseurs lents de la spartéine et de la débrisoquine. En conséquence, chez de tels patients, l’administration répétée donnera des niveaux d’exposition aux médicaments non différents de ceux de la population générale. Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence d’administration n’est requise.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à l’ondansétron ou à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3 (p. Ex. Granisétron, dolasétron) .

Utilisation concomitante avec l’apomorphine (voir Interactions avec d’autres produits médicinaux et autres formes d’interaction).

Hypersensibilité à l’un des composants de la préparation.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5-HT3. Les événements respiratoires doivent être traités de façon symptomatique et les cliniciens doivent y prêter une attention particulière en tant que précurseurs de réactions d’hypersensibilité.

Des modifications transitoires de l’ECG, y compris l’allongement de l’intervalle QT, ont été rapportées chez des patients recevant de l’ondansétron. L’ondansétron prolonge l’intervalle QT d’une manière dose-dépendante (voir Propriétés pharmacodynamiques). De plus, des cas de torsades de pointe ont été rapportés après la commercialisation chez des patients utilisant l’ondansétron. Évitez l’ondansétron chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital. L’ondansétron doit être administré avec prudence aux patients qui présentent ou peuvent développer une prolongation de l’intervalle QTc. Ces affections comprennent les patients présentant des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou des patients prenant d’autres médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT ou des anomalies électrolytiques. Par conséquent, des précautions doivent être prises chez les patients ayant un rythme cardiaque ou des troubles de la conduction, chez les patients traités avec des antiarythmiques ou des bêta-bloquants et chez les patients présentant des troubles électrolytiques significatifs.

L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administration d’ondansétron.

Après l’administration concomitante d’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des cas de syndrome sérotoninergique ont été signalés (p. Ex. Altération de l’état mental, instabilité autonome et anomalies neuromusculaires). )). Si un traitement concomitant par l’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifié, une observation appropriée du patient est conseillée.

Comme l’ondansétron est connu pour augmenter le temps de transit intestinal, les patients présentant des signes d’obstruction intestinale subaiguë doivent être surveillés après l’administration.

Chez les patients atteints de chirurgie adénotonsillar, la prévention des nausées et des vomissements avec l’ondansétron peut masquer les saignements occultes. Par conséquent, ces patients doivent être suivis attentivement après l’ondansétron.

Étant donné l’expérience récente de l’ondansétron chez les patients cardiaques, la prudence s’impose si l’ondansétron est administré en concomitance avec des anesthésiques chez des patients souffrant d’arythmies ou de troubles de la conduction cardiaque ou chez des patients traités par antiarythmiques ou bêta-bloquants.

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Population pédiatrique

Les patients pédiatriques recevant de l’ondansétron associé à des agents chimiothérapeutiques hépatotoxiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler toute altération de la fonction hépatique.

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie (NVIC)

Lors du calcul de la dose en mg / kg et de l’administration de trois doses à des intervalles de 4 heures, la dose quotidienne totale sera plus élevée que si une dose unique de 5 mg / m2 suivie d’une dose orale est administrée. L’efficacité comparative de ces deux schémas posologiques différents n’a pas été étudiée dans les essais cliniques. La comparaison entre essais indique une efficacité similaire pour les deux schémas thérapeutiques (voir rubrique 5.1).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Il n’y a aucune preuve que l’ondansétron induise ou inhibe le métabolisme d’autres médicaments couramment coadministrés avec lui. Des études spécifiques ont montré que l’ondansétron n’interagit pas avec l’alcool, le témazépam, le furosémide, l’alfentanil, le tramadol, la morphine, la lignocaïne, le propofol et le thiopental.

L’ondansétron est métabolisé par plusieurs enzymes hépatiques du cytochrome P450: le CYP3A4, le CYP2D6 et le CYP1A2. En raison de la multiplicité des enzymes métaboliques capables de métaboliser l’ondansétron, l’inhibition enzymatique ou l’activité réduite d’une enzyme (par ex. Déficience génétique du CYP2D6) est normalement compensée par d’autres enzymes et ne devrait entraîner que peu ou pas de changement significatif.

Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine : Chez les patients traités avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine), la clairance orale de l’ondansétron a augmenté et les concentrations sanguines d’ondansétron ont diminué.

Tramadol : Les données de petites études indiquent que l’ondansétron peut réduire l’effet analgésique du tramadol.

L’utilisation d’ondansétron avec des médicaments prolongeant l’intervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l’intervalle QT. L’utilisation concomitante d’ondansétron avec des médicaments cardiotoxiques (par exemple anthracyclines comme la doxorubicine, la daunorubicine ou le trastuzumab), des antibiotiques (tels que l’érythromycine ou le kétoconazole), des antiarythmiques (comme l’amiodarone) et des bêtabloquants (comme l’aténolol ou le timolol) peut augmenter le risque d’arythmie. (voir section 4.4).

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance décrivant des patients atteints du syndrome sérotoninergique (y compris altération de l’état mental, instabilité autonome et anomalies neuromusculaires) après l’administration concomitante d’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et les IRSN). (Voir Mises en garde spéciales et précautions d’emploi)

Apomorphine

Basé sur des rapports d’hypotension profonde et de perte de conscience quand l’ondansétron a été administré avec le chlorhydrate d’apomorphine, l’utilisation concomitante avec l’apomorphine est contre-indiquée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’utilisation pendant la grossesse n’a pas été établie et n’est pas recommandée. À ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n’est disponible. L’innocuité de l’ondansétron pour une utilisation chez les femmes enceintes n’a pas été établie. L’évaluation d’études expérimentales chez l’animal n’indique pas d’effets nocifs directs ou indirects sur le développement de l’embryon ou du fœtus, le déroulement de la gestation et le développement péri- et post-natal. Cependant, comme les études chez l’animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, l’utilisation de l’ondansétron pendant la grossesse n’est pas recommandée.S’il est absolument nécessaire que l’ondansétron soit administré avec prudence aux femmes enceintes, en particulier pendant le premier trimestre. Une évaluation prudente des risques et des avantages devrait être effectuée.

Lactation

Des tests ont montré que l’ondansétron passe dans le lait des animaux en lactation (voir rubrique 5.3). Il est donc recommandé aux mères recevant de l’ondansétron de ne pas allaiter leurs bébés.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Dans les tests psychomoteurs, l’ondansétron n’altère pas les performances et ne provoque pas de sédation. Aucun effet néfaste sur ces activités n’est prévu par la pharmacologie de l’ondansétron.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 à <1/10), rare (≥1 / 1000 à <1/100), rare (≥1 / 10.000 à <1 / 1000) et très rare (<1/10 000), y compris les rapports isolés. Des événements très communs, communs et peu communs ont généralement été déterminés à partir de données d’essais cliniques. L’incidence dans le groupe placebo a été prise en compte. Les événements rares et très rares ont généralement été déterminés à partir de données spontanées post-commercialisation.

Les fréquences suivantes sont estimées aux doses standard recommandées d’ondansétron selon l’indication et la formulation. Les profils d’effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents étaient comparables à ceux observés chez les adultes.

Troubles du système immunitaire

Rare: Réactions d’hypersensibilité immédiates parfois sévères, y compris l’anaphylaxie.

Troubles du système nerveux

Très commun: Maux de tête.

Peu fréquent: Crises convulsives, troubles du mouvement (y compris les réactions extrapyramidales telles que crise oculogyre / réactions dystoniques et dyskinésie) 1

Rare: Vertiges pendant l’administration IV rapide.

Troubles oculaires

Rares: Troubles visuels transitoires (par exemple, vision trouble) principalement pendant l’administration intraveineuse rapide.

Très rare: cécité transitoire principalement lors de l’administration intraveineuse 2 .

Troubles cardiaques

Peu fréquent: arythmies, douleurs thoraciques avec ou sans dépression du segment ST, bradycardie.

Rare: modifications de l’ECG transitoire, y compris l’allongement de l’intervalle QT (y compris la torsade de pointes)

Troubles vasculaires

Fréquent: Sensation de chaleur ou de bouffées de chaleur.

Peu fréquent : Hypotension.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Peu fréquent: hoquet.

Problèmes gastro-intestinaux

Fréquent: constipation.

Troubles hépatobiliaires

Peu fréquent: augmentation asymptomatique des tests de la fonction hépatique 3 .

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fréquent: réactions au site d’injection local IV.

1. Observé sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes.

2. La majorité des cas de cécité signalés ont disparu dans les 20 minutes. La plupart des patients avaient reçu des agents chimiothérapeutiques, dont le cisplatine. Certains cas de cécité transitoire ont été rapportés comme étant d’origine corticale.

3. Ces événements ont été observés couramment chez les patients recevant une chimiothérapie avec cisplatine.

Population pédiatrique

Le profil d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents était comparable à celui observé chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune, site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes et signes

L’expérience de surdosage d’ondansétron est limitée. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient similaires à ceux déjà rapportés chez les patients recevant les doses recommandées (voir rubrique 4.8). Les manifestations qui ont été rapportées comprennent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et un épisode vasovagal avec un bloc AV transitoire de second degré. Dans tous les cas, les événements ont complètement disparu. L’ondansétron prolonge l’intervalle QT d’une manière dose-dépendante. La surveillance de l’ECG est recommandée en cas de surdosage.

Traitement

Il n’y a pas d’antidote spécifique à l’ondansétron; par conséquent, dans tous les cas de surdosage soupçonné, une thérapie symptomatique et de soutien doit être administrée selon le cas.

L’utilisation d’ipecacuanha pour traiter un surdosage avec l’ondansétron n’est pas recommandée, car il est peu probable que les patients réagissent en raison de l’action antiémétique de l’ondansétron lui-même.

Population pédiatrique

Des cas pédiatriques compatibles avec le syndrome sérotoninergique ont été signalés après des surdosages par inadvertance d’ondansétron (dépassement de l’ingestion estimée de 4 mg / kg) chez les nourrissons et les enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: Antiémétiques et antinauséeux, antagonistes de la sérotonine (5-HT3)

Code ATC: A04AA01

L’ondansétron est un puissant antagoniste des récepteurs 5-HT3, hautement sélectif.

Son mécanisme d’action antiémétique et antinauséeux précis n’est pas connu. Les agents chimiothérapeutiques et la radiothérapie peuvent entraîner la libération de 5-HT dans l’intestin grêle en déclenchant un réflexe de vomissement en activant les afférences vagales via les récepteurs 5-HT3. L’ondansétron bloque l’initiation de ce réflexe. L’activation des afférences vagales peut également provoquer une libération de 5-HT dans la région postrema, située sur le plancher du quatrième ventricule, et cela peut également favoriser les vomissements grâce à un mécanisme central. Ainsi, l’effet de l’ondansétron dans la prise en charge des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie cytotoxiques est probablement dû à l’antagonisme des récepteurs 5-HT3 sur les neurones situés à la fois dans le système nerveux périphérique et central. Les mécanismes d’action dans les nausées et les vomissements post-opératoires ne sont pas connus, mais il peut y avoir des voies communes avec des nausées et des vomissements cytotoxiques induits.

Dans une étude pharmaco-psychologique menée chez des volontaires, l’ondansétron n’a pas montré d’effet sédatif.

L’ondansétron n’altère pas les concentrations plasmatiques de prolactine.

Le rôle de l’ondansétron dans les vomissements induits par les opiacés n’est pas encore établi.

Etudes cliniques

Population pédiatrique :

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie

L’efficacité de l’ondansétron dans le contrôle des vomissements et des nausées induits par la chimiothérapie anticancéreuse a été évaluée dans un essai randomisé en double aveugle chez 415 patients âgés de 1 à 18 ans. Les jours de chimiothérapie, les patients recevaient soit de l’ondansétron à 5 mg / m 2 iv + après 8 à 12 heures de l’ondansétron à 4 mg, soit de l’ondansétron pauvre à 0,45 mg / kg iv + après 8 à 12 heures de placebo po. Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg de sirop d’ondansétron deux fois par jour pendant 3 jours. Le contrôle complet des vomissements au pire jour de chimiothérapie était de 49% (5 mg / m 2 iv + ondansétron 4 mg po) et 41% (0,45 mg / kg iv + placebo po). Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg de sirop d’ondansétron deux fois par jour pendant 3 jours.

Un essai randomisé en double aveugle contre placebo chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet des vomissements lors de la pire journée de chimiothérapie chez 73% des patients recevant de l’ondansétron par voie intraveineuse à une dose de 5 mg / m 2 4 mg de dexaméthasone po et 71% des patients sous ondansétron administré sous forme de sirop à la dose de 8 mg + 2-4 mg de dexaméthasone poon les jours de chimiothérapie. Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg de sirop d’ondansétron deux fois par jour pendant 2 jours.

L’efficacité de l’ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois a été étudiée dans une étude ouverte, non comparative, à un bras. Tous les enfants ont reçu trois doses de 0,15 mg / kg d’ondansétron par voie intraveineuse, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie, puis quatre et huit heures après la première dose. Un contrôle complet des vomissements a été réalisé chez 56% des patients.

Une autre étude ouverte, non comparative et à un bras a évalué l’efficacité d’une dose intraveineuse de 0,15 mg / kg d’ondansétron suivie de deux doses orales d’ondansétron de 4 mg chez des enfants de moins de 12 ans et de 8 mg chez des enfants âgés de 12 ans et plus. (nombre total d’enfants n = 28). Un contrôle complet des vomissements a été réalisé chez 42% des patients.

Prévention des nausées et des vomissements post-opératoires

L’efficacité d’une dose unique d’ondansétron dans la prévention des nausées et des vomissements postopératoires a été étudiée dans une étude randomisée, en double aveugle contre placebo portant sur 670 enfants âgés de 1 à 24 mois (âge post-conceptuel ≥ 44 semaines, poids ≥3 kg). Les sujets inclus devaient subir une chirurgie élective sous anesthésie générale et avaient un statut ASA ≤III. Une dose unique d’ondansétron 0,1 mg / kg a été administrée dans les cinq minutes suivant l’induction de l’anesthésie. La proportion de sujets ayant présenté au moins un épisode émétique au cours de la période d’évaluation de 24 heures était plus élevée chez les patients du groupe placebo que chez ceux recevant l’ondansétron (28% vs 11%, p <0,0001).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Après administration orale, l’ondansétron est absorbé passivement et complètement à partir du tractus gastro-intestinal et subit un métabolisme de premier passage (la biodisponibilité est d’environ 60%). Des concentrations plasmatiques maximales d’environ 30 ng / ml sont atteintes environ 1,5 heure après une dose de 8 mg. Pour les doses supérieures à 8 mg, l’augmentation de l’exposition systémique à l’ondansétron avec une dose est plus grande que proportionnelle; cela peut refléter une certaine réduction du métabolisme de premier passage à des doses orales plus élevées. La biodisponibilité, après administration orale, est légèrement augmentée par la présence de nourriture mais non affectée par les antiacides. Des études chez des volontaires âgés en bonne santé ont montré des augmentations légères, mais cliniquement insignifiantes, liées à l’âge de la biodisponibilité orale (65%) et de la demi-vie (5 heures) de l’ondansétron. Des différences entre les sexes ont été observées dans la disposition de l’ondansétron, les femelles ayant un taux et un degré d’absorption plus élevés après une dose orale et une clairance systémique réduite et un volume de distribution (ajusté en fonction du poids).

La posologie de l’ondansétron après administration orale, intramusculaire (IM) et intraveineuse (IV) est similaire avec une demi-vie terminale d’environ 3 heures et un volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 140 L. Une exposition systémique équivalente est obtenue ondansétron.

La liaison de l’ondansétron aux protéines est de 70 à 76%. Un effet direct de la concentration plasmatique et de l’effet anti-émétique n’a pas été établi. L’ondansétron est éliminé de la circulation systémique principalement par le métabolisme hépatique à travers de multiples voies enzymatiques. Moins de 5% de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. L’absence de l’enzyme CYP2D6 n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de l’ondansétron. Les propriétés pharmacocinétiques de l’ondansétron demeurent inchangées lors de l’administration répétée.

Populations particulières de patients :

Population pédiatrique

Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n = 19) subissant une chirurgie, la clairance normalisée par le poids était environ 30% plus lente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n = 22) mais comparable aux patients âgés de 3 à 12 ans. La demi-vie de la population de patients âgés de 1 à 4 mois était de 6,7 heures en moyenne, contre 2,9 heures pour les patients de 5 à 24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences dans les paramètres pharmacocinétiques dans la population de 1 à 4 mois peuvent s’expliquer en partie par le pourcentage plus élevé d’eau corporelle totale chez les nouveau-nés et les nourrissons et un plus grand volume de distribution pour les médicaments hydrosolubles comme l’ondansétron.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans subissant une chirurgie élective sous anesthésie générale, les valeurs absolues de la clairance et du volume de distribution de l’ondansétron ont été réduites par rapport aux valeurs observées chez les patients adultes. Les deux paramètres ont augmenté de manière linéaire avec le poids et à l’âge de 12 ans, les valeurs se rapprochaient de celles des jeunes adultes. Lorsque les valeurs de clairance et de volume de distribution ont été normalisées en fonction du poids corporel, les valeurs de ces paramètres étaient similaires entre les différentes populations du groupe d’âge. L’utilisation d’un dosage basé sur le poids compense les changements liés à l’âge et est efficace pour normaliser l’exposition systémique chez les patients pédiatriques.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée sur 74 patients atteints de cancer pédiatrique âgés de 6 à 48 mois et 41 patients chirurgicaux âgés de 1 à 24 mois après l’administration intraveineuse d’ondansétron. Sur la base des paramètres pharmacocinétiques de population pour les patients âgés de 1 mois à 48 mois, l’administration de la dose pondérale adulte (0,15 mg / kg par voie intraveineuse toutes les 4 heures pour 3 doses) entraînerait une exposition systémique (AUC) comparable à celle observée en pédiatrie. patients en chirurgie (âgés de 5 à 24 mois), en pédiatrie (âgés de 4 à 18 ans) et en chirurgie (âgés de 3 à 12 ans), à des doses similaires, comme le montre le tableau C. Cette exposition (AUC) la relation exposition-efficacité décrite précédemment chez les sujets cancéreux pédiatriques, qui présentait un taux de réponse de 50% à 90% avec des valeurs d’AUC allant de 170 à 250 ng.h / mL.

Tableau C. Pharmacocinétique chez les patients pédiatriques de 1 mois à 18 ans

Étude

Population de patients

(Dose intraveineuse)

Âge

N

AUC  

(ng.h / L)

CL  

(L / h / kg)

Vd n

(L / kg)

T 1/2

(h)

Moyenne géométrique

Signifier

S3A40319 2

Chirurgie

(0,1 ou 0,2 mg / kg)

1 à 4 mois

19

360

0.401

3.5

6.7

S3A40319 2

Chirurgie

(0,1 ou 0,2 mg / kg)

5 à 24 mois

22

236

0,581

2,3

2,9

S3A40320 et S3A40319

Pop PK 2,3

Cancer / Chirurgie

(0,15 mg / kg q4h / 0,1 ou 0,2 mg / kg)

1 à 48 mois

115

257

0,582

3,65

4,9

S3KG02 4

Chirurgie

(2 mg ou 4 mg)

De 3 à 12 ans

21

240

0.439

1,65

2,9

S3A-150

Cancer

(0,15 mg / kg q 4h)

4 à 18 ans

21

247

0,599

1,9

2,8

1 dose unique d’ondansétron par voie intraveineuse: 0,1 ou 0,2 mg / kg

2 Population PK Patients: 64% des patients atteints de cancer et 36% des patients en chirurgie.

3 Estimations de la population montrées; ASC basée sur la dose de 0,15 mg / kg.

4 Dose intraveineuse unique d’ondansétron: 2 mg (3 à 7 ans) ou 4 mg (8 à 12 ans)

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Après administration orale, intraveineuse ou intramusculaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la clairance systémique de l’ondansétron est nettement réduite avec des demi-vies d’élimination prolongées (15-32 h) et une biodisponibilité orale proche de 100% en raison du métabolisme pré-systémique réduit.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène.

L’ondansétron et ses métabolites s’accumulent dans le lait des rats, le rapport lait / plasma était de 5.2.1.

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que l’ondansétron pouvait affecter la repolarisation cardiaque par le blocage des canaux potassiques HERG. La pertinence clinique de cette découverte est incertaine.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé:

Cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Amidon, prégélatinisé (maïs)

Stéarate de magnésium

Revêtement de film:

Hypromellose

Hydroxypropylcellulose

Propylène glycol

Oléate de sorbitan

L’acide sorbique

Vanilline

Dioxyde de titane (E171)

Jaune de quinoléine (E 104).

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune précaution particulière de conservation.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Blister (PVC / Al)

4 mg: 6, 10, 30, 50 et 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Alliance Pharmaceuticals Ltd

Avonbridge House

Bath Road

Chippenham

Wiltshire

SN15 2BB

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 16853/0134

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

08/06/2009

10. Date de révision du texte

27/01/2016