Ondansétron 4mg / 5ml de sirop


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1. Nom du médicament

Ondansétron 4mg / 5ml de sirop

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque 5 ml contient 4 mg d’ondansétron sous forme de chlorhydrate dihydraté.

Excipients avec des effets connus

Éthanol (moins de 3 mg / dose) et sodium (moins de 1 mmol par dose).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Sirop.

Liquide clair à saveur de fraise.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Adultes:

La prise en charge des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie cytotoxiques, ainsi que la prévention des nausées et vomissements postopératoires chez l’adulte.

Population pédiatrique:

L’ondansétron est indiqué pour le traitement des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie chez les enfants de plus de 6 mois et pour la prévention et le traitement des NVPO chez les enfants âgés de ≥ 1 mois.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie (CINV)

Adultes:

Le potentiel émétogène du traitement du cancer varie en fonction des doses et combinaisons de chimiothérapies et de radiothérapies utilisées. La sélection du schéma posologique doit être déterminée par la gravité de la provocation émétogène.

Chimiothérapie et radiothérapie émétisantes: L’ ondansétron peut être administré par voie rectale, orale (comprimés ou sirop), intraveineuse ou intramusculaire.

Pour l’administration orale: 8mg pris 1 à 2 heures avant la chimiothérapie ou la radiothérapie, suivi par 8mg toutes les 12 heures pendant un maximum de 5 jours pour protéger contre les vomissements retardés ou prolongés.

Pour la chimiothérapie hautement émétisante): une dose unique allant jusqu’à 24 mg d’ondansétron pris avec 12 mg de phosphate de sodium dexaméthasone par voie orale, 1 à 2 heures avant la chimiothérapie, peut être utilisée.

Pour prévenir les vomissements retardés ou prolongés après les premières 24 heures, un traitement oral ou rectal par Ondansétron doit être poursuivi jusqu’à 5 jours après la fin du traitement. La dose recommandée pour l’administration orale est de 8 mg deux fois par jour.

Population pédiatrique:

NVIC chez les enfants âgés de ≥ 6 mois et les adolescents

La dose pour les NVIC peut être calculée en fonction de la surface corporelle (BSA) ou du poids – voir ci-dessous. Le dosage basé sur le poids entraîne des doses quotidiennes totales plus élevées par rapport à la dose basée sur la BSA (sections 4.4).

L’injection d’ondansétron doit être diluée dans du dextrose à 5% ou du chlorure de sodium à 0,9% ou dans un autre liquide de perfusion compatible (voir rubrique 6.6) et perfusée par voie intraveineuse pendant au moins 15 minutes.

Il n’y a pas de données issues d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation de l’ondansétron dans la prévention des NVIC retardées ou prolongées. Il n’y a pas de données provenant d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation de l’ondansétron pour les nausées et les vomissements induits par la radiothérapie chez les enfants.

Dosage par BSA:

L’ondansétron doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une seule dose intraveineuse de 5 mg / m2. La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

L’administration orale peut commencer douze heures plus tard et peut se poursuivre jusqu’à cinq jours (tableau 1).

La dose totale sur 24 heures (administrée en doses fractionnées) ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Tableau 1: Dosage à base de BSA pour la chimiothérapie – Enfants âgés de 6 mois et plus

BSA

Jour 1 (a, b)

Jours 2 – 6 (b)

<0,6 m 2

5 mg / m 2 iv plus

2 mg de sirop après 12 heures

2 mg de sirop toutes les 12 heures

≥ 0.6m 2

5 mg / m 2 iv plus

4 mg de sirop ou de comprimé après 12 heures

4 mg de sirop ou de comprimé toutes les 12 heures

> 1,2 m 2

5 mg / m 2 ou 8 mg iv plus 8 mg de sirop ou de comprimé après 12 heures

8 mg de sirop ou de comprimé toutes les 12 heures

La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

b La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg

Dosage par le poids corporel:

Le dosage basé sur le poids entraîne des doses quotidiennes totales plus élevées par rapport à la dose basée sur la BSA (sections 4.4 et 5.1).

L’ondansétron doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une seule dose intraveineuse de 0,15 mg / kg. La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

Deux autres doses intraveineuses peuvent être administrées par intervalles de 4 heures.

L’administration orale peut commencer douze heures plus tard et peut se poursuivre jusqu’à cinq jours (tableau 2). La dose totale sur 24 heures (administrée en doses fractionnées) ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Tableau 2: Dosage en fonction du poids pour la chimiothérapie – Enfants âgés de 6 mois et plus

Poids

Jour 1 (a, b)

Jours 2 – 6 (b)

≤10 kg

Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg / kg toutes les 4 heures

2 mg de sirop toutes les 12 heures

> 10 kg

Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg / kg toutes les 4 heures

4 mg de sirop ou de comprimé toutes les 12 heures

La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

b La dose quotidienne totale ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Personnes âgées

L’ondansétron est bien toléré par les patients de plus de 65 ans. Aucune modification de la dose orale ou de la fréquence d’administration n’est requise.

Nausées et vomissements post-opératoires (NVPO).

Adultes:

Pour la prévention des NVPO: L’ ondansétron peut être administré par voie orale ou par injection intraveineuse ou intramusculaire.

Pour l’administration orale: 16mg une heure avant l’anesthésie. Alternativement, 8 mg une heure avant l’anesthésie suivie de deux autres doses de 8 mg à huit heures d’intervalle.

Pour le traitement des NVPO établies: L’administration intraveineuse ou intramusculaire est recommandée.

Population pédiatrique

PONV chez les enfants âgés de ≥ 1 mois et les adolescents

Formulation orale:

Aucune étude n’a été menée sur l’utilisation de l’ondansétron administré par voie orale dans la prévention ou le traitement des nausées et des vomissements postopératoires; lente IV. injection (pas moins de 30 secondes) est recommandée à cette fin.

Injection:

Pour la prévention des NVPO chez les patients pédiatriques opérés sous anesthésie générale, une dose unique d’ondansétron peut être administrée par injection intraveineuse lente (pas moins de 30 secondes) à une dose de 0,1 mg / kg jusqu’à un maximum de 4 mg soit avant , à ou après l’induction de l’anesthésie.

Pour le traitement des NVPO après chirurgie chez des patients pédiatriques opérés sous anesthésie générale, une dose unique d’Ondansétron peut être administrée par injection intraveineuse lente (pas moins de 30 secondes) à une dose de 0,1 mg / kg jusqu’à un maximum de 4 mg .

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’ondansétron dans le traitement des NVPO chez les enfants de moins de 2 ans.

Personnes âgées

L’utilisation de l’ondansétron dans la prévention et le traitement des NVPO chez les personnes âgées est limitée, mais l’ondansétron est bien toléré chez les patients de plus de 65 ans traités par chimiothérapie.

Pour les deux indications

Insuffisance rénale:

Pas d’exigences particulières.

Insuffisance hépatique

La clairance de l’ondansétron est significativement réduite et la demi-vie sérique prolongée significativement chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Chez ces patients, une dose quotidienne totale de 8 mg ne doit pas être dépassée.

Patients présentant un mauvais métabolisme Sparteine / Débrisoguine:

La demi-vie d’élimination de l’ondansétron n’est pas modifiée chez les sujets classés comme métaboliseurs lents de la spartéine et de la débrisoquine. Par conséquent, chez de tels patients, l’administration répétée donnera des niveaux d’exposition au médicament qui ne sont pas différents de ceux de la population générale. Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence d’administration n’est requise.

Méthode d’administration

Oral

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

Utilisation concomitante avec l’apomorphine (voir rubrique 4.5).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT 3 . Les événements respiratoires doivent être traités de façon symptomatique et les cliniciens doivent y prêter une attention particulière en tant que précurseurs de réactions d’hypersensibilité.

L’ondansétron prolonge l’intervalle QT d’une manière dose-dépendante (voir rubrique 5.1). De plus, des cas de torsades de pointes ont été rapportés après la commercialisation de patients sous ondansétron. Évitez l’ondansétron chez les patients atteints du syndrome du QT congénital. L’ondansétron doit être administré avec prudence aux patients qui présentent ou peuvent développer une prolongation de l’intervalle QTc, y compris les patients présentant des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou des patients prenant d’autres médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT ou des anomalies électrolytiques.

L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administration d’ondansétron.

Après l’administration concomitante d’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des cas de syndrome sérotoninergique ont été signalés (p. Ex. Altération de l’état mental, instabilité autonome et anomalies neuromusculaires). )). Si un traitement concomitant par l’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifié, une observation appropriée des patients est conseillée.

Comme l’ondansétron est connu pour augmenter le temps de transit intestinal, les patients présentant des signes d’obstruction intestinale subaiguë doivent être surveillés après l’administration.

Chez les patients atteints de chirurgie adénotonsillar, la prévention des nausées et des vomissements avec l’ondansétron peut masquer les saignements occultes. Par conséquent, ces patients doivent être suivis attentivement après l’ondansétron.

Population pédiatrique:

Les patients pédiatriques recevant de l’ondansétron associé à des agents chimiothérapeutiques hépatotoxiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de déceler toute altération de la fonction hépatique.

NVIC: Lors du calcul de la dose en mg / kg et en administrant trois doses à intervalles de 4 heures, la dose quotidienne totale sera plus élevée que si une dose unique de 5 mg / m 2 suivie d’une dose orale est administrée. L’efficacité comparative de ces deux régimes posologiques différents n’a pas été étudiée dans les essais cliniques. La comparaison inter-essais indique une efficacité similaire pour les deux régimes (section 5.1).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Il n’y a aucune preuve que l’ondansétron induise ou inhibe le métabolisme d’autres médicaments couramment co-administrés avec lui. Des études spécifiques ont montré qu’il n’y a pas d’interactions pharmacocinétiques lorsque l’ondansétron est administré avec de l’alcool, du témazépam, du furosémide, de l’alfentanil, du tramadol, de la morphine, de la lidocaïne, du thiopental et du propofol.

L’ondansétron est métabolisé par plusieurs enzymes hépatiques du cytochrome P450: le CYP3A4, le CYP2D6 et le CYP1A2. En raison de la multiplicité des enzymes métaboliques capables de métaboliser l’ondansétron, l’inhibition enzymatique ou l’activité réduite d’une enzyme (par ex. Déficience génétique du CYP2D6) est normalement compensée par d’autres enzymes et ne devrait entraîner que peu ou pas de changement significatif.

Des précautions doivent être prises lorsque l’ondansétron est co-administré avec des médicaments qui allongent l’intervalle QT et / ou provoquent des anomalies électrolytiques (voir rubrique 4.4).

L’utilisation d’ondansétron avec des médicaments prolongeant l’intervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l’intervalle QT. Utilisation concomitante de l’ondansétron avec des médicaments cardiotoxiques (par exemple anthracyclines (doxorubicine, daunorubicine) ou trastuzumab), des antibiotiques (tels que l’érythromycine), des antifongiques (comme le kétoconazole), des antiarythmiques (comme l’amiodarone) et des bêta-bloquants (aténolol ou timolol). ) peut augmenter le risque d’arythmies (voir rubrique 4.4).

Médicaments sérotoninergiques (ex. ISRS et IRSN): Des cas de syndrome sérotoninergique ont été signalés après la commercialisation (altération de l’état mental, instabilité neurovégétative et anomalies neuromusculaires) après l’administration concomitante d’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et les IRSN), (voir section 4.4).

Apomorphine: d’après les rapports d’hypotension profonde et de perte de conscience lors de l’administration d’ondansétron avec le chlorhydrate d’apomorphine, l’administration concomitante d’apomorphone est contre-indiquée.

Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine : Chez les patients traités avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (c.-à-d. Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine), la clairance orale de l’ondansétron a augmenté et les concentrations sanguines d’ondansétron ont diminué.

Tramadol: Les données de petites études indiquent que l’ondansétron peut réduire l’effet analgésique du tramadol.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’innocuité de l’ondansétron à utiliser chez les femmes enceintes n’a pas été établie. L’évaluation d’études expérimentales chez l’animal n’indique pas d’effets nocifs directs ou indirects sur le développement de l’embryon ou du fœtus, le déroulement de la gestation et le développement péri- et post-natal. Cependant, comme les études chez l’animal ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l’humain, l’utilisation de l’ondansétron pendant la grossesse n’est pas recommandée.

Allaitement maternel

Des tests ont montré que l’ondansétron passe dans le lait des animaux en lactation. Il est donc recommandé aux mères recevant de l’ondansétron de ne pas allaiter leurs bébés.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’ondansétron n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Dans les tests psychomoteurs, l’ondansétron n’altère pas les performances et ne provoque pas de sédation. Aucun effet néfaste sur ces activités n’est prévu par la pharmacologie de l’ondansétron.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥1 / 10), commun (≥1 / 100 et <1/10), rare (≥1 / 1000 et <1/100), rare (≥1 / 10.000 et <1 / 1000) et très rare (<1/10 000). Des événements très communs, communs et peu communs ont généralement été déterminés à partir de données d’essais cliniques. L’incidence dans le groupe placebo a été prise en compte. Les événements rares et très rares ont généralement été déterminés à partir de données spontanées post-commercialisation.

Les fréquences suivantes sont estimées aux doses standard recommandées d’ondansétron.

Troubles du système immunitaire

Rare:

Réactions d’hypersensibilité immédiates parfois sévères, y compris l’anaphylaxie.

Troubles du système nerveux

Très commun:

Mal de tête.

Rare:

Des convulsions, des troubles du mouvement, y compris des réactions extrapyramidales telles que des réactions dystoniques, une crise oculogyre et une dyskinésie, ont été observés sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes.

Rare:

Vertiges pendant l’administration IV rapide.

Troubles oculaires

Rare:

Les troubles visuels transitoires (par exemple, une vision floue) principalement pendant l’administration intraveineuse.

Très rare:

Cécité transitoire principalement pendant l’administration intraveineuse. La majorité des cas de cécité signalés résolus dans les 20 minutes. La plupart des patients avaient reçu des agents chimiothérapeutiques, dont le cisplatine. Certains cas de cécité transitoire ont été rapportés comme étant d’origine corticale.

Troubles cardiaques

Rare:

Arythmies, douleurs thoraciques avec ou sans dépression du segment ST, bradycardie.

Rare:

Allongement de l’intervalle QTc (y compris les torsades de pointes).

Troubles vasculaires

Commun:

Sensation de chaleur ou de rinçage.

Rare:

Hypotension.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

Hoquet.

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Constipation.

Troubles hépatobiliaires

Rare:

Augmentation asymptomatique des tests de la fonction hépatique.

# Ces événements ont été observés fréquemment chez les patients recevant une chimiothérapie avec le cisplatine.

Population pédiatrique

Les profils d’effets indésirables observés chez les enfants et les adolescents étaient comparables à ceux observés chez les adultes.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après l’autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes

L’expérience du surdosage d’ondansétron est limitée. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient similaires à ceux déjà rapportés chez les patients recevant les doses recommandées (voir rubrique 4.8). Les manifestations qui ont été rapportées comprennent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et un épisode vasovagal avec un bloc AV transitoire de second degré. L’ondansétron prolonge l’intervalle QT d’une manière dépendante de la dose. La surveillance de l’ECG est recommandée en cas de surdosage.

La gestion

Il n’y a pas d’antidote spécifique à l’ondansétron; par conséquent, dans tous les cas de surdosage soupçonné, une thérapie symptomatique et de soutien doit être administrée selon le cas.

L’utilisation d’ipecacuanha pour traiter un surdosage avec l’ondansétron n’est pas recommandée, car il est peu probable que les patients réagissent en raison de l’action antiémétique de l’ondansétron lui-même.

Population pédiatrique

Des cas pédiatriques compatibles avec le syndrome sérotoninergique ont été signalés après des surdosages par inadvertance d’ondansétron (dépassement de l’ingestion estimée de 4 mg / kg) chez les nourrissons et les enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Code ATC: A04AA

Groupe pharmacothérapeutique: Antagonistes de la sérotonine (5HT3)

Mécanisme d’action

L’ondansétron est un antagoniste puissant du récepteur 5HT3 hautement sélectif. Son mode d’action précis dans le contrôle des nausées et des vomissements n’est pas connu. Les agents chimiothérapeutiques et la radiothérapie peuvent provoquer la libération de 5HT dans l’intestin grêle en déclenchant un réflexe de vomissement en activant les afférences vagales via les récepteurs 5HT3. L’ondansétron bloque l’initiation de ce réflexe. L’activation des afférences vagales peut également provoquer une libération de 5HT dans la zone postrema, située sur le plancher du quatrième ventricule, et cela peut également favoriser les vomissements grâce à un mécanisme central. Ainsi, l’effet de l’ondansétron dans la prise en charge des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie cytotoxiques est probablement dû à l’antagonisme des récepteurs 5HT3 sur les neurones situés à la fois dans le système nerveux central et périphérique. Les mécanismes d’action dans les nausées et les vomissements post-opératoires ne sont pas connus, mais il peut y avoir des voies communes avec des nausées et des vomissements cytotoxiques induits.

L’ondansétron n’altère pas les concentrations plasmatiques de prolactine.

Le rôle de l’ondansétron dans les vomissements induits par les opiacés n’est pas encore établi.

QT Prolongation

L’effet de l’ondansétron sur l’intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée à double insu, randomisée, placebo et positive (moxifloxacine) chez 58 hommes et femmes adultes en bonne santé. Les doses d’ondansétron incluaient 8 mg et 32 mg perfusés par voie intraveineuse pendant 15 minutes. À la dose la plus élevée testée de 32 mg, la différence moyenne maximale (IC supérieure à 90%) de l’intervalle QTcF du placebo après la correction de la ligne de base était de 19,6 (21,5) msec. À la plus faible dose testée de 8 mg, la différence maximale moyenne (limite supérieure de 90% IC) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo après la correction de la ligne de base était de 5,8 (7,8) msec. Dans cette étude, il n’y avait pas de mesures QTcF supérieures à 480 msec et aucun allongement de QTcF n’était supérieur à 60 msec.

Population pédiatrique

CINV

L’efficacité de l’ondansétron dans le contrôle des vomissements et des nausées induits par la chimiothérapie anticancéreuse a été évaluée dans un essai randomisé en double aveugle chez 415 patients âgés de 1 à 18 ans (S3AB3006). Les jours de chimiothérapie, les patients ont reçu soit de l’ondansétron 5 mg / m2 par voie intraveineuse et de l’ondansétron 4 mg par voie orale après 8 à 12 heures, soit de l’ondansétron 0,45 mg / kg par voie intraveineuse et un placebo par voie orale après 8 à 12 heures. Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg de sirop d’ondansétron deux fois par jour pendant 3 jours. Le contrôle complet des vomissements au pire jour de la chimiothérapie était de 49% (5 mg / m2 par voie intraveineuse et 4 mg d’ondansétron par voie orale) et 41% (0,45 mg / kg par voie intraveineuse et placebo par voie orale). Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg de sirop d’ondansétron deux fois par jour pendant 3 jours. Il n’y avait pas de différence dans l’incidence globale ou la nature des événements indésirables entre les deux groupes de traitement.

Un essai randomisé en double aveugle contre placebo (S3AB4003) chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet des vomissements lors de la pire journée de chimiothérapie chez:

• 73% des patients recevant l’ondansétron par voie intraveineuse à la dose de 5 mg / m2 par voie intraveineuse avec 2-4 mg de dexaméthasone par voie orale

• 71% des patients recevant de l’ondansétron comme sirop à la dose de 8 mg avec 2 à 4 mg de dexaméthasone par voie orale le jour de la chimiothérapie.

Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg de sirop d’ondansétron deux fois par jour pendant 2 jours. Il n’y avait pas de différence dans l’incidence globale ou la nature des événements indésirables entre les deux groupes de traitement.

L’efficacité de l’ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois a été étudiée dans une étude ouverte, non comparative, à un bras (S3A40320). Tous les enfants ont reçu trois doses de 0,15 mg / kg d’ondansétron par voie intraveineuse, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie, puis 4 et 8 heures après la première dose. Un contrôle complet des vomissements a été réalisé chez 56% des patients.

Une autre étude ouverte, non comparative, à un seul bras (S3A239) a évalué l’efficacité d’une dose intraveineuse de 0,15 mg / kg d’ondansétron suivie de deux doses orales d’ondansétron de 4 mg chez des enfants de moins de 12 ans et 8 mg ≥12 ans (nombre total d’enfants n = 28). Un contrôle complet des vomissements a été réalisé chez 42% des patients.

PONV

L’efficacité d’une dose unique d’ondansétron dans la prévention des nausées et des vomissements postopératoires a été étudiée dans une étude randomisée, en double aveugle contre placebo portant sur 670 enfants âgés de 1 à 24 mois (âge post-conceptuel ≥ 44 semaines, poids ≥3 kg). Les sujets inclus devaient subir une chirurgie élective sous anesthésie générale et avaient un statut ASA ≤III. Une dose unique d’ondansétron 0,1 mg / kg a été administrée dans les cinq minutes suivant l’induction de l’anesthésie. La proportion de sujets ayant présenté au moins un épisode émétique au cours de la période d’évaluation de 24 heures était plus élevée chez les patients du groupe placebo que chez ceux recevant l’ondansétron (28% vs 11%, p <0,0001).

Quatre études à double insu et contrôlées par placebo ont été réalisées chez 1 469 patients de sexe masculin et féminin (de 2 à 12 ans) sous anesthésie générale. Les patients ont été randomisés soit en doses uniques intraveineuses d’ondansétron (0,1 mg / kg pour les patients pédiatriques pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg, nombre de patients = 735) ou placebo (nombre de patients = 734 ). Le médicament étudié a été administré pendant au moins 30 secondes, immédiatement avant ou après l’induction de l’anesthésie. L’ondansétron était significativement plus efficace que le placebo pour prévenir les nausées et les vomissements. Les résultats de ces études sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 Prévention et traitement des NVPO chez les patients pédiatriques – Traitement en 24 heures

Étude

Endpoint

Ondansétron%

Placebo%

valeur p

S3A380

CR

68

39

≤0.001

S3GT09

CR

61

35

≤0.001

S3A381

CR

53

17

≤0.001

S3GT11

Aucune nausée

64

51

0,004

S3GT11

Pas d’émèse

60

47

0,004

CR = pas d’épisodes émétiques, de sauvetage ou de retrait

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption:

Après administration orale, l’ondansétron est absorbé passivement et complètement à partir du tractus gastro-intestinal et subit un métabolisme de premier passage. Des concentrations plasmatiques maximales d’environ 30 ng / ml sont atteintes environ 1,5 heure après une dose de 8 mg. Pour les doses supérieures à 8 mg, l’augmentation de l’exposition systémique à l’ondansétron avec une dose est plus grande que proportionnelle; cela peut refléter une certaine réduction du métabolisme de premier passage à des doses orales plus élevées. La biodisponibilité moyenne chez les hommes sains, après l’administration orale d’un seul comprimé de 8 mg, est d’environ 55 à 60%. La biodisponibilité, après administration orale, est légèrement augmentée par la présence de nourriture mais non affectée par les antiacides. Des différences entre les sexes ont été observées dans la disposition de l’ondansétron, les femelles ayant un taux et un degré d’absorption plus élevés après une dose orale et une clairance systémique réduite et un volume de distribution (ajusté en fonction du poids).

La disposition de l’ondansétron après administration orale, intramusculaire (IM) et intraveineuse (IV) est similaire avec une demi-vie terminale d’environ 3 heures et un volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 140L. Une exposition systémique équivalente est obtenue après l’administration IM et IV d’ondansétron.

Une perfusion intraveineuse de 4 mg d’ondansétron administrée en 5 minutes entraîne des concentrations plasmatiques maximales d’environ 65 ng / ml. Après l’administration intramusculaire d’ondansétron, des concentrations plasmatiques maximales d’environ 25 ng / ml sont atteintes dans les 10 minutes suivant l’injection.

Après l’administration du suppositoire d’ondansétron, les concentrations plasmatiques d’ondansétron deviennent détectables entre 15 et 60 minutes après l’administration. Les concentrations augmentent de manière essentiellement linéaire, jusqu’à ce que des concentrations maximales de 20-30 ng / ml soient atteintes, typiquement 6 heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques diminuent alors, mais à un rythme plus lent que celui observé après l’administration orale, en raison de l’absorption continue de l’ondansétron. La biodisponibilité absolue de l’ondansétron à partir du suppositoire est d’environ 60% et n’est pas affectée par le sexe.

Distribution:

L’ondansétron n’est pas fortement lié aux protéines (70-76%)

Biotransformation:

L’ondansétron est éliminé de la circulation systémique principalement par le métabolisme hépatique par de multiples voies enzymatiques

Élimination:

La demi-vie de la phase d’élimination après l’administration d’un suppositoire est déterminée par le taux d’absorption de l’ondansétron, pas par la clairance systémique, et est d’environ 6 heures. Les femelles présentent une petite augmentation cliniquement insignifiante de la demi-vie par rapport aux mâles.

Moins de 5% de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. L’absence de l’enzyme CYP2D6 (polymorphisme de la débrisoquine) n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de l’ondansétron. Les propriétés pharmacocinétiques de l’ondansétron demeurent inchangées lors de l’administration répétée.

Populations particulières

Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n = 19) subissant une chirurgie, la clairance normalisée par le poids était environ 30% plus lente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n = 22) mais comparable aux patients âgés de 3 à 12 ans. La demi-vie de la population de patients âgés de 1 à 4 mois était de 6,7 heures en moyenne, contre 2,9 heures pour les patients de 5 à 24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences dans les paramètres pharmacocinétiques dans la population de 1 à 4 mois peuvent s’expliquer en partie par le pourcentage plus élevé d’eau corporelle totale chez les nouveau-nés et les nourrissons et un plus grand volume de distribution pour les médicaments hydrosolubles comme l’ondansétron.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans subissant une chirurgie élective sous anesthésie générale, les valeurs absolues de la clairance et du volume de distribution de l’ondansétron ont été réduites par rapport aux valeurs observées chez les patients adultes. Les deux paramètres ont augmenté de manière linéaire avec le poids et à l’âge de 12 ans, les valeurs se rapprochaient de celles des jeunes adultes. Lorsque les valeurs de clairance et de volume de distribution ont été normalisées en fonction du poids corporel, les valeurs de ces paramètres étaient similaires entre les différentes populations du groupe d’âge. L’utilisation d’un dosage basé sur le poids compense les changements liés à l’âge et est efficace pour normaliser l’exposition systémique chez les patients pédiatriques.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée sur 428 sujets (patients cancéreux, patients opérés et volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après l’administration intraveineuse d’ondansétron. Sur la base de cette analyse, l’exposition systémique (ASC) de l’ondansétron après administration orale ou intraveineuse chez les enfants et les adolescents était comparable à celle des adultes, à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume était lié à l’âge et était plus faible chez les adultes que chez les nourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids, mais pas à l’âge, à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficile de conclure s’il y a eu une réduction supplémentaire de la clairance liée à l’âge chez les nourrissons de 1 à 4 mois ou simplement une variabilité inhérente due au faible nombre de sujets étudiés dans ce groupe d’âge. Étant donné que les patients de moins de 6 mois ne recevront qu’une seule dose de NVPO, une clairance réduite ne sera probablement pas cliniquement pertinente.

Personnes âgées

Des études précoces de phase I chez des volontaires âgés en bonne santé ont montré une légère diminution de la clairance liée à l’âge et une augmentation de la demi-vie de l’ondansétron. Cependant, la grande variabilité inter-sujets a entraîné un chevauchement considérable des paramètres pharmacocinétiques entre les sujets jeunes (<65 ans) et les sujets âgés (≥ 65 ans) et aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients jeunes et âgés. inscrits dans les essais cliniques sur les NVIC afin d’appuyer une recommandation posologique différente pour les personnes âgées.

Selon les plus récentes concentrations plasmatiques d’ondansétron et la modélisation de la relation exposition-réponse, un effet plus important sur l’intervalle QTcF est prévu chez les patients de 75 ans et plus comparativement aux jeunes adultes. Des informations posologiques spécifiques sont fournies pour les patients âgés de plus de 65 ans et de plus de 75 ans pour une administration intraveineuse.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine 15-60 ml / min), la clairance systémique et le volume de distribution sont réduits après l’administration intraveineuse d’ondansétron, entraînant une légère augmentation, mais cliniquement non significative, de la demi-vie d’élimination (5,4 heures) . Une étude chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère nécessitant une hémodialyse régulière (étudiée entre les dialyses) a montré que la pharmacocinétique de l’ondansétron était essentiellement inchangée après l’administration intraveineuse.

Insuffisance hépatique

Après administration orale, intraveineuse ou intramusculaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la clairance systémique de l’ondansétron est nettement réduite avec des demi-vies d’élimination prolongées (15-32 heures) et une biodisponibilité orale proche de 100% en raison du métabolisme pré-systémique réduit. La pharmacocinétique de l’ondansétron après administration sous forme de suppositoire n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Aucune donnée supplémentaire de pertinence.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Acide citrique anhydre

Citrate de sodium dihydraté

Benzoate de sodium (E211)

Xylitol (E967)

Saveur de fraise (contient du propylène glycol et de l’éthanol)

Eau purifiée

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

2 ans non ouvert

Une fois ouvert, utilisez dans les 28 jours.

6.4 Précautions particulières de conservation

Pas d’exigences particulières.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Une bouteille en verre ambré de type III avec un capuchon en aluminium inviolable avec une doublure en EPE, ou un capuchon en polypropylène résistant aux enfants avec une doublure en EPE, contenant 50ml.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières pour l’élimination.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Focus Pharmaceuticals Ltd

Maison de la capitale, 1er étage,

85, rue King William,

London EC4N 7BL,

Royaume-Uni.

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20046/0036

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

13/09/2011

10. Date de révision du texte

24/04/2017