Ondansétron 2 mg / ml solution pour injection ou perfusion


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1. Nom du médicament

Ondansétron 2 mg / ml Solution pour injection ou perfusion

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque ml de solution pour injection ou perfusion contient 2 mg d’ondansétron (sous forme de chlorhydrate d’ondansétron dihydraté)

Chaque ampoule de 2 ml contient 4 mg d’ondansétron (sous forme de chlorhydrate d’ondansétron dihydraté).

Chaque ampoule de 4 ml contient 8 mg d’ondansétron (sous forme de chlorhydrate d’ondansétron dihydraté).

Excipient à effet notoire: 1 ml de solution injectable ou de perfusion contient 3,62 mg de sodium sous forme de citrate de sodium, de chlorure de sodium et d’hydroxyde de sodium.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Solution pour injection ou perfusion

Solution transparente incolore

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Adultes:

Prise en charge des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie cytotoxiques, Prévention et traitement des nausées et vomissements postopératoires (NVPO).

Population pédiatrique:

Prise en charge des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie chez les enfants âgés de ≥ 6 mois.

Prévention et traitement des nausées et des vomissements post-opératoires chez les enfants âgés de ≥ 1 mois.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Nausées et vomissements induits par la chimiothérapie et la radiothérapie:

Adultes: Le potentiel émétogène du traitement du cancer varie en fonction des doses et des combinaisons de chimiothérapies et de radiothérapies utilisées. La voie d’administration et la dose d’ondansétron doivent être flexibles dans la plage de 8 à 32 mg par jour et être choisies comme indiqué ci-dessous.

Chimiothérapie émétogène et radiothérapie:

L’ondansétron peut être administré par voie rectale, orale (comprimés ou sirop), par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Pour la plupart des patients recevant une chimiothérapie ou une radiothérapie émétisante, l’ondansétron 8 mg doit être administré par injection intraveineuse lente (en au moins 30 secondes) ou par injection intramusculaire, immédiatement avant le traitement, suivie de 8 mg par voie orale toutes les 12 heures.

Pour prévenir les vomissements retardés ou prolongés après les premières 24 heures, un traitement oral ou rectal par ondansétron doit être poursuivi jusqu’à 5 jours après la fin du traitement.

Chimiothérapie hautement émétisante : Chez les patients recevant une chimiothérapie hautement émétisante, par exemple une dose élevée de cisplatine, l’ondansétron peut être administré par voie orale, rectale, intraveineuse ou intramusculaire. L’ondansétron s’est montré aussi efficace dans les schémas posologiques suivants au cours des 24 premières heures de chimiothérapie:

• Une dose unique de 8 mg par injection intraveineuse lente (en au moins 30 secondes) ou par injection intramusculaire immédiatement avant la chimiothérapie.

• Une dose de 8 mg par injection intraveineuse lente (en au moins 30 secondes) ou des doses intramusculaires de 8 mg espacées de deux à quatre heures, ou par une perfusion constante de 1 mg / heure pendant une période allant jusqu’à 24 heures.

• Une dose intraveineuse initiale maximale de 16 mg diluée dans 50 à 100 ml de solution saline ou d’un autre liquide de perfusion compatible (voir rubrique 6.6) et perfusée pendant au moins 15 minutes immédiatement avant la chimiothérapie. La dose initiale d’ondansétron peut être suivie de deux doses supplémentaires de 8 mg par voie intraveineuse (en au moins 30 secondes) ou de doses intramusculaires à quatre heures d’intervalle.

• Une dose unique supérieure à 16 mg ne doit pas être administrée en raison d’une augmentation dose-dépendante du risque d’allongement de l’intervalle QT (voir rubriques 4.4, 4.8 et 5.1)

La sélection du schéma posologique doit être déterminée par la gravité de la provocation émétogène.

L’efficacité de l’ondansétron dans la chimiothérapie hautement émétisante peut être améliorée par l’ajout d’une dose intraveineuse unique de phosphate de sodium dexaméthasone, 20 mg, administrée avant la chimiothérapie.

Pour prévenir les vomissements retardés ou prolongés après les premières 24 heures, un traitement oral ou rectal par ondansétron doit être poursuivi jusqu’à 5 jours après la fin du traitement.

Population pédiatrique:

NVIC chez les enfants âgés de ≥ 6 mois et les adolescents:

La dose de CINV peut être calculée en fonction de la surface corporelle (BSA) ou du poids – voir ci-dessous. Dans des études cliniques pédiatriques, l’ondansétron a été administré par perfusion intraveineuse diluée dans 25 à 50 ml de solution saline ou dans un autre liquide de perfusion compatible et perfusée en moins de 15 minutes.

Le dosage basé sur le poids entraîne des doses quotidiennes totales plus élevées par rapport à la dose basée sur la BSA – voir rubriques 4.4 et 5.1

Le chlorhydrate d’ondansétron doit être dilué dans du dextrose à 5% ou du chlorure de sodium à 0,9% ou un autre liquide de perfusion compatible (voir rubrique 6.6) et perfusé par voie intraveineuse pendant au moins 15 minutes.

Il n’y a pas de données issues d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation de l’Inndansétron injectable dans la prévention des NVIC retardées ou prolongées. Il n’y a pas de données issues d’essais cliniques contrôlés sur l’utilisation d’Ondansetron Injection pour les nausées et les vomissements induits par la radiothérapie chez les enfants.

Dosage par BSA:

L’ondansétron doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une seule dose intraveineuse de 5 mg / m 2 . La dose intraveineuse unique ne doit pas dépasser 8 mg.

L’administration orale peut commencer douze heures plus tard et peut se poursuivre jusqu’à cinq jours. (Tableau 1).

La dose totale sur 24 heures (administrée en doses fractionnées) ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Tableau 1: Dosage à base de BSA pour la chimiothérapie – Enfants âgés de 6 mois et plus

BSA

Jour 1 a, b

Jours 2-6 (b)

<0,6 m 2

5 mg / m 2 IV plus 2 mg de sirop après 12 heures

2 mg de sirop toutes les 12 heures

≥0,6 m 2 à ≤ 1,2 m 2

5 mg / m 2 IV plus 4 mg de sirop après 12 heures

4 mg de sirop ou de comprimé toutes les 12 heures

> 1,2 m 2

5 mg / m 2 IV plus 8 mg de sirop ou de comprimé après 12 heures

8 mg de sirop ou de comprimé toutes les 12 heures

a La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

b La dose quotidienne totale sur 24 heures (administrée en doses fractionnées) ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Veuillez noter: Toutes les formes pharmaceutiques peuvent ne pas être disponibles.

Dosage par le poids corporel:

Le dosage basé sur le poids entraîne des doses quotidiennes totales plus élevées par rapport à la dose basée sur la BSA (voir rubriques 4.4 et 5.1).

L’ondansétron doit être administré immédiatement avant la chimiothérapie en une seule dose intraveineuse de 0,15 mg / kg. La dose intraveineuse unique ne doit pas dépasser 8 mg.

Deux autres doses intraveineuses peuvent être administrées par intervalles de 4 heures.

L’administration orale peut commencer 12 heures plus tard et peut se poursuivre jusqu’à 5 jours. (Tableau 2).

La dose totale sur 24 heures (administrée en doses fractionnées) ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Tableau 2: Dosage en fonction du poids pour la chimiothérapie – Enfants âgés de 6 mois et plus

Poids

Jour1 (a, b)

Jours 2-6 (b)

≤10 kg

Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg / kg IV toutes les 4 heures

2 mg de sirop toutes les 12 heures

> 10 kg

Jusqu’à 3 doses de 0,15 mg / kg IV toutes les 4 heures

4 mg de sirop ou de comprimé toutes les 12 heures

a La dose intraveineuse ne doit pas dépasser 8 mg.

b La dose totale sur 24 heures (administrée en doses fractionnées) ne doit pas dépasser la dose adulte de 32 mg.

Veuillez noter: Toutes les formes pharmaceutiques peuvent ne pas être disponibles.

Personnes âgées

Chez les patients de 65 à 74 ans, le schéma posologique pour les adultes peut être suivi. Toutes les doses intraveineuses doivent être diluées dans 50 à 100 ml de solution saline ou un autre liquide de perfusion compatible (voir rubrique 6.6) et perfusées pendant 15 minutes.

Chez les patients de 75 ans ou plus, la dose intraveineuse initiale d’Ondansétron ne doit pas dépasser 8 mg. Toutes les doses intraveineuses doivent être diluées dans 50 à 100 ml de solution saline ou un autre liquide de perfusion compatible (voir rubrique 6.6) et perfusées pendant 15 minutes.

La dose initiale de 8 mg peut être suivie de deux autres doses intraveineuses de 8 mg, perfusées en 15 minutes et espacées d’au moins quatre heures. (voir la section 5.2)

Patients atteints d’insuffisance rénale:

Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence d’administration ou de la voie d’administration n’est requise.

Patients atteints d’insuffisance hépatique:

La clairance de l’ondansétron est significativement réduite et la demi-vie sérique prolongée significativement chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Chez ces patients, une dose quotidienne totale de 8 mg ne doit pas être dépassée et, par conséquent, l’administration par voie parentérale ou orale est recommandée.

Patients présentant un mauvais métabolisme de la spartéine / débrisoquine :

La demi-vie d’élimination de l’ondansétron n’est pas modifiée chez les sujets classés comme métaboliseurs lents de la spartéine et de la débrisoquine. Par conséquent, chez de tels patients, l’administration répétée donnera des niveaux d’exposition au médicament qui ne sont pas différents de ceux de la population générale. Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence d’administration n’est requise.

Nausées et vomissements post-opératoires (NVPO):

Adultes:

Pour la prévention des NVPO: L’ondansétron peut être administré par voie orale ou par injection intraveineuse ou intramusculaire.

L’ondansétron peut être administré en une dose unique de 4 mg administrée par voie intramusculaire ou par injection intraveineuse lente à l’induction de l’anesthésie.

Pour le traitement des NVPO établies: Une dose unique de 4 mg administrée par injection intramusculaire ou intraveineuse lente est recommandée.

Population pédiatrique:

PONV chez les enfants âgés de ≥ 1 mois et les adolescents.

Pour la prévention des NVPO chez les patients pédiatriques opérés sous anesthésie générale, une dose unique d’ondansétron peut être administrée par injection intraveineuse lente (pas moins de 30 secondes) à une dose de 0,1 mg / kg jusqu’à un maximum de 4 mg soit avant , à ou après l’induction de l’anesthésie.

Pour le traitement des NVPO après chirurgie chez des patients pédiatriques opérés sous anesthésie générale, une dose unique d’Ondansétron peut être administrée par injection intraveineuse lente (pas moins de 30 secondes) à une dose de 0,1 mg / kg jusqu’à un maximum de 4 mg .

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de l’ondansétron dans le traitement des enfants de moins de 2 ans atteints de NVPO.

Personnes âgées

L’expérience de l’utilisation de l’ondansétron dans la prévention et le traitement des NVPO chez les personnes âgées est limitée, mais l’ondansétron est bien toléré chez les patients de plus de 65 ans traités par chimiothérapie.

Patients atteints d’insuffisance rénale:

Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence d’administration ou de la voie d’administration n’est requise.

Patients atteints d’insuffisance hépatique:

La clairance de l’ondansétron est significativement réduite et la demi-vie sérique prolongée significativement chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère. Chez ces patients, une dose quotidienne totale de 8 mg ne doit pas être dépassée et, par conséquent, l’administration par voie parentérale ou orale est recommandée.

Patients présentant un mauvais métabolisme de la spartéine / débrisoquine:

La demi-vie d’élimination de l’ondansétron n’est pas modifiée chez les sujets classés comme métaboliseurs lents de la spartéine et de la débrisoquine. Par conséquent, chez de tels patients, l’administration répétée donnera des niveaux d’exposition au médicament qui ne sont pas différents de ceux de la population générale. Aucune modification de la posologie quotidienne ou de la fréquence d’administration n’est requise.

Méthode d’administration

Pour injection intraveineuse ou intramusculaire ou perfusion intraveineuse après dilution.

Pour les instructions sur la dilution du produit avant administration, voir rubrique 6.6

Les prescripteurs ayant l’intention d’utiliser l’ondansétron dans la prévention des nausées et des vomissements retardés associés à la chimiothérapie ou à la radiothérapie chez les adultes, les adolescents ou les enfants devraient tenir compte de la pratique actuelle et des lignes directrices appropriées.

4.3 Contre-indications

Utilisation concomitante avec l’apomorphine (voir rubrique 4.5) Hypersensibilité à l’un des composants de la préparation.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Des réactions d’hypersensibilité ont été rapportées chez des patients ayant présenté une hypersensibilité à d’autres antagonistes sélectifs des récepteurs 5HT 3 .

Les événements respiratoires doivent être traités de façon symptomatique et les cliniciens doivent leur accorder une attention particulière en tant que précurseurs de réactions hypersensibles.

L’ondansétron prolonge l’intervalle QT d’une manière dose-dépendante (voir rubrique 5.1). De plus, des cas de torsades de pointe ont été rapportés après la commercialisation chez des patients utilisant l’ondansétron. Évitez l’ondansétron chez les patients atteints du syndrome du QT long congénital. L’ondansétron doit être administré avec prudence aux patients qui présentent ou peuvent développer une prolongation de l’intervalle QTc, y compris les patients présentant des anomalies électrolytiques, une insuffisance cardiaque congestive, des bradyarythmies ou des patients prenant d’autres médicaments entraînant un allongement de l’intervalle QT ou des anomalies électrolytiques.

L’hypokaliémie et l’hypomagnésémie doivent être corrigées avant l’administration d’ondansétron.

Après l’administration concomitante d’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN), des cas de syndrome sérotoninergique ont été signalés (p. Ex. Altération de l’état mental, instabilité autonome et anomalies neuromusculaires). )). Si un traitement concomitant par l’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques est cliniquement justifié, une observation appropriée du patient est conseillée.

Comme l’ondansétron est connu pour augmenter le temps de transit intestinal, les patients présentant des signes d’obstruction intestinale subaiguë doivent être surveillés après l’administration.

Chez les patients atteints de chirurgie adénotonsillar, la prévention des nausées et des vomissements avec l’ondansétron peut masquer les saignements occultes. Par conséquent, ces patients doivent être suivis attentivement après l’ondansétron.

L’injection d’ondansétron contient 2,5 mmol (ou 57,9 mg) de sodium par dose quotidienne maximale de 32 mg. A prendre en considération par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Population pédiatrique:

Les patients pédiatriques recevant de l’ondansétron associé à des agents chimiothérapeutiques hépatotoxiques doivent faire l’objet d’une surveillance étroite pour détecter une altération de la fonction hépatique.

CINV:

Lors du calcul de la dose en mg / kg et de l’administration de trois doses à des intervalles de 4 heures, la dose quotidienne totale sera plus élevée que si une dose unique de 5 mg / m 2 suivie d’une dose orale est administrée. L’efficacité comparative de ces deux schémas posologiques différents n’a pas été étudiée dans les essais cliniques. La comparaison croisée indique une efficacité similaire pour les deux schémas thérapeutiques (voir rubrique 5.1).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Il n’y a aucune preuve que l’ondansétron induise ou inhibe le métabolisme d’autres médicaments couramment co-administrés avec lui. Des études spécifiques ont montré qu’il n’y a pas d’interactions pharmacocinétiques lorsque l’ondansétron est administré avec de l’alcool, temazépan, Ondansétron est métabolisé par de multiples enzymes hépatiques du cytochrome P450: CYP3A4, CYP2D6 et CYP1A2. En raison de la multiplicité des enzymes métaboliques capables de métaboliser l’ondansétron, l’inhibition enzymatique ou l’activité réduite d’une enzyme (par ex. Déficience génétique du CYP2D6) est normalement compensée par d’autres enzymes et ne devrait entraîner que peu ou pas de changement significatif.

Des précautions doivent être prises lorsque l’ondansétron est administré en concomitance avec des médicaments qui prolongent l’intervalle QT et / ou provoquent des anomalies électrolytiques. (Voir la section 4.4).

L’utilisation d’Ondansétron avec des médicaments prolongeant l’intervalle QT peut entraîner un allongement supplémentaire de l’intervalle QT. Utilisation concomitante d’Ondansétron avec des médicaments cardiotoxiques (par exemple, anthracyclines (doxorubicine, daunorubicine ou trastuzumab), antibiotiques (tels que érythromycine), antifongiques (tels que kétoconazole), antiarythmiques (comme l’amiodarone) et bêta-bloquants (tels que l’aténolol ou le timolol) peut augmenter le risque d’arythmie (voir rubrique 4.4).

Médicaments sérotoninergiques (par exemple ISRS et IRSN):

Il y a eu des rapports de pharmacovigilance décrivant des patients atteints du syndrome sérotoninergique (y compris altération de l’état mental, instabilité autonome et anomalies neuromusculaires) après l’administration concomitante d’ondansétron et d’autres médicaments sérotoninergiques (y compris les ISRS et les IRSN). (Voir la section 4.4)

Apomorphine: Basé sur des rapports d’hypotension profonde et de perte de conscience quand l’ondansétron a été administré avec le chlorhydrate d’apomorphine, l’utilisation concomitante avec l’apomorphine est contre-indiquée.

Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine: Chez les patients traités avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. Ex. Phénytoïne, carbamazépine et rifampicine), la clairance orale de l’ondansétron a augmenté et les concentrations sanguines d’ondansétron ont diminué.

Tramadol:

Les données de petites études indiquent que l’ondansétron peut réduire l’effet analgésique du tramadol.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

L’innocuité de l’ondansétron à utiliser chez les femmes enceintes n’a pas été établie. L’évaluation d’études expérimentales chez l’animal n’indique pas d’effets nocifs directs ou indirects sur le développement de l’embryon ou du fœtus, le déroulement de la gestation et le développement pré- et post-natal. Cependant, comme les études chez l’animal ne permettent pas toujours de prédire la réponse chez l’humain, l’utilisation de l’ondansétron pendant la grossesse n’est pas recommandée.

Allaitement maternel

Des tests ont montré que l’ondansétron passe dans le lait des animaux en lactation. Il est donc recommandé aux mères recevant de l’ondansétron de ne pas allaiter leurs bébés.

La fertilité

Il n’y a pas d’information sur les effets de l’ondansétron sur la fertilité humaine.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Dans les tests psychomoteurs, l’ondansétron n’altère pas les performances et ne provoque pas de sédation. Aucun effet néfaste sur ces activités n’est prévu par la pharmacologie de l’ondansétron.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de système d’organe et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très commun (≥1 / 10), commun ( 1/100 et <1/10), rare ( 1/1000 à <1/100), rare ( 1 / 10.000 et <1/1000) et très rare (<1/10 000). Des événements très communs, communs et peu communs ont généralement été déterminés à partir de données d’essais cliniques. L’incidence dans le groupe placebo a été prise en compte. Les événements rares et très rares ont généralement été déterminés à partir de données spontanées post-commercialisation.

Les fréquences suivantes sont estimées aux doses standard recommandées d’ondansétron. Les profils d’effets indésirables chez les enfants et les adolescents étaient comparables à ceux observés chez les adultes.

Troubles du système immunitaire

Rare:

Réactions d’hypersensibilité immédiates parfois sévères, y compris l’anaphylaxie.

Troubles du système nerveux

Très commun:

Mal de tête.

Rare:

Les convulsions, les troubles du mouvement (y compris les réactions extrapyramidales telles que les réactions dystoniques, crise oculogyre et dyskinésie) (1) .

Rare:

Vertiges pendant l’administration iv rapide.

Troubles oculaires

Rare:

Des troubles visuels transitoires (par exemple, une vision floue) principalement pendant l’administration intraveineuse.

Très rare:

Cécité transitoire principalement pendant l’administration intraveineuse (2) .

Troubles cardiaques

Rare:

Allongement de l’intervalle QTc (y compris la torsade de pointes).

Rare:

Arythmies, douleurs thoraciques avec ou sans dépression du segment ST, bradycardie.

Troubles vasculaires

Commun:

Sensation de chaleur ou de rinçage.

Rare:

Hypotension.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Rare:

Hoquet.

Problèmes gastro-intestinaux

Commun:

Constipation.

Troubles hépatobiliaires

Rare:

Augmentation asymptomatique des tests de la fonction hépatique (3) .

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Commun:

réactions locales au site d’injection IV.

1. Observé sans preuve définitive de séquelles cliniques persistantes.

2. La majorité des cas de cécité signalés ont disparu dans les 20 minutes. La plupart des patients avaient reçu des agents chimiothérapeutiques, dont le cisplatine. Certains cas de cécité transitoire ont été rapportés comme étant d’origine corticale.

3. Ces événements ont été observés couramment chez les patients recevant une chimiothérapie avec cisplatine.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Symptômes et signes

L’expérience du surdosage d’ondansétron est limitée. Dans la majorité des cas, les symptômes étaient similaires à ceux déjà rapportés chez les patients recevant les doses recommandées (voir rubrique 4.8). Les manifestations qui ont été rapportées comprennent des troubles visuels, une constipation sévère, une hypotension et un épisode vasovagal avec un bloc AV transitoire de second degré.

L’ondansétron prolonge l’intervalle QT d’une manière dépendante de la dose. La surveillance de l’ECG est recommandée en cas de surdosage.

Des cas compatibles avec le syndrome sérotoninergique ont été rapportés chez de jeunes enfants après une surdose orale.

Population pédiatrique

Des cas pédiatriques compatibles avec le syndrome sérotoninergique ont été signalés après des surdosages par inadvertance d’ondansétron (dépassement de l’ingestion estimée de 4 mg / kg) chez les nourrissons et les enfants âgés de 12 mois à 2 ans.

Traitement

Il n’y a pas d’antidote spécifique à l’ondansétron; par conséquent, dans tous les cas de surdosage soupçonné, une thérapie symptomatique et de soutien doit être administrée selon le cas.

La prise en charge ultérieure doit être telle que cliniquement indiquée ou recommandée par le centre antipoison national, le cas échéant.

L’utilisation d’ipecacuanha pour traiter un surdosage avec l’ondansétron n’est pas recommandée, car il est peu probable que les patients réagissent en raison de l’action antiémétique de l’ondansétron lui-même.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Code ATC: – A04 Antiémétiques et antinauséeux

Groupe ATC: – A04AAO 1 antagoniste de la sérotonine (5HT 3 )

Mécanisme d’action

L’ondansétron est un antagoniste puissant du récepteur 5HT 3 , hautement sélectif.

Son mode d’action précis dans le contrôle des nausées et des vomissements n’est pas connu. Les agents chimiothérapeutiques et la radiothérapie peuvent provoquer la libération de 5HT dans l’intestin grêle en déclenchant un réflexe de vomissement en activant les afférences vagales via les récepteurs 5HT 3 . L’ondansétron bloque l’initiation de ce réflexe. L’activation des afférences vagales peut également provoquer une libération de 5HT dans la zone postrema, située sur le plancher du quatrième ventricule, et cela peut également favoriser les vomissements grâce à un mécanisme central. Ainsi, l’effet de l’ondansétron dans la prise en charge des nausées et des vomissements induits par la chimiothérapie cytotoxique et la radiothérapie est probablement dû à l’antagonisme des récepteurs 5HT 3 sur les neurones situés à la fois dans le système nerveux central et périphérique.

Les mécanismes d’action dans les nausées et les vomissements post-opératoires ne sont pas connus, mais il peut y avoir des voies communes avec des nausées et des vomissements cytotoxiques induits.

L’ondansétron n’altère pas les concentrations plasmatiques de prolactine.

Le rôle de l’ondansétron dans les vomissements induits par les opiacés n’est pas encore établi.

QT Prolongation

L’effet de l’ondansétron sur l’intervalle QTc a été évalué dans une étude croisée à double insu, randomisée, placebo et positive (moxifloxacine) chez 58 hommes et femmes adultes en bonne santé. Les doses d’ondansétron incluaient 8 mg et 32 mg perfusés par voie intraveineuse pendant 15 minutes. À la dose la plus élevée testée de 32 mg, la différence maximale moyenne (IC supérieure à 90%) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo après la correction de la ligne de base était de 19,6 (21,5) msec. À la plus faible dose testée de 8 mg, la différence maximale moyenne (IC supérieure à 90%) de l’intervalle QTcF par rapport au placebo après la correction de la ligne de base était de 5,8 (7,8) msec. Dans cette étude, il n’y avait pas de mesures QTcF supérieures à 480 msec et aucun allongement de QTcF n’était supérieur à 60 msec. Aucun changement significatif n’a été observé dans les intervalles PR ou QR électrocardiographiques mesurés.

Population pédiatrique:

CINV

L’efficacité de l’ondansétron dans le contrôle des vomissements et des nausées induits par la chimiothérapie anticancéreuse a été évaluée dans un essai randomisé en double aveugle chez 415 patients âgés de 1 à 18 ans (S3AB3006). Les jours de chimiothérapie, les patients ont reçu soit de l’ondansétron 5 mg / m2 par voie intraveineuse et de l’ondansétron 4 mg par voie orale après 8 à 12 heures ou de l’ondansétron 0,45 mg / kg par voie intraveineuse et un placebo après 8 à 12 heures. Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg de sirop d’ondansétron deux fois par jour pendant 3 jours. Le contrôle complet des vomissements au pire jour de la chimiothérapie était de 49% (5 mg / m2 par voie intraveineuse et 4 mg d’ondansétron par voie orale) et de 41% (0,45 mg / kg par voie intraveineuse et placebo par voie orale). Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg de sirop d’ondansétron deux fois par jour pendant 3 jours. Il n’y avait pas de différence dans l’incidence globale ou la nature des événements indésirables entre les deux groupes de traitement.

Un essai randomisé en double aveugle contre placebo (S3AB4003) chez 438 patients âgés de 1 à 17 ans a démontré un contrôle complet des vomissements lors de la pire journée de chimiothérapie chez:

73% des patients recevant de l’ondansétron par voie intraveineuse à la dose de 5 mg / m 2 par voie intraveineuse avec 2-4 mg de dexaméthasone par voie orale.

71% des patients sous ondansétron ont été administrés sous forme de sirop à la dose de 8 mg avec 2 à 4 mg de dexaméthasone par voie orale le jour de la chimiothérapie.

Après la chimiothérapie, les deux groupes ont reçu 4 mg de sirop d’ondansétron deux fois par jour pendant 2 jours. Il n’y avait pas de différence dans l’incidence globale ou la nature des événements indésirables entre les deux groupes de traitement.

L’efficacité de l’ondansétron chez 75 enfants âgés de 6 à 48 mois a été étudiée dans une étude ouverte, non comparative, à un bras (S3A40320). Tous les enfants reçoivent trois doses de 0,15 mg / kg d’ondansétron par voie intraveineuse, administrées 30 minutes avant le début de la chimiothérapie, puis 4 et 8 heures après la première dose. Un contrôle complet des vomissements a été réalisé chez 56% des patients.

Une autre étude ouverte, non opératoire, à un bras (S3A239) a évalué l’efficacité d’une dose intraveineuse de 0,15 mg / kg d’ondansétron suivie de deux doses d’ondansétron de 4 mg chez les enfants de moins de 12 ans et de 8 mg chez les enfants de 12 ans et plus. années (nombre total d’enfants n = 28). Un contrôle complet des vomissements a été réalisé chez 42% des patients.

PONV

L’efficacité d’une dose unique d’Ondansétron dans la prévention des nausées et des vomissements postopératoires a été étudiée dans une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo chez 670 enfants âgés de 1 à 24 mois (âge post-conceptuel ≥ 44 semaines, poids ≥ 3 kg). Les sujets inclus devaient subir une chirurgie efficace sous anesthésie générale et avaient un statut ASA ≤ III. Une dose unique d’ondansétron 0,1 mg / kg a été administrée dans les cinq minutes suivant l’induction de l’anesthésie. La proportion de sujets ayant présenté au moins un épisode émétique au cours de la période d’évaluation de 24 heures était plus élevée chez les patients du groupe placebo que chez ceux recevant l’ondansétron (28% vs 11%, p <0,0001).

Quatre études à double insu et contrôlées par placebo ont été réalisées chez 1 469 patients de sexe masculin et féminin (de 2 à 12 ans) sous anesthésie générale. Les patients ont été randomisés soit en doses uniques intraveineuses d’ondansétron (0,1 mg / kg pour les patients pédiatriques pesant 40 kg ou moins, 4 mg pour les patients pédiatriques pesant plus de 40 kg, nombre de patients = 735) ou placebo (nombre de patients = 734 ). Le médicament étudié a été administré pendant au moins 30 secondes, immédiatement avant ou après l’induction de l’anesthésie. L’ondansétron était significativement plus efficace que le placebo pour prévenir les nausées et les vomissements. Les résultats de ces études sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3 Prévention et traitement des NVPO chez les patients pédiatriques – Traitement en 24 heures

Étude

Endpoint

Ondansétron%

Placebo%

valeur p

S3A380

CR

68

39

0,001

S3GT09

CR

61

35

0,001

S3A381

CR

53

17

0,001

S3GT11

pas de nausée

64

51

0,004

S3GT11

pas d’émèse

60

47

0,004

CR = pas d’épisodes émétiques, de sauvetage ou de retrait

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

Après administration orale, l’ondansétron est absorbé passivement et complètement à partir du tractus gastro-intestinal et subit un métabolisme de premier passage. Des concentrations plasmatiques maximales d’environ 30 ng / ml sont atteintes environ 1,5 heure après une dose de 8 mg. Pour les doses supérieures à 8 mg, l’augmentation de l’exposition systémique à l’ondansétron avec une dose est plus grande que proportionnelle; cela peut refléter une certaine réduction du métabolisme de premier passage à des doses orales plus élevées. La biodisponibilité, après administration orale, est légèrement augmentée par la présence de nourriture mais non affectée par les antiacides.

Après l’administration du suppositoire d’ondansétron, les concentrations plasmatiques d’ondansétron deviennent détectables entre 15 et 60 minutes après l’administration. Les concentrations augmentent de manière particulièrement linéaire, jusqu’à ce que des concentrations maximales de 20 à 30 ng / ml soient atteintes, typiquement 6 heures après l’administration. Les concentrations plasmatiques diminuent alors, mais à un rythme plus lent que celui observé après l’administration orale, en raison de l’absorption continue de l’ondansétron.

Des études chez des volontaires âgés en bonne santé ont montré des augmentations légères mais cliniquement non significatives, liées à l’âge, de la biodisponibilité orale (65%) et de la demi-vie (cinq heures) de l’ondansétron.

Une perfusion intraveineuse de 4 mg d’ondansétron administrée en 5 minutes entraîne des concentrations plasmatiques maximales d’environ 65 ng / ml. Après l’administration intramusculaire d’ondansétron, des concentrations plasmatiques maximales d’environ 25 ng / ml sont atteintes dans les 10 minutes suivant l’injection.

Distribution

La posologie de l’ondansétron après administration orale, intramusculaire (IM) et intraveineuse (IV) est similaire avec une demi-vie terminale d’environ 3 heures et un volume de distribution à l’état d’équilibre d’environ 140 L. Une exposition systémique équivalente est administrée par voie intramusculaire et intraveineuse. ondansétron.

L’ondansétron n’est pas fortement lié aux protéines (70-76%).

La biodisponibilité absolue de l’ondansétron à partir du suppositoire est d’environ 60% et n’est pas affectée par le sexe.

Biotransformation

L’ondansétron est éliminé de la circulation systémique principalement par le métabolisme hépatique à travers de multiples voies enzymatiques. L’absence de l’enzyme CYP2D6 (polymorphisme de la débrisoquine) n’a aucun effet sur la pharmacocinétique de l’ondansétron.

Élimination

Moins de 5% de la dose absorbée est excrétée sous forme inchangée dans l’urine. La demi-vie terminale est d’environ 3 heures.

Les propriétés pharmacocinétiques de l’ondansétron demeurent inchangées lors de l’administration répétée.

La demi-vie de la phase d’élimination après l’administration d’un suppositoire est déterminée par le taux d’absorption de l’ondansétron, pas par la clairance systémique, et est d’environ 6 heures. Les femelles présentent une petite augmentation cliniquement insignifiante de la demi-vie par rapport aux mâles.

Populations particulières

Le genre

Des différences entre les sexes ont été observées dans la disposition de l’ondansétron, les femelles ayant un taux et un degré d’absorption plus élevés après une dose orale et une clairance systémique réduite et un volume de distribution (ajusté en fonction du poids).

Enfants et adolescents (âgés de 1 mois à 17 ans)

Chez les patients pédiatriques âgés de 1 à 4 mois (n = 19) subissant une chirurgie, la clairance normalisée par le poids était environ 30% plus lente que chez les patients âgés de 5 à 24 mois (n = 22) mais comparable aux patients âgés de 3 à 12 ans. La demi-vie de la population de patients âgés de 1 à 4 mois était de 6,7 heures en moyenne, contre 2,9 heures pour les patients de 5 à 24 mois et de 3 à 12 ans. Les différences dans les paramètres pharmacocinétiques dans la population de 1 à 4 mois peuvent s’expliquer en partie par le pourcentage plus élevé d’eau corporelle totale chez les nouveau-nés et les nourrissons et un plus grand volume de distribution pour les médicaments hydrosolubles comme l’ondansétron.

Chez les patients pédiatriques âgés de 3 à 12 ans subissant une chirurgie élective sous anesthésie générale, les valeurs absolues de la clairance et du volume de distribution de l’ondansétron ont été réduites par rapport aux valeurs observées chez les patients adultes. Les deux paramètres ont augmenté de manière linéaire avec le poids et à l’âge de 12 ans, les valeurs se rapprochaient de celles des jeunes adultes. Lorsque les valeurs de clairance et de volume de distribution ont été normalisées en fonction du poids corporel, les valeurs de ces paramètres étaient similaires entre les différentes populations du groupe d’âge. L’utilisation d’un dosage basé sur le poids compense les changements liés à l’âge et est efficace pour normaliser l’exposition systémique chez les patients pédiatriques.

Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée sur 428 sujets (patients cancéreux, patients opérés et volontaires sains) âgés de 1 mois à 44 ans après l’administration intraveineuse d’ondansétron. Sur la base de cette analyse, l’exposition systémique (ASC) de l’ondansétron après administration orale ou intraveineuse chez les enfants et les adolescents était comparable à celle des adultes, à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Le volume était lié à l’âge et était plus faible chez les adultes que chez les nourrissons et les enfants. La clairance était liée au poids, mais pas à l’âge, à l’exception des nourrissons âgés de 1 à 4 mois. Il est difficile de conclure s’il y a eu une réduction supplémentaire de la clairance liée à l’âge chez les nourrissons de 1 à 4 mois ou simplement une variabilité inhérente due au faible nombre de sujets étudiés dans ce groupe d’âge. Étant donné que les patients de moins de 6 mois ne recevront qu’une seule dose de NVPO, une clairance réduite ne sera probablement pas cliniquement pertinente.

Personnes âgées

Des études précoces de phase I chez des volontaires âgés en bonne santé ont montré une légère diminution de la clairance liée à l’âge et une augmentation de la demi-vie de l’ondansétron. Cependant, la grande variabilité inter-sujets a entraîné un chevauchement considérable des paramètres pharmacocinétiques entre les sujets jeunes (<65 ans) et les sujets âgés (≥ 65 ans) et aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée entre les patients jeunes et âgés. inscrits dans les essais cliniques sur les NVIC afin d’appuyer une recommandation posologique différente pour les personnes âgées.

Selon les plus récentes concentrations plasmatiques d’ondansétron et la modélisation de la relation exposition-réponse, un effet plus important sur l’intervalle QTcF est prévu chez les patients âgés de 75 ans ou plus comparativement aux jeunes adultes. Des informations posologiques spécifiques sont fournies pour les patients de plus de 65 ans et de plus de 75 ans pour l’administration IV (voir rubrique 4.2).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale (clairance de la créatinine 15-60 ml / min), la clairance systémique et le volume de distribution sont réduits après l’administration intraveineuse d’ondansétron, entraînant une légère augmentation, mais cliniquement non significative, de la demi-vie d’élimination (5.4h) . Une étude chez des patients atteints d’insuffisance rénale sévère nécessitant une hémodialyse régulière (étudiée entre les dialyses) a montré que la pharmacocinétique de l’ondansétron était essentiellement inchangée après l’administration intraveineuse.

Insuffisance hépatique

Après administration orale, intraveineuse ou intramusculaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la clairance systémique de l’ondansétron est nettement réduite avec des demi-vies d’élimination prolongées (15-32 heures) et une biodisponibilité orale proche de 100% en raison du métabolisme pré-systémique réduit. La pharmacocinétique de l’ondansétron après administration sous forme de suppositoire n’a pas été évaluée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données précliniques n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme sur la base d’études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité et de potentiel carcinogène.

L’ondansétron et ses métabolites s’accumulent dans le lait des rats à un rapport lait / plasma de 5,2 : 1.

Une étude sur des canaux ioniques cardiaques humains clonés a montré que l’ondansétron pouvait affecter la repolarisation cardiaque par le blocage des canaux potassiques HERG.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Acide citrique monohydraté

Citrate de sodium

Chlorure de sodium

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Acide chlorhydrique concentré (pour l’ajustement du pH)

De l’eau pour les injections.

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

Non ouvert

3 années

Injection

Après la première ouverture, le médicament doit être utilisé immédiatement.

Infusion

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 7 jours à 25 ° C et 2-8 ° C avec les solutions données dans la section 6.6.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures entre 2 et 8 ° C, sauf si la dilution a eu lieu dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition particulière de conservation de la température.

Conserver les ampoules dans l’emballage extérieur afin de les protéger de la lumière.

Pour les conditions de stockage du médicament dilué, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Ampoules en verre transparent type I / ampoules en verre ambré

2 ml:

Conditionnements: Carton contenant 10 ampoules.

Carton contenant 5 ampoules.

4 ml:

Conditionnements: Carton contenant 10 ampoules.

Carton contenant 5 ampoules.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

La solution ne doit pas être stérilisée dans un autoclave.

L’Inndansétron injectable ne doit être mélangé qu’avec les solutions de perfusion recommandées:

Infusion intraveineuse de chlorure de sodium BP 0,9% w / v

Glucose Injection intraveineuse BP 5% w / v

Mannitol Injection intraveineuse BP 10% w / v

Ringers perfusion intraveineuse

Chlorure de potassium 0,3% p / v et chlorure de sodium 0,9% p / v Infusion intraveineuse BP

Chlorure de potassium 0,3% p / v et glucose 5% p / v Infusion intraveineuse BP

La stabilité de l’Inndetétron injectable après dilution avec les perfusions recommandées a été démontrée à des concentrations de 0,016 mg / ml et de 0,64 mg / ml.

Des études de compatibilité ont été entreprises dans des poches de perfusion de chlorure de polyvinyle avec des ensembles d’administration de chlorure de polyvinyle, des poches de perfusion en polyéthylène, des bouteilles en verre de type 1 et des seringues en polypropylène. Les dilutions d’Inndetétron injectable dans 10% d’injection de mannitol, d’injection de ringer, de chlorure de potassium à 0,3% et de chlorure de sodium à 0,9%, de chlorure de potassium à 0,3% et de dextrose à 5%, dans des sacs de perfusion en polychlorure de vinyle et des ensembles d’administration de chlorure de polyvinyle, des sacs de perfusion en polyéthylène, des bouteilles en verre de type 1 et des seringues en polypropylène.

Compatibilité avec d’autres médicaments: L’ Inndansétron injectable peut être administré par perfusion intraveineuse en utilisant 0,9% de chlorure de sodium et 5% de dextrose injectable à raison de 1 mg / heure, par exemple à partir d’un sac de perfusion ou d’une pompe à seringue. Les médicaments suivants peuvent être administrés par l’intermédiaire du site Y de l’Inndansetron Injection en donnant des concentrations d’ondansetron de 16 à 160 microgrammes / ml (par exemple 8 mg / 500 ml et 8 mg / 50 ml respectivement);

Cisplatine: Concentrations allant jusqu’à 0,48 mg / ml (p. Ex. 240 mg dans 500 ml) administrées en une à huit heures.

Carboplatine: Concentrations comprises entre 0,18 mg / ml et 9,9 mg / ml (par exemple 90 mg dans 500 ml à 990 mg dans 100 ml), administrées sur une période de dix minutes à une heure.

Etoposide: Concentrations comprises entre 0,14 mg / ml et 0,25 mg / ml (par exemple 72 mg dans 500 ml à 250 mg dans 1 litre), administrées sur une période de trente minutes à une heure.

Ceftazidime: doses comprises entre 250 mg et 2000 mg reconstituées avec de l’eau pour injections BP comme recommandé par le fabricant (par exemple 2,5 ml pour 250 mg et 10 ml pour 2 g de ceftazidime) et administrées en bolus intraveineux pendant environ cinq minutes.

Cyclophosphamide: Doses dans l’intervalle de 100 mg à 1 g, reconstitué avec de l’eau pour injections BP, 5 ml pour 100 mg de cyclophosphamide, tel que recommandé par le fabricant et administré par injection intraveineuse en bolus pendant environ cinq minutes.

Doxorubicine: Doses dans l’intervalle de 10-100 mg reconstitué avec de l’eau pour préparations injectables BP, 5 ml pour 10 mg de doxorubicine, tel que recommandé par le fabricant et administré par injection intraveineuse en bolus pendant environ 5 minutes.

Dexaméthasone: Dexaméthasone phosphate de sodium 20mg peut être administré par injection intraveineuse lente sur 2-5 minutes via le site Y d’un ensemble de perfusion délivrant 8 ou 16mg d’ondansétron dilué dans 50-100 ml d’un fluide de perfusion compatible sur environ 15 minutes. La compatibilité entre le phosphate de dexaméthasone sodique et l’ondansétron a été démontrée en soutenant l’administration de ces médicaments avec le même dosage donnant des concentrations de 32 microgrammes – 2,5 mg / ml pour le phosphate de sodium dexaméthasone et 8 microgrammes – 0,75 mg / ml pour l’ondansétron.

La solution doit être inspectée visuellement avant utilisation (également après dilution). Seules des solutions claires pratiquement exemptes de particules doivent être utilisées.

Les solutions diluées doivent être stockées à l’abri de la lumière.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare Limited

Sage House,

319, chemin Pinner,

North Harrow,

Middlesex, HA1 4HF,

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 20075/0082

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

11/12/2009

10. Date de révision du texte

26/03/2018