Olmetec plus 40 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés


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1. Nom du médicament

Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés:

Chaque comprimé pelliculé contient 40 mg d’olmésartan médoxomil et 12,5 mg d’hydrochlorothiazide.

Excipient (s) à effet connu

Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés:

Chaque comprimé pelliculé contient 233,9 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés.

Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés:

Comprimés pelliculés de couleur jaune rougeâtre, ovales, de 15 x 7 mm, portant l’inscription C23 gravée sur une face.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Traitement de l’hypertension essentielle.

Les associations à dose fixe Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg et 40 mg / 25 mg sont indiquées chez les patients adultes dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’olmésartan médoxomil seul à 40 mg.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Adultes

La dose recommandée d’Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg ou 40 mg / 25 mg est de 1 comprimé par jour.

Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’olmésartan médoxomil 40 mg seul.

Olmetec Plus 40 mg / 25 mg peut être administré chez les patients dont la pression artérielle n’est pas suffisamment contrôlée par l’association Olmetec Plus à 40 mg / 12,5 mg à dose fixe.

Pour plus de commodité, les patients recevant de l’olmésartan médoxomil et de l’hydrochlorothiazide à partir de comprimés séparés peuvent recevoir les comprimés Olmetec Plus à 40 mg / 12,5 mg et à 40 mg / 25 mg contenant les mêmes doses de composants.

Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg et 40 mg / 25 mg peuvent être pris avec ou sans nourriture.

Personnes âgées (65 ans ou plus)

Chez les personnes âgées, le même dosage de la combinaison est recommandé que pour les adultes.

La tension artérielle doit être surveillée de près.

Insuffisance rénale

Olmetec Plus est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min).

La dose maximale d’olmésartan médoxomil chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 mL / min) est de 20 mg d’olmésartan médoxomil une fois par jour, en raison de l’expérience limitée des doses plus élevées chez ce groupe de patients. .

Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg et 40 mg / 25 mg est donc contre-indiqué à tous les stades de l’insuffisance rénale (voir rubriques 4.3, 4.4, 5.2).

Insuffisance hépatique

Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg et 40 mg / 25 mg doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (voir rubriques 4.4 et 5.2). Une surveillance étroite de la pression artérielle et de la fonction rénale est recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique qui reçoivent des diurétiques et / ou d’autres agents antihypertenseurs. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, une dose initiale de 10 mg d’olmésartan médoxomil une fois par jour est recommandée et la dose maximale ne doit pas dépasser 20 mg une fois par jour. Il n’y a pas d’expérience de l’olmésartan médoxomil chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg et 40 mg / 25 mg ne doivent donc pas être utilisés chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère (voir rubriques 4.3, 5.2), ainsi qu’en cas de cholestase et d’obstruction biliaire (voir rubrique 4.3).

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité d’Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg et 40 mg / 25 mg chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée disponible

Méthode d’administration

Le comprimé doit être avalé avec une quantité suffisante de liquide (par exemple un verre d’eau). Le comprimé ne doit pas être mâché et doit être pris à la même heure chaque jour.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives, à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1 ou à d’autres substances dérivées des sulfamides (puisque l’hydrochlorothiazide est un médicament dérivé des sulfamides).

Insuffisance rénale (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Hypokaliémie réfractaire, hypercalcémie, hyponatrémie et hyperuricémie symptomatique.

Insuffisance hépatique modérée et sévère, cholestase et troubles obstructifs biliaires (voir rubrique 5.2).

2e et 3e trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.4 et 4.6).

L’utilisation concomitante d’Olmetec Plus avec des produits contenant de l’aliskiren est contre-indiquée chez les patients présentant un diabète sucré ou une insuffisance rénale (DFG <60 mL / min / 1,73 m 2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1).

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Déplétion du volume intravasculaire:

Une hypotension symptomatique, en particulier après la première dose, peut survenir chez les patients dont le volume et / ou l’appauvrissement en sodium sont diminués par un traitement diurétique vigoureux, une restriction de sel alimentaire, une diarrhée ou des vomissements. De telles conditions devraient être corrigées avant l’administration d’Olmetec Plus.

Autres conditions avec stimulation du système rénine-angiotensine-aldostérone:

Chez les patients dont le tonus vasculaire et la fonction rénale dépendent principalement de l’activité du système rénine-angiotensine-aldostérone (par exemple, insuffisance cardiaque congestive sévère ou maladie rénale sous-jacente, y compris sténose de l’artère rénale), un traitement par ce médicament a été associée à une hypotension aiguë, une azotémie, une oligurie ou, rarement, une insuffisance rénale aiguë.

Hypertension rénovasculaire:

Il existe un risque accru d’hypotension sévère et d’insuffisance rénale lorsque des patients présentant une sténose bilatérale de l’artère rénale ou une sténose de l’artère à un rein fonctionnant seul sont traités avec des médicaments qui affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone.

Insuffisance rénale et transplantation rénale:

Olmetec Plus ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min).

La dose maximale d’olmésartan médoxomil chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 mL / min) est de 20 mg d’olmésartan médoxomil une fois par jour. Cependant, chez ces patients, Olmetec Plus 20 mg / 12,5 mg et 20 mg / 25 mg doit être administré avec précaution et une surveillance périodique des taux sériques de potassium, de créatinine et d’acide urique est recommandée. Une azotémie associée à un diurétique thiazidique peut survenir chez des patients présentant une insuffisance rénale. Si l’insuffisance rénale progressive devient évidente, une réévaluation prudente du traitement est nécessaire, en considérant l’arrêt du traitement diurétique.

Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg et 40 mg / 25 mg est donc contre-indiqué à tous les stades de l’insuffisance rénale (voir rubrique 4.3).

Il n’y a aucune expérience de l’administration d’Olmetec Plus chez les patients ayant récemment subi une transplantation rénale.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS):

Il existe des preuves que l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren augmente le risque d’hypotension, d’hyperkaliémie et de diminution de la fonction rénale (y compris l’insuffisance rénale aiguë). Le double blocage du RAAS par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren n’est donc pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1).

Si la thérapie à double insu est considérée comme absolument nécessaire, cela ne devrait se produire que sous la supervision d’un spécialiste et sous surveillance étroite et fréquente de la fonction rénale, des électrolytes et de la tension artérielle.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Insuffisance hépatique

Il n’y a actuellement aucune expérience de l’olmésartan médoxomil chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, la dose maximale est de 20 mg d’olmésartan médoxomil.

De plus, des modifications mineures de l’équilibre hydro-électrolytique au cours du traitement par thiazide peuvent déclencher un coma hépatique chez les patients présentant une insuffisance hépatique ou une maladie hépatique évolutive.

Par conséquent, l’utilisation d’Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg et 40 mg / 25 mg chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère, une cholestase et une obstruction biliaire est contre-indiquée (voir rubriques 4.3, 5.2). Des précautions doivent être prises chez les patients présentant une insuffisance légère (voir rubrique 4.2).

Sténose valvulaire aortique et mitrale, cardiomyopathie obstructive hypertrophique:

Comme avec les autres vasodilatateurs, une prudence particulière est indiquée chez les patients souffrant de sténose aortique ou mitrale, ou de cardiomyopathie obstructive hypertrophique.

Aldostéronisme primaire:

Les patients atteints d’aldostéronisme primaire ne répondront généralement pas aux médicaments anti-hypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. Par conséquent, l’utilisation d’Olmetec Plus n’est pas recommandée chez ces patients.

Effets métaboliques et endocriniens:

La thérapie thiazidique peut altérer la tolérance au glucose. Chez les patients diabétiques, des ajustements posologiques de l’insuline ou des hypoglycémiants oraux peuvent être nécessaires (voir rubrique 4.5). Le diabète sucré latent peut se manifester pendant le traitement par thiazide.

Des augmentations des taux de cholestérol et de triglycérides sont des effets indésirables connus pour être associés au traitement diurétique thiazidique.

Une hyperuricémie peut survenir ou une goutte franche peut être précipitée chez certains patients recevant un traitement par thiazide.

Un déséquilibre électrolytique:

Comme pour tout patient recevant un traitement diurétique, une détermination périodique des électrolytes sériques doit être effectuée à des intervalles appropriés.

Les thiazidiques, y compris l’hydrochlorothiazide, peuvent causer un déséquilibre hydrique ou électrolytique (y compris hypokaliémie, hyponatrémie et alcalose hypochlorémique). Les signes précurseurs de déséquilibre hydrique ou électrolytique sont: sécheresse buccale, soif, faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées ou vomissements (voir rubrique 4.8) .

Le risque d’hypokaliémie est plus important chez les patients présentant une cirrhose du foie, chez les patients présentant une diurèse rapide, chez les patients recevant une prise orale inadéquate d’électrolytes et chez les patients recevant un traitement concomitant par corticoïdes ou ACTH (voir rubrique 4.5).

Inversement, en raison de l’antagonisme des récepteurs de l’angiotensine-II (AT 1 ) par le composant olmesartan medoxomil d’Olmetec Plus, une hyperkaliémie peut survenir, notamment en présence d’insuffisance rénale et / ou d’insuffisance cardiaque, et de diabète sucré. Une surveillance adéquate du potassium sérique chez les patients à risque est recommandée. Les diurétiques d’épargne potassique, les suppléments potassiques ou les substituts de sel contenant du potassium et les autres médicaments susceptibles d’augmenter les taux de potassium sérique (par exemple l’héparine) doivent être administrés avec prudence avec Olmetec Plus (voir rubrique 4.5).

Il n’y a aucune preuve que l’olmésartan médoxomil réduit ou prévient l’hyponatrémie induite par les diurétiques. Le déficit en chlorure est généralement léger et ne nécessite habituellement pas de traitement.

Les diurétiques thiazidiques peuvent diminuer l’excrétion urinaire du calcium et provoquer une élévation intermittente et légère du calcium sérique en l’absence de troubles connus du métabolisme du calcium. L’hypercalcémie peut être la preuve d’une hyperparathyroïdie cachée. Les thiazides doivent être interrompus avant d’effectuer des tests de la fonction parathyroïdienne.

Il a été démontré que les thiazides augmentent l’excrétion urinaire du magnésium, ce qui peut entraîner une hypomagnésémie.

Une hyponatrémie dilutive peut survenir chez les patients œdémateux par temps chaud.

Lithium:

Comme avec les autres antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, l’administration concomitante d’Olmetec Plus et de lithium n’est pas recommandée (voir rubrique 4.5).

Entéropathie ressemblant à une Sprue:

Dans de très rares cas, une diarrhée sévère chronique accompagnée d’une perte de poids importante a été rapportée chez des patients prenant de l’olmésartan quelques mois ou quelques années après le début du traitement, possiblement provoquée par une réaction d’hypersensibilité retardée localisée. Les biopsies intestinales des patients ont souvent démontré une atrophie villositaire. Si un patient développe ces symptômes pendant le traitement par l’olmésartan et en l’absence d’autres étiologies apparentes, le traitement par olmésartan doit être immédiatement arrêté et ne doit pas être repris. Si la diarrhée ne s’améliore pas au cours de la semaine qui suit l’arrêt du traitement, il faut envisager d’autres conseils spécialisés (par exemple un gastro-entérologue).

Myopie aiguë et glaucome à angle fermé secondaire:

L’hydrochlorothiazide, un sulfamide, peut provoquer une réaction idiosyncratique, entraînant une myopie transitoire aiguë et un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l’apparition soudaine d’une acuité visuelle réduite ou d’une douleur oculaire et se manifestent généralement dans les heures ou les semaines suivant le début du traitement. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut entraîner une perte permanente de la vision. Le traitement primaire consiste à arrêter l’hydrochlorothiazide aussi rapidement que possible. Des traitements médicaux ou chirurgicaux rapides peuvent être nécessaires si la pression intraoculaire reste incontrôlée. Les facteurs de risque de développer un glaucome aigu à angle fermé peuvent inclure des antécédents d’allergie aux sulfamides ou à la pénicilline.

Différences ethniques

Comme avec tous les autres produits contenant des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, l’effet hypotenseur d’Olmetec Plus est un peu moins important chez les patients noirs que chez les patients non noirs, probablement en raison d’une prévalence plus élevée de rénine basse.

Test antidopage:

L’hydrochlorothiazide contenu dans ce médicament pourrait produire un résultat analytique positif lors d’un test antidopage.

Grossesse:

Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent pas être initiés pendant la grossesse. À moins que le traitement continu par des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne soit considéré comme essentiel, les patientes qui envisagent une grossesse doivent être remplacées par des traitements antihypertenseurs alternatifs dont le profil de sécurité est établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré (voir rubriques 4.3 et 4.6).

Autre:

Comme avec tout antihypertenseur, une diminution de la pression artérielle excessive chez les patients atteints d’une cardiopathie ischémique ou d’une maladie cérébrovasculaire ischémique peut entraîner un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral.

Des réactions d’hypersensibilité à l’hydrochlorothiazide peuvent survenir chez des patients ayant ou non des antécédents d’allergie ou d’asthme bronchique, mais sont plus probables chez les patients ayant de tels antécédents.

Une exacerbation ou une activation du lupus érythémateux disséminé a été rapportée avec l’utilisation de diurétiques thiazidiques.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en Lapp-lactase ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Interactions potentielles liées à la combinaison Olmetec Plus:

Utilisation concomitante non recommandée

Lithium:

Des augmentations réversibles des concentrations et de la toxicité du lithium sérique ont été rapportées lors de l’administration concomitante de lithium avec des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine et, rarement, avec des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II. En outre, la clairance rénale du lithium est réduite par les thiazides et, par conséquent, le risque de toxicité du lithium peut être augmenté. Par conséquent, l’utilisation d’Olmetec Plus et du lithium en association n’est pas recommandée (voir rubrique 4.4). Si l’utilisation de la combinaison s’avère nécessaire, une surveillance attentive des taux sériques de lithium est recommandée.

Utilisation concomitante nécessitant une attention

Baclofène:

Potentialisation de l’effet antihypertenseur peut se produire.

Médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens:

Les AINS (à savoir l’acide acétylsalicylique (> 3 g / jour), les inhibiteurs de la COX-2 et les AINS non sélectifs) peuvent réduire l’effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques et des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Chez certains patients dont la fonction rénale est altérée (par exemple patients déshydratés ou personnes âgées ayant une fonction rénale altérée), l’administration concomitante d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et d’inhibiteurs de la cyclo-oxygénase peut entraîner une détérioration de la fonction rénale. qui est habituellement réversible. Par conséquent, l’association doit être administrée avec prudence, en particulier chez les personnes âgées. Les patients doivent être bien hydratés et il faut envisager de surveiller la fonction rénale après l’instauration du traitement concomitant et périodiquement par la suite.

Utilisation concomitante à prendre en compte

Amifostine:

Potentialisation de l’effet antihypertenseur peut se produire.

Autres agents antihypertenseurs:

L’effet hypotenseur d’Olmetec Plus peut être augmenté par l’utilisation concomitante d’autres médicaments antihypertenseurs.

Alcool, barbituriques, narcotiques ou antidépresseurs:

Potentiation de l’hypotension orthostatique peut se produire.

Interactions potentielles liées à l’olmésartan médoxomil:

Utilisation concomitante non recommandée

Inhibiteurs de l’ECA, bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II ou aliskirène:

Les données des essais cliniques ont montré que le double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS) par l’utilisation combinée d’inhibiteurs de l’ECA, d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ou d’aliskiren est associé à une fréquence plus élevée d’effets indésirables tels qu’hypotension, hyperkaliémie et diminution de la fonction rénale (y compris insuffisance rénale aiguë) par rapport à l’utilisation d’un seul agent agissant sur le RAAS (voir rubriques 4.3, 4.4 et 5.1).

Médicaments affectant les taux de potassium:

Sur la base de l’expérience avec d’autres médicaments affectant le système rénine-angiotensine, l’utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium, de suppléments potassiques, de substituts du sel contenant du potassium ou d’autres médicaments pouvant augmenter les taux sériques de potassium (par exemple héparine, IEC) peut entraîner une augmentation de la kaliémie (voir rubrique 4.4). Si des médicaments qui affectent les taux de potassium doivent être prescrits en association avec Olmetec Plus, il est recommandé de surveiller les taux plasmatiques de potassium.

Agent séquestrant des acides biliaires colesevelam:

L’administration concomitante de l’agent séquestrant de l’acide biliaire, le chlorhydrate de colesevelam, réduit l’exposition systémique et la concentration plasmatique maximale de l’olmésartan et réduit t1 / 2. L’administration d’olmésartan médoxomil au moins 4 heures avant le chlorhydrate de colesevelam a diminué l’effet de l’interaction médicamenteuse. L’administration d’olmesartan medoxomil au moins 4 heures avant la dose de chlorhydrate de colesevelam doit être envisagée (voir rubrique 5.2).

Information additionnelle

Après traitement avec de l’antiacide (hydroxyde d’aluminium et de magnésium), une réduction modeste de la biodisponibilité de l’olmésartan a été observée.

L’olmésartan médoxomil n’a eu aucun effet significatif sur la pharmacocinétique ou la pharmacodynamie de la warfarine ni sur la pharmacocinétique de la digoxine.

L’administration concomitante d’olmésartan médoxomil et de pravastatine n’a eu aucun effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de l’un ou l’autre des composants chez les sujets en bonne santé.

L’olmésartan n’a eu aucun effet inhibiteur cliniquement pertinent sur les enzymes du cytochrome P450 humain 1A1 / 2, 2A6, 2C8 / 9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 in vitro , et n’a eu aucun effet inducteur minime sur les activités du cytochrome P450 chez le rat. Aucune interaction cliniquement significative entre l’olmésartan et les médicaments métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 ci-dessus n’est attendue.

Interactions potentielles liées à l’hydrochlorothiazide

Utilisation concomitante non recommandée

Médicaments affectant les taux de potassium:

L’effet hypokaliémiant de l’hydrochlorothiazide (voir rubrique 4.4) peut être potentialisé par l’administration concomitante d’autres médicaments associés à la perte de potassium et à l’hypokaliémie (par exemple: autres diurétiques kaliurétiques, laxatifs, corticostéroïdes, ACTH, amphotéricine, carbénoxolone, pénicilline G sodique ou acide salicylique). dérivés). Une telle utilisation concomitante n’est donc pas recommandée.

Utilisation concomitante nécessitant une attention

Sels de calcium

Les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter les taux sériques de calcium en raison d’une diminution de l’excrétion. Si des suppléments de calcium doivent être prescrits, les taux sériques de calcium doivent être surveillés et la dose de calcium ajustée en conséquence.

Cholestyramine et résines de colestipol:

L’absorption de l’hydrochlorothiazide est altérée en présence de résines échangeuses d’anions.

Digitales glycosides:

L’hypokaliémie ou l’hypomagnésémie induite par les thiazides peut favoriser l’apparition d’arythmies cardiaques induites par les digitaliques.

Médicaments affectés par des perturbations du potassium sérique:

Une surveillance périodique du potassium sérique et de l’ECG est recommandée lorsque Olmetec Plus est administré avec des médicaments affectés par des perturbations sériques du potassium (par exemple glycosides digitaliques et antiarythmiques) et avec les torsades de pointes suivantes (y compris certains antiarythmiques), l’hypokaliémie étant un facteur prédisposant aux torsades de pointes (tachycardie ventriculaire):

– Antiarythmiques de classe Ia (par exemple quinidine, hydroquinidine, disopyramide).

– antiarythmiques de classe III (par exemple amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide).

– Certains antipsychotiques (par exemple thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, trifluopérazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol).

– Autres (par exemple bepridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, pentamidine, sparfloxacine, terfénadine, vincamine IV).

Les myorelaxants non dépolarisants (par exemple tubocurarine):

L’effet des myorelaxants non dépolarisants peut être potentialisé par l’hydrochlorothiazide.

Agents anticholinergiques (par exemple atropine, biperiden):

Augmentation de la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques en diminuant la motilité gastro-intestinale et le taux de vidange gastrique.

Médicaments antidiabétiques (agents oraux et insuline):

Le traitement avec un thiazide peut influencer la tolérance au glucose. Un ajustement posologique du médicament antidiabétique peut être nécessaire (voir rubrique 4.4).

Metformine:

La metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d’acidose lactique induite par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée à l’hydrochlorothiazide.

Bêta-bloquants et diazoxide:

L’effet hyperglycémiant des bêta-bloquants et du diazoxide peut être favorisé par les thiazides.

Amines pressives (par exemple noradrénaline):

L’effet des amines pressives peut être diminué.

Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (par exemple, probénécide, sulfinpyrazone et allopurinol) :

Un ajustement posologique des médicaments uricosuriques peut être nécessaire car l’hydrochlorothiazide peut augmenter le taux sérique d’acide urique. L’augmentation de la dose de probénécide ou de sulfinpyrazone peut être nécessaire. L’administration concomitante d’un thiazide peut augmenter l’incidence des réactions d’hypersensibilité à l’allopurinol.

Amantadine:

Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d’effets indésirables causés par l’amantadine.

Agents cytotoxiques (par exemple cyclophosphamide, méthotrexate):

Les thiazidiques peuvent réduire l’excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et potentialiser leurs effets myélosuppresseurs.

Salicylates:

En cas de fortes doses de salicylates, l’hydrochlorothiazide peut augmenter l’effet toxique des salicylates sur le système nerveux central.

Méthyldopa:

Des cas isolés d’anémie hémolytique ont été rapportés lors de l’administration concomitante d’hydrochlorothiazide et de méthyldopa.

Cyclosporine:

Un traitement concomitant par la cyclosporine peut augmenter le risque d’hyperuricémie et de complications de type goutte.

Tétracyclines:

L’administration concomitante de tétracyclines et de thiazides augmente le risque d’augmentation de l’urée induite par la tétracycline. Cette interaction n’est probablement pas applicable à la doxycycline.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Étant donné les effets des composants individuels de ce produit combiné sur la grossesse, l’utilisation d’Olmetec Plus n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation d’Olmetec Plus est contre-indiquée pendant les 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Olmesartan medoxomil:

L’utilisation d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II n’est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L’utilisation des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II est contre-indiquée au cours des 2ème et 3ème trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4).

Les preuves épidémiologiques concernant le risque de tératogénicité suite à l’exposition aux inhibiteurs de l’ECA pendant le premier trimestre de la grossesse n’ont pas été concluantes; Cependant, une légère augmentation du risque ne peut être exclue. Bien qu’il n’y ait pas de données épidémiologiques contrôlées sur le risque avec les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, des risques similaires peuvent exister pour cette classe de médicaments. À moins que la poursuite du traitement par les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine ne soit considérée comme essentielle, les patientes qui envisagent une grossesse doivent être remplacées par des traitements antihypertenseurs alternatifs dont le profil de sécurité est établi pour la grossesse. Lorsque la grossesse est diagnostiquée, le traitement par les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doit être arrêté immédiatement et, le cas échéant, un traitement alternatif doit être instauré.

On sait que l’exposition aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II pendant les deuxième et troisième trimestres induit une fœtotoxicité chez l’humain (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard de l’ossification du crâne) et toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). (Voir également 5.3 «Données de sécurité précliniques».)

Si une exposition aux antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II est apparue à partir du 2ème trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et du crâne est recommandée.

Les nourrissons dont les mères ont pris des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II doivent être surveillés de près pour détecter une hypotension (voir également rubriques 4.3 et 4.4).

Hydrochlorothiazide:

L’expérience avec l’hydrochlorothiazide pendant la grossesse est limitée, en particulier pendant le premier trimestre. Les études animales sont insuffisantes.

L’hydrochlorothiazide traverse le placenta. Basé sur le mécanisme d’action pharmacologique de l’hydrochlorothiazide, son utilisation pendant les 2ème et 3ème trimestres peut compromettre la perfusion foeto-placentaire et peut provoquer des effets fœtaux et néonataux comme l’ictère, la perturbation de l’équilibre électrolytique et la thrombocytopénie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour l’œdème gestationnel, l’hypertension gestationnelle ou la prééclampsie en raison du risque de diminution du volume plasmatique et de l’hypoperfusion placentaire, sans effet bénéfique sur l’évolution de la maladie.

L’hydrochlorothiazide ne doit pas être utilisé pour l’hypertension essentielle chez la femme enceinte, sauf dans de rares cas où aucun autre traitement ne peut être utilisé.

Allaitement maternel

Olmesartan medoxomil:

Comme aucune information n’est disponible sur l’utilisation d’Olmetec Plus pendant l’allaitement, Olmetec Plus n’est pas recommandé et il est préférable d’administrer des traitements alternatifs avec des profils d’innocuité mieux établis pendant l’allaitement, surtout en allaitant un nouveau-né ou un prématuré.

Hydrochlorothiazide:

L’hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel en petites quantités. Les diurétiques à fortes doses causant une diurèse intense peuvent inhiber la production de lait. L’utilisation d’Olmetec Plus pendant l’allaitement n’est pas recommandée. Si Olmetec Plus est utilisé pendant l’allaitement, les doses doivent être aussi basses que possible.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg et 40 mg / 25 mg a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Des étourdissements ou de la fatigue peuvent parfois se produire chez les patients prenant un traitement antihypertenseur, ce qui peut nuire à leur capacité de réaction.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement par Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg et 40 mg / 25 mg sont des maux de tête (2,9%), des étourdissements (1,9%) et de la fatigue (1,0%).

L’hydrochlorothiazide peut provoquer ou aggraver une déplétion volémique pouvant entraîner un déséquilibre électrolytique (voir rubrique 4.4).

L’innocuité d’Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg et 40 mg / 25 mg a été étudiée dans des essais cliniques chez 3709 patients recevant l’olmésartan médoxomil en association avec l’hydrochlorothiazide.

D’autres effets indésirables rapportés avec l’association fixe d’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide dans les doses les plus faibles 20 mg / 12,5 mg et 20 mg / 25 mg peuvent être des effets indésirables potentiels avec Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg et 40 mg / 25 mg.

Les effets indésirables d’Olmetec Plus dans les essais cliniques, les études de sécurité post-autorisation et les notifications spontanées sont résumés dans le tableau ci-dessous ainsi que les effets indésirables des composants individuels olmesartan medoxomil et hydrochlorothiazide sur la base du profil de tolérance connu de ces substances.

Les terminologies suivantes ont été utilisées pour classer l’apparition des effets indésirables: très fréquent (≥ 1/10); commun (≥1 / 100 à <1/10); peu fréquent (≥1 / 1000 à <1/100); rare (≥1 / 10000 à <1/1000); très rare (<1/10000), pas connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

MedDRA

System Organ Class

Effets indésirables

La fréquence

Olmetec Plus

Olmesartan

HCTZ

Infections et infestations

Sialadénite

Rare

Troubles du système sanguin et lymphatique

L’anémie aplasique

Rare

La dépression de la moelle osseuse

Rare

L’anémie hémolytique

Rare

Leucopénie

Rare

Neutropénie / Agranulocytose

Rare

Thrombocytopénie

Rare

Rare

Troubles du système immunitaire

Réactions anaphylactiques

Rare

Rare

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Anorexie

Rare

Glykosurie

Commun

Hypercalcémie

Commun

Hypercholestérolémie

Rare

Très commun

Hyperglycémie

Commun

Hyperkaliémie

Rare

Hypertriglycéridémie

Rare

Commun

Très commun

Hyperuricémie

Rare

Commun

Très commun

Hypochlorémie

Commun

Alcalose hypochlorémique

Très rare

Hypokaliémie

Commun

Hypomagnésémie

Commun

Hyponatrémie

Commun

Hyperamylasémie

Commun

Troubles psychiatriques

Apathie

Rare

Dépression

Rare

Agitation

Rare

Perturbations de sommeil

Rare

Troubles du système nerveux

État confus

Commun

Convulsions

Rare

Perturbations de la conscience (telles que la perte de conscience)

Rare

Vertiges / étourdissements

Commun

Commun

Commun

Mal de tête

Commun

Commun

Rare

Perte d’appétit

Rare

Paresthésie

Rare

Vertiges posturaux

Rare

Somnolence

Rare

Syncope

Rare

Troubles oculaires

La lacrimation a diminué

Rare

Vision floue transitoire

Rare

Aggravation de la myopie préexistante

Rare

Myopie aiguë, glaucome aigu à angle fermé

Pas connu

Xanthopsia

Rare

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Rare

Rare

Rare

Troubles cardiaques

Angine de poitrine

Rare

Arythmies cardiaques

Rare

Palpitations

Rare

Troubles vasculaires

Embolie

Rare

Hypotension

Rare

Rare

Angiite nécrosante (vascularite, vascularite cutanée)

Rare

Hypotension orthostatique

Rare

Rare

Thrombose

Rare

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Bronchite

Commun

La toux

Rare

Commun

Dyspnée

Rare

Pneumonie interstitielle

Rare

Pharyngite

Commun

Œdème pulmonaire

Rare

Détresse respiratoire

Rare

Rhinite

Commun

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale

Rare

Commun

Commun

Constipation

Commun

La diarrhée

Rare

Commun

Commun

Dyspepsie

Rare

Commun

Irritation gastrique

Commun

Gastro-entérite

Commun

Le météorisme

Commun

La nausée

Rare

Commun

Commun

Pancréatite

Rare

Iléus paralytique

Très rare

Vomissement

Rare

Rare

Commun

Entéropathie de type sprue (voir rubrique 4.4)

Très rare

Troubles hépato-biliaires

Cholécystite aiguë

Rare

Jaunisse (ictère cholestatique intrahépatique)

Rare

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Dermatite allergique

Rare

Réactions cutanées anaphylactiques

Rare

Œdème angioneurotique

Rare

Rare

Réactions cutanées de type érythémateux lupique cutané

Rare

Eczéma

Rare

Érythème

Rare

Exanthème

Rare

Réactions de photosensibilité

Rare

Prurit

Rare

Rare

Purpura

Rare

Téméraire

Rare

Rare

Rare

Réactivation des érythématodes du lupus cutané

Rare

Nécrolyse épidermique toxique

Rare

Urticaire

Rare

Rare

Rare

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Rare

Arthrite

Commun

Mal au dos

Rare

Commun

Spasmes musculaires

Rare

Rare

Faiblesse musculaire

Rare

Myalgie

Rare

Rare

Douleur aux extrémités

Rare

Parésie

Rare

Douleur squelettique

Commun

Troubles rénaux et urinaires

Insuffisance rénale aiguë

Rare

Rare

Hématurie

Rare

Commun

Néphrite interstitielle

Rare

Insuffisance rénale

Rare

Dysfonctionnement rénal

Rare

Infection urinaire

Commun

Système reproducteur et troubles mammaires

Dysfonction érectile

Rare

Rare

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie

Commun

Rare

Douleur de poitrine

Commun

Commun

Oedème du visage

Rare

Fatigue

Commun

Commun

Fièvre

Rare

Symptômes pseudogrippaux

Commun

Léthargie

Rare

Malaise

Rare

Rare

Douleur

Commun

Œdème périphérique

Commun

Commun

La faiblesse

Rare

Enquêtes

Alanine aminotransférase accrue

Rare

L’aspartate aminotransférase a augmenté

Rare

Augmentation du calcium sanguin

Rare

La créatinine sanguine a augmenté

Rare

Rare

Commun

La créatine phosphokinase sanguine a augmenté

Commun

La glycémie a augmenté

Rare

Hématocrite du sang diminué

Rare

Hémoglobine sanguine diminuée

Rare

Les lipides sanguins ont augmenté

Rare

Potassium sanguin diminué

Rare

Potassium sanguin augmenté

Rare

Urée sanguine augmentée

Rare

Commun

Commun

Augmentation de l’azote uréique sanguin

Rare

L’acide urique sanguin a augmenté

Rare

La gamma glutamyl transférase a augmenté

Rare

Les enzymes hépatiques ont augmenté

Commun

Des cas isolés de rhabdomyolyse ont été rapportés en association temporelle avec la prise de bloqueurs des récepteurs de l’angiotensine II.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Aucune information spécifique n’est disponible sur les effets ou le traitement du surdosage d’Olmetec Plus. Le patient doit être étroitement surveillé, et le traitement doit être symptomatique et de soutien. La prise en charge dépend du temps écoulé depuis l’ingestion et de la sévérité des symptômes. Les mesures suggérées comprennent l’induction de vomissements et / ou un lavage gastrique. Le charbon actif peut être utile dans le traitement du surdosage. Les électrolytes sériques et la créatinine doivent être surveillés fréquemment. Si une hypotension survient, le patient doit être placé en décubitus dorsal, avec un remplacement rapide du volume et du volume.

Les manifestations les plus probables du surdosage en olmésartan médoxomil sont l’hypotension et la tachycardie; une bradycardie peut également survenir. Un surdosage en hydrochlorothiazide est associé à une déplétion électrolytique (hypokaliémie, hypochlorémie) et à une déshydratation résultant d’une diurèse excessive. Les signes et les symptômes les plus communs de surdosage sont la nausée et la somnolence. L’hypokaliémie peut provoquer des spasmes musculaires et / ou accentuer les arythmies cardiaques associées à l’utilisation concomitante de glucosides digitaliques ou de certains médicaments antiarythmiques.

Aucune information n’est disponible concernant la dialysabilité de l’olmésartan ou de l’hydrochlorothiazide.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antagonistes de l’angiotensine II et diurétiques, code ATC: C09D A 08.

Mécanisme d’action / Effets pharmacodynamiques

Olmetec Plus est une combinaison d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, l’olmésartan médoxomil, et d’un diurétique thiazidique, l’hydrochlorothiazide. La combinaison de ces ingrédients a un effet antihypertenseur additif, en réduisant la pression artérielle à un degré plus élevé que l’un ou l’autre composant seul.

Une prise quotidienne d’Olmetec Plus permet une réduction efficace et régulière de la pression artérielle au cours de l’intervalle de 24 heures.

L’olmésartan médoxomil est un antagoniste sélectif des récepteurs de l’angiotensine II (type AT 1 ) actif par voie orale. L’angiotensine II est l’hormone vasoactive primaire du système rénine-angiotensine-aldostérone et joue un rôle important dans la physiopathologie de l’hypertension. Les effets de l’angiotensine II comprennent la vasoconstriction, la stimulation de la synthèse et la libération de l’aldostérone, la stimulation cardiaque et la réabsorption rénale du sodium. L’olmésartan bloque les effets vasoconstricteurs et sécrétant l’aldostérone de l’angiotensine II en bloquant sa liaison au récepteur AT 1 dans les tissus, y compris le muscle lisse vasculaire et la glande surrénale. L’action de l’olmésartan est indépendante de la source ou de la voie de synthèse de l’angiotensine II. L’antagonisme sélectif des récepteurs de l’angiotensine II (AT 1 ) par l’olmésartan entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de rénine et des concentrations d’angiotensine I et II, ainsi qu’une diminution des concentrations plasmatiques d’aldostérone.

Dans l’hypertension, l’olmésartan médoxomil entraîne une réduction dose-dépendante et durable de la pression artérielle. Il n’y a eu aucune preuve d’hypotension à la première dose, de tachyphylaxie au cours d’un traitement à long terme ou d’hypertension rebond après un arrêt brusque du traitement.

L’administration quotidienne d’olmésartan médoxomil permet une réduction efficace et régulière de la pression artérielle pendant l’intervalle de 24 heures. Une fois par jour, la posologie produisait des diminutions similaires de la pression artérielle lorsque deux doses par jour étaient administrées à la même dose quotidienne totale.

Avec un traitement continu, les réductions maximales de la pression artérielle sont atteintes 8 semaines après le début du traitement, bien qu’une proportion substantielle de l’effet hypotenseur soit déjà observée après 2 semaines de traitement.

L’effet de l’olmésartan médoxomil sur la mortalité et la morbidité n’est pas encore connu.

L’étude Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) chez 4447 patients diabétiques de type 2, normo-albuminurie et au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, a examiné si le traitement par l’olmésartan pouvait retarder l’apparition de la microalbuminurie. Au cours de la durée médiane de suivi de 3,2 ans, les patients ont reçu soit de l’olmésartan soit un placebo en plus d’autres antihypertenseurs, à l’exception des inhibiteurs de l’ECA ou des ARA.

Pour le critère principal, l’étude a démontré une réduction significative du risque de survenue de la microalbuminurie, en faveur de l’olmésartan. Après ajustement pour les différences BP, cette réduction de risque n’était plus statistiquement significative. 8,2% (178 sur 2160) des patients du groupe olmésartan et 9,8% (210 sur 2139) du groupe placebo ont développé une microalbuminurie.

Pour les paramètres secondaires, des événements cardiovasculaires sont survenus chez 96 patients (4,3%) avec olmesartan et chez 94 patients (4,2%) avec placebo. L’incidence de la mortalité cardiovasculaire était plus élevée avec l’olmésartan qu’avec le placebo (15 patients (0,7%) vs 3 patients (0,1%)), malgré des taux similaires d’AVC non mortel (14 patients (0,6%) vs 8 patients ( 0,4%)), un infarctus du myocarde non fatal (17 patients (0,8%) vs 26 patients (1,2%)) et une mortalité non cardiovasculaire (11 patients (0,5%) vs 12 patients (0,5%)). La mortalité globale associée à l’olmésartan a été augmentée numériquement (26 patients (1,2%) contre 15 patients (0,7%)), principalement en raison d’un plus grand nombre d’événements cardiovasculaires mortels.

L’étude sur l’incidence de l’olmésartan sur les résultats rénaux et cardiovasculaires chez 577 patients diabétiques japonais et chinois de type 2 présentant une néphropathie manifeste a été étudiée par l’étude Olmesartan. Au cours d’un suivi médian de 3,1 ans, les patients ont reçu de l’olmésartan ou un placebo en plus d’autres antihypertenseurs, y compris des inhibiteurs de l’ECA.

Le critère composite principal (délai avant le premier événement de doublement de la créatinine sérique, insuffisance rénale terminale, mort toutes causes confondues) est survenu chez 116 patients du groupe olmésartan (41,1%) et 129 patients du groupe placebo (45,4%). (HR 0,97 (IC à 95% 0,75 à 1,24), p = 0,791). Le critère composite de risque cardiovasculaire secondaire est survenu chez 40 patients traités par olmesartan (14,2%) et 53 patients traités par placebo (18,7%). Ce paramètre cardiovasculaire composite comprenait la mort cardiovasculaire chez 10 (3,5%) patients recevant olmesartan contre 3 (1,1%) recevant un placebo, la mortalité globale 19 (6,7%) contre 20 (7,0%), accident vasculaire cérébral non fatal 8 (2,8%) versus 11 (3,9%) et l’infarctus du myocarde non mortel 3 (1,1%) contre 7 (2,5%), respectivement.

L’hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Le mécanisme de l’effet antihypertensif des diurétiques thiazidiques n’est pas entièrement connu. Les thiazides affectent les mécanismes tubulaires rénaux de la réabsorption des électrolytes, augmentant directement l’excrétion du sodium et du chlorure en quantités approximativement équivalentes. L’action diurétique de l’hydrochlorothiazide réduit le volume plasmatique, augmente l’activité rénine plasmatique et augmente la sécrétion d’aldostérone, entraînant une augmentation de la perte urinaire de potassium et de bicarbonate et une diminution du potassium sérique. Le lien rénine-aldostérone est médié par l’angiotensine II et donc la co-administration d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II tend à inverser la perte de potassium associée aux diurétiques thiazidiques. Avec l’hydrochlorothiazide, l’apparition de la diurèse se produit à environ 2 heures et l’effet maximal se produit environ 4 heures après l’administration, tandis que l’action persiste pendant environ 6 à 12 heures.

Des études épidémiologiques ont montré qu’un traitement à long terme par l’hydrochlorothiazide en monothérapie réduit le risque de mortalité et de morbidité cardiovasculaires.

Efficacité clinique et sécurité

L’association d’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide produit des réductions additives de la pression artérielle qui augmentent généralement avec la dose de chaque composant.

Dans les études groupées contrôlées contre placebo, l’administration des associations 20 mg / 12,5 mg et 20 mg / 25 mg d’olmésartan médoxomil / hydrochlorothiazide a entraîné une réduction moyenne de la tension artérielle systolique / diastolique sous placebo à 12,7 mmHg et 16/9. mmHg, respectivement.

L’administration de 12,5 mg et de 25 mg d’hydrochlorothiazide chez des patients insuffisamment contrôlés par olmesartan medoxomil 20 mg en monothérapie a entraîné des réductions supplémentaires des tensions artérielles systoliques / diastoliques de 24 heures mesurées par surveillance ambulatoire de la pression artérielle respectivement de 7/5 mmHg et 12/7 mmHg. avec olmesartan medoxomil en monothérapie. Les réductions supplémentaires de la pression artérielle systolique / diastolique moyenne au creux par rapport à la ligne de base étaient de 11/10 mmHg et de 16/11 mmHg, respectivement.

L’efficacité de l’association olmésartan médoxomil / hydrochlorothiazide a été maintenue pendant un traitement à long terme (un an). L’arrêt du traitement par l’olmésartan médoxomil, avec ou sans traitement concomitant par l’hydrochlorothiazide, n’a pas entraîné d’hypertension rebond.

Les associations fixes d’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide 40 mg / 12,5 mg et 40 mg / 25 mg ont été étudiées dans trois études cliniques incluant 1482 patients hypertendus.

Une étude en double aveugle avec hypertension essentielle a évalué l’efficacité du traitement combiné Olmetec Plus à 40 mg / 12,5 mg par rapport à l’olmésartan médoxomil en monothérapie (Olmetec) à 40 mg, la réduction moyenne de la tension artérielle diastolique étant le principal paramètre d’efficacité. La pression artérielle systolique / diastolique a été réduite de 31,9 / 18,9 mmHg dans le groupe de l’association comparativement à 26,5 / 15,8 dans le groupe de la monothérapie (p <0,0001) après 8 semaines de traitement.

Dans une deuxième phase à double insu mais non contrôlée de cette étude, augmentation de la posologie des non-répondeurs de olmétartan médoxomil en monothérapie (Olmetec) 40 mg à Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg et Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg à Olmetec Plus 40 mg / 25 mg a entraîné une nouvelle diminution significative de la pression artérielle systolique / diastolique, confirmant ainsi que l’augmentation de la titration est un moyen cliniquement significatif d’améliorer le contrôle de la pression artérielle.

Une deuxième étude à double insu, randomisée et contrôlée par placebo a évalué l’efficacité de l’ajout d’hydrochlorothiazide au traitement de patients non contrôlés de manière adéquate après 8 semaines de traitement par Olmetec 40 mg. Les patients ont continué à prendre Olmetec 40 mg ou ont reçu 12,5 mg ou 25 mg supplémentaires d’hydrochlorothiazide pendant 8 semaines supplémentaires. Un quatrième groupe a été randomisé pour recevoir Olmetec Plus 20 mg / 12,5 mg.

L’ajout d’hydrochlorothiazide à 12,5 mg ou à 25 mg a entraîné une réduction supplémentaire de la pression artérielle systolique / diastolique de 5,2 / 3,4 mmHg (p <0,0001) et de 7,4 / 5,3 mmHg (p <0,0001) respectivement par rapport à la thérapie Olmetec 40 mg seule.

Une comparaison entre les patients recevant Olmetec Plus 20 mg / 12,5 mg et les patients recevant 40 mg / 12,5 mg a montré une différence statistiquement significative de réduction de pression artérielle systolique de 2,6 mmHg en faveur de l’association dose plus élevée (p = 0,0255) réduction, une différence de 0,9 mmHg a été observée. La surveillance ambulatoire de la tension artérielle (MAPA) basée sur les changements moyens sur les données de tension artérielle diastolique et systolique sur 24 heures, diurnes et nocturnes a confirmé les résultats des mesures de tension artérielle conventionnelles.

Un autre essai randomisé en double aveugle a comparé l’efficacité d’un traitement combiné avec Olmetec Plus 20 mg / 25 mg et Olmetec Plus 40 mg / 25 mg chez des patients ayant une pression artérielle insuffisamment contrôlée après 8 semaines de traitement par Olmetec 40 mg.

Après 8 semaines de traitement combiné, la pression artérielle systolique / diastolique a été significativement réduite de 17,1 / 10,5 mmHg dans le groupe Olmetec Plus 20 mg / 25 mg par rapport aux valeurs initiales et de 17,4 / 11,2 mmHg dans le groupe Olmetec Plus 40 mg / 25 mg. La différence entre les deux groupes de traitement n’était pas statistiquement significative lors de l’utilisation de la mesure de la tension artérielle conventionnelle, ce qui pourrait s’expliquer par l’effet dose-réponse connu des antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II tels que l’olmésartan médoxomil.

Cependant, une différence cliniquement significative et statistiquement significative en faveur d’Olmetec Plus 40 mg / 25 mg par rapport à Olmetec Plus 20 mg / 25 mg a été observée dans les MAPA moyennes de 24 heures, de jour et de nuit sur la pression artérielle systolique et diastolique .

L’effet antihypertenseur d’Olmetec Plus était similaire quel que soit l’âge, le sexe ou le statut diabétique.

Les autres informations:

Deux grands essais contrôlés randomisés (ONTARGET (ONT Telmisartan seul et en combinaison avec Ramipril Global Endpoint Trial) et VA NEPHRON-D (La néphropathie des anciens combattants dans le diabète) ont examiné l’utilisation de l’association d’un inhibiteur de l’ECA avec une angiotensine Bloqueur des récepteurs II.

ONTARGET était une étude menée chez des patients ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire ou cérébrovasculaire, ou de diabète sucré de type 2, accompagnés de signes de lésions des organes cibles. VA NEPHRON-D était une étude chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et de néphropathie diabétique.

Ces études n’ont montré aucun effet bénéfique significatif sur les résultats rénaux et / ou cardiovasculaires et la mortalité, alors qu’un risque accru d’hyperkaliémie, de lésion rénale aiguë et / ou d’hypotension par rapport à la monothérapie a été observé. Compte tenu de leurs propriétés pharmacodynamiques similaires, ces résultats sont également pertinents pour d’autres inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II.

Les inhibiteurs de l’ECA et les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II ne doivent donc pas être utilisés de façon concomitante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

ALTITUDE (Essai d’aliskiren dans le diabète de type 2 utilisant des critères cardiovasculaires et rénaux) a été conçu pour tester le bénéfice de l’ajout d’aliskiren à un traitement standard d’un inhibiteur de l’ECA ou d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II chez des patients atteints de diabète sucré chronique. une maladie rénale, une maladie cardiovasculaire ou les deux. L’étude a été interrompue prématurément en raison d’un risque accru de résultats indésirables. Les décès cardiovasculaires et les accidents vasculaires cérébraux étaient numériquement plus fréquents dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo et les événements indésirables et les événements indésirables graves (hyperkaliémie, hypotension et dysfonction rénale) étaient plus fréquemment rapportés dans le groupe aliskiren que dans le groupe placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption et distribution

Olmesartan medoxomil:

Olmesartan medoxomil est un promédicament. Il est rapidement converti en un métabolite pharmacologiquement actif, l’olmésartan, par des estérases dans la muqueuse intestinale et dans le sang portal lors de l’absorption par le tractus gastro-intestinal. Aucun olmésartan médoxomil intact ou fraction de médoxomil à chaîne latérale intacte n’a été détecté dans le plasma ou les excréta. La biodisponibilité absolue moyenne de l’olmésartan à partir d’une formulation en comprimé était de 25,6%.

La concentration plasmatique maximale moyenne (C max ) de l’olmésartan est atteinte environ 2 heures après l’administration par voie orale d’olmésartan médoxomil et les concentrations plasmatiques de l’olmésartan augmentent approximativement linéairement avec l’augmentation des doses orales uniques jusqu’à environ 80 mg.

La nourriture a eu un effet minime sur la biodisponibilité de l’olmésartan et, par conséquent, l’olmésartan médoxomil peut être administré avec ou sans nourriture.

Aucune différence cliniquement significative liée au genre dans la pharmacocinétique de l’olmésartan n’a été observée.

L’olmésartan est fortement lié aux protéines plasmatiques (99,7%), mais le potentiel d’interactions cliniquement significatives entre l’olmésartan et d’autres substances actives co-administrées fortement liées est faible (comme le confirme l’absence d’interaction cliniquement significative entre l’olmésartan médoxomil et la warfarine) . La liaison de l’olmésartan aux cellules sanguines est négligeable. Le volume moyen de distribution après administration intraveineuse est faible (16 – 29 L).

Hydrochlorothiazide:

Après l’administration orale d’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide en association, le délai médian avant l’augmentation de la concentration d’hydrochlorothiazide était de 1,5 à 2 heures après l’administration. L’hydrochlorothiazide est lié à 68% de protéines dans le plasma et son volume apparent de distribution est de 0,83 à 1,14 L / kg.

Biotransformation et élimination

Olmesartan medoxomil:

La clairance plasmatique totale de l’olmésartan était généralement de 1,3 L / h (CV, 19%) et était relativement lente par rapport au débit sanguin hépatique (environ 90 L / h). Après une dose orale unique d’olmésartan médoxomil marqué au 14 C, 10 à 16% de la radioactivité administrée ont été excrétés dans l’urine (la grande majorité dans les 24 heures suivant l’administration) et le reste de la radioactivité a été excrété dans les fèces. Sur la base de la disponibilité systémique de 25,6%, on peut calculer que l’olmésartan absorbé est éliminé à la fois par l’excrétion rénale (environ 40%) et l’excrétion hépato-biliaire (environ 60%). Toute la radioactivité récupérée a été identifiée comme olmésartan. Aucun autre métabolite significatif n’a été détecté. Le recyclage entérohépatique de l’olmésartan est minime. Comme une grande partie de l’olmésartan est excrétée par voie biliaire, son utilisation chez les patients présentant une obstruction biliaire est contre-indiquée (voir rubrique 4.3).

La demi-vie d’élimination terminale de l’olmésartan variait entre 10 et 15 heures après l’administration de doses orales multiples. L’état d’équilibre a été atteint après les premières doses et aucune accumulation supplémentaire n’était évidente après 14 jours d’administration répétée. La clairance rénale était d’environ 0,5 à 0,7 L / h et était indépendante de la dose.

Hydrochlorothiazide:

L’hydrochlorothiazide n’est pas métabolisé chez l’homme et est excrété presque entièrement comme substance active inchangée dans l’urine. Environ 60% de la dose orale est éliminée sous forme de substance active inchangée dans les 48 heures. La clairance rénale est d’environ 250 à 300 mL / min. La demi-vie d’élimination terminale de l’hydrochlorothiazide est de 10 à 15 heures.

Olmetec Plus

La disponibilité systémique de l’hydrochlorothiazide est réduite d’environ 20% lorsqu’il est administré en concomitance avec l’olmésartan médoxomil, mais cette diminution modeste n’a aucune pertinence clinique. La cinétique de l’olmésartan n’est pas affectée par la co-administration d’hydrochlorothiazide.

Pharmacocinétique dans des populations particulières

Personnes âgées (65 ans ou plus) :

Chez les patients hypertendus, l’ASC de l’olmésartan à l’état d’équilibre a augmenté d’environ 35% chez les personnes âgées (65-75 ans) et de 44% chez les personnes très âgées (≥ 75 ans) par rapport au groupe d’âge plus jeune (voir rubrique 4.2).

Des données limitées suggèrent que la clairance systémique de l’hydrochlorothiazide est réduite chez les personnes âgées en bonne santé et hypertendues par rapport aux jeunes volontaires en bonne santé.

Insuffisance rénale:

Chez les insuffisants rénaux, l’ASC de l’olmésartan à l’état d’équilibre a augmenté respectivement de 62%, 82% et 179% chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée et sévère par rapport aux contrôles sains (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4).

La dose maximale d’olmésartan médoxomil chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine de 30 à 60 mL / min) est de 20 mg d’olmésartan médoxomil une fois par jour. L’utilisation de l’olmésartan médoxomil chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 mL / min) n’est pas recommandée.

La demi-vie de l’hydrochlorothiazide est prolongée chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Insuffisance hépatique

Après une administration orale unique, les valeurs de l’ASC de l’olmésartan étaient respectivement de 6% et de 65% plus élevées chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère et modérée que chez les témoins sains appariés correspondants. La fraction non liée d’olmésartan 2 heures après l’administration chez des sujets sains, chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère et chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée était de 0,26%, 0,34% et 0,41%, respectivement. Après des doses répétées chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l’ASC moyenne de l’olmésartan était à nouveau environ 65% plus élevée que chez les témoins sains appariés. Les valeurs Cmax moyennes de l’olmésartan étaient similaires chez les sujets hépatiquement déficients et sains.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, une dose initiale de 10 mg d’olmésartan médoxomil une fois par jour est recommandée et la dose maximale ne doit pas dépasser 20 mg une fois par jour. L’olmésartan médoxomil n’a pas été évalué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques 4.2, 4.3, 4.4).

L’insuffisance hépatique n’a pas d’influence significative sur la pharmacocinétique de l’hydrochlorothiazide .

Interactions médicamenteuses

Agent séquestrant des acides biliaires colesevelam:

L’administration concomitante de 40 mg d’olmésartan médoxomil et de 3750 mg de chlorhydrate de colesevelam chez des sujets sains a entraîné une réduction de 28% de la C max et une réduction de 39% de l’ASC de l’olmésartan. Des effets moindres, une réduction de 4% et 15% de la Cmax et de l’ASC respectivement, ont été observés lorsque l’olmésartan médoxomil a été administré 4 heures avant le chlorhydrate de colesevelam. La demi-vie d’élimination de l’olmésartan a été réduite de 50 à 52%, qu’elle soit administrée en concomitance ou 4 heures avant l’administration du chlorhydrate de colesevelam (voir rubrique 4.5).

5.3 Données de sécurité précliniques

Le potentiel toxique des combinaisons olmésartan médoxomil / hydrochlorothiazide a été évalué dans des études de toxicité orale à doses répétées pendant six mois chez le rat et le chien.

Comme pour chacune des substances individuelles et autres médicaments de cette classe, l’organe cible toxicologique principal de l’association était le rein. La combinaison d’olmésartan médoxomil / hydrochlorothiazide induit des changements rénaux fonctionnels (augmentation de l’azote uréique sérique et de la créatinine sérique). Des doses élevées ont provoqué une dégénérescence tubulaire et une régénération dans les reins des rats et des chiens, probablement par une modification de l’hémodynamique rénale (perfusion rénale réduite résultant d’une hypotension avec hypoxie tubulaire et dégénérescence tubulaire). En outre, l’association olmésartan médoxomil / hydrochlorothiazide a provoqué une diminution des paramètres des globules rouges (érythrocytes, hémoglobine et hématocrite) et une réduction du poids cardiaque chez les rats.

Ces effets ont également été observés pour d’autres antagonistes des récepteurs AT 1 et pour les inhibiteurs de l’ECA et semblent avoir été induits par l’action pharmacologique de fortes doses d’olmésartan médoxomil et ne semblent pas être pertinents chez l’homme aux doses thérapeutiques recommandées.

Les études de génotoxicité utilisant l’olmésartan médoxomil et l’hydrochlorothiazide combinés ainsi que les composants individuels n’ont montré aucun signe d’activité génotoxique cliniquement significative.

Le potentiel cancérogène d’une combinaison d’olmésartan médoxomil et d’hydrochlorothiazide n’a pas été étudié, car il n’y avait aucune preuve d’effets cancérogènes pertinents pour les deux composants individuels dans des conditions d’utilisation clinique.

Il n’y avait aucun signe de tératogénicité chez les souris ou les rats traités par olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazide. Comme attendu dans cette classe de médicaments, une toxicité fœtale a été observée chez les rats, comme en témoigne le poids corporel fœtal réduit, lorsqu’ils sont traités avec des associations olmesartan medoxomil / hydrochlorothiazide pendant la gestation (voir rubriques 4.3, 4.6).

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

La cellulose microcristalline

Lactose monohydraté

Hyprolose faiblement substituée

Hyprolose

Stéarate de magnésium

Tablette

Talc

Hypromellose

Dioxyde de titane (E 171)

Oxyde de fer (III) jaune (E172)

Oxyde de fer (III) rouge (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

5 années.

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Polyamide laminé / aluminium / chlorure de polyvinyle / plaquette aluminium.

Comprimés de 14, 28, 30, 56, 84, 90, 98, 10 x 28 et 10 x 30 comprimés pelliculés.

Emballages avec plaquettes perforées unitaires de 10, 50 et 500 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Pas d’exigences particulières.

7. Titulaire de l’autorisation

Daiichi Sankyo UK Ltd

Parc Chalfont

Gerrards Cross

Angleterre

SL9 0GA

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

Olmetec Plus 40 mg / 12,5 mg comprimés pelliculés: PL 08265/0029

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 21 décembre 2009

Date du dernier renouvellement: 12 décembre 2015

10. Date de révision du texte

07/2017