Ocaliva 5mg comprimés pelliculés


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Ce médicament est soumis à une surveillance supplémentaire. Cela permettra d’identifier rapidement les nouvelles informations de sécurité. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté. Voir la rubrique 4.8 pour savoir comment signaler les effets indésirables.

1. Nom du médicament

OCALIVA 5 mg comprimés pelliculés

OCALIVA 10 mg comprimés pelliculés

2. Composition qualitative et quantitative

OCALIVA 5 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 5 mg d’acide obéticholique.

OCALIVA 10 mg comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 10 mg d’acide obéticholique.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimé pelliculé

OCALIVA 5 mg comprimés pelliculés

Comprimé rond jaune de 8 mm portant l’inscription «INT» d’un côté et «5» de l’autre.

OCALIVA 10 mg comprimés pelliculés

Comprimé triangulaire jaune de 7,6 mm sur 7,4 mm portant l’inscription «INT» d’un côté et «10» de l’autre.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

OCALIVA est indiqué pour le traitement de la cholangite biliaire primitive (également appelée cirrhose biliaire primitive) en association avec l’acide ursodésoxycholique (AUDC) chez les adultes présentant une réponse inadéquate à l’AUDC ou en monothérapie chez les adultes incapables de tolérer l’AUDC.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Avant le début du traitement par l’acide obéticholique, l’état hépatique du patient doit être connu.

La dose de départ et le dosage posologique par la population de patients atteints de CBP sont indiqués dans le tableau 1.

Tableau 1: schéma posologique par population de patients PBC

Mise en scène / classification

Classe A non-cirrhotique ou enfant-Pugh

Child-Pugh Classe B ou C ou cirrhotique décompensée

Dosage de départ

5 mg une fois par jour

5 mg une fois par semaine

Dosage de dosage

Pour les patients qui n’ont pas obtenu une réduction adéquate de la phosphatase alcaline (ALP) et / ou de la bilirubine totale après 6 mois de traitement et qui tolèrent l’acide obéticholique, titrer jusqu’à 10 mg une fois par jour

Pour les patients qui n’ont pas obtenu une réduction adéquate de l’ALP et / ou de la bilirubine totale après 3 mois de traitement et tolèrent l’acide obéticholique, titrer jusqu’à 5 mg deux fois par semaine (à au moins 3 jours d’intervalle) et ensuite 10 mg deux fois par semaine (au moins 3 jours d’intervalle) en fonction de la réponse et de la tolérabilité

Dosage maximum

10 mg une fois par jour

10 mg deux fois par semaine (à au moins 3 jours d’intervalle)

Aucun ajustement posologique de l’UDCA concomitante n’est requis chez les patients recevant de l’acide obéticholique.

Gestion et ajustement de la dose pour le prurit sévère

Les stratégies de gestion comprennent l’ajout de résines liant les acides biliaires ou d’antihistaminiques.

Pour les patients présentant une intolérance sévère due au prurit, un ou plusieurs des éléments suivants doivent être pris en compte:

Pour les patients de classe A non cirrhotiques ou de Child-Pugh:

• Réduire la dose d’acide obéticholique pour:

▪ 5 mg tous les deux jours, pour les patients intolérants à 5 mg une fois par jour

▪ 5 mg une fois par jour, pour les patients intolérants à 10 mg une fois par jour

• Interruption temporaire de l’administration d’acide obeticholique pendant 2 semaines, suivie d’un redémarrage à dose réduite.

• Continuer à augmenter la posologie jusqu’à 10 mg une fois par jour, tel que toléré, pour obtenir une réponse optimale.

Pour les patients Child-Pugh de classe B ou C ou les patients cirrhotiques décompensés:

• Réduire la dose d’acide obéticholique pour:

▪ 5 mg une fois par semaine, pour les patients intolérants à 5 mg deux fois par semaine

▪ 10 mg une fois par semaine, pour les patients intolérants à 10 mg deux fois par semaine

• Interruption temporaire de l’administration d’acide obeticholique pendant 2 semaines, suivie d’un redémarrage à dose réduite, le cas échéant.

• Continuer d’augmenter la posologie à 10 mg deux fois par semaine, tel que toléré, pour obtenir une réponse optimale.

Envisager d’interrompre le traitement par l’acide obéticholique chez les patients qui continuent d’éprouver un prurit persistant et intolérable.

Populations spéciales

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Voir le tableau 1 pour les recommandations de dose. De plus, voir les sections 4.4 et 5.2.

Personnes âgées (≥ 65 ans)

Des données limitées existent chez les patients âgés. Aucun ajustement de la dose n’est requis chez les patients âgés (voir rubrique 5.2).

Patients atteints d’insuffisance rénale

Des données limitées existent chez les patients présentant une insuffisance rénale légère et modérée et aucune donnée n’existe en cas d’insuffisance rénale sévère. Aucun ajustement posologique n’est requis chez les patients présentant une insuffisance rénale (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Il n’y a pas d’utilisation pertinente de l’acide obéticholique dans la population pédiatrique dans le traitement de la cholangite biliaire primitive (CBP).

Méthode d’administration

Le comprimé doit être pris par voie orale avec ou sans nourriture.

Pour les patients prenant des résines liant les acides biliaires, l’acide obéticholique doit être administré au moins 4 à 6 heures avant ou 4 à 6 heures après la prise d’une résine liant les acides biliaires ou à un intervalle aussi long que possible (voir rubrique 4.5).

4.3 Contre-indications

– Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

– Obstruction biliaire complète.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Événements indésirables liés au foie

Des élévations de l’alanine amino transférase (ALT) et de l’aspartate aminotransférase (AST) ont été observées chez des patients prenant de l’acide obéticholique. Des signes cliniques et des symptômes de décompensation hépatique ont également été observés. Ces événements sont survenus dès le premier mois de traitement. Des effets indésirables liés au foie ont principalement été observés à des doses supérieures à la dose maximale recommandée de 10 mg une fois par jour (voir rubrique 4.9). Dans le cadre du post-marketing, des lésions hépatiques graves et la mort ont été rapportées avec une dose plus fréquente d’acide obéticholique que celle recommandée chez les patients présentant une diminution modérée à sévère de la fonction hépatique.

Après l’initiation du traitement, tous les patients doivent être surveillés pour la progression de la maladie PBC avec une évaluation en laboratoire et clinique pour déterminer si l’ajustement de la posologie est nécessaire. Les patients présentant un risque accru de décompensation hépatique, y compris ceux présentant des signes d’altération de la fonction hépatique et / ou d’évolution vers une cirrhose, doivent être suivis de plus près. La fréquence de dosage doit être réduite chez les patients qui évoluent vers une maladie avancée (c’est-à-dire de la classe A de Child-Pugh à la classe B ou C de Child-Pugh) (voir rubriques 4.2 et 5.2).

Prurit sévère

Un prurit sévère a été rapporté chez 23% des patients traités par OCALIVA à 10 mg, 19% des patients sous titrage OCALIVA et 7% des patients sous placebo. Le délai médian d’apparition du prurit grave était respectivement de 11, 158 et 75 jours chez les patients traités par OCALIVA à 10 mg, par titration d’OCALIVA et par placebo. Les stratégies de prise en charge comprennent l’ajout de résines liant les acides biliaires ou d’antihistaminiques, la réduction de la dose, la réduction de la fréquence d’administration et / ou l’interruption temporaire de la dose (voir rubriques 4.2 et 4.8).

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Les médicaments qui sont affectés par l’acide obéticholique

Warfarine

Le rapport international normalisé (INR) est diminué suite à l’administration concomitante de warfarine et d’acide obéticholique. L’INR doit être surveillé et la dose de warfarine ajustée, si nécessaire, pour maintenir la plage d’INR cible lors de la co-administration d’acide obéticholique et de warfarine.

Interaction avec les substrats du CYP1A2 avec un index thérapeutique étroit

L’acide obéticholique peut augmenter l’exposition à des médicaments concomitants qui sont des substrats du CYP1A2. La surveillance thérapeutique des substrats du CYP1A2 avec un index thérapeutique étroit (par exemple la théophylline et la tizanidine) est recommandée.

Les médicaments qui affectent l’acide obéticholique

Résines liant les acides biliaires

Les résines liant les acides biliaires telles que la cholestyramine, le colestipol ou le colesevelam adsorbent et réduisent l’absorption des acides biliaires et peuvent réduire l’efficacité de l’acide obéticholique. Lorsque des résines liant l’acide biliaire sont administrées, l’acide obéticholique doit être pris au moins 4 à 6 heures avant ou 4 à 6 heures après la prise d’une résine liant les acides biliaires, ou à un intervalle aussi long que possible.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas de données sur l’utilisation de l’acide obeticholic chez les femmes enceintes. Les études chez l’animal n’indiquent pas d’effets nocifs directs ou indirects sur la toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de l’acide obeticholic pendant la grossesse.

Allaitement maternel

On ne sait pas si l’acide obeticholic est excrété dans le lait humain. D’après des études chez l’animal et la pharmacologie prévue, l’acide obéticholique ne devrait pas interférer avec l’allaitement ou la croissance ou le développement d’un enfant allaité. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre ou de s’abstenir d’un traitement par l’acide obéticholique doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme (voir rubrique 5.3).

La fertilité

Aucune donnée de fertilité n’est disponible chez l’homme. Les études chez l’animal n’indiquent aucun effet direct ou indirect sur la fertilité ou la reproduction (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

L’acide obéticholique n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient le prurit (63%) et la fatigue (22%). Les réactions défavorables menant à l’arrêt étaient 1% dans le bras de titration d’OCALIVA et 11% dans le bras d’OCALIVA 10 mgs. L’effet indésirable le plus fréquent menant à l’arrêt du traitement était un prurit. La majorité des prurits sont survenus au cours du premier mois de traitement et ont eu tendance à se résorber au fil du temps avec une administration continue.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés avec OCALIVA dans l’étude clinique de phase III sont listés dans le tableau ci-dessous par classe d’organe MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1 / 1 000), très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles).

Tableau 2. Fréquence des effets indésirables chez les patients atteints de CBP *

System Organ Class

Très commun

Commun

Troubles endocriniens

Anomalie de la fonction thyroïdienne

Troubles du système nerveux

Vertiges

Troubles cardiaques

Palpitations

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Douleur oropharyngée

Problèmes gastro-intestinaux

Douleur abdominale et inconfort

Constipation

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit

Eczéma, éruption cutanée

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Oedème périphérique, Pyrexia

* Les effets indésirables sont définis comme des événements survenant à un taux supérieur ou égal à 5% des patients sous traitement par l’acide obéticholique et à une incidence supérieure ou égale à 1% de plus que dans le groupe sous placebo.

Description des effets indésirables sélectionnés

Prurit

Environ 60% des patients avaient des antécédents de prurit lors de l’inclusion dans l’étude de phase III. Le prurit lié au traitement a généralement débuté au cours du premier mois suivant l’instauration du traitement.

Par rapport aux patients ayant débuté 10 mg une fois par jour dans le bras OCALIVA 10 mg, les patients du groupe de titrage OCALIVA présentaient une incidence plus faible de prurit (70% et 56% respectivement) et un taux d’abandon plus faible en raison du prurit (10% et 1 %, respectivement).

Les pourcentages de patients nécessitant des interventions (ajustements posologiques, interruptions de traitement ou instauration d’antihistaminiques ou de résines liant les acides biliaires) étaient de 41% dans le groupe OCALIVA à 10 mg, 34% dans le groupe OCALIVA et 19% dans le groupe placebo. groupe.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le programme de carte jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card sur Google Play ou Apple App Store.

4.9 Surdosage

La plus forte dose d’acide obeticholique chez des volontaires sains a été administrée à la dose de 500 mg. Des doses répétées de 250 mg ont été administrées pendant 12 jours consécutifs et certains sujets ont présenté un prurit et des élévations réversibles du foie des transaminases. Chez les patients atteints de CBP traités par OCALIVA 25 mg une fois par jour (2,5 fois la dose maximale recommandée) ou 50 mg une fois par jour (5 fois la dose maximale recommandée), augmentation proportionnelle à la dose des effets indésirables hépatiques (p. Ex. , poussée de cholangite biliaire primitive, ictère de nouvelle apparition), et élévations des transaminases et de la bilirubine (jusqu’à plus de trois fois la limite supérieure de la normale [LSN]). En cas de surdosage, les patients doivent être surveillés attentivement et des soins de soutien administrés, le cas échéant.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: thérapie biliaire et hépatique, préparations d’acide biliaire. Code ATC: A05AA04

Mécanisme d’action

L’acide obeticholic est un agoniste sélectif et puissant pour le récepteur de farnesoid X (FXR), un récepteur nucléaire exprimé à des niveaux élevés dans le foie et l’intestin. Le FXR est considéré comme un régulateur clé des voies biliaires, inflammatoires, fibrotiques et métaboliques. L’activation du FXR diminue les concentrations intracellulaires d’hépatocytes dans les acides biliaires en supprimant la synthèse de novo du cholestérol, ainsi qu’en augmentant le transport des acides biliaires hors des hépatocytes. Ces mécanismes limitent la taille globale du pool d’acides biliaires circulants tout en favorisant la cholérèse, réduisant ainsi l’exposition hépatique aux acides biliaires.

Effets pharmacodynamiques

Efficacité clinique et sécurité

Une étude de phase III, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et en groupes parallèles de 12 mois (POISE) a évalué l’innocuité et l’efficacité d’OCALIVA chez 216 patients atteints de CBP qui prenaient de l’UDCA depuis au moins 12 mois (dose stable pour ≥ 3 mois) ou qui ont été incapables de tolérer l’UDCA et n’ont pas reçu d’UDCA pendant ≥ 3 mois. Les patients ont été inclus dans l’essai si la phosphatase alcaline (ALP) était supérieure ou égale à 1,67 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et / ou si la bilirubine totale était supérieure à 1 x LSN mais moins 2 x LSN. Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) pour recevoir une fois par jour le placebo, OCALIVA 10 mg, ou titrage OCALIVA (5 mg titré à 10 mg à 6 mois en fonction de la réponse thérapeutique / tolérabilité). La majorité (93%) des patients ont reçu un traitement en association avec l’UDCA et un petit nombre de patients (7%) incapables de tolérer l’UDCA ont reçu un placebo, un OCALIVA (10 mg) ou un titrage OCALIVA (5 mg à 10 mg) en monothérapie. La PAL et la bilirubine totale ont été évaluées en tant que variables catégoriques dans le critère composite principal, ainsi que les variables continues au fil du temps.

La population de l’étude était principalement féminine (91%) et blanche (94%). L’âge moyen était de 56 ans, la majorité des patients ayant moins de 65 ans. Les valeurs moyennes de l’ALP à l’inclusion allaient de 316 U / L à 327 U / L. Les valeurs moyennes de bilirubine totale à l’inclusion variaient de 10 μmol / L à 12 μmol / L dans les bras de traitement, 92% des patients se trouvant dans la plage normale.

Le traitement par OCALIVA 10 mg ou OCALIVA (5 mg à 10 mg) a entraîné des augmentations cliniquement et statistiquement significatives (p <0,0001) par rapport au placebo dans le nombre de patients atteignant le critère composite principal à tous les temps d’étude (voir Tableau 3) . Les réponses sont apparues dès 2 semaines et étaient dépendantes de la dose (OCALIVA à 5 mg contre 10 mg à 6 mois, p = 0,0358).

Tableau 3. Pourcentage de patients atteints de CBP atteignant le critère composite principal a au mois 6 et au mois 12 avec ou sans UDCA b

OCALIVA

10 mg c

(N = 73)

OCALIVA

Titration c

(N = 70)

Placebo

(N = 73)

Mois 6

Répondeurs, n (%)

IC à 95% correspondant

37 (51)

39%, 62%

24 (34)

23%, 45%

5 (7)

1%, 13%

p-valeur d

<0.0001

<0.0001

N / A

Mois 12

Répondeurs, n (%)

IC à 95% correspondant

35 (48)

36%, 60%

32 (46)

34%, 58%

7 (10)

4%, 19%

p-valeur d

<0.0001

<0.0001

N / A

Composants du critère d’évaluation principal e

ALP moins de 1,67 fois ULN, n (%)

40 (55)

33 (47)

12 (16)

Diminution de l’ALP d’au moins 15%, n (%)

57 (78)

54 (77)

21 (29)

Bilirubine totale inférieure ou égale à 1 fois ULN f , n (%)

60 (82)

62 (89)

57 (78)

a Pourcentage de sujets ayant obtenu une réponse, définie comme une ALP inférieure à 1,67 fois la LSN, la bilirubine totale dans la plage normale et une diminution de l’ALP d’au moins 15%. Les valeurs manquantes ont été considérées comme une non-réponse. Le test exact de Fisher a été utilisé pour calculer les intervalles de confiance à 95% (Cis).

b Dans l’essai, 16 patients (7%) étaient intolérants et n’ont pas reçu d’UDCA concomitante: 6 patients (8%) dans le bras OCALIVA 10 mg, 5 patients (7%) dans le bras de titration OCALIVA et 5 patients (7%) dans le bras placebo.

c Les patients ont été randomisés (1: 1: 1) pour recevoir OCALIVA 10 mg une fois par jour pendant les 12 mois de l’essai, ou titrage OCALIVA (5 mg une fois par jour pendant les 6 premiers mois, avec possibilité d’augmenter à 10 mg une fois tous les jours pendant les 6 derniers mois, si le patient tolérait OCALIVA mais avait une ALP de 1,67 fois supérieure à la LSN et / ou une bilirubine totale supérieure à la LSN ou une réduction de l’ALP de moins de 15%) ou un placebo.

d titrage d’OCALIVA et 10 mg d’OCALIVA contre placebo. Les valeurs P sont obtenues en utilisant le test Cochran-Mantel-Haenszel General Association stratifié par intolérance à l’UDCA et pré-traitement ALP supérieur à 3 fois la LSN et / ou AST supérieur à 2 fois la LSN et / ou la bilirubine totale supérieure à la LSN.

Les taux de réponse ont été calculés en fonction de l’analyse de cas observée (c.-à-d. [n = répondeur observé] / [N = population d’intention de traiter (ITT)]); Le pourcentage de patients ayant des valeurs de 12 mois est de 86%, 91% et 96% pour les groupes OCALIVA 10 mg, OCALIVA et placebo, respectivement.

f La valeur moyenne de bilirubine totale à l’inclusion était de 0,65 mg / dL et se situait dans la fourchette normale (c.-à-d., inférieure ou égale à la LSN) chez 92% des patients inscrits.

Réduction moyenne de l’ALP

Des réductions moyennes de l’ALP ont été observées dès la deuxième semaine et ont été maintenues jusqu’au mois 12 pour les patients qui ont été maintenus à la même dose pendant 12 mois. Chez les patients du groupe de titrage OCALIVA dont la posologie d’OCALIVA a été augmentée de 5 mg une fois par jour à 10 mg une fois par jour, des réductions supplémentaires de l’ALP ont été observées au 12e mois chez la majorité des patients .

Réduction moyenne de la gamma-glutamyl transférase (GGT)

La réduction moyenne (IC de 95%) de la GGT était de 178 (137, 219) U / L dans le bras OCALIVA à 10 mg, de 138 (102, 174) U / L dans le bras de titration OCALIVA et de 8 (-48, 32) U / L dans le bras placebo .

Monothérapie

Cinquante et un patients atteints de PBC avec ALP initial 1,67 fois ULN ou plus et / ou bilirubine totale supérieure à la LSN ont été évalués pour une réponse biochimique à OCALIVA en monothérapie (24 patients recevant OCALIVA 10 mg une fois par jour et 27 patients recevant un placebo) dans un pool analyse des données de l’étude de phase III randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo (POISE) et d’une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d’une durée de 3 mois. Au mois 3, 9 patients traités par OCALIVA (38%) ont obtenu une réponse au critère composite, comparativement à 1 patient traité par placebo (4%). La réduction moyenne de l’ALP (95% IC) chez les patients traités par OCALIVA était de 246 (165, 327) U / L comparé à une augmentation de 17 (-7, 42) U / L chez les patients traités par placebo.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a renoncé à l’obligation de soumettre les résultats des études sur l’acide obéticholique dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique de la CBP (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

Ce médicament a été autorisé dans le cadre d’un régime dit «d’approbation conditionnelle». Cela signifie que des preuves supplémentaires sur ce médicament sont attendues. L’Agence européenne des médicaments examinera toute nouvelle information qui pourrait être disponible au moins chaque année et ce RCP sera mis à jour si nécessaire.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption

L’acide obéticholique est absorbé avec des concentrations plasmatiques maximales (C max ) survenant à un temps médian (t max ) d’environ 2 heures. La co-administration avec de la nourriture ne modifie pas le degré d’absorption de l’acide obeticholic.

Distribution

La liaison des protéines plasmatiques humaines de l’acide obéticholique et de ses conjugués est supérieure à 99%. Le volume de distribution de l’acide obéticholique est de 618 L. Le volume de distribution de l’acide glyco- et tauro-obéticholique n’a pas été déterminé.

Biotransformation

L’acide obéticholique est conjugué à la glycine ou à la taurine dans le foie et sécrété dans la bile. Ces conjugués de glycine et de taurine de l’acide obeticholic sont absorbés dans l’intestin grêle menant à la recirculation enterohepatic. Les conjugués peuvent être déconjugués dans l’iléon et le côlon par le microbiote intestinal, entraînant la conversion en acide obéticholique qui peut être réabsorbé ou excrété dans les fèces, la principale voie d’élimination.

Après l’administration quotidienne d’acide obéticholique, il y a eu une accumulation des conjugués glycine et taurine de l’acide obéticholique qui ont des activités pharmacologiques in vitro similaires à la molécule mère. Les rapports métabolite-parent des conjugués glycine et taurine de l’acide obéticholique étaient de 13,8 et 12,3, respectivement, après administration quotidienne. Un troisième métabolite de l’acide obéticholique, le 3-glucuronide, se forme, mais il est considéré comme ayant une activité pharmacologique minimale.

Élimination

Après l’administration d’acide obéticholique radiomarqué, plus de 87% est excrété dans les fèces. L’excrétion urinaire est inférieure à 3%.

Dose / proportionnalité temporelle

Après l’administration de doses multiples de 5, 10 et 25 mg une fois par jour pendant 14 jours, l’exposition systémique à l’acide obéticholique augmente proportionnellement la dose. Les expositions à l’acide glyco- et tauro-obéticholique et à l’acide obéticholique total augmentent plus que proportionnellement à la dose.

Populations spéciales

Personnes âgées

Les données pharmacocinétiques sont limitées chez les patients âgés (≥ 65 ans). L’analyse pharmacocinétique de population, développée en utilisant des données de patients jusqu’à 65 ans, a indiqué que l’âge ne devrait pas influencer de manière significative la clairance d’acide obeticholic de la circulation.

Population pédiatrique

Aucune étude pharmacocinétique n’a été réalisée avec l’acide obéticholique chez les patients de moins de 18 ans.

Le genre

L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que le sexe n’influence pas la pharmacocinétique de l’acide obéticholique.

Course

L’analyse pharmacocinétique de population a indiqué que la race ne devrait pas influencer la pharmacocinétique de l’acide obéticholique.

Insuffisance rénale

L’acide obeticholic a l’élimination rénale minimale avec moins de 3% de la dose récupérée dans l’urine. D’après l’analyse pharmacocinétique de population, la fonction rénale n’a pas eu d’effet significatif sur la pharmacocinétique de l’acide obéticholique.

Insuffisance hépatique

L’acide obéticholique est métabolisé dans le foie et les intestins. L’exposition systémique de l’acide obéticholique, de ses conjugués actifs et des acides biliaires endogènes est augmentée chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée et sévère (classe B et C de Child-Pugh, respectivement) par rapport aux témoins sains. Par conséquent, un schéma posologique modifié pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère est nécessaire pour atteindre des niveaux d’exposition plasmatique similaires à ceux des patients sans insuffisance hépatique (voir rubrique 4.2).

L’impact de l’insuffisance hépatique légère (classe A de Child-Pugh) sur la pharmacocinétique de l’acide obéticholique était négligeable, par conséquent, aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère.

Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (classes A, B et C de Child-Pugh, respectivement), l’ASC moyenne de l’acide obéticholique total, soit la somme de l’acide obéticholique et de ses deux conjugués actifs, a augmenté de 1,13-, 4- et 17 fois, respectivement, par rapport aux sujets ayant une fonction hépatique normale après l’administration d’une dose unique de 10 mg d’acide obéticholique.

5.3 Données de sécurité précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de cancérogénèse et de toxicité pour la fertilité, la reproduction et le développement n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

L’administration orale d’acide obéticholique au-dessus de la NOAEL à des souris, à des rats et à des chiens dans des études pivots de toxicité à doses répétées a principalement eu des effets sur le système hépatobiliaire. Ceux-ci comprenaient une augmentation du poids du foie, des modifications des paramètres chimiques du sérum (ALT, AST, LDH, ALP, GGT et / ou bilirubine), et des altérations macroscopiques / microscopiques. Tous les changements étaient réversibles avec l’arrêt du traitement, et sont compatibles avec et prédisent la toxicité limitant la dose chez les humains (l’exposition systémique à la NOAEL était jusqu’à 24 fois plus élevée que celle observée à la dose maximale recommandée chez l’humain). Dans une étude de toxicité pré et postnatale chez le rat, le tauro-conjugué de l’acide obéticholique a été trouvé chez des chiots nourris avec des mères recevant de l’acide obéticholique.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Noyau de comprimé

Cellulose microcristalline (E460)

Glycolate d’amidon sodique (type A)

Stéarate de magnésium

Revêtement de tablette

Poly (alcool vinylique) partiellement hydrolysé (E1203)

Dioxyde de titane (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talc (E553b)

Oxyde de fer jaune (E172)

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Ce médicament ne nécessite aucune condition de stockage particulière.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Bouteilles en polyéthylène haute densité (PEHD) avec une fermeture en polypropylène à l’épreuve des enfants et un sceau à induction en aluminium.

Conditionnement: 30 ou 100 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Intercept Pharma Ltd.

2 Place Pancras

Londres, N1C 4AG

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/16/1139/001

EU / 1/16/1139/002

EU / 1/16/1139/003

EU / 1/16/1139/004

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 12/12/2016

Date du dernier renouvellement: 01 décembre 2017

10. Date de révision du texte

23/03/2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.