Nuvelle continuous


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Nuvelle ™ Continu

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque tablette contient:

Estradiol (sous forme d’hémihydrate)

2,0 mg

Acétate de noréthistérone

1,0 mg

Excipient à effet connu

Lactose monohydraté. Chaque comprimé contient 50,3 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Comprimés pelliculés.

Chaque comprimé est rose.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

L’hormonothérapie substitutive (HTS) pour les symptômes de la carence en œstrogènes chez les femmes ménopausées dont l’utérus est intact plus d’un an après la ménopause.

Prévention de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées à haut risque de fractures futures intolérantes ou contre-indiquées à d’autres médicaments homologués pour la prévention de l’ostéoporose.

Voir aussi la section 4.4.

4.2 Posologie et mode d’administration

Posologie

Nuvelle Continuous est un produit HRT combiné continu.

Un comprimé est pris tous les jours. Chaque paquet couvre 28 jours de traitement. Peu importe à quelle heure de la journée la femme prend sa tablette, mais une fois qu’elle a choisi un moment particulier, elle devrait s’y tenir tous les jours. Le traitement est continu, ce qui signifie que le prochain paquet suit immédiatement sans interruption.

Pour l’initiation et la poursuite du traitement des symptômes postménopausiques, la dose efficace la plus faible pour la durée la plus courte (voir également la section 4.4) doit être utilisée.

À moins qu’il n’y ait un diagnostic antérieur d’endométriose, il n’est pas recommandé d’ajouter un progestatif chez les femmes hystérectomisées.

Comment démarrer Nuvelle Continuous

Les femmes sans traitement hormonal substitutif antérieur et celles qui changent d’hormonothérapie substitutive continue peuvent commencer Nuvelle Continuous à tout moment.

Les femmes qui passent d’une hormonothérapie substitutive séquentielle ou cyclique continue doivent compléter le cycle puis passer à Nuvelle Continuous sans interruption de traitement.

• Tablettes manquées ou perdues

Si la femme oublie de prendre un comprimé à l’heure habituelle, elle peut le prendre dans les 12 heures suivantes. Si la femme a plus de 12 heures de retard, le comprimé oublié ne doit pas être pris et les comprimés restants doivent être pris à l’heure habituelle aux bons jours. Une dose oubliée peut entraîner des saignements intermenstruels ou des saignotements.

Enfants

Non recommandé pour les enfants

4.3 Contre-indications

– Cancer du sein connu, passé ou suspecté;

– Tumeurs malignes œstrogénodépendantes connues ou suspectées (cancer de l’endomètre, par exemple)

– Saignement génital non diagnostiqué

– Hyperplasie endométriale non traitée

– Thromboembolie veineuse antérieure ou actuelle (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)

– Troubles thrombophiliques connus (par exemple, carence en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique 4.4)

– Maladie thromboembolique artérielle active ou récente, par exemple angine de poitrine, infarctus du myocarde

– Une maladie hépatique aiguë, ou des antécédents de maladie du foie aussi longtemps que les tests de la fonction hépatique ne sont pas retournés à la normale

– Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1

– Porphyrie

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

• Pour le traitement des symptômes postménopausiques, l’hormonothérapie substitutive ne doit être instaurée que pour les symptômes qui nuisent à la qualité de vie. Dans tous les cas, une évaluation minutieuse des risques et des avantages devrait être entreprise au moins une fois par an et la HRT ne devrait être poursuivie que si le bénéfice l’emporte sur le risque.

• Les preuves concernant les risques associés à l’hormonothérapie substitutive dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. En raison du faible niveau de risque absolu chez les femmes plus jeunes, cependant, l’équilibre des avantages et des risques pour ces femmes peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.

Examen médical / suivi:

• Avant d’initier ou de réinstituer un THS, des antécédents médicaux personnels et familiaux complets doivent être pris. L’examen physique (incluant le pelvis et la poitrine) doit être guidé par ceci et par les contre-indications et les avertissements d’utilisation. Pendant le traitement, des contrôles périodiques sont recommandés d’une fréquence et d’une nature adaptées à chaque femme. Les femmes devraient être informées des changements dans leurs seins qui devraient être signalés à leur médecin ou à leur infirmière (voir «Cancer du sein» ci-dessous). Les investigations, y compris les outils d’imagerie appropriés, par exemple la mammographie, doivent être réalisées conformément aux pratiques de dépistage actuellement acceptées, adaptées aux besoins cliniques de l’individu.

Conditions à surveiller:

Si l’une des conditions suivantes est présente, si elle s’est déjà manifestée et / ou si elle a été aggravée pendant la grossesse ou un traitement hormonal antérieur, le patient doit être étroitement surveillé. Il doit être pris en compte que ces affections peuvent réapparaître ou s’aggraver lors du traitement par Nuvelle Continuous, notamment:

– Leiomyoma (fibromes utérins) ou endométriose

– Facteurs de risque de troubles thromboemboliques (voir ci-dessous)

– Facteurs de risque pour les tumeurs dépendantes des œstrogènes, par exemple l’hérédité au 1 er degré pour le cancer du sein

– Hypertension

– Troubles hépatiques (par exemple adénome hépatique)

– Diabète sucré avec ou sans atteinte vasculaire

– Cholélithiase

– Migraine ou mal de tête (sévère)

– Le lupus érythémateux disséminé

– Une histoire d’hyperplasie endométriale (voir ci-dessous)

– L’épilepsie

– Asthme

– Otosclérose

– Angioedème héréditaire

Raisons du retrait immédiat du traitement:

Le traitement doit être interrompu si ou quand une contre-indication est découverte et dans les situations suivantes:

– Jaunisse ou détérioration de la fonction hépatique

– Augmentation significative de la pression artérielle

– Apparition d’un mal de tête de type migraine

– Grossesse

Hyperplasie de l’endomètre et carcinome

• Chez les femmes dont l’utérus est intact, le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de carcinome est accru lorsque les œstrogènes sont administrés seuls pendant des périodes prolongées. L’augmentation rapportée du risque de cancer de l’endomètre chez les utilisatrices d’œstrogènes varie de 2 à 12 fois plus que chez les non-utilisatrices, en fonction de la durée du traitement et de la dose d’œstrogène (voir rubrique 4.8). Après l’arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.

• L’ajout cyclique d’un progestatif pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou d’une combinaison œstroprogestative continue chez des femmes non hystérectomisées prévient l’excès de risque associé à l’hormonothérapie substitutive par œstrogènes.

• Des saignements intermenstruels et des saignotements peuvent survenir au cours des premiers mois du traitement. Si un saignement intermenstruel apparaît après un certain temps de traitement ou se poursuit après l’arrêt du traitement, la raison doit être étudiée, ce qui peut inclure une biopsie de l’endomètre pour exclure la malignité de l’endomètre.

Cancer du sein

Les preuves globales suggèrent un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif combiné et éventuellement aussi un THS uniquement œstrogène, qui dépend de la durée de la prise du THS.

Traitement combiné œstrogène-progestatif

• L’étude randomisée contrôlée par placebo de l’étude Women’s Health Initiative (WHI) et les études épidémiologiques concluent systématiquement à un risque accru de cancer du sein chez les femmes prenant un œstrogène-progestatif pour le THS qui apparaît après environ 3 ans (voir rubrique 4.8) .

Thérapie aux œstrogènes seulement

• L’essai WHI n’a trouvé aucune augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes hystérectomisées utilisant un THS à base d’œstrogènes uniquement. Les études observationnelles ont surtout rapporté une légère augmentation du risque de cancer du sein diagnostiqué, nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives (voir rubrique 4.8).

L’excès de risque devient apparent dans quelques années d’utilisation, mais revient à la ligne de base dans quelques (au plus cinq) ans après l’arrêt du traitement.

L’hormonothérapie substitutive, en particulier le traitement combiné œstroprogestatif, augmente la densité des images mammographiques qui peuvent nuire à la détection radiologique du cancer du sein.

Cancer des ovaires

Le cancer de l’ovaire est beaucoup plus rare que le cancer du sein.

Les données épidémiologiques d’une grande méta-analyse suggèrent un risque légèrement accru chez les femmes prenant un œstrogène seul ou un œstrogène-progestogène combiné, qui devient apparent dans les 5 ans suivant l’utilisation et diminue au fil du temps après l’arrêt.

D’autres études, y compris l’essai WHI, suggèrent que l’utilisation de THS combinés peut être associée à un risque similaire, ou légèrement plus faible (voir rubrique 4.8).

Thromboembolie veineuse

• Le THS est associé à un risque de thromboembolie veineuse (TEV) de 1,3 à 3 fois, c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable au cours de la première année d’utilisation du THS que plus tard (voir la section 4.8).

• Les facteurs de risque généralement reconnus de TEV comprennent l’utilisation d’œstrogènes, l’âge avancé, les interventions chirurgicales majeures, l’obésité d’immobilisation prolongée (IMC> 30 kg / m 2 ), la grossesse / post-partum, le lupus érythémateux disséminé et le cancer. Il n’y a pas de consensus sur le rôle possible des varices dans la TEV. Comme chez tous les patients postopératoires, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir la TEV après une chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie élective, un arrêt temporaire de l’HTS 4 à 6 semaines plus tôt est recommandé. Le traitement ne doit pas être repris tant que la femme n’est pas complètement mobilisée.

• Les patients ayant des états thrombophiles connus ont un risque accru de TEV. HRT peut ajouter à ce risque. HRT est donc contre-indiqué chez ces patients (voir rubrique 4.3)

• Chez les femmes sans antécédents personnels de TEV mais avec un parent au premier degré ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, le dépistage peut être offert après un conseil soigneux concernant ses limites (seule une proportion de défauts thrombophiles est identifiée par dépistage). Si une anomalie thrombophile est identifiée qui se sépare avec la thrombose dans les membres de la famille ou si le défaut est «sévère» (par exemple antithrombine, protéine S ou déficience en protéine C ou une combinaison de défauts), la THS est contre-indiquée.

• Les femmes qui suivent déjà un traitement anticoagulant doivent examiner attentivement le rapport bénéfice-risque de l’utilisation du THS.

• Si la TEV se développe après le début du traitement, le médicament doit être arrêté. Les patients doivent être avisés de contacter immédiatement leur médecin lorsqu’ils sont conscients d’un symptôme thromboembolique potentiel (p. Ex. Gonflement douloureux d’une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).

Maladie coronarienne (CAD)

• Il n’y a aucune preuve provenant d’essais contrôlés randomisés sur la protection contre l’infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans CAD qui ont reçu un THS combiné œstroprogestatif ou œstrogène.

Traitement combiné œstrogène-progestatif

Le risque relatif de coronaropathie lors de l’utilisation d’un THS estroprogestatif combiné est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base de la coronaropathie dépend fortement de l’âge, le nombre de cas supplémentaires de coronaropathie dus à l’utilisation d’œstrogènes et de progestatifs est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmentera avec l’âge.

Estrogène seulement

Les données contrôlées randomisées n’ont trouvé aucun risque accru de coronaropathie chez les femmes hystérectomisées utilisant un traitement à base d’œstrogènes uniquement.

AVC ischémique

• La combinaison œstroprogestative-œstrogène seule est associée à une augmentation du risque d’AVC ischémique pouvant aller jusqu’à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l’âge ou le temps écoulé depuis la ménopause. Cependant, comme le risque de base de l’AVC dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent le THS augmentera avec l’âge (voir la section 4.8).

D’autres conditions

• Les œstrogènes peuvent provoquer une rétention hydrique et, par conséquent, les patients présentant un dysfonctionnement cardiaque ou rénal doivent être surveillés attentivement

• Les femmes présentant une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement hormonal substitutif ou le traitement hormonal substitutif, car de rares cas de fortes augmentations des triglycérides plasmatiques entraînant une pancréatite ont été rapportés avec un traitement œstrogénique dans ces conditions.

• Les œstrogènes augmentent la globuline liant la thyroïde (TBG), entraînant une augmentation de l’hormone thyroïdienne totale circulante, mesurée par l’iode lié aux protéines (PBI), les taux de T4 (par colonne ou par radio-immunodosage) ou T3 (par radio-immunoessai). L’absorption de la résine T3 est diminuée, reflétant le taux élevé de TBG. Les concentrations de T4 libre et de T3 libre sont inchangées. D’autres protéines de liaison peuvent être élevées dans le sérum, par exemple la globuline liant les corticoïdes (CBG), la globuline liant les hormones sexuelles (SHBG) entraînant une augmentation des corticostéroïdes circulants et des stéroïdes sexuels respectivement. Les concentrations d’hormones actives libres ou biologiques sont inchangées. D’autres protéines plasmatiques peuvent être augmentées (substrat angiotensinogène / rénine, alpha-I-antitrypsine, céruloplasmine).

• Chloasma peut parfois se produire en particulier chez les femmes ayant des antécédents de chloasma gravidarum. Les femmes ayant tendance à chloasma devraient minimiser l’exposition au soleil ou aux rayons ultraviolets tout en prenant HRT.

• L’utilisation de THS n’améliore pas la fonction cognitive. Il existe des preuves d’un risque accru de démence probable chez les femmes qui commencent à utiliser un THS combiné ou œstrogénique continu après l’âge de 65 ans.

• Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d’intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou une malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Remarque: Les informations de prescription de médicaments concomitants doivent être consultées pour identifier les interactions potentielles.

Effets d’autres médicaments sur Nuvelle Continous

Substances augmentant la clairance des hormones sexuelles (diminution de l’efficacité par induction enzymatique), par exemple:

Le métabolisme des œstrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l’utilisation concomitante de substances connues pour induire des enzymes métaboliseurs, en particulier les enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (p. Ex. Barbituriques, phénytoïne, primidone, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz) et peut-être aussi felbamate, griséofulvine, oxcarbazépine, topiramate et produits contenant le remède à base de plantes millepertuis (hypericum perforatum).

Sur le plan clinique, un métabolisme accru des œstrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l’effet et des modifications du profil de saignement utérin.

L’induction enzymatique peut déjà être observée après quelques jours de traitement. L’induction enzymatique maximale est généralement observée en quelques semaines. Après l’arrêt du traitement médicamenteux, l’induction enzymatique peut être maintenue pendant environ 4 semaines.

Substances ayant des effets variables sur l’élimination des hormones sexuelles:

Lorsqu’elles sont co-administrées avec des hormones sexuelles, de nombreuses combinaisons d’inhibiteurs de la protéase du VIH et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse, y compris des combinaisons avec des inhibiteurs du VHC, peuvent augmenter ou diminuer les concentrations plasmatiques d’œstrogènes. L’effet net de ces changements peut être cliniquement pertinent dans certains cas.

Par conséquent, les informations de prescription des médicaments concomitants VIH / VHC devraient être consultées pour identifier les interactions potentielles et les recommandations connexes.

Substances diminuant la clairance des hormones sexuelles (inhibiteurs d’enzymes):

Les inhibiteurs puissants et modérés du CYP3A4 comme les antifongiques azolés (p. Ex. Fluconazole, itraconazole, kétoconazole, voriconazole), le vérapamil, les macrolides (p. Ex. Clarithromycine, érythromycine), le diltiazem et le jus de pamplemousse peuvent augmenter les concentrations plasmatiques d’œstrogènes.

Autres formes d’interaction

Tests de laboratoire

L’utilisation de stéroïdes sexuels peut influencer les résultats de certains tests de laboratoire, notamment les paramètres biochimiques du foie, de la thyroïde, des surrénales et de la fonction rénale, les concentrations plasmatiques de protéines (porteuses), par exemple la corticothérapie et les lipides / lipoprotéines. et les paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse. Les changements restent généralement dans la plage normale du laboratoire. Pour plus d’informations, voir la section 4.4 “Autres conditions”.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Nuvelle Continue n’est pas indiqué pendant la grossesse. Si une grossesse survient pendant le traitement par Nuvelle Continuous, le traitement doit être immédiatement arrêté.

Les données sur un nombre limité de grossesses exposées indiquent des effets indésirables de la noréthistérone sur le fœtus. À des doses supérieures à celles normalement utilisées dans les formulations OC et HRT, on a observé une masculinisation des fœtus femelles. Les résultats de la plupart des études épidémiologiques à ce jour concernant l’exposition involontaire du fœtus à des combinaisons d’œstrogènes et de progestatifs n’indiquent aucun effet tératogène ou foetotoxique.

Allaitement

Nuvelle Continue n’est pas indiqué pendant l’allaitement.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Aucune étude sur les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été réalisée. Aucun effet sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’a été observé chez les utilisateurs de Nuvelle Continuous.

4.8 Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été signalés chez les utilisateurs de Nuvelle Continuous et d’autres préparations de THS administrées par voie orale.

Néoplasmes bénins, malins et non précisés

Cancer du sein *, Cancer de l’endomètre *

Troubles du système immunitaire

Réaction d’hypersensibilité, exacerbation de l’angio-œdème héréditaire

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Porphyrie aggravée, Augmentation ou diminution du poids, augmentation de l’appétit, diminution de la tolérance aux glucides

Troubles psychiatriques

Anxiété / symptômes dépressifs, Diminution ou augmentation de la libido

Troubles du système nerveux

Migraine, Maux de tête, Vertiges, Fatigue, Chorée, Accident vasculaire cérébral *

Troubles oculaires

Troubles visuels, Intolérance aux lentilles de contact

Troubles cardiaques

Palpitations, infarctus du myocarde *

Troubles vasculaires

Hypertension, Thrombophlébite, Thromboembolie veineuse *

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Épistaxis

Problèmes gastro-intestinaux

Dyspepsie, Douleur abdominale, Vomissements, Nausée, Ballonnement, Flatulence.

Troubles hépatobiliaires

Maladie de la vésicule biliaire, y compris la cholestase

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Eruptions cutanées, divers troubles cutanés, Chloasma (y compris le prurit, l’eczéma, l’urticaire, l’acné, l’hirsutisme, la perte de cheveux, l’érythème noueux, l’érythème polymorphe, l’éruption cutanée hémorragique), Chloasma (voir rubrique 4.4)

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Crampes musculaires, douleur à la jambe

Troubles rénaux et urinaires

Symptôme de type cystite

Système reproducteur et troubles mammaires

Augmentation de la taille des fibromes utérins, candidose vaginale, érosions cervicales utérines, changements dans les saignements vaginaux et des saignements ou des écoulements anormaux, saignements intermenstruels, spotting (irrégularités de saignement disparaissent habituellement pendant la poursuite du traitement), dysménorrhée, changements dans la sécrétion vaginale, syndrome prémenstruel, La sécrétion mammaire, la sensibilité des seins, l’élargissement ou la douleur,

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Œdème

* S’il vous plaît voir plus d’informations ci-dessous.

Risque de cancer du sein

On signale un risque jusqu’à deux fois plus élevé d’avoir un cancer du sein chez les femmes prenant un traitement œstroprogestatif combiné pendant plus de cinq ans.

Tout risque accru chez les utilisatrices de thérapies à base d’œstrogènes seul est nettement inférieur à celui observé chez les utilisatrices d’associations œstroprogestatives.

Le niveau de risque dépend de la durée d’utilisation (voir section 4.4).

• Les résultats du plus grand essai randomisé contrôlé contre placebo (étude WHI) et de la plus grande étude épidémiologique (MWS) sont présentés.

Million Women Study – estimation du risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge

(années)

Cas supplémentaires pour 1 000 non utilisateurs de THS sur une période de 5 ans a

Ratio de risque et IC à 95% b

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

HRT aux œstrogènes

50 – 65

9 – 12

1,2

1 – 2 (0 – 3)

Œstrogène-progestatif combiné

50 – 65

9 – 12

1.7

6 (5 – 7)

a Tiré des incidences de référence dans les pays développés.

b Ratio de risque global. Le ratio de risque n’est pas constant mais augmentera avec la durée d’utilisation.

Note: Étant donné que l’incidence du cancer du sein diffère selon le pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein varie selon le pays de l’UE, le nombre de cas supplémentaires de cancer du sein changera également proportionnellement.

Études américaines WHI – risque supplémentaire de cancer du sein après 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge

(années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs de THS sur 5 ans (IC 95%)

CEE œstrogène seulement

50 – 79

21

0,8 (0,7 – 1,0)

-4 (-6 – 0) a

ECO + MPA œstrogène et progestatif b

50 – 79

14

1,2 (1,0 – 1,5)

+4 (0 – 9)

une étude WHI chez les femmes sans utérus, qui n’a pas montré une augmentation du risque de cancer du sein.

b Lorsque l’analyse était limitée aux femmes qui n’avaient pas utilisé de THS avant l’étude, il n’y avait pas de risque accru apparent au cours des 5 premières années de traitement: après 5 ans, le risque était plus élevé que chez les non-utilisateurs.

Risque de cancer de l’endomètre

Femmes ménopausées avec un utérus

Le risque de cancer de l’endomètre est d’environ 5 sur 1000 femmes avec un utérus n’utilisant pas HRT.

Chez les femmes ayant un utérus, l’utilisation d’un THS à base d’œstrogènes n’est pas recommandée car elle augmente le risque de cancer de l’endomètre (voir rubrique 4.4).

En fonction de la durée d’utilisation des œstrogènes uniquement et de la dose d’œstrogène, l’augmentation du risque de cancer de l’endomètre dans les études épidémiologiques variait de 5 à 55 cas supplémentaires diagnostiqués chez 1 000 femmes âgées de 50 à 65 ans.

L’ajout d’un progestatif à un traitement uniquement par œstrogènes pendant au moins 12 jours par cycle peut prévenir ce risque accru. Dans l’étude Million Women Study, l’utilisation de cinq ans de THS combiné (séquentiel ou continu) n’a pas augmenté le risque de cancer de l’endomètre (RR de 1,0 (0,8-1,2)).

Cancer des ovaires

L’utilisation d’un œstrogène uniquement et d’un œstrogène-progestatif combiné a été associée à un risque légèrement accru de diagnostic de cancer de l’ovaire (voir rubrique 4.4). Une méta-analyse de 52 études épidémiologiques a rapporté un risque accru de cancer de l’ovaire chez les femmes utilisant actuellement HRT par rapport aux femmes qui n’ont jamais utilisé HRT (RR 1,43, IC à 95% 1,31-1,56). Pour les femmes âgées de 50 à 54 ans prenant 5 ans de THS, il en résulte environ 1 cas supplémentaire pour 2000 utilisateurs. Chez les femmes âgées de 50 à 54 ans qui ne prennent pas d’HTS, environ 2 femmes en 2000 recevront un diagnostic de cancer de l’ovaire sur une période de cinq ans.

Risque de thromboembolie veineuse

Le THS est associé à un risque relatif accru de 1,3 à 3 fois de développer une thromboembolie veineuse (TEV), c’est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La survenue d’un tel événement est plus probable la première année d’utilisation de HT (voir rubrique 4.4). Les résultats des études WHI sont présentés:

Études WHI – risque supplémentaire de TEV sur 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge

(années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT

Oestrogène oral seulement

50 – 59

7

1,2 (0,6 – 2,4)

1 (-3 – 10)

Oestrogène combiné oral et progestogène

50 – 59

4

2,3 (1,2 – 4,3)

5 (1 – 13)

Une étude chez les femmes sans utérus.

Risque de maladie coronarienne

Le risque de coronaropathie est légèrement plus élevé chez les utilisatrices d’HTS œstroprogestatives combinées âgées de plus de 60 ans (voir rubrique 4.4).

Risque d’AVC ischémique

L’utilisation d’œstrogènes uniquement et d’œstrogènes-progestatifs est associée à un risque relatif accru d’AVC ischémique jusqu’à 1,5 fois supérieur. Le risque d’AVC hémorragique n’est pas augmenté pendant l’utilisation du THS.

Ce risque relatif ne dépend pas de l’âge ou de la durée d’utilisation, mais comme le risque de base dépend fortement de l’âge, le risque global d’AVC chez les femmes qui utilisent un THS augmente avec l’âge, voir rubrique 4.4.

Les études WHI combinées – Risque supplémentaire d’AVC ischémique après plus de 5 ans d’utilisation

Tranche d’âge

(années)

Incidence pour 1000 femmes dans le groupe placebo sur 5 ans

Rapport de risque et IC à 95%

Cas supplémentaires pour 1000 utilisateurs HRT sur 5 ans

50 – 59

8

1,3 (1,1 – 1,6)

3 (1 – 5)

a Aucune différenciation n’a été faite entre les AVC ischémiques et hémorragiques.

D’autres réactions défavorables ont été annoncées en association avec le traitement d’oestrogène / progestogen:

– Démence probable avant l’âge de 65 ans (voir rubrique 4.4).

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le système de carte jaune à l’adresse suivante: www.mhra.gov.uk/yellowcard.

4.9 Surdosage

Un surdosage peut provoquer des nausées et des vomissements et des saignements de retrait peuvent survenir chez certaines femmes. Il n’y a pas d’antidotes spécifiques et le traitement doit être symptomatique.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Progestatifs et œstrogènes, préparations séquentielles, hormones sexuelles et modulateurs du système génital, ATC: G03FB05

Estradiol / valérate d’estradiol:

Nuvelle continue contient l’ingrédient actif estradiol, un 17β-œstradiol synthétique qui est chimiquement et biologiquement identique à l’œstradiol humain endogène. Il se substitue à la perte de production d’œstrogènes chez les femmes ménopausées et atténue les symptômes de la ménopause.

Les œstrogènes préviennent la perte osseuse après la ménopause ou l’ovariectomie.

Norethisterone acétate / progestatif:

L’ingrédient actif, l’acétate de noréthistérone, est un progestatif synthétique. Comme les œstrogènes favorisent la croissance de l’endomètre, les œstrogènes non conjugués augmentent le risque d’hyperplasie de l’endomètre et de cancer. L’ajout d’un progestatif acétate de noréthistérone réduit considérablement le risque d’hyperplasie de l’endomètre induite par l’œstrogène chez les femmes non-hystérectomisées.

Informations sur les essais cliniques

Soulagement des symptômes de carence en œstrogènes et des saignements

– Soulagement des symptômes de la ménopause a été atteint au cours des premières semaines de traitement.

• Prévention de l’ostéoporose:

– La carence en œstrogènes à la ménopause est associée à un renouvellement osseux croissant et à une diminution de la masse osseuse.

– L’effet préventif des œstrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendante et a été démontré pour Nuvelle Continuous dans un certain nombre d’essais cliniques. La protection semble efficace tant que le traitement est poursuivi. Après l’arrêt du THS, la masse osseuse est perdue à un taux similaire à celui des femmes non traitées.

– Les résultats de l’essai WHI et des méta-analyses montrent que l’utilisation actuelle de HRT, seul ou en association avec un progestatif – administré à des femmes en bonne santé – réduit le risque de fractures de la hanche, vertébrales et autres ostéoporoses. HRT peut également prévenir les fractures chez les femmes ayant une densité osseuse faible et / ou ostéoporose établie, mais la preuve de cela est limitée.

Des études observationnelles et l’essai WHI sur les œstrogènes équins conjugués (ECO) et l’acétate de médroxyprogestérone (AMP) suggèrent une réduction de la morbidité du cancer du côlon chez les femmes ménopausées sous THS. Dans l’essai WHI sur la mono-thérapie CEE, aucune réduction du risque n’a été observée. On ne sait pas si ces résultats s’étendent également à d’autres produits de THS.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Estradiol

Absorption

Les œstrogènes naturels tels que le 17β-estradiol sont facilement et complètement absorbés par le tractus gastro-intestinal.

Biotransformation

L’œstradiol est transformé par le foie et d’autres tissus en œstrone, en œstriol et en d’autres métabolites.

Élimination

L’estradiol est excrété dans la bile et est ensuite réabsorbé par l’intestin. Au cours de cette circulation entérohépatique, la dégradation de l’œstradiol se produit. 90 à 95% de l’œstradiol est excrété dans l’urine sous forme de glucuronides et de conjugués sulfatés biologiquement inactifs.

• L’acétate de noréthistérone

Absorption

L’acétate de noréthistérone est rapidement absorbé par le tractus gastro-intestinal.

Biotransformation

L’acétate de noréthistérone est transformé en noréthistérone.

La noréthistérone est partiellement métabolisée en éthinylestradiol après administration orale de noréthistérone ou d’acétate de noréthistérone chez l’humain. Cette conversion aboutit à une dose équivalente d’environ 4 à 6 μg d’éthinylestradiol pour 1 mg de noréthistérone / acétate de noréthistérone administré par voie orale.

Élimination

La noréthistérone est métabolisée et excrétée sous forme de glucuronides et de conjugués sulfatés qui sont éliminés avec l’urine et les fèces. Environ la moitié de la dose est récupérée dans l’urine dans les premières 24 heures.

5.3 Données de sécurité précliniques

Norethisterone, comme d’autres progestatifs, a provoqué la virilisation des fœtus femelles chez les rats et les singes. Des effets embryonnaires ont été observés après de fortes doses de noréthistérone

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Nuvelle continue contient les excipients suivants: lactose monohydraté, amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé, povidone 25 000, talc, stéarate de magnésium (E572), méthylhydroxypropylcellulose, macrogol 6000, dioxyde de titane (E171), pigment d’oxyde ferrique, rouge (E172 ).

6.2 Incompatibilités

Aucun.

6.3 Durée de conservation

3 années

6.4 Précautions particulières de conservation

Aucun.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Le contenant est constitué d’une feuille d’aluminium trempé dur de 20 μm et de plaquettes thermoformées transparentes de 250 μm emballées dans un carton.

Présentation: Carton contenant des blocs-notes de 1 x 28 comprimés ou de 3 x 28 comprimés.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

N’est pas applicable.

7. Titulaire de l’autorisation

Bayer plc

400 South Oak Way

Lecture, RG2 6AD

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 00010/0552

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

1er mai 2008

10. Date de révision du texte

Le 31 août 2017