Nulbia 5% crème


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1. Nom du médicament

Nulbia 5% crème

2. Composition qualitative et quantitative

Chaque gramme de crème contient 25 mg de lidocaïne et 25 mg de prilocaïne.

Excipient (s) avec effet connu:

Huile de ricin polyoxyl hydrogénée 19 mg pour 1 gramme de crème

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1

3. Forme pharmaceutique

Crème

Nulbia est une crème douce blanche.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Nulbia est indiqué pour:

• Anesthésie topique de la peau en relation avec:

o insertion de l’aiguille, par exemple cathéters intraveineux ou prélèvement de sang;

o procédures chirurgicales superficielles;

chez les adultes et dans la population pédiatrique

• anesthésie topique de la muqueuse génitale, par exemple avant une intervention chirurgicale superficielle ou une anesthésie par infiltration; chez les adultes et les adolescents ≥ 12 ans

• Anesthésie topique des ulcères de la jambe pour faciliter le nettoyage / débridement mécanique chez les adultes seulement

4.2 Posologie et mode d’administration

L’administration de Nulbia sur la muqueuse génitale, la peau génitale ou les ulcères de jambe ne doit être effectuée que par un professionnel de la santé.

Posologie

Adultes et adolescents

Les détails des indications ou des procédures d’utilisation, avec le dosage et le temps d’application sont fournis dans les tableaux 1 et 2.

Pour plus de conseils sur l’utilisation appropriée du produit dans de telles procédures, veuillez vous référer à la méthode d’administration.

Tableau 1. Adultes et adolescents de 12 ans et plus

Indication / Procédure

Dosage et temps d’application

Peau

Procédures mineures, par exemple insertion d’aiguille et traitement chirurgical de lésions localisées.

2 g (environ un demi-tube de 5 g) ou environ 1,5 g / 10 cm 2 pendant 1 à 5 heures 1)

Procédures cutanées sur la peau nouvellement rasée des grandes parties du corps, p.ex. épilation au laser (auto-application par le patient)

Dose maximale recommandée: 60 g. Zone traitée maximale recommandée; 600 cm 2 pendant au moins 1 heure, maximum 5 heures 1) .

Procédures chirurgicales dermiques sur de plus grandes surfaces en milieu hospitalier, p. Ex. Greffe de peau fendue.

Environ 1,5-2 g / 10 cm 2 pendant 2 à 5 heures 1) .

Peau d’organes génitaux masculins

Avant l’injection d’anesthésiques locaux

Peau d’organes génitaux féminins

Avant l’injection d’anesthésiques locaux 2)

1 g / 10 cm 2 pendant 15 minutes

1-2 g / 10 cm 2 pendant 60 minutes

Muqueuse génitale

Traitement chirurgical des lésions localisées, p.ex. élimination des verrues génitales (condylomes acuminés) et avant l’injection d’anesthésiques locaux

Environ 5-10 g de crème pendant 5-10 minutes 1) 3) 4) .

Avant le curetage cervical

10 g de crème doivent être administrés dans les fornices vaginaux latéraux pendant 10 minutes.

Ulcère de jambe

Seulment les adultes

Nettoyage mécanique / débridement

Environ 1-2 g / 10 cm 2 jusqu’à un total de 10 g à l’ulcère de jambe (s) 3) 5) .

Temps d’application: 30-60 minutes

1) Après une longue période d’application, l’anesthésie diminue.

2) Sur les peaux génitales féminines, Nulbia appliqué seul pendant 60 ou 90 minutes n’offre pas une anesthésie suffisante pour la thermocautérisation ou la diathermie des verrues génitales.

3) Les concentrations plasmatiques n’ont pas été déterminées chez les patients traités par des doses> 10 g (voir également rubrique 5.2).

4) Chez les adolescents pesant moins de 20 kg, la dose maximale de Nulbia sur la muqueuse génitale doit être proportionnellement réduite.

5) Nulbia a été utilisé pour le traitement des ulcères de jambe jusqu’à 15 fois sur une période de 1-2 mois sans perte d’efficacité ou augmentation du nombre ou de la gravité des événements indésirables.

Population pédiatrique

Tableau 2 . Patients pédiatriques de 0 à 11 ans

Tranche d’âge

Procédure

Dosage et temps d’application

Procédures mineures, par exemple insertion d’aiguille et traitement chirurgical de lésions localisées.

Environ 1g / 10 cm 2 pendant une heure (voir les détails ci-dessous)

Nouveau-nés et nourrissons 0-2 mois 1) 2) 3)

Jusqu’à 1 g et 10 cm 2 pendant une heure 4)

Nourrissons 3-11 mois 1) 2)

Jusqu’à 2 g et 20 cm 2 pendant une heure 5)

Les tout-petits et les enfants de 1 à 5 ans

Jusqu’à 10 g et 100 cm 2 pendant 1 à 5 heures 6)

Enfants de 6 à 11 ans

Jusqu’à 20 g et 200 cm 2 pendant 1 à 5 heures 6)

Patients pédiatriques atteints de dermatite atopique

avant l’enlèvement des mollusques

Temps d’application: 30 minutes

1) Chez les nouveau-nés à terme et les nourrissons de moins de 3 mois, une seule dose doit être appliquée sur une période de 24 heures. Pour les enfants âgés de 3 mois et plus, un maximum de 2 doses, séparées d’au moins 12 heures, peut être administré sur une période de 24 heures, voir rubriques 4.4 et 4.8.

2) Nulbia ne doit pas être utilisé chez les nourrissons âgés de moins de 12 mois traités par des agents inducteurs de la méthémoglobine, en raison de problèmes de sécurité, voir rubriques 4.4 et 4.8.

3) Nulbia ne doit pas être utilisé à l’âge gestationnel inférieur à 37 semaines, pour des raisons de sécurité, voir rubrique 4.4.

4) L’ application pendant> 1 heure n’a pas été documentée.

5) Aucune augmentation cliniquement significative des taux de méthémoglobine n’a été observée après un temps d’application allant jusqu’à 4 heures sur 16 cm 2 .

6) Après des périodes d’application plus longues, l’anesthésie diminue.

L’innocuité et l’efficacité de Nulbia sur la peau génitale et la muqueuse génitale n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans.

Les données pédiatriques disponibles ne démontrent pas une efficacité adéquate pour la circoncision.

Personnes âgées

Aucune réduction de dose n’est nécessaire chez les patients âgés (voir rubriques 5.1 et 5.2).

Insuffisance hépatique

Une réduction d’une dose unique n’est pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique 5.2)

Insuffisance rénale

Une réduction de dose n’est pas nécessaire chez les patients ayant une fonction rénale restreinte.

Méthode d’administration

Utilisation cutanée

La membrane de protection du tube est perforée en appliquant le bouchon.

Un gramme de Nulbia pressé dans un tube de 30 g est d’environ 3,5 cm. Si des doses élevées de précision sont nécessaires pour prévenir un surdosage (à des doses approchant le maximum chez les nouveau-nés ou si deux applications peuvent être nécessaires sur une période de 24 heures), une seringue peut être utilisée si 1 mL = 1 g.

Une couche épaisse de Nulbia doit être appliquée sur la peau, y compris la peau génitale, sous un pansement occlusif. Pour l’application sur des zones plus grandes, comme la greffe de peau fendue, un bandage élastique doit être appliqué sur le pansement occlusif pour répartir uniformément la crème et protéger la zone. En présence de dermatite atopique, le temps d’application doit être réduit.

Pour les procédures liées à la muqueuse génitale, aucun pansement occlusif n’est requis. La procédure doit être commencée immédiatement après l’enlèvement de la crème.

Pour les procédures liées aux ulcères de jambe, une couche épaisse de Nulbia doit être appliquée sous un pansement occlusif.

Le nettoyage doit commencer sans délai après l’enlèvement de la crème.

Le tube de Nulbia est destiné à un usage unique lorsqu’il est utilisé sur les ulcères de jambe: Le tube avec tout le contenu restant doit être jeté après chaque fois qu’un patient a été traité.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la lidocaïne et / ou à la prilocaïne ou aux anesthésiques locaux de type amide ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Les patients présentant une déficience en glucose-6-phosphate déshydrogénase, une méthémoglobinémie héréditaire ou idiopathique sont plus sensibles aux signes de méthémoglobinémie induite par la substance active. Chez les patients déficients en glucose-6-phosphate déshydrogénase, l’antidote au bleu de méthylène est inefficace à la réduction de la méthémoglobine et est capable d’oxyder l’hémoglobine elle-même, et par conséquent, le traitement au bleu de méthylène ne peut pas être administré.

En raison de données insuffisantes sur l’absorption, Nulbia ne doit pas être appliqué sur les plaies ouvertes (à l’exclusion des ulcères de jambe).

En raison de l’absorption potentiellement améliorée sur la peau nouvellement rasée, il est important de respecter la zone de dosage recommandée et le moment de l’application (voir rubrique 4.2).

Des précautions doivent être prises lors de l’application de Nulbia chez les patients atteints de dermatite atopique. Une durée d’application plus courte, 15-30 minutes, peut être suffisante (voir Section 5.1). Les temps d’application de plus de 30 minutes chez les patients atteints de dermatite atopique peuvent entraîner une augmentation de l’incidence des réactions vasculaires locales, en particulier une rougeur au site d’application et, dans certains cas, une pétéchie et un purpura (voir rubrique 4.8). Avant l’élimination des mollusques chez les enfants atteints de dermatite atopique, il est recommandé d’appliquer la crème pendant 30 minutes.

Lorsqu’il est appliqué à proximité des yeux, Nulbia doit être utilisé avec un soin particulier car il peut provoquer une irritation des yeux. La perte de réflexes protecteurs peut également entraîner une irritation de la cornée et une abrasion potentielle. En cas de contact avec les yeux, rincer immédiatement les yeux avec de l’eau ou une solution de chlorure de sodium et les protéger jusqu’à ce que la sensation ressurgisse.

Nulbia ne doit pas être appliqué sur une membrane tympanique altérée. Des tests sur des animaux de laboratoire ont montré que Nulbia a un effet ototoxique lorsqu’il est instillé dans l’oreille moyenne. Les animaux avec une membrane tympanique intacte, cependant, ne montrent aucune anomalie lorsqu’ils sont exposés à Nulbia dans le conduit auditif externe.

Les patients traités par anti-arythmique de classe III (par exemple, l’amiodarone) doivent être surveillés attentivement et la surveillance de l’ECG considérée comme un effet cardiaque peut être additive.

La lidocaïne et la prilocaïne ont des propriétés bactéricides et antivirales à des concentrations supérieures à 0,5 – 2%. Pour cette raison, bien qu’une étude clinique suggère que la réponse vaccinale, évaluée par la formation de papules locales, ne soit pas affectée lorsque Nulbia est utilisé avant la vaccination par le BCG, les résultats des injections intracutanéennes de vaccins vivants doivent être surveillés.

Nulbia contient de l’huile de ricin polyoxyl hydrogénée qui peut provoquer des réactions cutanées.

Population pédiatrique

Des études ont été incapables de démontrer l’efficacité de Nulbia pour le talon autopiqueur chez les nouveau-nés.

Chez les nouveau-nés / nourrissons de moins de 3 mois, une augmentation transitoire et cliniquement insignifiante du taux de méthémoglobine est fréquemment observée jusqu’à 12 heures après l’application de Nulbia dans les doses recommandées.

Si la dose recommandée est dépassée, le patient doit être surveillé en cas d’effets indésirables systémiques secondaires à la méthémoglobinémie (voir rubriques 4.2, 4.8 et 4.9).

Nulbia ne devrait pas être utilisé

– chez les nouveau-nés / nourrissons de moins de 12 mois recevant un traitement concomitant avec des agents induisant la méthémoglobine.

– chez les nouveau-nés prématurés dont l’âge gestationnel est inférieur à 37 semaines, car ils risquent de développer des taux élevés de méthémoglobine.

L’innocuité et l’efficacité de Nulbia sur la peau génitale et la muqueuse génitale n’ont pas été établies chez les enfants de moins de 12 ans.

Les données pédiatriques disponibles ne démontrent pas une efficacité adéquate pour la circoncision.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

La prilocaïne à fortes doses peut provoquer une augmentation des taux de méthémoglobine, en particulier en association avec des médicaments inducteurs de la méthémoglobine (par exemple, sulfamides, nitrofurantoïne, phénytoïne, phénobarbital). Cette liste n’est pas exhaustive.

Avec de fortes doses de Nulbia, il convient de prendre en compte le risque de toxicité systémique supplémentaire chez les patients recevant d’autres anesthésiques locaux ou des médicaments structurellement apparentés aux anesthésiques locaux, puisque les effets toxiques sont additifs.

Aucune étude d’interaction spécifique avec la lidocaïne / prilocaïne et les antiarythmiques de classe III (p. Ex. L’amiodarone) n’a été effectuée, mais il faut prendre des précautions (voir également rubrique 4.4).

Les médicaments qui réduisent la clairance de la lidocaïne (p. Ex. La cimétidine ou les bêtabloquants) peuvent causer des concentrations plasmatiques potentiellement toxiques lorsque la lidocaïne est administrée à doses élevées répétées pendant une longue période.

Population pédiatrique

Des études d’interactions spécifiques chez les enfants n’ont pas été réalisées. Les interactions sont susceptibles d’être similaires à la population adulte.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Bien que l’application topique ne soit associée qu’à un faible niveau d’absorption systémique, l’utilisation de Nulbia chez la femme enceinte doit être effectuée avec précaution car les données disponibles concernant l’utilisation de Nulbia chez la femme enceinte sont insuffisantes. Cependant, les études chez l’animal n’indiquent aucun effet négatif direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire, la parturition ou le développement postnatal. La toxicité de la reproduction a été démontrée par l’administration sous-cutanée / intramusculaire de fortes doses de lidocaïne ou de prilocaïne dépassant de beaucoup l’exposition par voie topique (voir rubrique 5.3).

La lidocaïne et la prilocaïne traversent la barrière placentaire et peuvent être absorbées par les tissus fœtaux. Il est raisonnable de supposer que la lidocaïne et la prilocaïne ont été utilisées chez un grand nombre de femmes enceintes et de femmes en âge de procréer. Jusqu’à présent, aucune perturbation spécifique du processus de reproduction n’a été signalée, par exemple une incidence accrue de malformations ou d’autres effets nocifs directs ou indirects sur le fœtus.

Allaitement maternel

La lidocaïne et, selon toute probabilité, la prilocaïne sont excrétés dans le lait maternel, mais en si petites quantités qu’il n’y a généralement aucun risque que l’enfant soit affecté à des doses thérapeutiques.

Nulbia peut être utilisé pendant l’allaitement si nécessaire sur le plan clinique.

La fertilité

Les études chez l’animal n’ont montré aucune altération de la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3).

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Nulbia n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines lorsqu’il est utilisé aux doses recommandées.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (EIM) sont liés aux conditions du site d’administration (réactions locales transitoires au site d’application), rapportés comme étant communs.

Liste tabulée des effets indésirables

L’incidence des effets indésirables du médicament (ADR) associés au traitement par Nulbia est présentée ci-dessous.

Le tableau est basé sur les événements indésirables signalés au cours des essais cliniques et / ou après l’utilisation du produit. Leur fréquence de réactions indésirables est répertoriée par classe d’organes système (SOC) MedDRA et au niveau du terme préféré.

Au sein de chaque classe de systèmes d’organes, les effets indésirables sont listés dans les catégories de fréquence suivantes: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), rare (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 3. Effets indésirables

System Organ Class

Commun

Rare

Rare

Troubles du système sanguin et lymphatique

Méthémoglobinémie 1

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité 1, 2, 3

Troubles oculaires

Irritation de la cornée 1

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Purpura 1 , Petechiae 1 (surtout après des temps d’application plus longs chez les enfants atteints de dermatite atopique ou de mollusque contagiosa)

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Sensation de brûlure 2, 3

Prurit du site d’application 2, 3

Site d’application érythème 1, 2, 3

Oedème du site d’application 1, 2, 3

Chaleur de site d’application 2, 3

Site d’application pallor 1, 2, 3

Sensation de brûlure 1

Irritation du site d’application 3

Prurit du site d’application 1

Paresthésies du site d’application 2 telles que les picotements

Chaleur de site d’application 1

1 peau

2 muqueuse génitale

3 ulcère de la jambe

Population pédiatrique

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables sont similaires dans les groupes d’âge pédiatrique et adulte, sauf pour la méthémoglobinémie, plus fréquente, souvent liée au surdosage (voir section 4.9), chez les nouveau-nés et les nourrissons de 0 à 12 mois.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de la santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via le site Web du programme Carte Jaune: www.mhra.gov.uk/yellowcard

4.9 Surdosage

De rares cas de méthémoglobinémie cliniquement significative ont été rapportés. La prilocaïne à fortes doses peut provoquer une augmentation des taux de méthémoglobine chez les individus sensibles (section 4.4), avec des doses trop fréquentes chez les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 12 mois (section 4.2) et avec des médicaments inducteurs de la méthémoglobine (par ex. sulfonamides, nitrofurantoïne, phénytoïne et phénobarbital). Il faut tenir compte du fait que les valeurs de l’oxymètre de pouls peuvent surestimer la saturation en oxygène réelle en cas d’augmentation de la fraction de méthémoglobine; par conséquent, en cas de suspicion de méthémoglobinémie, il peut être plus utile de surveiller la saturation en oxygène par co-oxymétrie.

La méthémoglobinémie cliniquement significative doit être traitée par une injection intraveineuse lente de bleu de méthylène (voir également rubrique 4.4).

Si d’autres symptômes de toxicité systémique surviennent, on s’attend à ce que les signes soient de nature similaire à ceux qui suivent l’administration d’anesthésiques locaux par d’autres voies d’administration. La toxicité anesthésique locale se manifeste par des symptômes d’excitation du système nerveux et, dans les cas graves, par une dépression nerveuse centrale et cardiovasculaire. Les symptômes neurologiques sévères (convulsions, dépression du SNC) doivent être traités symptomatiquement par un soutien respiratoire et l’administration de médicaments anticonvulsivants; les signes circulatoires sont traités conformément aux recommandations de réanimation.

Puisque le taux d’absorption de la peau intacte est lent, un patient présentant des signes de toxicité doit être gardé sous observation pendant plusieurs heures après un traitement d’urgence.

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Groupe pharmacothérapeutique: anesthésiques, locaux, amides

Code ATC: N01B B20

Mécanisme d’action

Nulbia fournit une anesthésie cutanée par la libération de lidocaïne et de prilocaïne de la crème dans les couches épidermiques et dermiques de la peau et à proximité des récepteurs de la douleur dermique et des terminaisons nerveuses.

La lidocaïne et la prilocaïne sont des anesthésiques locaux de type amide. Ils stabilisent tous deux les membranes neuronales en inhibant les flux ioniques requis pour l’initiation et la conduction des impulsions, produisant ainsi une anesthésie locale. La qualité de l’anesthésie dépend du temps d’application et de la dose.

Peau

Nulbia est appliqué sur la peau intacte sous un pansement occlusif. Le temps nécessaire pour réaliser une anesthésie fiable de la peau intacte est de 1 à 2 heures, selon le type d’intervention. L’effet anesthésique local s’améliore avec des temps d’application plus longs de 1 à 2 heures dans la plupart des parties du corps, à l’exception de la peau du visage et des organes génitaux masculins. En raison de la peau mince du visage et du flux sanguin tissulaire élevé, l’effet anesthésique local maximal est obtenu après 30-60 minutes sur le front et sur les joues. De même, l’anesthésie locale des organes génitaux masculins est atteinte après 15 minutes. La durée de l’anesthésie après l’application de Nulbia pendant 1 à 2 heures est d’au moins 2 heures après le retrait du pansement, sauf sur le visage où la durée est plus courte. Nulbia est tout aussi efficace et a le même temps d’apparition anesthésique dans toute la gamme des peaux pigmentées claires à foncées (types de peau I à VI).

Dans les études cliniques de la crème Lidocaine / Prilocaine sur peau intacte, aucune différence de sécurité ou d’efficacité (y compris le temps d’apparition de l’anesthésique) n’a été observée entre les patients gériatriques (âgés de 65 à 96 ans) et les patients plus jeunes.

La crème de lidocaïne / Prilocaïne produit une réponse vasculaire biphasique impliquant une vasoconstriction initiale suivie d’une vasodilatation au site d’application (voir rubrique 4.8). Indépendamment de la réponse vasculaire, la crème Lidocaine / Prilocaine facilite la procédure de l’aiguille par rapport à la crème placebo. Chez les patients atteints de dermatite atopique, une réaction vasculaire similaire mais plus courte est observée, avec un érythème apparaissant après 30-60 minutes, indiquant une absorption plus rapide à travers la peau (voir rubrique 4.4). Nulbia peut provoquer une augmentation transitoire de l’épaisseur de la peau, en partie causée par l’hydratation de la peau sous le pansement occlusif. L’épaisseur de la peau diminue au cours de 15 minutes d’exposition à l’air.

La profondeur de l’anesthésie cutanée augmente avec le temps d’application. Chez 90% des patients, l’anesthésie est suffisante pour l’insertion d’un poinçon de biopsie (diamètre de 4 mm) à une profondeur de 2 mm après 60 minutes et de 3 mm après 120 minutes de traitement par Nulbia.

L’utilisation de la crème lidocaïne / prilocaïne avant le vaccin antirougeoleux-antiourlien-antirubéoleux ou le vaccin antipoliomyélitique inactivé diphtérie-tétanos-diphtérie-tétanos- Haemophilus influenzae b ou Hépatite B n’affecte pas les titres moyens d’anticorps, le taux de séroconversion ou la proportion de patients ou des titres d’anticorps positifs après l’immunisation, comparativement aux patients traités par placebo.

Muqueuse génitale

L’absorption à partir de la muqueuse génitale est plus rapide et le temps d’apparition est plus court qu’après l’application sur la peau.

Après une application de 5-10 minutes de crème Lidocaine / Prilocaine à la muqueuse génitale féminine, la durée moyenne de l’analgésie efficace à un stimulus laser argon, qui produisait une douleur aiguë et piquante était de 15-20 minutes (variation individuelle dans la gamme 5-45 minutes ).

Ulcères de jambe

Une anesthésie fiable pour le nettoyage des ulcères de jambe est obtenue après un temps d’application de 30 minutes chez la plupart des patients. Une durée d’application de 60 minutes peut améliorer l’anesthésie. La procédure de nettoyage doit commencer dans les 10 minutes suivant le retrait de la crème. Les données cliniques d’une période d’attente plus longue ne sont pas disponibles. La crème lidocaïne / prilocaïne réduit la douleur postopératoire jusqu’à 4 heures après le débridement. Lidocaine / Prilocaine réduit le nombre de séances de nettoyage nécessaires pour obtenir un ulcère propre par rapport au débridement avec la crème placebo. Aucun effet négatif sur la cicatrisation des ulcères ou la flore bactérienne n’a été observé.

Population pédiatrique

Les études cliniques ont porté sur plus de 2 300 patients pédiatriques de tous les groupes d’âge et ont montré une efficacité pour la douleur à l’aiguille (ponction veineuse, canulation, sc et im, ponction lombaire), le traitement laser des lésions vasculaires et le curetage du molluscum contagiosum. La crème de lidocaïne / Prilocaine a diminué la douleur de l’insertion d’aiguille et de l’injection des vaccins. L’efficacité analgésique a augmenté de 15 à 90 minutes d’application sur la peau normale, mais sur les lésions vasculaires, 90 minutes ne procurent aucun bénéfice sur 60 minutes. Il n’y avait aucun avantage de la crème Lidocaine / Prilocaine par rapport au placebo pour la cryothérapie à l’azote liquide des verrues communes. Aucune efficacité adéquate pour la circoncision n’a pu être démontrée.

Onze études cliniques chez des nourrissons et des nourrissons ont montré que les concentrations maximales de méthémoglobine se produisent environ 8 heures après l’administration de la crème de Lidocaïne / Prilocaïne, sont cliniquement insignifiantes avec la posologie recommandée et reviennent aux valeurs normales après environ 12-13 heures. La formation de méthémoglobine est liée à la quantité cumulée de prilocaïne absorbée par voie percutanée, et peut donc augmenter avec les temps d’application prolongés de la crème Lidocaine / Prilocaine.

L’utilisation de la crème lidocaïne / prilocaïne avant les vaccins antipoliomyélitiques antirougeoleux, antiourliens et antirubéoleux ou contre la diphtérie intramusculaire, le poliovirus inactivé contre le tétanos et l’hépatite B n’a pas affecté les titres moyens d’anticorps, le taux de séroconversion ou la proportion de patients ou des titres d’anticorps positifs après l’immunisation, comparativement aux patients traités par placebo.

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

Absorption, distribution, biotransformation et élimination

L’absorption systémique de la lidocaïne et de la prilocaïne à partir de la crème lidocaïne / prilocaïne dépend de la dose, de la zone d’application et du temps d’application. Des facteurs supplémentaires comprennent l’épaisseur de la peau (qui varie entre les différentes zones du corps), d’autres conditions telles que les maladies de la peau et le rasage. Après l’application aux ulcères de jambe, les caractéristiques des ulcères peuvent également affecter l’absorption. La concentration plasmatique après traitement par la crème Lidocaine / Prilocaine est 20 à 60% plus faible pour la prilocaïne que pour la lidocaïne, en raison d’un plus grand volume de distribution et d’une clairance plus rapide. La principale voie d’élimination de la lidocaïne et de la prilocaïne est le métabolisme hépatique et les métabolites sont excrétés par voie rénale. Cependant, le taux de métabolisme et l’élimination des anesthésiques locaux après l’application topique de crème Lidocaine / Prilocaine sont régis par le taux d’absorption. Par conséquent, une diminution de la clairance, comme chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, a des effets limités sur les concentrations plasmatiques systémiques après une dose unique de crème Lidocaine / Prilocaine et après des doses uniques répétées une fois par jour à court terme (jusqu’à 10 jours) .

Les symptômes de toxicité anesthésique locale deviennent de plus en plus apparents lorsque la concentration plasmatique augmente de 5 à 10 μg / mL de l’une ou l’autre des substances actives. Il faut supposer que la toxicité de la lidocaïne et de la prilocaïne est additive.

Peau intacte

Après l’application sur la cuisse chez l’adulte (60 g de crème / 400 cm 2 pendant 3 heures), l’absorption était d’environ 5% de lidocaïne et de prilocaïne. Les concentrations plasmatiques maximales (moyennes 0,12 et 0,07 μg / mL) ont été atteintes environ 2 à 6 heures après l’application.

L’ampleur de l’absorption systémique était d’environ 10% après l’application sur le visage (10 g / 100 cm 2 pendant 2 heures). Les concentrations plasmatiques maximales (moyennes 0,16 et 0,06 μg / mL) ont été atteintes après environ 1,5 à 3 heures.

Dans les études sur la greffe de peau fendue chez l’adulte, jusqu’à 7 heures et 40 minutes jusqu’à la cuisse ou le bras jusqu’à une surface maximale de 1 500 cm 2, les concentrations maximales ne dépassaient pas 1,1 μg / mL de lidocaïne et 0,2 μg / mL de prilocaïne.

Muqueuse génitale

Après l’application de 10 g de crème Lidocaine / Prilocaine pendant 10 minutes sur la muqueuse vaginale, les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïne (moyennes 0,18 μg / mL et 0,15 μg / mL respectivement) ont été atteintes après 20 à 45 minutes.

Ulcère de la jambe

Après une seule application de 5 à 10 g de crème de lidocaïne / prilocaïne à des ulcères de jambe d’une superficie allant jusqu’à 64 cm 2 pendant 30 minutes, les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne (intervalle de 0,05 à 0,25 μg / mL, une valeur individuelle de 0,84 μg / mL) et de prilocaïne (0,02-0,08 μg / mL) en 1 à 2,5 heures.

Après une période d’application de 24 heures à des ulcères de jambe d’une superficie allant jusqu’à 50-100 cm 2 , les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne (0,19-0,71 μg / mL) et de prilocaïne (0,06-0,28 μg / mL) ont généralement été atteintes dans les 2-4 heures.

Après une application répétée de 2-10 g de crème de lidocaïne / prilocaïne à des ulcères de jambe d’une superficie allant jusqu’à 62 cm 2 pendant 30 à 60 minutes, 3-7 fois par semaine pendant 15 doses au maximum pendant un mois, il n’y a pas eu de accumulation apparente dans le plasma de la lidocaïne et de ses métabolites monoglycinexylidide et 2,6-xylidine ou de la prilocaïne et de son métabolite ortho-toluidine. La concentration plasmatique maximale observée pour la lidocaïne, le monoglycinexylidide et la 2,6-xylidine était respectivement de 0,41, 0,03 et 0,01 μg / mL. Les concentrations plasmatiques maximales observées pour la prilocaïne et l’ortho-toluidine étaient respectivement de 0,08 μg / mL et de 0,01 μg / mL.

Après une application répétée de 10 g de crème lidocaïne / prilocaïne à des ulcères chroniques de jambe d’une superficie comprise entre 62 et 160 cm2 pendant 60 minutes une fois par jour pendant 10 jours consécutifs, la concentration plasmatique maximale moyenne de la somme des concentrations de lidocaïne et de prilocaïne était de 0,6 μg / mL. La concentration maximale ne dépend pas de l’âge du patient, mais est significativement (p <0,01) liée à la taille de la zone de l’ulcère. L’augmentation de la surface de l’ulcère de 1 cm 2 entraîne une augmentation de la C max pour la somme des concentrations de lidocaïne et de prilocaïne de 7,2 ng / mL. La somme des concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïne est inférieure à un tiers de celles associées à des réactions toxiques, sans accumulation apparente sur 10 jours.

Populations spéciales

Patients âgés

Les concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne chez les patients gériatriques et non gériatriques après l’application de la crème lidocaïne / prilocaïne à la peau intacte sont très faibles et bien en deçà des niveaux potentiellement toxiques.

Population pédiatrique

Les concentrations plasmatiques maximales de lidocaïne et de prilocaïne après l’application de la crème Lidocaïne / Prilocaïne chez des patients pédiatriques d’âges différents étaient également inférieures aux niveaux potentiellement toxiques. Voir le tableau 4.

Tableau 4. Concentrations plasmatiques de lidocaïne et de prilocaïne dans les groupes d’âge pédiatriques de 0 mois à 8 ans.

Âge

Quantité appliquée de crème

Temps d’application de la crème sur la peau

Concentration plasmatique [ng / ml]

Lidocaine

Prilocaine

0 – 3 mois

1 g / 10 cm 2

1 heure

135

107

3 – 12 mois

2 g / 16 cm 2

4 heures

155

131

23 années

10 g / 100 cm 2

2 heures

315

215

6 – 8 ans

10-16 g / 100 – 160 cm 2 (1 g / 10 cm 2 )

2 heures

299

110

5.3 Données de sécurité précliniques

Dans les études chez l’animal, la toxicité observée après de fortes doses de lidocaïne ou de prilocaïne, seules ou en combinaison, a eu des effets sur les systèmes nerveux central et cardiovasculaire. Lorsque la lidocaïne et la prilocaïne ont été combinées, seuls des effets additifs ont été observés, sans signe de synergie ou de toxicité inattendue. Les deux substances actives ont montré une faible toxicité aiguë par voie orale, offrant une bonne marge de sécurité dans le cas où la crème Lidocaine / Prilocaine est avalée par inadvertance. Dans les études sur la toxicité pour la reproduction, des effets embryotoxiques ou fœtotoxiques de la lidocaïne ont été détectés à des doses de 25 mg / kg sc chez le lapin et de la prilocaïne à partir de doses de 100 mg / kg im chez le rat. À des doses inférieures à la dose toxique maternelle chez le rat, la lidocaïne n’a aucun effet sur le développement postnatal de la progéniture. Une altération de la fertilité des rats mâles ou femelles par la lidocaïne ou la prilocaïne n’a pas été observée. La lidocaïne traverse la barrière placentaire par simple diffusion. Le rapport entre la dose fœtale embryonnaire et la concentration sérique maternelle est de 0,4 à 1,3.

Aucun anesthésique local n’a montré de potentiel génotoxique dans les tests de génotoxicité in vitro ou in vivo.

Aucune étude sur le cancer n’a été réalisée avec de la lidocaïne ou de la prilocaïne seule ou en association, en raison de l’indication et de la durée d’utilisation thérapeutique de ces substances actives.

Un métabolite de la lidocaïne, la 2,6-diméthylaniline et un métabolite de la prilocaïne, la σ-toluidine, ont montré une activité génotoxique. Il a été démontré que ces métabolites ont un potentiel de cancérogénicité dans des études toxicologiques précliniques évaluant l’exposition chronique. Les évaluations des risques comparant l’exposition humaine maximale calculée à l’utilisation intermittente de la lidocaïne et de la prilocaïne à l’exposition utilisée dans les études précliniques indiquent une grande marge de sécurité pour l’utilisation clinique.

Des études de tolérance locale utilisant un mélange 1: 1 (p / p) de lidocaïne et de prilocaïne sous forme d’émulsion, de crème ou de gel ont indiqué que ces formulations sont bien tolérées par les membranes intacte et endommagée de la peau et des muqueuses.

Une réaction irritative marquée a été observée après une seule administration oculaire d’une émulsion à 50 mg / g de lidocaïne + prilocaïne 1: 1 (p / p) dans une étude sur des animaux. C’est la même concentration d’anesthésiques locaux et une formulation similaire à celle de Nulbia. Cette réaction oculaire peut avoir été influencée par le pH élevé de la formulation de l’émulsion (environ 9), mais est probablement aussi en partie le résultat du potentiel irritant des anesthésiques locaux eux-mêmes.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Huile de ricin polyoxyl hydrogénée

Carbomer 974P

Hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH)

Eau purifiée.

6.2 Incompatibilités

N’est pas applicable.

6.3 Durée de conservation

36 mois

Après la première ouverture: 6 mois

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au-dessous de 30 ° C. Ne pas mettre au réfrigérateur ni au congélateur.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Tube en aluminium verni intérieurement avec une résine époxy phénolique, scellé avec un scellant au latex et fermé avec un bouchon à vis en polypropylène. Le pansement est un film de polyuréthane avec un adhésif d’acrylate.

Pack tailles:

1 tube de 30g

1 x tube de 5g

1 tube de 5g avec 2 pansements

1 tube de 5g avec 3 pansements

5 tubes de 5g

5 tubes de 5g avec 12 pansements

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Précautions à prendre avant de manipuler ou d’administrer le médicament

Les personnes appliquant ou enlevant fréquemment la crème doivent s’assurer que le contact est évité afin d’empêcher le développement de l’hypersensibilité.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited

Laxmi House

2B Draycott Avenue

Kenton, Middlesex

HA3 0BU

Royaume-Uni

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

PL 25258/0225

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

18/05/2016

10. Date de révision du texte

06/11/2017