Nplate avec pack de reconstitution


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Consultation médicale incluse


1. Nom du médicament

Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable

Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable

2. Composition qualitative et quantitative

Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient 250 μg de romiplostim. Après reconstitution, un volume livrable de solution de 0,5 mL contient 250 μg de romiplostim (500 μg / mL). Un excès de remplissage supplémentaire est inclus dans chaque flacon pour s’assurer que 250 μg de romiplostim peuvent être administrés.

Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable

Chaque flacon contient 500 mcg de romiplostim. Après reconstitution, un volume livrable de 1 ml de solution contient 500 mcg de romiplostim (500 mcg / ml). Un excès de remplissage supplémentaire est inclus dans chaque flacon pour garantir que 500 μg de romiplostim peuvent être administrés.

Le romiplostim est produit par la technologie de l’ADN recombinant chez Escherichia coli ( E. coli ).

Pour la liste complète des excipients, voir la section 6.1.

3. Forme pharmaceutique

Poudre et solvant pour solution injectable (poudre pour injection).

La poudre est blanche.

Le solvant est un liquide transparent incolore.

4. Renseignements cliniques
4.1 Indications thérapeutiques

Nplate est indiqué chez les patients atteints de purpura thrombocytopénique (PTI) immunodépendant (idiopathique) chronique et réfractaire aux autres traitements (par ex. Corticoïdes, immunoglobulines) (voir rubriques 4.2 et 5.1).

4.2 Posologie et mode d’administration

Le traitement doit rester sous la surveillance d’un médecin expérimenté dans le traitement des maladies hématologiques.

Posologie

Nplate doit être administré une fois par semaine sous forme d’injection sous-cutanée.

Dose initiale

La dose initiale de romiplostim est de 1 mcg / kg en fonction du poids corporel réel.

Calcul de dose

Dose initiale ou suivante une fois par semaine:

Poids * en kg x Dose en μg / kg = Dose individuelle chez le patient en μg

Volume à administrer:

Exemple:

75 kg de patient est initié à 1 mcg / kg de romiplostim.

La dose individuelle du patient =

75 kg x 1 mcg / kg = 75 mcg

La quantité correspondante de solution Nplate à injecter =

* Le poids réel à l’initiation du traitement doit toujours être utilisé lors du calcul de la dose de romiplostim. Les futurs ajustements posologiques sont basés sur les changements de la numération plaquettaire seulement et effectués par paliers de 1 mcg / kg (voir le tableau ci-dessous).

Ajustements de dose

Le poids réel d’un sujet au début du traitement doit être utilisé pour calculer la dose. La dose hebdomadaire de romiplostim doit être augmentée par paliers de 1 mcg / kg jusqu’à ce que le patient atteigne une numération plaquettaire ≥ 50 x 10 9 / L. La numération plaquettaire doit être évaluée chaque semaine jusqu’à l’obtention d’une numération plaquettaire stable (≥ 50 x 10 9 / L pendant au moins 4 semaines sans ajustement posologique). La numération plaquettaire devrait être évaluée mensuellement par la suite. Une dose maximale hebdomadaire de 10 mcg / kg ne doit pas être dépassée.

Ajustez la dose comme suit:

La numération plaquettaire

(x 10 9 / L)

action

<50

Augmenter la dose une fois par semaine de 1 mcg / kg

> 150 pour deux semaines consécutives

Diminuer une fois par semaine la dose de 1 mcg / kg

> 250

Ne pas administrer, continuer à évaluer le nombre de plaquettes par semaine

Lorsque la numération plaquettaire est tombée à <150 x 10 9 / L, reprendre le traitement avec une dose hebdomadaire réduite de 1 mcg / kg

En raison de la réponse plaquettaire variable interindividuelle, chez certains patients, la numération plaquettaire peut tomber brusquement en dessous de 50 x 10 9 / L après la réduction de la dose ou l’arrêt du traitement. Dans ces cas, si cela est cliniquement approprié, des taux de numération plaquettaire plus élevés pour la réduction de la dose (200 x 10 9 / L) et l’interruption du traitement (400 x 10 9 / L) peuvent être envisagés selon le jugement médical.

Une perte de réponse ou l’impossibilité de maintenir une réponse plaquettaire avec le romiplostim dans les limites de la posologie recommandée devrait entraîner une recherche de facteurs étiologiques (voir rubrique 4.4, perte de réponse au romiplostim).

Arrêt du traitement

Le traitement par romiplostim doit être interrompu si la numération plaquettaire n’augmente pas à un niveau suffisant pour éviter un saignement cliniquement important après quatre semaines de traitement par romiplostim à la dose hebdomadaire maximale de 10 μg / kg.

Les patients doivent être évalués cliniquement périodiquement et la poursuite du traitement doit être décidée individuellement par le médecin traitant, et chez les patients non splénectomisés, elle doit inclure une évaluation relative à la splénectomie. La réapparition de la thrombocytopénie est probable à l’arrêt du traitement (voir rubrique 4.4).

Patients âgés (≥ 65 ans)

Aucune différence globale de sécurité ou d’efficacité n’a été observée chez les patients de moins de 65 ans et de plus de 65 ans (voir rubrique 5.1). Bien que, sur la base de ces données, aucun ajustement du schéma posologique ne soit nécessaire pour les patients plus âgés, il est conseillé de prendre des précautions étant donné le petit nombre de patients âgés inclus dans les essais cliniques jusqu’à présent.

Population pédiatrique

L’innocuité et l’efficacité de romiplostim 250/500 mcg en poudre et de solvant pour solution injectable, également utilisé pour l’auto-administration chez les patients adultes admissibles, n’ont pas été établies chez les patients âgés de moins de 18 ans. L’auto-administration de romiplostim n’est pas autorisée chez les patients pédiatriques. Aucune donnée disponible D’autres formes / concentrations pharmaceutiques peuvent être plus appropriées pour l’administration à cette population.

Patients atteints d’insuffisance hépatique

Romiplostim ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (score de Child-Pugh ≥ 7) sauf si le bénéfice attendu l’emporte sur le risque identifié de thrombose veineuse portale chez les patients thrombocytopéniques associés à une insuffisance hépatique traités par des agonistes de la thrombopoïétine (voir section 4.4).

Si l’utilisation de romiplostim est jugée nécessaire, la numération plaquettaire doit être étroitement surveillée afin de minimiser le risque de complications thromboemboliques.

Patients atteints d’insuffisance rénale

Aucun essai clinique formel n’a été mené dans ces populations de patients. Nplate doit être utilisé avec précaution chez ces populations.

Méthode d’administration

Pour usage sous-cutané.

Après reconstitution de la poudre, Nplate solution injectable est administrée par voie sous-cutanée. Le volume d’injection peut être très petit. Des précautions doivent être prises lors de la préparation de Nplate pour calculer la dose et la reconstitution avec le bon volume d’eau stérile pour injection. Des précautions particulières doivent être prises pour s’assurer que le volume approprié de Nplate est retiré du flacon pour l’administration sous-cutanée – une seringue avec des graduations de 0,01 ml doit être utilisée.

Les patients dont la numération plaquettaire est stable ≥ 50 x 10 9 / L pendant au moins 4 semaines sans adaptation de la posologie peuvent, à la discrétion du médecin superviseur, s’autoadministrer la solution injectable Nplate. Les patients admissibles à l’auto-administration de Nplate devraient être formés à ces procédures.

Après les 4 premières semaines d’auto-administration, le patient doit à nouveau être surveillé pendant la reconstitution et l’administration de Nplate. Seuls les patients qui démontrent la capacité de reconstituer et de s’auto-administrer Nplate sont autorisés à continuer à le faire.

Pour les instructions sur la reconstitution et l’administration du médicament, voir rubrique 6.6.

4.3 Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés à la section 6.1 ou aux protéines dérivées de E. coli .

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d’emploi

Réapparition de la thrombocytopénie et des saignements après l’arrêt du traitement

Une thrombocytopénie est susceptible de se produire à l’arrêt du traitement par romiplostim. Il y a un risque accru de saignement si le traitement par romiplostim est interrompu en présence d’anticoagulants ou d’agents antiplaquettaires. Les patients doivent être étroitement surveillés pour une diminution de la numération plaquettaire et traités médicalement pour éviter les saignements à l’arrêt du traitement par romiplostim. Si le traitement par romiplostim est interrompu, il est recommandé de recommencer le traitement anti-PTI conformément aux directives thérapeutiques en vigueur. Une prise en charge médicale supplémentaire peut inclure l’arrêt de l’anticoagulant et / ou de la thérapie antiplaquettaire, l’inversion de l’anticoagulation ou le support plaquettaire.

Augmentation de la réticuline de la moelle osseuse

On pense que l’augmentation de la réticuline de la moelle osseuse est le résultat de la stimulation du récepteur de la TPO, conduisant à un nombre accru de mégacaryocytes dans la moelle osseuse, qui peut ensuite libérer des cytokines. Une augmentation de la réticuline peut être suggérée par des changements morphologiques dans les cellules sanguines périphériques et peut être détectée par une biopsie de la moelle osseuse. Par conséquent, des examens d’anomalies morphologiques cellulaires utilisant un frottis sanguin périphérique et une numération globulaire complète (CBC) avant et pendant le traitement par romiplostim sont recommandés. Voir rubrique 4.8 pour les informations sur les augmentations de la réticuline observées dans les essais cliniques de romiplostim.

Si une perte d’efficacité et un frottis sanguin périphérique anormal sont observés chez les patients, l’administration de romiplostim doit être interrompue, un examen physique doit être effectué et une biopsie de la moelle osseuse avec coloration appropriée de la réticuline doit être envisagée. Si disponible, la comparaison à une biopsie de moelle osseuse antérieure devrait être faite. Si l’efficacité est maintenue et si un frottis sanguin périphérique anormal est observé chez les patients, le médecin doit suivre un jugement clinique approprié, incluant une biopsie de la moelle osseuse, et le bénéfice-risque du romiplostim et d’autres options de traitement ITP doivent être réévalués.

Complications thrombotiques / thromboemboliques

La numération plaquettaire au-dessus de la normale présente un risque de complications thrombotiques / thromboemboliques. L’incidence des événements thrombotiques / thromboemboliques observés dans les essais cliniques était de 6,0% avec le romiplostim et de 3,6% avec le placebo. Des précautions doivent être prises lors de l’administration de romiplostim à des patients présentant des facteurs de risque connus de thromboembolie, tels que le facteur V Leiden ou des facteurs de risque acquis (déficit en ATIII, syndrome des antiphospholipides), un âge avancé, des périodes d’immobilisation prolongée, malignités, contraceptifs et hormonothérapie substitutive, chirurgie / traumatisme, obésité et tabagisme.

Des cas d’événements thromboemboliques (TEE), y compris la thrombose veineuse portale, ont été rapportés chez des patients atteints d’hépatopathie chronique recevant du romiplostim. Romiplostim doit être utilisé avec prudence dans ces populations. Les directives d’ajustement de dose devraient être suivies (voir la section 4.2).

Erreurs de médication

Des erreurs de médication, y compris un surdosage et un surdosage, ont été rapportées chez des patients recevant Nplate. Les directives de calcul de la dose et d’ajustement posologique doivent être suivies (voir rubrique 4.2).

Un surdosage peut entraîner une augmentation excessive du nombre de plaquettes associée à des complications thrombotiques / thromboemboliques. Si les numérations plaquettaires sont excessivement augmentées, arrêter Nplate et surveiller les numérations plaquettaires. Réinitialiser le traitement avec Nplate conformément aux recommandations posologiques et d’administration. Un sous-dosage peut entraîner une numération plaquettaire plus faible que prévu et un risque de saignement. La numération plaquettaire doit être surveillée chez les patients recevant Nplate (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.9).

Progression des syndromes myélodysplasiques existants (SMD)

Un bénéfice / risque positif pour romiplostim n’est établi que pour le traitement de la thrombocytopénie associée à un PTI chronique et le romiplostim ne doit pas être utilisé dans d’autres conditions cliniques associées à une thrombocytopénie.

Le diagnostic de PTI chez les adultes et les patients âgés devrait être confirmé par l’exclusion d’autres entités cliniques présentant une thrombocytopénie, en particulier le diagnostic de SMD doit être exclu. Un prélèvement de moelle osseuse et une biopsie devraient normalement avoir été effectués au cours de la maladie et du traitement, en particulier chez les patients de plus de 60 ans, chez les personnes présentant des symptômes systémiques ou des signes anormaux tels qu’une augmentation des blastes périphériques.

Dans les études cliniques sur le traitement par romiplostim chez des patients atteints de SMD, des cas d’augmentation transitoire du nombre de cellules blastiques ont été observés et des cas de progression de la maladie MDS vers la LMA ont été signalés. Dans un essai randomisé contre placebo chez des sujets atteints de SMD, le traitement par romiplostim a été arrêté prématurément en raison d’un excès numérique de progression de la maladie vers la LMA et d’une augmentation des blastes circulants supérieure à 10% chez les patients recevant romiplostim. Parmi les cas de progression de la maladie MDS à AML observés, les patients avec une classification RAEB-1 de MDS au départ étaient plus susceptibles d’avoir une progression de la maladie vers la LMA par rapport à un SMD à plus faible risque.

Romiplostim ne doit pas être utilisé pour le traitement de la thrombocytopénie due au SMD ou de toute autre cause de thrombocytopénie autre que le PTI en dehors des essais cliniques.

Perte de réponse au romiplostim

Une perte de réponse ou l’incapacité à maintenir une réponse plaquettaire avec un traitement par romiplostim dans les limites de la posologie recommandée devrait entraîner la recherche de facteurs étiologiques, notamment l’immunogénicité (voir rubrique 4.8) et l’augmentation de la réticuline (voir ci-dessus).

Effets du romiplostim sur les globules rouges et blancs

Des altérations des paramètres des globules rouges (diminution) et des blancs (augmentation) ont été observées dans des études de toxicologie non cliniques (rat et singe) ainsi que chez des patients atteints de PTI. Une anémie concomitante et une leucocytose (au cours d’une fenêtre de 4 semaines) peuvent survenir chez des patients sans égard à l’état de la splénectomie, mais ils ont été observés plus souvent chez les patients ayant déjà subi une splénectomie. La surveillance de ces paramètres doit être envisagée chez les patients traités par romiplostim.

4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interaction

Aucune étude d’interaction n’a été réalisée. Les interactions potentielles de romiplostim avec les médicaments co-administrés en raison de la liaison aux protéines plasmatiques restent inconnues.

Les médicaments utilisés dans le traitement du PTI en association avec le romiplostim dans les essais cliniques comprenaient les corticostéroïdes, le danazol et / ou l’azathioprine, l’immunoglobuline intraveineuse (IgIV) et l’immunoglobuline anti-D. La numération plaquettaire doit être surveillée lors de l’association du romiplostim avec d’autres médicaments pour le traitement du PTI afin d’éviter la numération plaquettaire en dehors de la plage recommandée (voir rubrique 4.2).

Les corticostéroïdes, le danazol et l’azathioprine peuvent être réduits ou arrêtés s’ils sont associés au romiplostim (voir rubrique 5.1). La numération plaquettaire doit être surveillée lors de la réduction ou de l’arrêt d’autres traitements anti-PTI afin d’éviter une numération plaquettaire inférieure à la plage recommandée (voir rubrique 4.2).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse

Il n’y a pas ou peu de données sur l’utilisation de romiplostim chez la femme enceinte.

Des études chez l’animal ont montré que le romiplostim traversait le placenta et augmentait le nombre de plaquettes foetales. Une perte post-implantation et une légère augmentation de la mortalité périnatale des petits ont également été observées dans les études animales (voir rubrique 5.3).

Romiplostim n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception.

Allaitement maternel

On ignore si le romiplostim / ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés / nourrissons ne peut pas être exclu. La décision d’interrompre l’allaitement ou d’interrompre / de s’abstenir du traitement par romiplostim doit être prise en tenant compte du bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.

La fertilité

Il n’y a pas de données disponibles sur la fertilité.

4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Nplate a une influence modérée sur la capacité de conduire et d’utiliser des machines. Dans les essais cliniques, des épisodes légers à modérés d’étourdissements transitoires ont été observés chez certains patients.

4.8 Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

D’après une analyse de tous les patients adultes atteints de PTI recevant romiplostim dans 4 essais cliniques contrôlés et 5 essais cliniques non contrôlés, l’incidence totale de tous les effets indésirables chez les sujets traités par romiplostim était de 91,5% (248/271). La durée moyenne d’exposition au romiplostim dans cette population était de 50 semaines.

Les réactions défavorables les plus sérieuses qui peuvent se produire pendant le traitement Nplate incluent: la réapparition de thrombocytopenia et de saignement après cessation de traitement, augmentation de reticulin de moelle osseuse, complications thrombotic / thromboembolic, erreurs de médicament et progression de MDS existant à AML. Les réactions défavorables les plus communes observées incluent des réactions d’hypersensibilité (en incluant des cas d’éruption, d’urticaria et d’angioedema) et de mal de tête.

Liste tabulée des effets indésirables

Les fréquences sont définies comme: très fréquent (≥ 1/10), commun (≥ 1/100 à <1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à <1/100), rare (≥ 1/10 000 à <1 / 1 000); très rare (<1/10 000) et non connu (ne peut être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque classe d’organes du système MedDRA et de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant d’incidence.

Classe d’organe système MedDRA

Très commun

Commun

Rare

Infections et infestations

Infection des voies respiratoires supérieures

Gastro-entérite

Grippe

Infection localisée

Nasopharyngite

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiés (y compris les kystes et les polypes)

Le myélome multiple

Myélofibrose

Troubles du système sanguin et lymphatique

Trouble de la moelle osseuse *

Thrombocytopénie *

Anémie

L’anémie aplasique

Défaillance de la moelle osseuse

Leucocytose

Splénomégalie

Thrombocytémie

Augmentation du nombre de plaquettes

Numération plaquettaire anormale

Trouble du système immunitaire

Hypersensibilité **

Angioedème

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Intolérance à l’alcool

Anorexie

Diminution de l’appétit

Déshydratation

Goutte

Troubles psychiatriques

Insomnie

Dépression

Rêves anormaux

Troubles du système nerveux

Mal de tête

Vertiges

Migraine

Paresthésie

Clonus

Dysgueusie

Hypoesthésie

Hypogueusie

Neuropathie périphérique

Thrombose sinusale transversale

Troubles oculaires

Hémorragie conjonctivale

Trouble du logement

Cécité

Trouble des yeux

Prurit oculaire

La lacrimation a augmenté

Papilloedema

Perturbations visuelles

Troubles de l’oreille et du labyrinthe

vertige

Troubles cardiaques

Palpitations

Infarctus du myocarde

La fréquence cardiaque a augmenté

Troubles vasculaires

Flushing

Thrombose veineuse profonde

Hypotension

Embolie périphérique

Ischémie périphérique

Phlébite

Thrombophlébite superficielle

Thrombose

Érythromélalgie

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Embolie pulmonaire*

La toux

Rhinorrhée

Gorge sèche

Dyspnée

Congestion nasale

Respiration douloureuse

Problèmes gastro-intestinaux

La nausée

La diarrhée

Douleur abdominale

Constipation

Dyspepsie

Vomissement

Hémorragie rectale

Odeur de souffle

Dysphagie

Reflux gastro-oesophagien

Haematochezia

Hémorragie buccale

Inconfort à l’estomac

Stomatite

Décoloration des dents

Troubles hépatobiliaires

Thrombose veineuse Portale

Augmentation de la transaminase

Troubles de la peau et des tissus sous-cutanés

Prurit

Ecchymose

Téméraire

Alopécie

Réaction de photosensibilité

Acné

Contact dermatite

Peau sèche

Eczéma

Érythème

Éruption exfoliative

Croissance des cheveux anormale

Prurigo

Purpura

Rash papuleux

Rash prurigineux

Nodule de la peau

Odeur de la peau anormale

Urticaire

Troubles musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Arthralgie

Myalgie

Spasmes musculaires

Douleur aux extrémités

Mal au dos

Douleur osseuse

L’étanchéité musculaire

Faiblesse musculaire

Mal d’épaule

Contractions musculaires

Troubles rénaux et urinaires

Présence d’urine de protéines

Système reproducteur et troubles mammaires

Hémorragie vaginale

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Fatigue

Oedème périphérique

Maladie pseudogrippale

Douleur

Asthénie

Pyrexie

Des frissons

Réaction au site d’injection

Hémorragie au site d’injection

Douleur de poitrine

Irritabilité

Malaise

Oedème du visage

Avoir chaud

Se sentir nerveux

Enquêtes

La pression artérielle a augmenté

Lactate déshydrogénase sanguine augmentée

La température du corps a augmenté

Poids diminué

Poids augmenté

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Contusion

* voir la section 4.4

** Réactions d’hypersensibilité, y compris les cas d’éruption cutanée, d’urticaire et d’œdème de Quincke

Description des effets indésirables sélectionnés

De plus, les réactions énumérées ci-dessous ont été considérées comme liées au traitement par romiplostim.

Thrombocytose

D’après une analyse de tous les patients adultes atteints de PTI recevant romiplostim dans 4 essais cliniques contrôlés et 5 essais cliniques non contrôlés, 3 événements de thrombocytose ont été rapportés, n = 271. Aucune séquelle clinique n’a été rapportée avec les numérations plaquettaires élevées chez aucun des 3 sujets.

Thrombocytopénie après l’arrêt du traitement

Sur la base d’une analyse de tous les patients adultes atteints de PTI recevant du romiplostim dans 4 essais cliniques contrôlés et 5 essais cliniques non contrôlés, 4 événements de thrombocytopénie ont été rapportés après l’arrêt du traitement, n = 271 (voir rubrique 4.4).

Progression des syndromes myélodysplasiques existants (SMD)

Dans un essai randomisé contre placebo chez des sujets atteints de SMD, le traitement par romiplostim a été arrêté prématurément en raison d’une augmentation numérique des cas de progression de la maladie MDS et de l’augmentation transitoire du nombre de blastes chez les patients traités par romiplostim. Parmi les cas de progression de la maladie MDS à AML observés, les patients avec une classification RAEB-1 de MDS au départ étaient plus susceptibles d’avoir une progression de la maladie vers la LAM (voir rubrique 4.4). La survie globale était similaire au placebo.

Augmentation de la réticuline de la moelle osseuse

Au cours des essais cliniques, le traitement par romiplostim a été interrompu chez 4 des 271 patients à cause du dépôt de réticuline dans la moelle osseuse. Chez 6 patients supplémentaires, la réticuline a été observée lors d’une biopsie de la moelle osseuse (voir rubrique 4.4).

Immunogénicité

Des essais cliniques chez des patients adultes atteints de PTI ont examiné des anticorps dirigés contre le romiplostim.

Alors que 5,8% et 3,9% des sujets étaient positifs pour développer des anticorps se liant respectivement au romiplostim et à la TPO, seuls 2 sujets (0,4%) étaient positifs pour les anticorps neutralisants au romiplostim mais ces anticorps ne réagissaient pas avec la TPO endogène. Les deux sujets ont été testés négatifs pour les anticorps neutralisants contre le romiplostim 4 mois après la fin du traitement. L’incidence des anticorps préexistants contre le romiplostim et la TPO était de 8,0% et de 5,4%, respectivement.

Comme avec toutes les protéines thérapeutiques, il existe un potentiel d’immunogénicité. Si la formation d’anticorps neutralisants est suspectée, contacter le représentant local du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (voir la section 6 de la notice) pour les tests d’anticorps.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout effet indésirable suspecté via:

Royaume-Uni

Carte Jaune

Site Web: www.mhra.gov.uk/yellowcard ou recherchez MHRA Yellow Card dans Google Play ou Apple App Store

Irlande

Pharmacovigilance HPRA

Earlsfort Terrace

IRL – Dublin 2

Tél: +353 1 6764971

Fax: +353 1 6762517

Site Web: www.hpra.ie

e-mail:

4.9 Surdosage

Aucun effet indésirable n’a été observé chez les rats ayant reçu une dose unique de 1 000 μg / kg ou chez des singes après administration répétée de romiplostim à 500 μg / kg (100 ou 50 fois la dose clinique maximale de 10 μg / kg, respectivement).

En cas de surdosage, la numération plaquettaire peut augmenter de manière excessive et entraîner des complications thrombotiques / thromboemboliques. Si les numérations plaquettaires sont excessivement augmentées, arrêter Nplate et surveiller les numérations plaquettaires. Réinitier le traitement par Nplate conformément aux recommandations posologiques et d’administration (voir rubriques 4.2 et 4.4).

5. Propriétés pharmacologiques
5.1 Propriétés pharmacodynamiques

Classe pharmacothérapeutique: Antihémorragiques, autres hémostatiques systémiques, code ATC: B02BX04

Mécanisme d’action

Romiplostim est une protéine de fusion Fc-peptide (peptibody) qui signale et active les voies transcriptionnelles intracellulaires via le récepteur TPO (également connu sous le nom de cMpl) pour augmenter la production de plaquettes. La molécule de peptibody est constituée d’un domaine Fc d’IgGl d’immunoglobuline humaine, chaque sous-unité monocaténaire étant liée de manière covalente à l’extrémité C-terminale à une chaîne peptidique contenant 2 domaines de liaison au récepteur TPO.

Le romiplostim n’a pas d’homologie de séquence d’acides aminés avec la TPO endogène. Dans les essais précliniques et cliniques, aucun anticorps anti-romiplostim n’a réagi de manière croisée avec la TPO endogène.

Efficacité clinique et sécurité

L’innocuité et l’efficacité de romiplostim ont été évaluées jusqu’à 3 ans de traitement continu. Dans les essais cliniques, le traitement par romiplostim a entraîné des augmentations dose-dépendantes du nombre de plaquettes. Le temps nécessaire pour atteindre l’effet maximum sur la numération plaquettaire est d’environ 10-14 jours et est indépendant de la dose. Après une seule dose sous-cutanée de 1 à 10 μg / kg de romiplostim chez les patients atteints de PTI, le nombre de plaquettes était de 1,3 à 14,9 fois plus élevé que le nombre de plaquettes initial sur une période de 2 à 3 semaines. La numération plaquettaire des patients atteints de PTI ayant reçu 6 doses hebdomadaires de 1 ou 3 μg / kg de romiplostim se situait entre 50 et 450 x 10 9 / L pour la plupart des patients. Parmi les 271 patients ayant reçu du romiplostim dans des essais cliniques sur le PTI, 55 (20%) étaient âgés de 65 ans et plus et 27 (10%) avaient 75 ans et plus. Aucune différence globale dans la sécurité ou l’efficacité n’a été observée entre les patients plus âgés et plus jeunes dans les études contrôlées par placebo.

Résultats d’études pivots contrôlées contre placebo

L’innocuité et l’efficacité du romiplostim ont été évaluées dans deux études contrôlées par placebo en double aveugle chez des adultes atteints de PTI qui avaient terminé au moins un traitement avant l’entrée dans l’étude et représentaient l’ensemble du spectre de ces patients.

L’étude S1 (212) a évalué des patients qui n’étaient pas splénectomisés et qui présentaient une réponse inadéquate ou qui étaient intolérants aux traitements antérieurs. Les patients avaient reçu un diagnostic de PTI pendant environ 2 ans au moment de l’entrée dans l’étude. Les patients avaient une médiane de 3 traitements (intervalle de 1 à 7) pour le PTI avant l’entrée dans l’étude. Les traitements antérieurs comprenaient les corticostéroïdes (90% de tous les patients), les immunoglobulines (76%), le rituximab (29%), les thérapies cytotoxiques (21%), le danazol (11%) et l’azathioprine (5%). Les patients avaient une numération plaquettaire médiane de 19 x 10 9 / L à l’entrée de l’étude.

L’étude S2 (105) a évalué des patients qui ont été splénectomisés et ont continué à présenter une thrombocytopénie. Les patients avaient reçu un diagnostic de PTI pendant environ 8 ans au moment de l’entrée dans l’étude. En plus d’une splénectomie, les patients avaient une médiane de 6 traitements (intervalle de 3 à 10) pour le PTI avant l’entrée dans l’étude. Les traitements antérieurs comprenaient les corticostéroïdes (98% de tous les patients), les immunoglobulines (97%), le rituximab (71%), le danazol (37%), les thérapies cytotoxiques (68%) et l’azathioprine (24%). Les patients avaient une numération plaquettaire médiane de 14 x 10 9 / L à l’entrée de l’étude.

Les deux études ont été conçues de la même manière. Les patients (≥ 18 ans) ont été randomisés dans un rapport 2: 1 pour recevoir une dose initiale de romiplostim 1 mcg / kg ou un placebo. Les patients ont reçu des injections hebdomadaires sous-cutanées uniques pendant 24 semaines. Les doses ont été ajustées pour maintenir (50 à 200 x 10 9 / L) les numérations plaquettaires. Dans les deux études, l’efficacité a été déterminée par une augmentation de la proportion de patients ayant obtenu une réponse plaquettaire durable. La dose hebdomadaire moyenne médiane pour les patients splénectomisés était de 3 mcg / kg et pour les patients non splénectomisés, de 2 mcg / kg.

Une proportion significativement plus élevée de patients recevant romiplostim a obtenu une réponse plaquettaire durable par rapport aux patients recevant un placebo dans les deux études. Après les quatre premières semaines d’étude, le romiplostim a maintenu la numération plaquettaire ≥ 50 x 10 9 / L chez 50% à 70% des patients pendant la période de traitement de 6 mois dans les études contrôlées par placebo. Dans le groupe placebo, 0% à 7% des patients ont pu obtenir une réponse plaquettaire au cours des 6 mois de traitement. Un résumé des principaux paramètres d’efficacité est présenté ci-dessous.

Résumé des principaux résultats d’efficacité des études contrôlées contre placebo

Étude 1

patients non splénectomisés

Étude 2

patients splénectomisés

Études combinées 1 et 2

romiplostim

(n = 41)

Placebo

(n = 21)

romiplostim

(n = 42)

Placebo

(n = 21)

romiplostim

(n = 83)

Placebo

(n = 42)

Nombre (%) de patients ayant une réponse plaquettaire durable

25 (61%)

1 (5%)

16 (38%)

0 (0%)

41 (50%)

1 (2%)

(IC à 95%)

(45%, 76%)

(0%, 24%)

(24%, 54%)

(0%, 16%)

(38%, 61%)

(0%, 13%)

valeur p

<0.0001

0,0013

<0.0001

Nombre (%) de patients ayant une réponse plaquettaire globale b

36 (88%)

3 (14%)

33 (79%)

0 (0%)

69 (83%)

3 (7%)

(IC à 95%)

(74%, 96%)

(3%, 36%)

(63%, 90%)

(0%, 16%)

(73%, 91%)

(2%, 20%)

valeur p

<0.0001

<0.0001

<0.0001

N ° moyen semaines avec réponse plaquettaire c

15

1

12

0

14

1

(DAKOTA DU SUD)

3.5

7,5

7,9

0.5

7.8

2,5

valeur p

<0.0001

<0.0001

<0.0001

Nombre (%) de patients nécessitant des thérapies de sauvetage d

8 (20%)

13 (62%)

11 (26%)

12 (57%)

19 (23%)

25 (60%)

(IC à 95%)

(9%, 35%)

(38%, 82%)

(14%, 42%)

(34%, 78%)

(14%, 33%)

(43%, 74%)

valeur p

0,001

0.0175

<0.0001

Nombre (%) de patients ayant une réponse plaquettaire durable avec une dose stable e

21 (51%)

0 (0%)

13 (31%)

0 (0%)

34 (41%)

0 (0%)

(IC à 95%)

(35%, 67%)

(0%, 16%)

(18%, 47%)

(0%, 16%)

(30%, 52%)

(0%, 8%)

valeur p

0.0001

0,0046

<0.0001

Une réponse plaquettaire durable a été définie comme une numération plaquettaire hebdomadaire ≥ 50 x 10 9 / L pendant 6 fois ou plus pour les semaines d’étude 18-25 en l’absence de traitement de secours à tout moment pendant la période de traitement.

b La réponse plaquettaire globale est définie comme l’obtention de réponses plaquettaires durables ou transitoires. La réponse plaquettaire transitoire a été définie comme une numération plaquettaire hebdomadaire ≥ 50 x 10 9 / L pendant 4 fois ou plus au cours des semaines d’étude 2 à 25, mais sans réponse plaquettaire durable. Le patient peut ne pas avoir une réponse hebdomadaire dans les 8 semaines après avoir reçu des médicaments de secours.

c Le nombre de semaines de réponse plaquettaire est défini comme le nombre de semaines avec une numération plaquettaire ≥ 50 x 10 9 / L pendant les semaines d’étude 2-25. Le patient peut ne pas avoir une réponse hebdomadaire dans les 8 semaines après avoir reçu des médicaments de secours.

d Les thérapies de sauvetage définies comme toute thérapie administrée pour augmenter le nombre de plaquettes. Les patients nécessitant des médicaments de secours n’ont pas été considérés pour une réponse plaquettaire durable. Les traitements de secours autorisés dans l’étude étaient les IgIV, les transfusions de plaquettes, l’immunoglobuline anti-D et les corticostéroïdes.

e Dose stable définie par une dose maintenue à ± 1 mcg / kg au cours des 8 dernières semaines de traitement.

Résultats des études comparés aux standards de soins (SOC) chez les patients non splénectomisés

L’étude S3 (131) était un essai randomisé de 52 semaines ouvert sur des sujets ayant reçu du romiplostim ou un traitement médical standard (SOC). Cette étude a évalué des patients non splénectomisés avec un PTI et des numérations plaquettaires <50 x 10 9 / L. Le romiplostim a été administré à 157 sujets par injection sous-cutanée (SC) une fois par semaine à une dose de 3 μg / kg et ajusté tout au long de l’étude entre 1 et 10 μg / kg afin de maintenir les numérations plaquettaires entre 50 et 200 x 10 9 / L, 77 sujets ont reçu un traitement de SOC selon la pratique institutionnelle standard ou les directives thérapeutiques.

Le taux global d’incidence de la splénectomie était de 8,9% (14 sur 157 sujets) dans le groupe romiplostim comparé à 36,4% (28 sur 77 sujets) dans le groupe SOC, avec un odds ratio (romiplostim vs SOC) de 0,17 (IC 95% 0,08, 0,35).

L’incidence globale de l’échec thérapeutique était de 11,5% (18 sur 157 sujets) dans le groupe romiplostim contre 29,9% (23 sur 77 sujets) dans le groupe SOC, avec un odds ratio (romiplostim vs SOC) de 0,31 (IC à 95% 0,15, 0,61).

Parmi les 157 sujets randomisés dans le groupe romiplostim, trois sujets n’ont pas reçu de romiplostim. Parmi les 154 sujets ayant reçu le romiplostim, l’exposition médiane totale au romiplostim était de 52,0 semaines et variait de 2 à 53 semaines. La dose hebdomadaire la plus fréquemment utilisée se situait entre 3 et 5 mcg / kg (25e et 75e centiles respectivement, médiane: 3 mcg / kg).

Parmi les 77 sujets randomisés dans le groupe SOC, deux sujets n’ont reçu aucun SOC. Parmi les 75 sujets ayant reçu au moins une dose de SOC, l’exposition médiane totale au SOC était de 51 semaines et variait de 0,4 à 52 semaines.

Réduction des thérapies médicales ITP simultanées permises

Dans les deux études à double insu contrôlées par placebo, les patients recevant déjà des traitements médicaux ITP à un schéma de dosage constant ont continué à recevoir ces traitements médicaux tout au long de l’étude (corticostéroïdes, danazol et / ou azathioprine). Vingt et un patients non splénectomisés et 18 splénectomisés ont reçu des traitements médicaux ITP en cours d’étude (principalement des corticostéroïdes) au début de l’étude. Tous les patients splénectomisés (100%) qui recevaient le romiplostim ont été en mesure de réduire la dose de plus de 25% ou d’interrompre les traitements médicaux concomitants du PTI à la fin de la période de traitement comparativement à 17% des patients du groupe placebo. Soixante-treize pour cent des patients non splénectomisés recevant du romiplostim ont pu réduire la dose de plus de 25% ou interrompre les traitements médicaux concomitants à la fin de l’étude par rapport à 50% des patients sous placebo (voir rubrique 4.5).

Événements de saignement

Dans l’ensemble du programme clinique du PTI, une relation inverse entre les événements hémorragiques et la numération plaquettaire a été observée. Tous les événements hémorragiques cliniquement significatifs (≥ grade 3) sont survenus à des numérations plaquettaires <30 x 10 9 / L. Tous les saignements ≥ grade 2 sont survenus à des numérations plaquettaires <50 x 10 9 / L. Aucune différence statistiquement significative dans l’incidence globale des événements hémorragiques n’a été observée entre les patients traités par Nplate et ceux recevant le placebo.

Dans les deux études contrôlées versus placebo, 9 patients ont rapporté un événement hémorragique considéré comme grave (5 [6,0%] romiplostim, 4 [9,8%] placebo, Odds Ratio [romiplostim / placebo] = 0,59, IC 95% = (0,15, 2.31)). Des événements hémorragiques de grade 2 ou plus ont été rapportés par 15% des patients traités par romiplostim et 34% des patients traités par placebo (Odds Ratio, [romiplostim / placebo] = 0,35, IC 95% = (0,14, 0,85)).

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études avec Nplate dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans le traitement de la thrombocytopénie immune (purpura thrombocytopénique idiopathique) (voir rubrique 4.2 pour les informations sur l’utilisation pédiatrique).

5.2 Propriétés pharmacocinétiques

La pharmacocinétique du romiplostim a impliqué une disposition médiée par la cible, qui est vraisemblablement véhiculée par les récepteurs TPO sur les plaquettes et d’autres cellules de la lignée thrombopoïétique telles que les mégacaryocytes.

Absorption

Après administration sous-cutanée de 3 à 15 mcg / kg de romiplostim, les taux sériques maximaux de romiplostim chez les patients atteints de PTI ont été obtenus après 7 à 50 heures (médiane: 14 heures). Les concentrations sériques variaient parmi les patients et ne correspondaient pas à la dose administrée. Les taux sériques de romiplostim semblent inversement proportionnels au nombre de plaquettes.

Distribution

Le volume de distribution du romiplostim après administration intraveineuse de romiplostim a diminué de manière non linéaire de 122, 78,8 à 48,2 mL / kg pour des doses intraveineuses de 0,3, 1,0 et 10 μg / kg respectivement chez des sujets en santé. Cette diminution non linéaire du volume de distribution est en accord avec la liaison du romiplostim médiée par la mégacaryocyte et les plaquettes, qui peut être saturée aux doses plus élevées appliquées.

Élimination

La demi-vie d’élimination du romiplostim chez les patients atteints de PTI variait de 1 à 34 jours (médiane, 3,5 jours).

L’élimination du romiplostim sérique dépend en partie du récepteur TPO sur les plaquettes. En conséquence, pour une dose donnée, les patients ayant un nombre élevé de plaquettes sont associés à de faibles concentrations sériques et vice versa . Dans un autre essai clinique sur le PTI, aucune accumulation de concentrations sériques n’a été observée après 6 doses hebdomadaires de romiplostim (3 μg / kg).

Populations spéciales

La pharmacocinétique du romiplostim chez les patients atteints d’insuffisance rénale et hépatique n’a pas été étudiée. La pharmacocinétique du romiplostim ne semble pas être affectée par l’âge, le poids et le sexe dans une mesure cliniquement significative.

5.3 Données de sécurité précliniques

Des études de toxicologie du romiplostim à doses multiples ont été menées chez des rats pendant 4 semaines et chez des singes pendant 6 mois. En général, les effets observés au cours de ces études étaient liés à l’activité thrombopoïétique du romiplostim et étaient similaires quelle que soit la durée de l’étude. Les réactions au site d’injection étaient également liées à l’administration de romiplostim. Une myélofibrose a été observée dans la moelle osseuse de rats à toutes les doses testées. Dans ces études, une myélofibrose n’a pas été observée chez les animaux après une période de récupération post-traitement de 4 semaines, indiquant une réversibilité.

Lors d’études toxicologiques d’un mois chez le rat et le singe, une légère diminution du nombre de globules rouges, de l’hématocrite et de l’hémoglobine a été observée. Il y avait aussi un effet stimulant sur la production de leucocytes, car les numérations globulaires périphériques pour les neutrophiles, les lymphocytes, les monocytes et les éosinophiles étaient légèrement augmentés. Dans l’étude de longue durée sur les singes chroniques, il n’y a eu aucun effet sur les lignées érythroïdes et leucocytaires lorsque le romiplostim a été administré pendant 6 mois, l’administration de romiplostim ayant été réduite de trois fois par semaine à une fois par semaine. De plus, dans les études pivots de phase 3, le romiplostim n’a pas affecté les lignées de globules rouges et de globules blancs par rapport aux sujets traités au placebo.

En raison de la formation d’anticorps neutralisants, les effets pharmacodynamiques du romiplostim chez les rats ont souvent diminué à la suite d’une administration prolongée. Les études toxicocinétiques n’ont montré aucune interaction entre les anticorps et les concentrations mesurées. Bien que des doses élevées aient été testées dans les études animales, en raison des différences entre les espèces de laboratoire et les humains en ce qui concerne la sensibilité à l’effet pharmacodynamique du romiplostim et l’effet des anticorps neutralisants, les marges de sécurité ne peuvent être estimées de manière fiable.

Carcinogenèse

Le potentiel cancérogène de romiplostim n’a pas été évalué. Par conséquent, le risque de cancérogénicité potentielle du romiplostim chez les humains demeure inconnu.

Toxicologie de la reproduction

Dans toutes les études de développement, des anticorps neutralisants se sont formés, ce qui peut avoir inhibé les effets du romiplostim. Dans les études de développement embryo-fœtal chez la souris et le rat, des réductions du poids corporel maternel ont été observées uniquement chez la souris. Chez les souris, il y avait des preuves d’une perte post-implantation accrue. Dans une étude sur le développement prénatal et postnatal chez le rat, on a observé une augmentation de la durée de la gestation et une légère augmentation de l’incidence de la mortalité périnatale chez les petits. Le romiplostim est connu pour traverser la barrière placentaire chez le rat et peut être transmis de la mère au fœtus en développement et stimuler la production de plaquettes du fœtus. Le romiplostim n’a eu aucun effet observé sur la fertilité des rats.

6. Mentions pharmaceutiques
6.1 Liste des excipients

Mannitol (E421)

Saccharose

L-histidine

Acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH)

Polysorbate 20

Solvant:

Eau pour les injections

6.2 Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés dans la rubrique 6.6.

6.3 Durée de conservation

3 années.

Après reconstitution: La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 25 ° C et pendant 24 heures entre 2 ° C et 8 ° C, à l’abri de la lumière et conservée dans le flacon d’origine.

D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 25 ° C ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C), protégé de la lumière.

6.4 Précautions particulières de conservation

Conserver au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C).

Ne pas congeler.

Conserver dans le carton d’origine afin de protéger de la lumière.

Peut être retiré du réfrigérateur pendant une période de 30 jours à température ambiante (jusqu’à 25 ° C) lorsqu’il est conservé dans son emballage d’origine.

Pour les conditions de stockage après reconstitution du médicament, voir rubrique 6.3.

6.5 Nature et contenu de l’emballage

Poudre:

Flacon unidose de 5 mL (verre transparent de type 1) avec un bouchon (caoutchouc chlorobutyle), un joint (aluminium) et un bouchon amovible (polypropylène).

Solvant:

Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable: Seringue préremplie (verre transparent de type 1 avec piston en caoutchouc bromobutyle) contenant 0,72 ml d’eau pour préparations injectables pour reconstitution.

Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable: Seringue préremplie (verre transparent de type 1 avec piston en caoutchouc bromobutyl) contenant 1,2 ml d’eau pour préparations injectables pour reconstitution.

Taille du paquet:

Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable:

Nplate est fourni sous forme de 1 paquet ou de multipack comprenant 4 paquets. Chaque pack contient:

1 flacon de 250 microgrammes romiplostim.

1 seringue pré-remplie contenant 0,72 ml d’eau pour préparations injectables pour reconstitution.

1 tige de piston pour la seringue préremplie.

1 adaptateur de flacon stérile.

1 seringue Luer lock de 1 mL stérile.

1 aiguille de sécurité stérile.

4 tampons d’alcool.

Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable:

Nplate est fourni sous forme de 1 paquet ou de multipack comprenant 4 paquets. Chaque pack contient:

1 flacon de 500 microgrammes romiplostim.

1 seringue pré-remplie contenant 1,2 ml d’eau pour préparations injectables pour reconstitution.

1 tige de piston pour la seringue préremplie.

1 adaptateur de flacon stérile.

1 seringue Luer lock de 1 mL stérile.

1 aiguille de sécurité stérile.

4 tampons d’alcool.

Toutes les présentations ne peuvent pas être commercialisées.

6.6 Précautions particulières d’élimination et de manipulation

Nplate est un médicament stérile mais non conservé et est destiné à un usage unique. Nplate doit être reconstitué conformément à une bonne pratique aseptique.

Nplate 250 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable

Nplate 250 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 0,72 ml d’eau stérile pour préparations injectables, ce qui donne un volume livrable de 0,5 ml. Un excès de remplissage supplémentaire est inclus dans chaque flacon pour s’assurer que 250 μg de romiplostim peuvent être administrés (voir le tableau du contenu des flacons ci-dessous).

Nplate 500 microgrammes poudre et solvant pour solution injectable

Nplate 500 microgrammes poudre pour solution injectable doit être reconstitué avec 1,2 ml d’eau stérile pour préparations injectables, ce qui donne un volume livrable de 1 ml. Un excès de remplissage supplémentaire est inclus dans chaque flacon pour s’assurer que 500 μg de romiplostim peuvent être administrés (voir le tableau sur le contenu des flacons ci-dessous).

Contenu de la fiole:

Flacon à usage unique Nplate

Le contenu total du flacon de romiplostim

Volume d’eau stérile pour injection

Produit livrable et volume

Concentration finale

250 mcg

375 mcg

+

0,72 mL

=

250 mcg dans 0,50 mL

500 mcg / mL

500 mcg

625 mcg

+

1,20 ml

=

500 mcg en 1.00 ml

500 mcg / mL

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de stockage en cours d’utilisation sont à la charge de l’utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 24 heures à 25 ° C ou 24 heures au réfrigérateur (entre 2 ° C et 8 ° C), protégé de la lumière.

1. Retirez le capuchon en plastique du flacon de poudre Nplate et nettoyez le bouchon en caoutchouc à l’aide du tampon imbibé d’alcool.

2. Fixez l’adaptateur de flacon au flacon Nplate en retirant le papier protecteur de l’adaptateur de flacon, en conservant l’adaptateur de flacon dans son emballage. Tout en maintenant le flacon sur le banc, poussez l’adaptateur pour flacon vers le centre du flacon jusqu’à ce qu’il soit fermement en place.

Remarque: Pour éviter la contamination du produit, ne touchez pas la pointe de l’adaptateur de flacon ou le verrou Luer.

3. Retirez et jetez l’emballage de l’adaptateur de flacon.

4. Fixez la tige du piston à la seringue préremplie d’eau pour préparations injectables en tournant la tige du piston dans le sens des aiguilles d’une montre sur le piston de la seringue jusqu’à ce que vous ressentiez une légère résistance.

5. En tenant la seringue préremplie d’eau pour injections d’une main, pliez l’extrémité de la couverture en plastique blanche vers le bas avec votre autre main. Cela va briser le sceau de la couverture en plastique blanc. Une fois que le joint est brisé, retirer le couvercle pour séparer le capuchon en caoutchouc gris de l’embout en plastique transparent de la seringue.

6. Tout en maintenant le flacon sur le banc, attachez la seringue d’eau pré-remplie pour l’injecteur: tenez le bord extérieur de l’adaptateur de flacon d’une main et tournez l’embout de la seringue dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce que vous ressentiez une légère résistance.

7. Expulser très lentement et doucement toute l’eau dans un flacon de poudre. L’eau devrait couler lentement sur la poudre. Faire tourner doucement le flacon jusqu’à ce que toute la poudre soit dissoute et que le liquide dans le flacon soit clair et incolore.

Ne pas agiter le flacon

Note: D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. Si le produit reconstitué n’est pas utilisé immédiatement, la seringue ne doit pas être retirée de l’adaptateur pour maintenir l’intégrité microbiologique.

Remarque: Cela peut prendre jusqu’à 2 minutes pour que la poudre se dissolve complètement.

Avant de continuer:

Effectuer une inspection visuelle de la solution reconstituée à la recherche de particules et / ou de décoloration. La solution reconstituée doit être limpide et incolore et ne doit pas être administrée si des particules et / ou une décoloration sont observées.

Assurez-vous que la solution est complètement dissoute avant de retirer la seringue.

8. Retirez la seringue préremplie vide de l’adaptateur de flacon.

9. Retirer 1 ml de la seringue d’administration de l’emballage. Attachez la seringue de 1 mL à l’ adaptateur pour flacon de la solution reconstituée en tournant l’embout de la seringue sur l’adaptateur du flacon jusqu’à ce que vous sentiez une légère résistance.

10. Retournez l’ensemble seringue-flacon assemblé, de sorte que le flacon de produit reconstitué se trouve au-dessus de la seringue. Retirer toute la solution de médicament dans la seringue d’administration.

Assurez vous que le piston reste dans la seringue.

11. S’assurer que la quantité correcte de solution pour la dose du patient se trouve dans la seringue d’administration en injectant l’excès de solution dans le flacon.

Remarque: Retirez toutes les bulles d’air de la seringue pour vous assurer que la quantité exacte de solution est dans la seringue.

12. Dévissez la seringue d’administration de l’adaptateur pour flacon.

Fixer l’aiguille de sécurité à la seringue d’administration remplie en tournant l’aiguille dans le sens des aiguilles d’ une montre dans l’embout Luer Lock de la seringue.

13. Préparer le site d’injection avec un nouveau tampon imbibé d’alcool. Tirez sur le couvercle de sécurité rose vers la seringue et loin de l’aiguille.

Enlevez le protecteur d’aiguille transparent de l’aiguille préparée en tenant la seringue d’une main et en tirant délicatement le protecteur d’un coup de l’autre main.

14. Administrer l’injection sous-cutanée en suivant les protocoles locaux et une bonne technique aseptique.

15. Après l’injection, activez le couvercle de sécurité rose en poussant le couvercle vers l’avant en utilisant la même main jusqu’à ce que vous entendiez et / ou ressentiez un déclic / verrouillage.

16. Jetez immédiatement la seringue et l’aiguille dans un contenant Sharps approuvé.

Pour les conditions de stockage après reconstitution du produit, voir la section 6.3.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

7. Titulaire de l’autorisation

Amgen Europe BV

Minervum 7061

4817 ZK Breda

Les Pays-Bas

8. Numéro (s) d’autorisation de mise sur le marché

EU / 1/08/497/005

EU / 1/08/497/006

EU / 1/08/497/007

EU / 1/08/497/008

9. Date de première autorisation / renouvellement de l’autorisation

Date de première autorisation: 4 février 2009

Date du dernier renouvellement: 20 décembre 2013

10. Date de révision du texte

Janvier 2018

Des informations détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu